RU2004126700A - Синтез эктеинасцидинов, встречающихся в природе, и родственных соединений - Google Patents

Claims (27)

1. Соединение эктеинасцидина, имеющее хиноновую группу в кольце Е.

2. Соединение по п.1, в котором присутствует 1,4-мостик.

3. Соединение по п.1, в котором присутствует 1,4-спироаминовый мостик.

4. Соединение по п.2, где 1,4-мостик имеет формулу

-⁽¹⁾CH₂-X-C(=O)-C(R^a)(R^b)-S⁽⁴⁾-

где -CH₂- находится в положении 1, a -S- находится в положении 4 соединения эктеинасцидина;

Х обозначает -О- или изостеру;

R^a и R^b вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют группу:

-С(=O)-;

-CHNH₂-группу, которая может быть защищена, или ее производное;

-СНОН-группу, которая может быть защищена, или ее производное;

группу формулы

где R^d предпочтительно выбран из водорода или замещенного или незамещенного углеводорода, углеводородокси или гидрокарбоила, а Х¹ обозначает водород или замещенный или незамещенный углеводород, углеводородокси или гидрокарбоил или защитную группу;

группу формулы

где R^d и Х¹ имеют определенные выше значения.

5. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (Ab)

где R^a, R^b и X имеют значения, определенные в п.4;

R⁵ обозначает -ОН группу, которая может быть защищена, или ее производное;

R⁷ обозначает -ОСН₃ и R⁸ обозначает -ОН или R⁷ и R⁸ вместе образуют группу -О-СН₂-О-;

R^12b обозначает защитную группу, водород, замещенный или незамещенный углеводород, ацил, карбонат, карбамат, циклический амид или аминокислоту; и

R²¹ обозначает -Н, -ОН или -CN.

6. Соединение по п.5, где R^a и R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу:

-CO-;

-CHNX¹X², где X¹ имеет определенное в п.4 значение и X² имеет определенное для Х¹ в п.4 значение;

-СНОХ¹, где Х¹ имеет определенное в п.4 значение;

группу формулы

где R^d обозначает водород или замещенный или незамещенный углеводород и Х¹ обозначает водород, замещенный или незамещенный углеводород или -(СО)OR’, где R’ обозначает замещенный или незамещенный углеводород; или

группу формулы

где R^d и X¹ имеют определенные здесь значения.

7. Соединение по п.5, где R⁵ обозначает -ОН или замещенное или незамещенное производное ацила.

8. Соединение по п.6, где R⁵ обозначает -ОН или замещенное или незамещенное производное ацила.

9. Соединение по пп.5-8, где R⁷ и R⁸ вместе образуют группу -O-СН₂-О-.

10. Соединение по любому из пп.5-8, где R^12b обозначает водород или замещенный или незамещенный углеводород, аминокислоту или ацил.

11. Соединение по п.9, где R^12b обозначает водород или замещенный или незамещенный углеводород, аминокислоту или ацил.

12. Соединение по любому из пп.5-8 и 11, где R²¹ обозначает -ОН или -CN.

13. Соединение по п.9, где R²¹ обозначает -ОН или -CN.

14. Соединение по п.10, где R²¹ обозначает -ОН или -CN.

15. Соединение по любому из пп.5-8, 11, 13 и 14, где X обозначает -NH- или -O-.

16. Соединение по п.9, где Х обозначает -NH- или -O-.

17. Соединение по п.10, где Х обозначает -NH- или -O-.

18. Соединение по п.12, где Х обозначает -NH- или -O-.

19. Способ, в котором в качестве исходного материала используют эктеинасцидин с заместителем в положении N-12 и удаляют этот заместитель.

20. Способ по п.19, где группа N-H является дериватизованной.

21. Способ получения соединения эктеинасцидина, где 1,4-мостик образован с использованием циклического соединения-предшественника, конденсированного с ди-6,8-еноном, имеющим лабильную группу в положении 1, гидрокси в положении 10, защищенную группу в положении 12, защищенный гидрокси в положении 18.

22. Способ получения соединения эктеинасцидина, где соединение формулы (В)

где R²¹ имеет определенное выше значение, и Prot³ является защитной группой, подвергают превращению -CH₂NH₂ в положении 1 в -СН₂ОН, защите -CH₂OH в положении 1, защите -ОН в положении 18, удалению метильной группы в положении 12, удалению защитной группы в положении 5, образованию ди-6,8-енонового кольца в качестве кольца А, защите положения 12, удалению защитной группы в положении 1, образованию лабильной группы в положении 1, установленной для образования 1,4-мостика, образованию 1,4-мостика, удалению защиты положения 18, необязательной модификации 1,4-мостика, удалению защитной группы в положении 12 и необязательной дополнительной модификации этой структуры.

23. Способ по п.3, где дополнительные модификации включают в себя одно или более изменений заместителя в положении 1, изменение заместителя в положении 5, изменение заместителя в положении 18 и превращение кольца Е в хинон.

24. Соединение эктеинасцидина, представляющее собой соединение формулы (А)

где R^a и R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -С(=O)-; группу -CH(R^c)-, где R^c обозначает ОХ¹ или N(X^l)₂, где X¹ или каждый Х¹ обозначает независимо Н, R’, -C(=O)-R’, -O(C=O)R’, замещенный или незамещенный углеводород; или спирокольцо;

R⁵ обозначает -ОН-группу, которая может быть защищена, или ее производное;

R⁷ обозначает -ОСН₃ и R⁸ обозначает -ОН или R⁷ и R⁸ вместе образуют группу -О-СН₂О-;

R¹² обозначает защитную группу;

R²¹ обозначает -Н, -ОН или -CN;

Х обозначает -NH- или -O-;

кольцо Е имеет формулу

где R¹⁸ обозначает -ОН-группу, которая может быть защищена, или ее производное.

25. Способ получения соединения эктеинасцидина, в котором защитная группа на N-12 в соединении по п.5 удалена для получения водорода.

26. Способ по п.25, в котором водород на N-12 заменен другим заместителем R^12a.

27. Соединение эктеинасцидина формулы (Ас)

где R^a, R^b, R⁵, R⁷, R⁸, R^12b, R²¹ и кольцо Е имеют определенные в любом из предыдущих пунктов значения.