CN1646539A - 天然海鞘素和相关化合物的合成 - Google Patents

Abstract

E环为醌环的海鞘素化合物是有效的抗癌药物。本发明还提供相关方法和化合物。

Description

天然海鞘素和相关化合物的合成

发明领域

本发明涉及合成方法、用这些方法获得的化合物以及它们作为抗癌药物的用途。本发明特别涉及生产天然海鞘素(ecteinascidin)化合物和相关类似物(包括构成所述合成方法组成部分的新型中间体)的合成方法。

此外，本发明涉及新型的、以前未公开的海鞘素类似物适应症。

发明背景

美国专利号5,089,273记述了从热带海洋无脊椎动物海鞘(Ecteinascidia turbinata)提取物质的新型组合物，命名为海鞘素729、743、745、759A、759B和770。这些化合物用作哺乳动物的抗菌药物和/或抗癌药物。海鞘素743作为抗癌药物正处于临床试验阶段。

天然物质的获得有限导致寻求天然化合物和相关类似物的替代合成方法。

一种生产海鞘素化合物的合成方法详见美国专利5,721,362。要求保护的该方法包括多个步骤，为了获得海鞘素743，有38个实施例对其合成进行了描述，各个实施例详述了合成次序中的一个或多个步骤。

生产海鞘素743的简单合成方法详见WO 0069862和WO0187895，该方法包括使用cyanosafracin B作为原料。

然而，仍然需要对其它海鞘素提供合成途径，特别是提供更经济的途径用于制备已知抗癌药物(例如ET-729)以及可用于制备新化合物。

从不同的早期PCT文献(包括例如WO 0018233、WO 0177115、WO 0187894、WO 0187895、WO 9951238和WO 9846080)可了解合成海鞘素化合物。所有这些专利说明书通过引用结合到本文中，特别用作海鞘素化合物的设计及合成的指南。它们特别揭示了适用于本发明化合物的构效关系。另参见J.Am.Chem.Soc.，1996，118卷，第38号，9017-9023页的化合物。所述合成化合物和天然海鞘素具有稠合环系：

在许多海鞘素中，有一个1，4桥穿过稠合环系。就天然海鞘素来说，1，4桥有时为1，4-螺胺桥，例如729、736或743即为1，4-螺胺桥。

发明概述

一方面，本发明提供在E环中含醌基的醌海鞘素化合物。该化合物为典型的以下结构式(Ab)：

其中R^a、R^b、R⁵、R⁷、R⁸、R²¹、X和E环见定义，1，4桥中的硫可被氧化，而R^12b与R¹²或R^12a的定义相同。

这些醌化合物的活性特别引人注目，尤其是海鞘素637醌的活性。通过氧化E环酚海鞘素化合物可制备这些醌化合物，例如E环为16-甲基、17-甲氧基、18-羟基苯基环的海鞘素。可使用其他的取代基。合适的氧化剂包括弗里米盐。

在相关方面，本发明提供制备海鞘素729和在N-12位上含氢的相关化合物的方法。为此，本发明提供一种方法，该方法是在N-12位上带有取代基的海鞘素，然后除去该取代基，再后可用例如基团R^12a衍化12-位上的N-H基团。

本发明还提供一种制备我们的WO 0187895所述的海鞘素产物的改进方法。因此，本发明提供制备海鞘素化合物的方法，所述化合物中1，4桥利用1-不稳定、10-羟基、12-受到保护、18-被保护型羟基、二-6，8-烯酮稠合环前体化合物形成。

1，4桥可为螺胺，例如海鞘素729，但不一定必须是此基团。典型1，4桥为以下结构式：

               -⁽¹⁾CH₂-X-C(＝O)-C(R^a)(R^b)-S⁽⁴⁾-

其中-CH₂-位于海鞘素化合物的1-位，-S-位于4-位，基团X、R^a和R^b的定义见本文。

作为本发明的相关部分，本发明提供以下结构式(A)的海鞘素化合物：

其中：

R^a和R^b与其连接的碳原子一起构成-C(＝O)-基团；基团-CH(R^c)-，其中R^c为OX¹或N(X¹X²)，其中X¹、X²各自独立为H、-C(＝O)R′、取代或未取代的烃基；或螺环；

R⁵为-OH或者保护型或衍化型羟基；

R⁷为-OCH₃，R⁸为-OH，或者R⁷与R⁸一起构成基团-O-CH₂-O-；

R¹²为保护基；

R²¹为-H、-OH或-CN；

X为-NH-或-O-；

E环为以下结构式：

其中R¹⁸为-OH或者保护型或衍化型羟基；1，4桥上的硫可被氧化。

1，4-桥可略去，尤其是新的醌化合物。在这种情况下，1-位的取代基R¹可与我们的WO 0187894中的定义相同。

可除去N-12上的保护基以获得氢，而该保护基任选被另外的取代基取代以获得本发明的其它化合物。所述衍生化合物的实例包括在N-12上的基团为烷基(例如甲基或乙基，尤其是甲基)或者为酰基(特别是乙酰基)的化合物。

在该方面，本发明进一步提供以下结构式(Aa)的化合物：

其中R^a、R^b、R⁵、R⁷、R⁸、R²¹、X和E环见本文定义，1，4桥上的硫可被氧化，而R^12a为氢、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的酰基，但不优选甲基。

另一方面，本发明提供具有1，4桥的海鞘素化合物，1，4桥中相对于1-位的β氧被电子等排物代替。合适的电子等排物包括-NH-。

因此，本发明提供1，4桥接海鞘素化合物，其中1，4桥为以下结构式：

   -⁽¹⁾CH₂-X-C(＝O)-C(R^a)(R^b)-S⁽⁴⁾-

其中-CH₂-位于1，4桥接海鞘素化合物的1-位，-S-位于4-位，基团X为NH，R^a和R^b同本文定义。

所述化合物包括结构式(Ac)的那些化合物：

其中R^a、R^b、R⁵、R⁷、R⁸、R^12b、R²¹和E环见本文定义，1，4桥上的硫可被氧化。

通过改进WO 0187895方法的本发明方法可制备这些化合物，其中的1-不稳定取代基为以下结构式的合适基团：

    -CH₂-NProt¹-C(＝O)-CHNProt²-S-H

其中Prot¹和Prot²为胺保护基。

然后，可单独或一起除去所述保护基，相应的氮原子可衍化。

根据WO 0187894、WO 0187895、WO 0177115的公开内容(通过具体引用结合到本文中)设计合适的方法。

优选实施方案

本发明的醌化合物优选用一种方法制备，该方法包括氧化E环酚海鞘素，其中酚羟基官能团位于18位而且可以被取代。

依照下面的流程进行此反应：

此外，本发明的醌化合物可通过改进已知的(参见我们的早期专利申请)合成方法制备，并且以safracin B或相关化合物为原料。本发明特别提供基于我们的WO 0069862公开方法的方法，该方法中E环在原料中为醌环，并且E环未转化为酚系，参见WO 00699862的24页底。

所述醌化合物中不必存在1，4桥。

在含1，4-桥的本发明化合物中，Ra和Rb与其连接的碳原子一起构成的基团的优选实例包括：

-C(＝O)-；

-CHNH₂或者保护型或衍化型的该基团；

-CHOH或者保护型或衍化型的该基团；

以下结构式的基团：

其中R^d和X¹见本文定义；

以下结构式的基团：

其中R^d和X¹见本文定义。

这些基团中R^d和X¹优选自氢、取代或未取代的R′、OR′、-(C＝O)R′、烃基、烃氧基或烃酰基，尤其是氢、未取代和取代的烷基或烷氧基、未取代和取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、未取代和取代的芳基、未取代和取代的芳烷基；优选氢、烷基或烷氧基，更优选氢、甲基或甲氧基，最优选两者都是氢。

优选定义包括获得以下结构式基团的定义：

其中R^d和X¹见本文定义；

或者获得以下结构式的基团：

其中R^d和X¹见本文定义；

具体来说，可选择R^a和R^b，从而获得以下结构式的基团：

或

其中R^a和R^b与其连接的碳原子一起构成基团-CHNH²或这种基团的保护型或衍化型，该基团可为式-CHNHX₁或-CHN(X₁X₂)，其中X₁和X₂为H、C(＝O)R′、取代或未取代的C₁-C₁₈烷基、取代或未取代的C₂-C₁₈链烯基、取代或未取代的C₂-C₁₈链炔基、取代或未取代的芳基或保护基。优选定义包括氢、酰基(例如乙酰基)或保护基。

通常，R_a或R_b中的一个为氢而另一个优选为H；-NHCO烷基，其中的烷基特别是具有至多16个碳原子的烷基(例如1、4、7、15个碳原子)并且可被卤基取代，任选全卤代；-NH烷基COOH，其中的烷基特别是具有至多4个碳原子的烷基；保护型-NHCOCH(NH₂)CH₂SH，其中NH₂和/或SH受到保护；-NH生物素；-NH芳基；-NH(aa)y，其中aa为氨基酸酰基，y为合适的1、2或3，其中每个NH₂任选被衍化或被保护，例如用酰胺端基或Doc基团衍化或保护；苯二酰亚氨基构成的-NX_2-；烷基，优选具有1-4个碳原子的烷基；芳基链烯基，尤其是可被取代(例如3-三氟甲基)的肉桂酰基。

基团R^a或R^b的优选实例包括：NHAc、NHCO(CH₂)₂COOH、NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm、NHCO(CH₂)₁₄CH₃、NHTFA、NHCO(CH₂)₂CH₃、NHCOCH₂CH(CH₃)₂、NHCO(CH₂)₆CH₃、NH生物素、NHBz、NHCOCinn、NHCO-(p-F₃C)-Cinn、NHCOVal-NH₂、NHCOVal-N-Ac、NHCOVal-N-COCinn、NHCOVal-Ala-NH₂、NHCOVal-Ala-N-Ac、NHCOAla-NH₂、OH、OAc、NHAc、NHCO(CH₂)₂COOH、NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm、NHCOCH(NH₂)CH₂SFm、NPhth、NH-(m-CO₂Me)-Dz、NHCO(CH₂)₁₄CH₃、NMe₂、NHTFA、NHCO(CH₂)₂CH₃、NHCOCH₂CH(CH₃)₂、NHCO(CH₂)₆CH₃、NHAlloc、NHTroc、NH生物素、NHBz、NHCOCinn、NHCO-(P-F₃C)-Cinn、NHCOVal-NH₂、NHCOVal-N-Ac、NHCOVal-N-COCinn、NHCOVal-Ala-NH₂、NHCOVal-Ala-N-Ac、NHCOVal-Ala-N-COCinn、NHCOAla-NH₂、NHCOAla-N-Ac、NHCOAla-N-COCinn、OH、OAc、NHAc、NHCO(CH₂)₂COOH、NHCOCH(NHAlloc)CH₂SFm、Nphth以及类似基团，其中碳原子数目改变，或者氨基酸改变或者为了获得类似基团进行这种类型的其它改变。

其中R^a和R^b与其连接的碳原子一起构成基团-CHOH或这种基团的保护型或衍化型，这种基团可为式-CHOX₁，其中X1见本文定义。

其它优选实例包括：OH、OAc、OCOCF₃、OCOCH₂CH₂CH₃、OCO(CH₂)₆CH₃、OCO(CH₂)₁₄CH₃、OCOCH＝CHPh、OSO₂CH₃以及类似基团(碳原子数目改变、引入不同取代基或进行这种类型的其它改变以获得类似基团)。

1，4桥上的硫可被氧化，从而获得例如基团-S(＝O)-。

在1，4桥不存在时，1-位的基团R¹为合适的任选保护或衍化的氨基亚甲基基团，或者为任选保护或衍化的羟基亚甲基基团；4-位的基团R⁴通常为氢。

R¹为合适的疏水基，因此其不含游离氨基、羟基或其它亲水官能团。典型的R¹为基团-CH²-NH²-CO-R′，其中R′见本文定义，但优选直链长度少于20个原子，更优选少于15或10个原子，其中计数1，4-苯基为4个原子的链长度并且类似考虑适用于其它环状基团(例如1，2-环己基为2个原子的链长度)，少于10、15或20个原子的直链可被自身取代。具体来说，资料提示，在不含Ra-CO-基团和具有庞大基团两者之间应当达到平衡。

在特别优选化合物中，基团R¹在-NH₂基团上被酰化，例如N-酰基衍生物可由基团-CH₂NH₂和-CH₂-NH-aa形成，其中aa为氨基酸。所述酰基衍生物可为其N-酰基或N-硫代酰基衍生物。酰基基团可为式-CO-R′，其中R′见本文定义并对其加以选择以满足需要标准。合适的酰基包括：丙氨酰基、精氨酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、胱氨酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟基脯氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、异戊氨酰以及其他氨基酸酰基，所述氨基酸酰基可为L-或D-构型。这类氨基酸酰基在氨基上优选被衍化从而获得疏水性。

在一个变化实施方案中，基团R¹为衍化羟基亚甲基基团。类似的考虑适用于衍化氨基亚甲基基团。

在一个优选方面，基团R^d中，R⁵、R¹⁸和R′之中至少一个选自氢、R′、C＝OR′或COOR′，其中R′为任选取代的烷基或链烯基，所述任选取代基选自卤基、氨基(包括氨基酸的衍化氨基)、芳基或杂环。

R⁵优选-OH或者保护型或衍化型羟基。特别的是它可为基团-OX₁。R⁵特别优选酰氧基，尤其是乙酰氧基。另外的实例包括肉桂酰氧基和庚酰氧基。

R⁷为-OCH₃，R⁸为-OH，或者更优选R⁷与R⁸一起构成-O-CH₂-O-基团。

R¹²为胺官能团氮原子的保护基。这种胺的合适保护基包括氨基甲酸酯、酰胺和其它保护基，例如烷基、芳基烷基、磺基(sulpho)-或卤基-芳基烷基、卤代烷基、烷基甲硅烷基烷基、芳基烷基、环烷基烷基、烷基芳基烷基、杂环基烷基、硝基芳基烷基、酰基氨基烷基、硝基芳基二硫基芳基烷基、双环烷基氨基羰基烷基、环烷基、链烯基、芳基链烯基、硝基芳基链烯基、杂环基链烯基、杂环基、羟基杂环基、烷基二硫基、烷氧基-或卤代-或烷基亚硫酰基芳基烷基、杂环基酰基和其它氨基甲酸酯；烷酰基、卤代烷酰基、芳基烷酰基、链烯酰基、杂环基酰基、芳酰基、芳基芳酰基、卤代芳酰基、硝基芳酰基和其它酰胺；烷基、链烯基、烷基甲硅烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环基、烷氧基芳基烷基、环烷基、硝基芳基、芳基烷基、烷氧基-或羟基-芳基烷基和许多其它基团。所述基团可任选被取代。我们的早期专利说明书给出了更多的实例。

优选化合物包括这样的海鞘素化合物，其中N-12保护基R¹²选自：卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基亚烷基(arylalkylene)、卤代烷基芳基亚烷基、酰基、卤代酰基、任选卤代的烷氧基烷基、任选卤基或烷基的芳基链烯基酰基、链烯基酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、芳基烷基、链烯基、酸酐和氨基酸。

特别优选的化合物是海鞘素化合物中N-12保护基R¹²选自：烯丙基、乙酰基、三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、异戊酰基羰基、反式-3-(三氟甲基)肉桂酰羰基、七氟丁酰基羰基、癸酰基羰基、反-肉桂酰羰基、丁酰基羰基、3-氯丙酰基羰基、肉桂酰羰基、4-甲基肉桂酰羰基、氢化肉桂酰羰基或反-己烯酰基羰基；或者丙氨酰基、精氨酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、胱氨酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟脯氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰或其它氨基酸酰基、苯二酰亚氨基或其它的环形酰氨基团。

R¹⁸与R⁵的定义相同，可是最优选定义为羟基。

R²¹是-H，更优选-OH或-CN。

E环为以下结构式：

其中R¹⁸为-OH或者保护型或衍化型羟基并且其适合结构式为-OX₁。除-OH外，实例包括肉桂酰基氧基。

当X₁或X₂为胺保护基时，Prot¹和Prot²可与R¹²的定义相同，详情参见WO 0187895。

当X¹为羟基保护基时，Prot³可为羟基官能团的已知保护基。羟基基团的合适保护基包括醚和酯，例如烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基甲硅烷基烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、叠氮基烷基、氰基烷基、氯烷基、杂环、芳基酰基、卤代芳基酰基、环烷基烷基、链烯基、环烷基、烷基芳基烷基、烷氧基芳基烷基、硝基芳基烷基、卤代芳基烷基、烷基氨基羰基芳基烷基、烷基亚磺酰基芳基烷基、烷基甲硅烷基和其它醚类；芳基酰基、芳基烷基碳酸酯、脂肪族碳酸酯、烷基亚磺酰基芳基烷基碳酸酯、烷基碳酸酯、芳基卤代烷基碳酸酯、芳基链烯基碳酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基氧膦基、烷基硫膦基、芳基硫膦基、芳基烷基磺酸酯和其它酯类。这些基团可任选被取代。我们早期的专利说明书给出了更多的实例。

每个R′基团独立选自：H、OH、NO₂、NH₂、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃、C₁-C₆烷基、炔基、链烯基、芳基、芳烷基和杂环。优选定义包括H、酰基、烷基，特别优选H和烷酰基或肉桂酰基。

本发明优选化合物包括符合一个或多个以下定义的化合物：

R¹为-CH₂NH₂或-CH₂OH，或者所述基团的保护型或者衍化型(具体参看WO 0187894，关于R¹的定义通过引用结合到本文此处，从而WO 0187894中的所有内容构成本发明的组成部分)且R⁴为-H；或者R¹和R⁴一起构成结构式(II)、(III)、(IV)、(V)或者(VI)的基团，其中X为O、NH或NR，Y为O、S或S＝O，R为氮保护基，而R′为H、OH、OMe或Me。

R⁵为-OH、-OAc、-O烯丙基、-O肉桂酰基或-O辛酰基；

R⁷和R⁸一起构成基团-O-CH₂-O-；

R^12b为H、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基亚烷基、卤代烷基芳基亚烷基、酰基、卤代酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、芳基烷基、链烯基和氨基酸。优选R^12b为H、甲基、烯丙基、乙酰基、三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、异戊酰基羰基、反-3-(三氟甲基)肉桂酰基羰基、七氟丁酰基羰基、癸酰基羰基、反-肉桂酰羰基、丁酰基羰基、3-氯丙酰基羰基、肉桂酰基羰基、4-甲基肉桂酰基羰基、氢化肉桂酰基羰基或反-己烯酰基羰基；或者，丙氨酰基、精氨酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、胱氨酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟脯氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰和其它不常见的氨基酸酰基，以及苯二酰亚氨基和其它环形酰胺。

E环为以下结构式：

在本发明化合物中，合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。

烷基基团优选具有1-24个碳原子的烷基。一类更优选的烷基基团具有1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子的烷基，进一步优选1-6个碳原子的烷基，最优选1、2、3或4个碳原子的烷基。另一类更优选的烷基基团具有12至约24个碳原子，更优选12至约18个碳原子的烷基，而最优选13、15或17个碳原子的烷基。在本发明化合物中，烷基基团特别优选甲基、乙基和丙基(包括异丙基)。除非特别说明，本文所用术语烷基指环状和非环状基团，不过环状基团必须包含至少3个碳环成员。

本发明化合物中，优选的链烯基和链炔基基团具有一个或多个不饱和键并包含2至约12个碳原子，较优选2至约8个碳原子，进一步优选2至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子的基团。本文所用术语链烯基和链炔基指环状和非环状基团，但是通常更优选直链或支链非环状基团。

本发明化合物中，优选的烷氧基基团包括具有一个或多个氧键并具有1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子的基团，进一步优选1至约6个碳原子的基团，最优选1、2、3或4个碳原子的基团。

本发明化合物中，优选的烷硫基基团包括具有一个或多个硫醚键并具有1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子的基团，进一步优选1至约6个碳原子的基团。尤其优选具有1、2、3或4个碳原子的烷硫基基团。

本发明化合物中，优选的烷基亚磺酰基基团包括具有一个或多个亚砜(SO)基团并具有1至约12个碳原子的基团，更优选1至约8个碳原子的基团，进一步优选1至约6个碳原子的基团。尤其优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基亚磺酰基基团。

本发明化合物中，优选的烷基磺酰基基团包括具有一个或多个磺酰基(SO₂)并具有1至约12个碳原子的基团，更优选1至约8个碳原子的基团，进一步优选1至约6个碳原子的基团。尤其优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基磺酰基基团。

优选的氨基烷基基团包括具有一个或多个伯胺、仲胺和/或叔胺基的基团，并具有1至约12个碳原子，较优选1至约8个碳原子的基团，进一步优选1至约6个碳原子的基团，尤其优选1、2、3或4个碳原子的基团。通常更优选仲胺和叔胺基团而不是伯胺基团。

杂环基团包括杂芳基团和杂脂环族基团。本发明化合物中，合适的杂芳基团包含一个、二个或三个杂原子(选自N、O或S原子)，并且包括例如香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻唑基。本发明化合物中，合适的杂脂环族基团包含一个、二个或三个杂原子(选自N、O或S原子)，包括例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代基和吡咯啉基(pyrrolindinyl)。

本发明化合物中，合适的碳环芳基包括单环和多环化合物，包括含有分开和/或稠合的芳基基团的多环化合物。典型的碳环芳基团包含1-3个独立或稠合环并含有6至约18个碳环原子。特别优选的碳环芳基包括苯基，包括取代的苯基(例如2-取代的苯基、3-取代的苯基、2，3-取代的苯基、2，5-取代的苯基、2，3，5-取代的苯基和2，4，5-取代的苯基)，包括其中一个或多个苯基取代基是吸电子基团(例如卤素、氰基、硝基、烷酰基、亚磺酰基、磺酰基等)；萘基(包括1-萘基和2-萘基)；联苯基；菲基和蒽基。

优选酰基为R′-CO-，包括烷基-CO、链烯基-CO、链炔基-CO、芳基-CO、杂环-CO等。

本发明化合物中，涉及的(被)取代的基团指的是：在一个或多个有效位置上，可被一个或多个上文提及的合适基团取代的特定基团，所述合适基团例如卤素(例如氟、氯、溴和碘)；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基例如C_1-6烷酰基(例如酰基等)；酰胺基；烷基，包括含1至约2个碳原子或1至约6个碳原子的基团，更优选1-3个碳原子的基团；链烯基和链炔基，包括含一个或多个不饱和键和2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；烷氧基，其具有一个或多个氧键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；芳氧基例如苯氧基；烷硫基团，包括含一个或多个硫醚键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；烷基亚磺酰基团，包括含一个或多个亚磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；烷基磺酰基包括含一个或多个磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；氨基烷基，例如含一个或多个N原子和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；碳环芳基，其具有6个或更多个碳，尤其是苯基，例如R是取代或未取代的联苯基团；以及芳烷基例如苄基。

优选的R′基团为结构式R′、COR′或OCOR′基团，包括烷基或链烯基，其在一个或多个有效位置上可被一个或多个合适基团取代，所述合适基团例如卤素，例如氟、氯、溴和碘，尤其是ω-氯或全氟；氨基烷基，例如含一个或多个N原子和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团，尤其包括氨基酸，特别是甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸，尤其是保护型的此类氨基酸；碳环芳基，其具有6个或多个碳，特别是苯基；芳烷基例如苄基；杂环基团，包括杂脂环基和杂芳基，尤其是具有5-10个环原子而其中1-4个为杂原子的基团，更优选具有5或6个环原子和1或2个杂原子的基团或具有10个环原子和1-3个杂原子的基团，所述杂环基任选被一个或多个R′许可的取代基取代，尤其是被氨基例如二甲基氨基或酮基取代。

酰基衍生物例如-CO-R′可为其N-酰基或N-硫代酰基衍生物以及环形酰胺。酰基的实例为烷酰基、卤代烷酰基、芳基烷酰基、链烯基、杂环基酰基、芳酰基、芳基芳酰基、卤代芳酰基、硝基芳酰基或其它酰基基团。酰基的R′或相似基团可为不同的基团，例如烷基、烷氧基、亚烷基(alkylene)、芳基烷基、芳基亚烷基、氨基酸酰基或杂环基，每个基团任选被以下基团取代：卤基、氰基、硝基、羧基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、烷基、氨基或取代的氨基。其它酰化剂包括异硫氰酸酯，例如异硫氰酸芳酯，尤其是异氰酸苯酯。合适的烷基、烷氧基或亚烷基基团具有1至6或12个碳原子，可为线性、支链或环状基团。芳基通常为苯基、联苯基或萘基。杂环基可为芳族、或部分不饱和或完全不饱和并含4-8个环原子的基团，更优选5或6个环原子的基团，且具有一个或多个杂原子，所述杂原子选自氮、硫和氧。

在此非穷尽性举例说明的是，在酰基基团中典型的R′基团包括烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基亚烷基、卤代烷基芳基亚烷基、酰基、卤代酰基、芳基烷基、链烯基和氨基酸。例如R′-CO-可为乙酰基、三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、异戊酰基羰基、反-3-(三氟甲基)肉桂酰羰基、七氟丁酰基羰基、癸酰基羰基、反-肉桂酰羰基、丁酰基羰基、3-氯丙酰基羰基、肉桂酰羰基、4-甲基肉桂酰羰基、氢化肉桂酰羰基或反-己烯酰羰基；或者丙氨酰基、精氨酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、胱氨酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甘氨酰基、组氨酰基、羟基脯胺酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰和其它少见的氨基酸酰基，以及苯二酰亚氨基和其它环形酰胺。

本发明的一类优选化合物包括本发明中具有一个或多个下列取代基的化合物：

R¹和R⁴构成见本文定义的桥，或者R¹见本文定义且R⁴为氢。

R⁵为氢；

烷基，更优选1-6个碳原子的烷基；

C(＝O)R′，其中R′为烷基，更优选1-24个碳原子的烷基，尤其优选1-8个或12-18个碳原子的烷基；卤代烷基，更优选1-4个碳原子的ω-氯-或全氟-烷基，尤其优选ω-氯乙基或全氟甲基、乙基或丙基；杂环烷基，更优选具有1-6个碳原子、带有一个ω-杂环取代基的烷基，所述取代基含5-10个环原子和1-4个杂原子，包括带有3个杂原子的稠合杂脂环，例如生物素；氨基烷基，更优选1-6个碳原子的烷基，尤其优选2个碳原子的烷基，其含有一个ω-氨基基团，该氨基任选被保护，例如用烷氧基羰基(例如(CH₃)₃C-O-C＝O-)或其它保护基保护；

芳基亚烷基(arylalkylene)，特别优选肉桂酰基；亚烷基(alkylene)，尤其是乙烯基或烯丙基；

芳烷基，例如苄基；或者

C(＝O)OR′，其中R′为烷基，更优选1-6个碳原子的烷基，特别是支链烷基；链烯基，更优选烯丙基；

R¹²为氢、甲基或包括烷氧基羰基在内的保护基，例如(CH₃)₃C-O-C＝O-。

R¹⁸存在时为氢；

烷基，更优选1-6个碳原子的烷基；

(C＝O)R′，其中R′为烷氧基，尤其是具有1-6个碳原子的烷基；烷基，更优选含1-24个碳原子的烷基，尤其优选1-8个或12-18个碳原子的烷基；卤代烷基，更优选1-4个碳原子的全氟烷基，尤其优选全氟甲基、乙基或丙基；芳基亚烷基，特别优选肉桂酰基；杂环烷基，更优选1-6个碳原子、带有ω杂环取代基的烷基，所述取代基含有5-12个环原子和1-4个杂原子，包括稠合的3环原子杂环，例如生物素；杂环烷基，优选烷基具有1个碳原子，更优选具有5-10个环原子和1-4个环原子的杂脂环甲基，尤其优选具有1-4个杂原子的稠合杂环，例如香豆素或二甲基氨基香豆素；亚烷基，尤其是烯丙基；芳烷基，例如苄基；

(C＝O)OR′，其中R′为烷基，更优选具有1-6个碳原子的烷基；亚烷基，尤其是乙烯基或烯丙基；芳烷基，例如苄基。

R^d为OC(＝O)R′，其中R′为烷基，更优选1-24个碳原子的烷基，尤其优选1-8个或12-18个碳原子的烷基；卤代烷基，更优选1-4个碳原子的ω-氯-或全氟-烷基，尤其优选ω-氯乙基或全氟甲基、乙基或丙基；芳烷基，例如苄基或苯乙基；芳基亚烷基，尤其是肉桂酰基；氨基烷基，尤其是氨基酸，更优选保护的氨基酸，包括保护的半胱氨酸(尤其是Fm-SCH₂CH(NHBOC)-半胱胺酸)或保护的丙氨酸(尤其是(CH₃)₃C-O-C＝O-丙氨酸)；杂环烷基，更优选具有1-6个碳原子、带有ω-杂环取代基的烷基，该取代基具有5-12个环原子和1-4个杂原子，包括3个环原子的稠合杂环，例如生物素；杂环烷基，优选烷基具有1个碳原子，更优选带有5-10个环原子和1-4个环原子的杂脂环基甲基，尤其优选1-4个杂原子的稠合杂环，例如二甲基氨基香豆素或香豆素；

O(C＝O)OR′，其中R′为烷基，更优选1-6个碳原子的烷基；亚烷基，尤其优选乙烯基或烯丙基；芳烷基，例如苄基；OP＝O(OR′)₂，其中R′为苄基。

X¹为氢；

烷基，更优选1-6个碳原子的烷基；

(C＝O)O R′，其中R′为亚烷基，尤其是乙烯基。

R²¹为氢、羟基或氰基。

本发明的部分化合物在R⁵上有变化，尤其是酯基R₁＝R′CO-，其中R′为长脂肪族基团或芳族基团。

许多化合物具有很好的ADME特性(吸收-分布-新陈代谢-***)，它表示药动学指标优良。

在本发明一个相关方面，这些化合物具有一个或多个下列特征：

R¹为-CH₂-N(R′)₂或-CH₂-OR′，其中每个R′为H；烷基-CO-；卤代烷基-CO-；环烷基烷基-CO-；卤代烷基-O-CO-；芳基烷基-CO-；芳基链烯基-CO-；杂芳基-CO-；链烯基-CO-；链烯基；氨基酸酰基或保护基；

R⁵为乙酰基或另外的酰基。其优选具有至少4、5或6个碳原子，例如至多18或24个碳原子。合适取代基包括酯类COR′，其中R′为烷基、链烯基，通常具有一个或多个取代基。优选烷基、取代的烷基、链烯基和芳基链烯基，它们具有合适取代基，包括芳基、杂环。R⁵的其它定义包括从氨基酸衍生而来的结构式COR′酯类，任选由保护的氨基酸获得。

R¹⁸为羟基或者为OR′、OCOR′或OCOOR′，其中R′为庞大取代基。该类庞大的取代基包括含以下基团的取代基：支链基团、不饱和基团或环状基团(包括芳基)。因此，在取代基R¹⁸的结构中，优选包含支链烷基、环烷基、支链链烯基、芳基、杂芳基和相关基团。优选碳原子总数为2-24的基团，更优选6-18个碳原子的基团。典型的R¹⁸为酯、醚或碳酸酯，其结构式为OCOR′、OR′或OCOOR′。

R^d为羟基或甲氧基。或者，其为OR′、OCOR′或OCOOR′，其中R′为庞大的取代基。该类庞大的取代基包括含有支链基团、不饱和基团或环状基团(包括芳基)的取代基。因此，在该取代基的结构中优选包含支链烷基、环烷基、支链链烯基、芳基、杂芳基和相关基团。优选碳原子总数为2-24，更优选6-18个碳原子。

作为非穷尽性举例说明的是，本发明的另一类优选化合物具有一个或多个下列定义：

R²¹为H、-CN或-OH，最优选-OH或-CN。

R⁵优选H或乙酰基；芳基烷基，优选苄基；烷基-CO-(至多25个碳原子的烷基，例如至多17、19或21个碳原子的烷基，优选相当于偶数碳原子脂肪酸的奇数碳原子，否则为低数碳原子，例如1-6个碳原子，特别为CH₃-(CH₂)_n-CO-，其中n的实例为1、2、4、6、12、14或16；卤代烷基-CO-，特别是三氟甲基羰基；芳基烷基-CO-，特别是苄基-CO-；芳基链烯基-CO-，特别是肉桂酰基-CO-；最优选R₁为H、乙酰基或肉桂酰基。

R¹²为H；烷基，特别是甲基；烷基-O-CO-，尤其是t-丁基-O-CO-或链烯基-O-CO-，尤其是烯丙基-O-CO-。

R¹⁸优选H或乙酰基；烷基(1-6个碳原子的烷基)，尤其是C₁-C₃烷基；链烯基，尤其是烯丙基；芳基烷基，尤其是苄基；烷基-CO-(至多25个碳原子的烷基，例如至多17、19或21个碳原子且优选相当于偶数碳原子脂肪酸的奇数碳原子，否则为低数碳原子，例如1-6个碳原子)，尤其为CH₃-(CH₂)_n-CO-，其中n的实例为1、2、4、6、12、14或16，以及其衍生物如生物素-(CH₂)₄-CO-；芳基链烯基-CO-，尤其是肉桂酰基-CO-；烷基-O-CO-，尤其是t-丁基-O-CO-；芳基烷基-O-CO-，尤其是苄基-O-CO-；链烯基-O-CO-，尤其是烯丙基-O-CO-。

R^d优选OH、O-乙酰基、O-烷基(1-6个碳原子的烷基)尤其是C₁-C₃烷基；O-链烯基，尤其是烯丙基；芳基烷基-O-，尤其是苄基；烷基-CO-O-(至多25个碳原子的烷基，例如至多17、19或21个碳原子且优选相当于偶数碳原子脂肪酸的奇数碳原子，否则为低数碳原子，例如1-6个碳原子)，尤其为CH₃-(CH₂)_n-CO-，其中n的实例为1、2、4、6、12、14或16，以及其衍生物如生物素-(CH₂)₄-COO-；卤代烷基-CO-O-，尤其是三氟甲基羰基；氨基酸酰基或其衍生物如FmSCH₂CH(NHBOC)CO-O-；芳基链烯基-CO-O-，尤其是肉桂酰基-CO-O-；烷基-O-CO-O-，尤其是叔丁基-O-CO-O-；链烯基-O-CO-O-，尤其是烯丙基-O-CO-O-；芳基烷基-O-CO-O-，尤其是苄基-O-CO-O-；保护基，例如PO(OBn)₂；最优选R₄为OH、酰氧基(例如肉桂酰氧基)。

X¹为H或烷基(1-6个碳原子的烷基)且R₅最优选H或C₁-C₃烷基。

包括提供具有N-12取代基的海鞘素，然后去除所述代基的方法，通常使用具有N-12甲基的海鞘素来进行。所述化合物的实例可参看我们的公开而同时待审的有关海鞘素化合物的PCT专利申请。这些申请通过具体的引用全部结合到本文中。除去N-12甲基可用已知的脱甲基方法进行。

在一般性的该反应中，我们还包括取代基是保护基并去除该保护基的方法。

在12位上的N-H基团可用基团R12^a衍化。合适的实例与R^d的定义相同(除H外)。优选实例包括酰基，特别是烷基-CO-；链烯基，特别是烯丙基；烷基-O-CO-，特别是tBOC。

制备海鞘素729和相关化合物的方法可仿照WO 0187895给出的合成方法。典型的方法可使用在N-12位上带有甲基基团的化合物为起始化合物，所述甲基被保护基取代。

例如，根据本发明方法，结构式(B)的化合物：

其中R²¹见本文定义，Prot³为保护基团，在1-位上的-CH₂NH₂转化为-CH₂OH；保护1-位上的-CH₂OH；保护18-位上的-OH；除去12-位上的甲基；去保护5-位；形成10-羟基-二6，8-烯酮；保护12-位；除去1-位上的保护基；在1-位上形成不稳定基团，以形成1，4桥；形成1，4桥；去18-位保护；任选修饰1，4桥；除去12-位保护基；任选进一步修饰该结构。

1-位上的-CH₂OH例如用叔丁基二苯基甲硅烷氧基保护。18-位上的-OH例如用甲氧基乙氧基甲基保护。12-位例如用烯丙基保护。1-位不稳定基团通常用以下结构式试剂形成：

              -CH₂-X’-C(＝O)-CHNProt²-SH，

其中X′为-O-或-NProt¹-，Prot¹和Prot²见本文定义。1，4桥可被修饰，例如去除-NProt¹-的保护基以获得可被进一步衍化的-NH-，-NProt²-去保护转化为-NH-，然后任选转换为可进一步衍化的-C(＝O)-，从而可获得结构式-⁽¹⁾CH₂-X-C(＝O)-C(R^a)(R^b)-S⁽⁴⁾-定义的一系列可能的1，4-桥。

在结构上可进一步修饰的实例包括一次或多次改变1-位取代基，例如转化21-腈基为21-羟基、改变5-取代基、改变18-取代基、氧化在1，4桥上的硫、于12-位添加取代基、转化E环为醌。

本发明进一步详述

中间体1和16(在专利申请WO 0069862和WO 0187895中分别表示为中间体21和36)可用于制备本文详述的其它海鞘素化合物，本文还详述了用中间体16和18(在专利申请WO 0069862和WO0187895里表示为中间体35)制备其它醌相关性类似物。

具体来说，可用中间体1合成天然海鞘素化合物ET729。

同样，可用中间体16合成天然化合物ET594、ET745和ET759B(通过ET770和ET743作为中间体)以及分别与ET594和ET736相关的醌。用中间体18获得与ET637相关的醌。

本文描述了ET729的合成方法；本发明还指示了从中间体12按照相似的合成顺序制备ET729的新的类似物的方法。

本发明的另一方面，中间体1用于合成一个新家族海鞘素类似物(例如77)，其中1，4桥含一个酰胺键而不是ET-743的内酯键。

因此，根据本发明我们提供海鞘素衍生物，所述衍生物具有酰胺键而不是ET-743的内酯键、或者没有桥。新化合物的定义不包括已知的海鞘素化合物。新化合物包括那些在说明书结尾的表格中的化合物和其类似物。所述类似物可与我们的WO 0187894、WO 0187895或WO 0069862中用作例证的类似物存在一个或多个取代基不同，它们通常属于在我们的WO 0187894、WO 0187895或WO 0069862给出的相关结构式化合物。

从而，通过确认本发明说明书中(特别是表格)新的化合物，并且以在前申请的通式根据分子其余部分的定义概括获得本发明化合物的通式。在我们早期的WO申请中给出的优选定义因而也适用。

本发明的合成方法提供了制备ET729、ET594、ET745和ET759B的第一种方法；以及制备与ET594、ET637、ET736相关的醌和ET743的桥内酰胺类似物及相关中间体的第一种方法。此外，本发明提供了制备ET729的不同类似物的第一种合成方法。

对已知抗癌药物来说，该合成途径可以提供更经济的路径，而且可制备新的活性化合物。

新的合成方法的合适原料包括与天然双(四氢异喹啉)生物碱相关的化合物。该原料可从不同类型的saframycin和safracin抗生素(得自不同培养基，专利申请WO 0187894和WO 0187895中作了详述)或者通过其它合成方法或生物化学方法制备。

在一个特别方面，本发明涉及中间体1(专利申请WO 0187894和WO 0187895中为中间体21)在制备海鞘素729的新的合成方法中的应用，该方法详见流程1。

流程1

通常，使中间体1或相关化合物转化为海鞘素产物(例如ET729)的转变涉及下列转化：

(a)通过反应使NH₂转化为OH，例如在乙酸中使用亚硝酸钠进行反应转化。

(b)保护伯OH和E-环酚。

(c)使桥仲胺脱甲基化，接着去保护并氧化A-环酚，然后烯丙基化桥胺。

(d)用保护的半胱氨酸侧链使伯醇去保护并酯化获得中间体10。

(e)通过环化反应(获得11)产生桥环，接着N和O去保护反应获得中间体12。

(f)通过氨基转移和Pictect-Spengler反应引入多巴胺残基，获得中间体14。

(g)除去N烯丙基的保护基后使CN转化为OH。

总之，使中间体1(从cyanosafracin B获得)转化为ET-729是目前可行的，获得这种天然海鞘素的第一种合成方法。

为防止产生不必要的副反应，高官能度中间体化合物必需利用以下保护基：E-环酚保护基、半胱氨酸侧链保护基、桥氮和伯醇保护基。

同样，依靠特别选择的保护基，可产生大量的可供选择的中间体。运用其它没有详述的保护基策略也是本发明的组成部分。

再一方面，本发明提供了新方法，该方法使中间体16(在专利申请WO 0069862和WO 0187895中称为中间体36)转化为天然海鞘素化合物ET594、ET745和ET759B，该方法详见流程2。

从中间1中获得中间体16的方法详见上面提及的专利申请，中间体16具有流程1的中间体13的相同结构，只是-Me结合N而不是-烯丙基。

流程2

更具体地讲，该方法包括下列转化：

(a)用一个步骤从中间体16中产生ET594：使CN基团转化为OH基团。

(b)从ET743(用两个步骤从中间体16获得)合成ET745：还原性裂解仲醇官能团。

(c)用三个步骤从中间体16产生ET759B，包括：首先形成ET770，接着氧化，然后使腈基转化为羟基。

因此，本发明还提供简单而新颖的方法，该方法用于从中间体16(可从cyanosafracin获得)生产天然海鞘素化合物ET594、ET745和ET759B。

此外，本发明提供从中间体16(在专利申请WO 0187894和WO0187895中称为中间体36)和中间体18(在专利申请WO 0069862和WO 0187895中称为中间体35)合成ET594、ET637和ET736的醌衍生物的方法。(流程3)。

流程3

更具体地讲，该方法包括下列转化：

(a)用三个步骤从中间体18产生ET637-醌，包括使胺基乙酰化形成中间体19，接着氧化酚环，然后使腈基转化为羟基。

(b)用两个步骤从中间体16合成ET594-醌：首先使酚环氧化，然后使腈基转化为羟基。

(c)用三个步骤从中间体16合成ET736-醌：引入色胺基团产生中间体22，接着进行氧化反应，然后使腈基转化为羟基。

因而，本发明提供简单新颖的方法，该方法用于由中间体16和18(均可由cyanosafracin B获得)产生天然海鞘素化合物Et594、ET637和ET736的氧化衍生物。

在进一实施方案中以及按照ET729的合成次序，本发明提供从中间体12产生ET729的新的不同类似物的方法。以典型取代基为例利用下面的反应流程描述了制备结构式I、II和III的化合物的优选方法。

流程4

一般来讲，中间体12或13转化为ET729的不同类似物包括以下转化：

(a)通过实验部分描述的不同方法进行酰化反应，在N-12上去烯丙基化反应后，使腈基互变为羟基。化合物40为具有典型取代基的中间体的实例，其中首先进行两步连续的酰化反应，然后进行上述的最后两个步骤。

(b)通过在N-12上的乙酰化反应，用一个步骤使中间体30产生化合物35。

(c)从化合物13合成化合物43：去烯丙基化反应后用CuCl使腈基转化为羟基。

流程5

更具体地讲，该方法包括从中间体13的下列转化：

(a)用两个步骤使化合物14产生中间体46：使羟基保护为Boc碳酸酯后在C-5上用KOH脱乙酰化。

(b)按下列相同的合成次序从中间体46合成化合物53和54：在C-5上用肉桂酰氯或辛酸进行酰化反应，去保护碳酸酯基团，在N-12上进行脱烯丙基化反应，最后使腈基转化为羟基。

(c)用三个步骤从中间体13合成ET729的不同类似物：引入色

胺基团，脱烯丙基化反应，然后使腈基转化为羟基。

流程6

流程6更详细地描述了从中间体14和ET729分别合成化合物67和68。

在进一实施方案中，本发明提供一种合成一个新家族海鞘素化合物的方法，其中ET743和相关中间体的1，4桥的内酯键被酰胺键取代，详见流程7。

流程7

更详细地讲，经下列顺序步骤可使中间体1(专利申请WO0069862和WO 0187895中为中间体21)转化为这类化合物：

(a)通过与中间体1的伯胺官能团偶合，用一个步骤引入保护的半胱氨酸碎片。

(b)保护基操作后进行氧化反应，产生中间体72。

(c)环化产生需要的内酰胺桥结构，接着去保护伯胺。

(d)转氨、Pictect-Spengler反应后使腈基转化为羟基，从而完成合成。

因此，本发明提供一种合成一个大家族性ET743相关性化合物的方法，其中桥结构的内酯键已经被内酰胺键取代。

本领域技术人员知道，本文描述的反应流程可以不同的方式修饰和/或联合，而步骤顺序的不同选择以及由此产生的化合物为本发明的组成部分。

因此，通过这些或其它路径，可以使cyanosafracin B转化为大量中间体和具有潜在抗肿瘤治疗活性的衍生物。这些中间体可从已述化合物开始制备或者使用替代途径制备。

新型活性化合物

我们还发现本发明的某些化合物(最初作为中间体制备的)在癌症的治疗中具有特别的活性，例如白血病、肺癌、结肠癌、肾癌和黑素瘤。

从而，本发明提供治疗患癌的任何哺乳动物尤其是人类的方法，该方法包括对所述患癌个体给予治疗有效量的本发明化合物或其药用组合物。

本发明也涉及药物制剂，所述制剂包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物，以及涉及它们的制备方法。

药用组合物的实例包括所有含合适组分的固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体组合物(溶液剂、混悬剂或乳剂)，或者口服、局部或肠胃外给药，它们可包含纯化合物或与任何载体或其它药理学活性化合物结合。当肠胃外给药时，这些组合物必须为无菌的。

本发明化合物或组合物可通过任何一种合适方法给予，例如静脉内输注、口服制剂、腹膜内和静脉内给药。我们优选静脉输注时间最多24小时，更优选2-12小时，最优选2-6小时。尤其可取的是，可实施治疗而不在医院过夜的短输注时间。然而，如果必需，输注时间可为12-24小时乃至更长。按2-4周的适当间歇进行输注。包含本发明化合物的药用组合物可通过持久释放制剂脂质体或毫微球体囊化或其它标准给药手段给药。

所述化合物的合适剂量将根据以下情况而变化：特定的制剂、应用方式、用药位置、需要治疗的宿主及肿瘤。其它的因素也应当考虑，诸如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、***速度、宿主的状态、药物联合应用、反应敏感度以及疾病的严重程度。可在最大耐受剂量内连续或定期给药。

本发明化合物和组合物可与其它药物一起使用形成联合治疗。其它药物可构成同一组合物的组成部分，或以单独的组合物形式给药，给药时间可以相同或不同。其它药物没有特别限制，合适的备选药物包括：

a)抗有丝***作用药物，特别是以细胞骨架成分为目标的药物，包括微管调节剂，例如紫杉烷药物(例如泰素、紫杉醇、泰索帝、多西他赛、鬼臼毒素或长春花生物碱(长春新碱、长春碱)；

b)抗代谢药物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物(例如喷司他丁、甲氨蝶呤)；

c)烷基化药物，例如氮芥(例如环磷酰胺或异环磷酰胺)；

d)以DNA为目标的药物，例如蒽环药物阿霉素、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星或表柔比星；

e)以拓扑异构酶为目标的药物，例如依托泊苷；

f)激素和激素***或拮抗剂，例如***、抗***(他莫昔芬和相关化合物)、雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、环丙孕酮或奥曲肽；

g)以瘤细胞信号转导为目标的药物，包括抗体衍生物，例如曲妥单抗；

h)烷基化药物，例如铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、铂尔定)或亚硝基脲；

i)可能影响瘤转移的药物，例如基质金属蛋白酶抑制剂；

j)基因治疗和反义药物；

k)抗体治疗药物；

l)其它海洋生物活性化合物，特别是didemnins例如aplidine；

m)类固醇类似物，尤其是***；

n)抗感染药物，尤其是***；

o)抗吐药物，尤其是***。

本发明还涉及本发明化合物用于治疗方法以及应用本发明化合物制备用于治疗癌症的组合物。

实施例

本发明通过下列实施例举例说明。

实验部分

实施例1

通过冰浴于0℃冷却1(9.84g，18.97mmol)溶于THF(569mL)和水(285mL)的溶液。然后在0℃下加入NaNO₂(1.96g，28.45mmol)和90％的AcOH水溶液(18.97mL，0.33mol)，于23℃下搅拌混合液18小时。然后将反应物冷却到0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL，碱性pH)和二氯甲烷(500mL)。萃取后，用二氯甲烷(2×300mL)进一步萃取水相。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥后减压蒸发至干。然后使粗产物固体溶于MeOH(379mL)中，并于0℃下加入1M的NaOH(38mL)。于23℃下搅拌混合物4小时。于0℃下用EtOAc(600mL)稀释后，用水(400mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL，碱性pH)的混合液冲洗有机层。萃取后，用EtOAc(3×300mL)进一步萃取水相。合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤后真空浓缩。经快速柱色谱法(SiO₂，Hex∶EtOAc的梯度3∶1至2∶1)提纯残余物获得白色固体2(4.55g，46％)。

Rf：0.33(Hex∶EtOAc 1∶1).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)6.48(s，1H)，6.15-6.02(m，1H)，5.92(d，1H)，5.86(d，1H)，5.77(s，1H)，5.39(dd，1H)，5.26(dd，1H)，4.24-4.15(m，3H)，4.04(d，1H)，3.97(t，1H)，3.74(s，3H)，3.64(dt，1H)，3.43(dd，1H)，338-3.34(m，2H)，3.31(t，1H)，3.22(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.49(d，1H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，2.11(s，3H)，1.88(dd，1H).

¹³C NMR(75 MHz，CDCl₃)148.6，146.7，144.4，143.0，138.9，133.9，130.2，129.1，121.1，120.9，117.7，117.4，116.8，113.3，112.3，101.1，74.3，63.7，60.6，60.1，58.1，56.9，56.7，55.4，41.7，26.2，25.7，15.7，9.3.

ESI-MS m/z：C₂₉H₃₃N₃O₆理论值：519.59。实测值(M+1)⁺：520.3。

实施例2

于23℃，向2(9.33g，0.018mol)溶于无水DMF(40mL，0.45M)的溶液加入咪唑(3.05g，0.045mol)和DMAP(219mg，0.0018mol)。于0℃冷却溶液后，在氩气氛下滴加入TBDPSCl(7.0mL，0.027mol)。使反应混合液升温到23℃后于该温度下放置1小时15分钟。然后，加入水(350mL)和乙酸乙酯/己烷的混合物(3∶2，250mL)。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷洗脱混合物的洗脱梯度为15∶85至2∶3)提纯粗产物获得黄色固体3(11.8g，87％)。

R_f：0.36(乙酸乙酯/己烷2∶3)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.55(d，2H)，7.41-7.22(m，8H)，6.45(s，1H)，6.18-6.02(m，1H)，6.78(s，2H)，6.61(s，1H)，5.35(d，1H)，5.21(d，1H)，4.42(d，1H)，4.18(m，2H)，4.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.64(dd，1H)，3.41-3.31(m，2H)，3.29-3.20(m，2H)；3.02(dd，1H)，2.70(d，1H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(s，3H)，2.02(dd，1H)，0.90(s，9H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ148.69，146.94，144.33，142.90，139.35，135.98，135.67，134.27，133.56，132.94，131.49，129.84，129.70，128.59，127.79，127.73，122.13，121.24，118.94，117.61，117.55，113.22，112.04，101.12，74.52，68.24，61.89，60.93，59.29，57.68，57.06，55.73，42.01，26.93，26.79，25.84，19.19，16.07，9.56.

ESI-MS m/z：C₄₅H₅₁N₃O₆Si理论值：757.3。实测值(M+Na)⁺：780.3。

实施例3

向中间体3(11.75g，0.016mol)溶于THF/H₂O(113mL/0.31mL，0.14M)的溶液加入MEM-氯化物(3.0mL，0.026mol))。于0℃冷却溶液，然后分批加入氢化钠(930mg，0.023mol)(加入时间1小时15分钟)。于0℃、氩气氛下放置反应混合液1小时。然后加入水(150mL)，用二氯甲烷(2×150mL)萃取水相。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，获得黄色固体中间体4(13.4g，100％)。该化合物不提纯用于下一步反应。

R_f：0.32(乙酸乙酯/己烷1∶2)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.58(d，2H)，7.38(m，6H)，7.27(m，2H)，6.70(s，1H)，6.18-6.02(m，1H)，5.75(s，1H)，5.60(s，1H)，5.40(d，1H)，5.28(d，1H)，5.24(d，1H)，5.19(d，1H)，4.50(broad s，1H)，4.38(broads，1H)，4.20-3.97(m，4H)，3.85(m，1H)，3.70(s，3H)，3.58(m，3H)，3.38(s，3H)，3.38(m，2H)，3.22(m，2H)，3.02(dd，1H)，2.70(d，1H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，2.05(s，3H)，1.93(dd，1H)，0.84(s，9H).

¹³C-RMN(75 MHz，CDCl₃)：δ148.76，148.60，148.49，139.29，135.87，135.63，134.18，133.23，132.89，130.85，130.49，129.89，129.77，127.82，127.73，125.45，121.76，118.45，117.55，113.23，111.97，101.13，98.49，95.79，74.26，71.98，71.95，69.57，67.44，67.37，66.95，61.32，59.85，59.18，59.10，57.50，57.16，55.58，41.69，29.87，26.83，26.83，26.12，19.05，16.07，9.46.

ESI-MS m/z：C₄₉H₅₉N₃O₈Si理论值：845.4。实测值(M+1)⁺：846.3。

实施例4

于-20℃、氩气氛下，向中间体4(2.51g，0.003mol)溶于无水二氯甲烷(25mL，0.12M)的溶液加入m-CPBA(1.33g，0.006mol)。将溶液升温到-10℃持续25分钟，加入TEA(4.14mL，0.03mol)，于0℃下放置反应混合液，最后滴加入TFAA(6.29mL，0.045mol)并于0℃下放置溶液30分钟。此后加入水，分离水相，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度为1∶4到6∶1，最后用甲醇冲洗)提纯粗产物获得黄色固体中间体5(2.1g，85％)。

R_f：0.19(乙酸乙酯/己烷1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.55(d，2H)，7.45-7.28(m，8H)，6.70(s，1H)，6.14-6.02(m，1H)，5.81 (d，1H)，5.67(d，1H)，5.43-5.35(m，2H)，5.26(m，2H)，5.03(broad s，1H)，4.73(broad s，1H)，4.68(m，1H)，4.22-4.09(m，3H)，3.81(broad s，2H)，3.73(s，3H)，3.61(dd，1H)，3.53(broads，4H)，3.46-3.28(m，2H)，3.34(s，3H)，2.97(d，1H)，2.25(s，3H)，2..11(s，3H)，1.95(dd，1H)，0.94 (s，9H).

ESI-MS m/z：C₄₈H₅₇N₃O₈Si理论值：831.4。实测值(M+Na)⁺：832.3。

实施例5

于23℃，向中间体5(5.9g，7.09mmol)、(PPh₃)₂PdCl₂(399mg，0.57mmol)和乙酸(2.03mL，35.47mmol)溶于无水二氯甲烷(45mL，0.16M)的溶液滴加入氢化三丁基锡(6.7mL，24.83mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液35分钟。然后将反应混合液倾注于柱上(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度为1∶4到8∶1)获得黄色固体中间体6(3.97g，71％)。

R_f：0.17(乙酸乙酯/己烷1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.57(d，2H)，7.43-7.24(m，8H)，6.68(s，1H)，5.73(d，1H)，5.58(d，1H)，5.47(d，1H)，5.22(d，1H)，4.54(d，1H)，4.47(d，1H)，4.14(m，1H)，4.04(dd，1H)，3.94(m，1H)，3.73-3.65(m，4H)，3.70(s，3H)，3.39(s，3H)，3.38-3.30(m，2H)，3.25(m，1H)，3.11(dd，1H)；2.91(d，1H)，2.24(s，3H)，2.06(s，3H)，1.84(dd，1H)，0.91(s，9H).

ESI-MS m/z：C₄₅H₅₃N₃O₈Si理论值：791.4。实测值(M+Na)⁺：814.3。

实施例6

于-15℃、氩气氛下，向中间体6(1.87g，2.36mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL，0.12M)的溶液滴加入苯***酐(benceneseleninicanhydride)(1.82g，3.53mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)的溶液。于-15℃下放置溶液25分钟。用二氯甲烷稀释反应混合液，于-10℃加入饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法提纯(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度为1∶6到6∶1)反应粗产物获得黄色固体中间体7(1.53g，80％)，为异构体混合物3∶1(¹H-RMN)。

R_f：0.24(乙酸乙酯/己烷2∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.64(dd，6H)，7.57(d，2H)，7.40-7.25(m，12H)，6.65(s，1H)，6.53(s，1H)，5.65(s，1H)，5.42(s，1H)，5.25(s，1H)，5.23(s，1H)，5.22(m，1H)，5.19(d，1H)，5.11(d，1H)，5.06(d，1H)，4.80(s，1H)，4.73(s，1H)，4.43 (d，1H)，4.36(m，1H)，4.32(m，1H)，4.25(d，1H)，3.97(dd，1H)；3.89(s，3H)，3.86-3.77(m，4H)，3.74-3.60(m，4H)，3.59(s，3H)，3.55-3.48(m，4H)，3.38-3.35(m，2H)，3.34(s，3H)，3.31(s，3H)，3.18-3.03(m，2H)，2.96(dd，1H)，2.73(d，1H)，2.57(d，1H)，2.21(s，3H)，2.14(s，3H)，2.17-1.86(m，2H)，1.75(s，3H)，1.70(s，3H)，1.07(s，9H)，0.99(s，9H).

¹³C-RMN(75 MHz，CDCl₃)：δ201.05，197.78，160.43，158.64，148.81，147.84，146.88，146.70，140.01，137.97，135.99，135.97，135.79，133.64，133.00，132.80，131.33，131.25，130.61，130.41，130.05，129.98，129.91，129.04，127.95，127.91，127.77，127.60，125.98，125.82，117.38，117.26，113.51，111.22，104.50，104.37，101.39，100.55，98.16，95.84，92.51，73.09，71.96，71.94，71.92，70.48，69.67，69.60，67.65，66.99，64.65，60.68，60.23.60.12，60.02，59.35，59.26，59.24，59.22，59.19，59.03，56.81，56.44，50.30，49.99，49.73，49.61，43.24，36.30，31.30，27.10，19.57， 19.23，16.03，16.01，7.55，7.27.

ESI-MS m/z：C₄₅H₅₃N₃O₉Si理论值：807.4。实测值(M+1)⁺：808.3。

实施例7

于23℃、氩气氛下，向中间体7(3.78g，4.68mmol)溶于无水DMF(30mL，0.16M)的溶液加入碳酸铯(5.35g，16.39mmol)和烯丙基溴(2.03mL，23.42mmol)。于23℃放置反应混合液16小时，于0℃冷却后滴加乙酸以消除过量的碱。用二氯甲烷稀释溶液，并滴加入饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液己烷/乙酸乙酯的梯度为100/0到2∶1)提纯粗产物获得黄色固体中间体8(3.62g，91％)。

R_f：0.40(乙酸乙酯/己烷1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.65(m，3H)，7.43-7.28 (m，7H)，6.54(s，1H)，5.88(m，1H)，5.31-5.10(m，2H)，5.24(s，1H)，5.19(s，1H)，5.12(d，1H)，5.02(d，1H)，4.47(d，1H)，4.34(dd，1H)，3.99 (dd，1H)，3.93-3.86(m，2H)，3.81-3.73(m，2H)，3.62-3.53(m，2H)，3.61(s，3H)，3.41(m，1H)，3.37(s，3H)，3.23(m，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.79(ddd，2H)，2.39(d，1H)，2.24-1.95(m，1H)，2.17(s，3H)，1.71(s，3H)，1.07(s，9H).

ESI-MS m/z：C₄₈H₅₇N₃O₉Si理论值：847.4。实测值(M+1)⁺：848.2。

实施例8

于23℃、氩气氛下，向中间体8(942mg，1.11mmol)溶于无水THF(10mL，0.1M)的溶液滴加入TBAF(3.33mL，3.33mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液2小时20分钟。用乙酸乙酯稀释该溶液，加入饱和盐水溶液。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度为1∶2到2∶1)提纯粗产物获得黄色固体中间体9(461mg，68％)。

R_f：0.26(乙酸乙酯/己烷为2∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.66(s，1H)，6.60(s，1H)，5.88-5.80(m，1H)，5.81(s，3H)，5.80(s，3H)，5.20(d，2H)，5.12(d，1H)，5.07(d，1H)，4.12(m，1H)，4.07(m，1H)，3.91-3.67(m，4H)，3.85(s，3H)，3.59-3.49(m，4H)，3.41(broad d，1H)，3.34(m，1H)，3.31(s，3H)，3.24(dt，1H)，3.09(dd，1H)，2.86(ddd，2H)，2.53(d，2H)，2.18(s，3H)，2.05(d，2H)，1.75(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz， CDCl₃)：δ198.81，159.04，149.01，148.23，140.94，135.34，131.42，130.99，125.74，123.58，117.99，117.21，111.06，104.41，101.86，98.52，71.86，70.57，69.43，62.25，60.63，59.22，59.19，58.46，56.68，56.22，55.74，51.89，36.57，25.79，15.98，7.52.

ESI-MS m/z：C₃₂H₃₉N₃O₉理论值：609.3。实测值(M+Na)⁺：632.3。

实施例9

于23℃，向中间体9(1.43g，2.34mmol)和半胱氨酸衍生物(1.40g，3.51mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL，0.12M)的溶液加入EDC.HCl(1.12g，5.85mmol)、DMAP(144mg，1.17mmol)和DIPEA(0.24mL，1.36mmol)。氩气氛下放置反应混合液2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液后用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度为1∶4到2∶1)提纯粗产物获得黄色固体中间体10(1.42g，61％，部分原料回收)，其为4种异构体的混合物。

R_f：0.26(乙酸乙酯/己烷2∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.70(d，8H)，7.66-7.58(m，8H)，7.37-7.23(m，16H)，6.59(broad s，2H)，6.49(s，1H)，6.47 (s，1H)，5.87-5.79(m，4H)，5.69，5.67，5.65(broad s，6H)，5.56(s， 2H)，5.38-4.97(m，20H)，4.61-4.37(m，12H)，4.18-3.85(m，28H)，3.78(s，3H)，3.77-3.66(m，2H)，3.59(s，3H)，3.58(s，3H)，3.58(s，3H)，3.53(m，8H)，3.35(m，2H)，3.35(s，3H)，3.35(s，3H)，3.32(s，3H)，3.31(s，3H)，3.21-2.55 (m，36H)，2.43-2.30(m，4H)，2.17(s，6H)，2.12(s，3H)，2.10(s，3H)，1.74，1.74，1.73(s，12H)，1.22(s，36H).

ESI-MS m/z：C₅₄H₆₂N₄O₁₂S理论值：990.4。实测值(M+1)⁺：991.2。

实施例10

反应烧瓶过火焰2次，几次真空/氩气氛净化后于氩气氛下放置用于反应。于-78℃，向DMSO(43.0μL)溶于无水CH₂Cl₂(4.0mL)的溶液滴加入三氟甲磺酸酐(20.3μL)。于-78℃下搅拌反应混合液20分钟，然后在此温度下用套管加入中间体10(主要异构体)(60mg，0 06mmol)溶于无水CH₂Cl₂(2.0mL)的溶液。在添加期间，两个瓶的温度都要保持在-78℃。于-40℃下搅拌反应混合液35分钟。之后滴加入ⁱPr₂Net(160μL)，于0℃放置反应混合液45分钟。滴加入tBuOH(57μL)和胍(96μL)，于23℃搅拌反应混合液40分钟。之后，滴加入乙酸酐(86μL)，于23℃放置反应混合液1小时。用CH₂Cl₂稀释反应混合液后用NH₄Cl、NaHCO₃和NaCl的饱和水溶液冲洗。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩。经快速柱色谱法(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度为1∶4到1∶1)提纯残余物获得浅黄色固体中间体11(34mg，67％)。

R_f：0.43(乙酸乙酯/己烷1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.79(s，1H)，6.08(d，1H)，5.98(d，1H)，5.92-5.82(m，1H)，5.32(d，1H)，5.18(m，1H)，5.17(d，1H)，5.12(d，1H)，5.01(d，1H)，4.62(d，1H)，4.52(broad s，1H)，4.41(d，1H)，4.28(m，2H)，4.20(d，1H)，4.14 (dd，1H)，3.91(oct，2H)，3.76(s，3H)，3.59(t，2H)，3.54(m，1H)，3.44(d，1H)，3.37(s，3H)，3.00(m，2H)，2.90-2.72(m，3H)，2.37-2.24(m，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，2.02(s，3H)，1.45(s，9H).

¹³C-RMN(75 MHz，CDCl₃)：δ170.89，168.86，155.36，149.40，148.60，145.97，141.19，140.64，135.47，131.65，131.15，125.54，125.24，120.68，118.18，118.09，113.78，113.54，102.21，98.33，79.95，71.93，69.35，61.60，60.60，60.44，59.93，59.39，59.30，55.90，54.14，54.03，51.18，41.95，33.06，28.72，28.45，23.93，20.59，16.11，14.42，9.83.

ESI-MS m/z：C₄₂H₅₂N₄O₁₂S理论值：836.3。实测值(M+1)⁺：837.1

实施例11

于23℃，向中间体11(29mg，0.035mmol)溶于CHCl₃(1mL，0.03M)的溶液加入p-TsOH(40mg，0.21mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液15小时。用二氯甲烷稀释反应物后加入饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度为1∶4到2∶1，最后用甲醇冲洗)提纯粗产物获得黄色固体中间体12(16mg，71％)。

R_f：0.07(乙酸乙酯/己烷1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.52(s，1H)，6.07(d，1H)，5.98(d，1H)，5.85(m，1H)，5.13-5.06(m，2H)，5.01(d，1H)，4.52(broad s，1H)，4.33(d，1H)，4.26(s，1H)，4.19(d，1H)，4.12(m，1H)，3.77(s，3H)，3.53(broadd，1H)，3.40(d，1H)，3.28(m，1H)，2.95-2.75(m，4H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(broad s，2H)，2.03(s，3H).

¹³C-RMN(7 MHz，CDCl³)：δ174.59，168.91，147.85，145.86，143.10，141.22，140.56，135.21，131.27，129.53，121.11，120.72，118.93，118.30，114.01，113.54，102.15，61.55，60.44，60.30，59.73，59.53，56.09，54.22，53.31，52.07，41.95，34.58，24.23，20.82，15.89，9.86.

ESI-MS m/z：C₃₃H₃₆N₄O₈S理论值：648.2。实测值(M+1)⁺：649.1

实施例12

于23℃，向吡啶盐(211mg，0.85mmol)溶于DMF(2.3mL)的溶液加入中间体12(55mg，0.085mmol)溶于二氯甲烷(2.9mL，0.016M终浓度)的溶液。于23℃、氩气氛下放置反应混合液4小时15分钟，然后加入DBU溶液(13μl，0.085mmol)，于23℃、氩气氛下搅拌溶液15分钟。之后加入饱和草酸溶液(2mL)，于23℃、氩气氛下放置反应混合液30分钟。于0℃冷却反应混合液，用Et₂O稀释溶液后加入饱和碳酸氢钠溶液直至pH值为5。用Et₂O(×4)萃取水相，再用碳酸氢钠进一步碱化后用Et₂O(×4)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度为1∶2到2∶1)提纯粗产物获得黄色固体中间体13(28mg，51％)。

R_f：0.66(乙酸乙酯/己烷2∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.49(s，1H)，6.11(d，1H)，6.01(d，1H)，5.88-5.77(m，1H)，5.70(s，1H)，5.09(m，3H)，4.66(broad s，1H)，4.40(s，1H)，4.36(d，1H)，4.20(dd，1H)，4.17(d，1H)，3.75(s，3H)，3.55(m，2H)，2.88-2.67(m，5H)，2.56(d，1H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₃H₃₃N₃O₉S理论值：647.1。实测值(M+1)⁺：648.1

实施例13

于23℃，向中间体13(26mg，0.04mmol)和多巴胺衍生物(24mg，0.14mmol)溶于EtOH(0.7mL，0.06M)的溶液加入硅胶(56mg)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液15小时。减压除去反应溶剂，经快速柱色谱法提纯(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度为1∶1到4∶1)粗产物获得浅黄色固体中间体14(30mg，94％)。

R_f：0.37(乙酸乙酯/己烷2∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.60(s，1H)，6.46(s，1H)，6.44(s，1H)，6.04(d，1H)，5.96(d，1H)，5.94-5.80(m，1H)，5.73(s，1H)，5.48(broad s，1H)，5.11(m，2H)，5.02(d，1H)，4.57(broad s，1H)，4.36(d，1H)，4.33(s，1H)，4.19(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.61(s，3H)，3.55(m，1H)，3.50(d，1H9，3.09(m，1H)，2.99-2.74(m，5H)，2.59(m，1H)，2.47(dt，1H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)，2.23-2.13(m， 2H)，2.04(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₂H₄₄N₄O₁₀S理论值：796.3。实测值(M+1)⁺：797.2

实施例14

于23℃、氩气氛下，向中间体14(30mg，0.038mmol)、(PPh₃)₂PdCl₂(3mg，0.003mmol)和乙酸(11μL，0.188mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL，0.04M)的溶液滴加入HSnBu₃(36μL，0.13mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液20分钟。然后把反应混合液倾注于柱上(洗脱混合液二氯甲烷/甲醇的梯度为100/0到30∶1)获得浅黄色固体中间体15(12mg，42％)。分离出部分原料(17mg)，其中混杂微量丁基锡衍生物。

R_f：0.22(二氯甲烷/甲醇20∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.62(s，1H)，6.47(s，1H)，6.44(s，1H)，6.06(d，1H)，5.98(d，1H)，5.03(d，1H)，4.57(broad s，1H)，4.50(d，1H)，4.34(s，1H)，4.20(d，1H)，4.15(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.78(s，3H)，3.62(s，3H)，3.52(d，1H)，3.15-2.95(m，3H)，2.77(m，1H)，2.60(m，1H)，2.46(dt，1H)，2.35(d，1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.15(d，1H)，2.04(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ172.84，172.12，145.98，145.60，144.77，144.53，142.98，141.59，140.36，131.49，129.81，129.36，125.84，124.60，121.57，121.32，118.34，114.33，114.17，109.99，102.10，64.79，61.46，60.66，60.17，59.25，59.01，55.40，48.84，47.86，42.13，39.87，29.00，28.33，20.67，16.01，9.97.

ESI-MS m/z：C₃₉H₄₀N₄O₁₀S理论值：756.2。实测值(M+1)⁺：757.3。

实施例15

于23℃，向中间体15(12mg，0.016mmol)溶于乙腈(0.66mL)的溶液加入水(0.44mL，0.015M终浓度)和AgNO₃(81mg，0.47mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液23小时。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应物后加入饱和氯化钠溶液。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱液二氯甲烷/甲醇的梯度为100/0到3∶1)提纯粗产物Et-729获得白色固体最终产物(8.3mg，70％)。

R_f：0.07(二氯甲烷/甲醇95∶5)

¹H-RMN(300MHz，CD₃OD)：δ6.59(s，1H)，6.44(s，1H)，6.40(s，1H)，6.13(s，1H)，6.02(s，1H)，5.20(d，1H)，4.73(s，1H)，4.58(d，2H)，4.26(d，1H)，4.13(dd，1H)，3.80(broad d，1H)，3.73(s，3H)，3.67(d，1H)，3.59(s，3H)，3.22-3.02(m，3H)，2.78 (m，1H)，2.59(m，1H)，2.42(m，2H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.05(m，1H)，2.04(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CD₃OD)：δ173.52，170.26，148.13，147.01，146.92，146.86，145.04，142.67，141.95，132.04，129.28，125.79，122.77，122.42，121.40，116.29，115.89，111.63，103.54，90.94，65.53，61.80，60.38，58.23，57.23，55.76，47.35，43.15，40.70，28.85，27.79，20.49，16.07，9.38.

ESI-MS m/z：C₃₈H₄₁N₃O₁₁S理论值：747.2。实测值(M+1)⁺：748.1。

实施例16

于23℃，向化合物16(0.5g，0.80mmol)和3-羟基-4-甲氧基(metoxy)-苯乙胺(924mg，2.8mmol)溶于乙醇的溶液加入硅胶(1g)。于23℃、氩气氛下搅拌反应混合液16小时。然后减压除去溶剂，经快速柱色谱法(洗脱混合液乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度为1∶2到100％乙酸乙酯，最后用二氯甲烷/甲醇9∶1冲洗)提纯反应粗产物获得浅黄色固体Et-770(564mg，91％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：6.60(s，1H)，6.47(s，1H)，6.45(s，1H)，6.05(s，1H)，5.98(s，1H)，5.02(d，1H)，4.57(bs，1H)，4.32(bs，1H)，4.28(d，1H)，4.18(d，1H)，4.12(dd，1H)，3.78(s，3H)，3.62(s，3H)，3.50(d，1H)，3.42(m，1H)，3.10(ddd，1H)，2.94(m，2H)，2.79 (m，1H)，2.61(m，1H)，2.47(m，1H)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，2.09(m，1H)，2.04(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₀H₄₂N₄O₁₀S理论值：770.7。实测值(M+H)⁺：771.2

实施例17

于0℃、氩气氛下，向Et-770(45mg，0.058mmol)溶于CH₂Cl₂(3mL，0.03M)的溶液加入m-CPBA(15.1mg，0.087mmol)。于0℃搅拌反应物30分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用CH₂Cl₂萃取水相，用硫酸钠干燥有机层后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷3∶1)提纯粗产物获得化合物17(45.6mg，99％)。

R_f：0.18(乙酸乙酯/己烷2∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.63(s，1H)；6.51(s，1H)；6.47(s，1H)；6.19(s，1H)；6.05(s，1H)；6.00(s，1H)；4.66(d，1H)；4.61(d，1H)；4.30-4.28(m，1H)；4.19(s，1H)；4.07(s，1H)；3.82(s，1H)；3.73(d，1H)；3.65(d，1H)；3.60(s，3H)；3.43(d，1H)；3.04-2.95(m，2H)；2.88-2.81(m，1H)；2.72-2.55(m，3H)；2.48-2.41(m，1H)；2.30(s，3H)；2.25(s，3H)；2.23(s，3H)；2.05(s，3H).

¹³C-RMN(75 MHz，CDCl₃)：δ172.0，169.2，148.2，146.8，146.3，145.1，144.8，142.3，140.8，130.8，129.6，129.5，124.5，122.6，120.2，120.0，117.8，114.6，111.8，109.5，102.4，70.9，67.8，61.8，61.7，60.9，60.6，60.0，55.3，54.9，54.7，41.9，40.0，29.9，29.1，25.0，21.0，16.2，10.3

ESI-MS m/z：C₄₀H₄₂N₄O_1IS理论值：786.2。实测值(M+Na)⁺：809.3。

实施例18

于23℃，向化合物17(45mg，0.057mmol)溶于CH₃CN/H₂O(6mL/2mL，0.007M)的溶液加入AgNO₃(287.1mg，1.71mmol)。在氩气氛、避光下搅拌反应混合液24小时。用CH₂Cl₂稀释反应物后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液(比例为1∶1)猝灭反应。用CH₂Cl₂萃取水相，有机层用硫酸钠干燥后减压除去溶剂。经快速柱色谱法提纯粗产物获得浅黄色固体Et-759B(23.2mg，52％)，部分原料回收(18.7mg，42％)。

R_f：0.36(CH₂Cl₂/MeOH 8∶0.5)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.65(s，1H)；6.48(s，1H)；6.43(s，1H)；6.20(s，1H)；6.04(d，1H)；5.97(s，1H)；4.78(s，1H)；4.70(d，1H)；4.55(d，1H)；4.36(d，1H)；4.07-3.98(m，1H)；3.83(s，3H)；3.77(d，1H)；3.69-3.63(m，1H)；3.61(s，3H)；3.46(d，1H)；3.22(d，1H)；3.06-2.82(m，4H)；2.66-2.43(m，4H)；2.31(s，3H)；2.26(s，3H)；2.21(s，3H)；2.04(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ171.9，169.3，148.0，146.9，145.0，144.7，142.2，141.0，130.7，130.1，129.6，124.9，123.0，120.9，120.1，114.6，113.7，109.5，102.2，82.9，67.9，63.1，61.8，60.5，57.7，57.6，55.9，55.3，55.1，41.7，40.0，29.9，29.2，24.7，21.0，16.1，14.3，10.2.

ESI-MS m/z：C₃₉H₄₃N₃O₁₂S理论值：777.84。实测值(M-H₂O+H)⁺：760.2

实施例19

于23℃、氩气氛下，向化合物16(100mg，0.16mmol)溶于THF/H₂O(4.26mL/1.06mL，0.03M)的溶液加入CuCl(79.5mg，0.80mmol)。于23℃、氩气氛、避光下搅拌反应混合液24小时。用CH₂Cl₂稀释反应物，用饱和氯化铵水溶液猝灭反应。分离水相后用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗有机相。用CH₂Cl₂萃取水相，有机层用硫酸钠干燥后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱液CH₂Cl₂/MeOH 60∶1)提纯粗产物获得黄色固体Et-594(70mg，71％)。

R_f：0.44(CH₂Cl₂/MeOH 60∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.53(s，1H)；6.49(s，1H)；6.07(s，1H)；6.05(s，1H)；5.98(s，1H)；5.94(s，1H)；5.71(s，2H)；5.18(d，1H)；5.12(d，1H)；4.85(s，1H)；4.77(s，1H)4.55-4.36(m，3H)；4.17-4.11(m，4H)；3.77(s，3H)；3.75(s，3H)；3.58(d，1H)；3.47(s，4H)；3.19(s，2H)；3.07(s，3H)；2.87-2.54(m，6H)；2.31(s，3H)；2.30(s，3H)；2.28(s，3H)；2.23(s，3H)；2.18-2.05(m，2H)；2.15(s，3H)；2.11(s，3H)；2.05(s，3H)；1.98(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₀H₃₂N₂O₁₀S理论值：612.1。实测值(M-H₂O+H)⁺：595.5

实施例20

于23℃，向Et-770(1.25g，1.62mmol)溶于CH₃CN/H₂O(64.8mL/43.2mL，0.015M)的溶液加入AgNO₃(8.27g，1.71mmol)。氩气氛避光下搅拌反应混合液24小时。用CH₂Cl₂稀释反应物后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液(比例为1∶1)猝灭反应。用CH₂Cl₂萃取水相，有机层用硫酸钠干燥后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(CHCl₃/EtOAc/MeOH的梯度为49∶49∶2到48∶40∶12)提纯粗产物获得黄色固体Et-743(1.09g，88％)，回收部分原料(75mg，6％)。

R_f：0.2(CHCl₃/EtOAc/MeOH 49∶49∶2)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.60(s，1H)，6.46(s，1H)，6.44(s，1H)，6.02(d，1H)，5.94(broad d，1H)，5.13(d，1H)，4.81(broad s，1H)，4.50(broad s，1H)，4.49(broad s，1H)，4.16(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.61(s，3H)，3.57(broad d，1H)，3.22(broad，d，1H)，3.12(ddd，1H)，2.87(broad s，1H)，2.85(broad s，1H)，2.80(m，1H)，2.60(ddd，1H)，2.47(ddd，1H)，2.38(broad s，1H)，2.26(s，3H)，2.18(m，1H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H).

¹³C-RMN(75 MHz，CDCl₃)：δ172.6，168.3，147.7，145.1，144.4，143.0，141.3，140.5，131.5，129.2，126.1，121.9，120.9，118.0，116.0，114.0，112.5，109.8，101.6，82.1，64.7，61.3，60.3，57.8，56.0，55.1，54.9，42.2，41.4，39.7，28.8，24.0，20.4，15.8，9.6.

ESI-MS m/z：C₃₉H₄₃N₃O₁₁S理论值：761.3。实测值(M-H₂O+H)+：744.4

实施例21

于23℃，向Et-743(25mg，0.03mmol)溶于甲醇(1.5mL，0.02M)的溶液加入蚁酸(11μL，0.3mmol)。于23℃搅拌溶液6小时，然后减压除去溶剂，经快速柱色谱法(CHCl₃/EtOAc/MeOH 49∶49∶2)提纯粗产物获得Et-745(15.8mg，64％)。

R_f：0.17(CHCl₃/EtOAc/MeOH 49∶49∶2)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.61(s，1H)，6.49(s，1H)，6.42(s，1H)，6.00(d，1H)，5.95(d，1H)，5.10(d，1H)，4.50(broad s，1H)，4.38(d，1H)，4.09(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.60(s，3H)，3.38-3.21(m，3H)，3.17-2.81(m，5H)，2.71(m，1H)，2.52(m，2H)，2.41(d，1H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，2.12(m，1H)，2.02(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ172.43，168.19，147.72，144.79，144.60，144.50，142.64，141.03，139.77，131.61，128.61，126.07，122.09，120.50，118.51，115.41，114.50，112.63，109.94，101.41，64.26，64.06，62.21，60.83，60.01，55.00，42.39，41.76，40.78，39.29，31.39，29.50，28.53，25.45，22.45，20.30，15.62，13.92，9.48.

ESI-MSm/z：C₃₉H₄₃N₃O₁₀S理论值：745.3。实测值(M+H)⁺：746.2

实施例22

于室温、氩气氛下，向化合物18(520.8mg，0,84mmol)溶于CH₂Cl₂(17mL，0.05M)的溶液加入乙酸酐(0.08mL，0.88mmol)。搅拌反应物30分钟后用饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应。用CH₂Cl₂萃取水层，有机层用Na₂SO₄干燥。经快速色谱法提纯(己烷/EtOAc 1∶2、2∶5、1∶3)获得纯净的化合物19(96％)。

R_f：0.2(己烷/乙酸乙酯2∶3)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.56(s，1H)，6.04(dd，2H)，5.78(s，1H)，5.52(bd，1H)，5.02(d，1H)，4.58(ddd，1H)，4.53(bs，1H)，4.27-4.25(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.77(s，3H)，3.44-3.43(m，2H)，2.92-2.90(m，2H)，2.36-2.02(m，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02(s，3H)，1.88(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ170.5，168.8，168.4，148.1，145.8，143.1，141.0，140.3，130.7，129.9，129.0，120.3，119.0，117.9，113.5，102.0，61.3，60.3，60.2，59.3，58.9，54.7，54.5，51.9，41.8，41.4，32.4，23.7，22.8，20.4，16.0，9.5.

ESI-MS m/z：C₃₃H₃₆N₄O₉S理论值：664.2。实测值(M+H)₊：665.2

实施例23

向化合物19(100mg，0.15mmol)溶于丙酮(15mL，0.01M)的溶液加入弗里米盐(141mg，0.52mmol)溶于缓冲溶液KH₂PO₄/Na₂HPO₄(15mL，0.035M)的溶液。于23℃24小时后，用CH₂Cl₂萃取反应混合液后用Na₂SO₄干燥。经色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶2)获得纯净的化合物20(101mg，99％)。

R_f：0.38(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.10(d，1H)；6.01(d，1H)；5,68(d，1H)；4.98(d，1H)；4.54-4.50(m，1H)；4.43(s，1H)；4.21(s，1H)；4.15-4.07(m，3H)；4.09(s，3H)；3.47(s，1H)；3.42(d，1H)；2.88-2.78(m，2H)；2.47(d，1H)；2.25(s，3H)；2.22-2.18(m，1H)；2.18(s，3H)；2.02(s，3H)；2.01(s，3H)；1.87(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₃H₃₄N₄O₁₀S理论值：678.2。实测值(M+H)⁺：679.1

实施例24

向化合物20(100mg，0.14mmol)溶于THF/H₂O(4∶1)(5.6mg，0.009M)的溶液加入CuCl(145mg，1.47mmol)。于23℃ 24小时后用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应，用盐水和饱和NaHCO₃水溶液冲洗、稀释后用CH₂Cl₂萃取。用Na₂SO₄干燥有机层。经色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 32∶1)获得纯净的化合物ET-637-醌(60mg，61％)。

R_f：0.54(CH₂Cl₂ /MeOH 32∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.07(d，1H)；5.97(d，1H)；5,72(d，1H)；5.08(d，1H)；4.71(s，1H)；4.52-4.33(m，3H)；4.08(s， 3H)；4.08-4.01(m，3H)；3.53(d，1H)；3.24(d，1H)；2.83-2.69(m，2H)；2.46-2.33(m，1H)；2.24(s，3H)；2.16(s，3H)；2.02(s，3H)；2.00(s，3H)；1.87(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ175.5，162.6，162.2，150.0，138.9，134.2，133.7，130.9，129.9，119.9，111.7，107.5，94.9，75.2，55.3，53.6，50.4，48.6，46.0，45.8，34.1，33.6，26.8，22.6，15.9，13.4，12.7

ESI-MS m/z：C₃₂H₃₅N₃O₁₁S理论值：669.2。实测值(M-H₂O+H)⁺：652.1

实施例25

向化合物16(100mg，0.16mmol)溶于丙酮(16mL，0.01M)的溶液加入弗里米盐(151mg，0.56mmol)溶于缓冲溶液KH₂PO4/Na₂HPO₄(16mL，0.035M)的溶液。于23℃ 24小时后，用CH₂Cl₂萃取反应混合液后用Na₂SO₄干燥。经色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1)得到纯净化合物21(79mg，78％)。

R_f：0.3(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.12(d，1H)；6.03(d，1H)；5.05(d，1H)；4.48(s，1H)；4.28(d，1H)；4.24(s，1H)；4.20-4.16(m，1H)；4.05-4.00(m，1H)；3.98(s，3H)；3.59(t，1H)；3.38(d，1H)；3.35 (d，1H)；2.84-2.64(m，2H)；2.40-2.27(m，1H)；3.30(s，3H)；2.18(s，3H)；2.03(s，3H)；2.02(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₁H₂₉N₃O₁₀S理论值：635.2。实测值(M+H)+：636.1

实施例26

向化合物21(79mg，0.12mmol)溶于THF/H₂O(4∶1)(4.4mL，0.009M)的溶液加入CuCl(123mg，1.24mmol)。于23℃ 24小时后，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应，用盐水和饱和NaHCO₃水溶液冲洗、稀释后用CH₂Cl₂萃取。用Na₂SO₄干燥有机层。经色谱法(CH₂Cl₂/MeOH32∶1)获得纯净化合物Et-594-醌(45mg，59％)。

R_f：0.6(CH₂Cl₂/MeOH 32∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.10-5.97(m，4H)；5.12(d，1H)；5.05(d，1H)；4.74-4.63(m，2H)；4.43-4.26(m，2H)；4.22-4.11(m，2H)；4.06(s，6H)；4.05-3.91(m，2H)；3.82-3.71(m，2H)；3.55-3.20(m，2H)；3.03(s，4H)；2.75-2.62(m，2H)；2.56-2.42(m，2H)；2.35-2.23(m，2H)；2.29(s，3H)；2.27(s，3H)；2.18(s，3H)；2.17(s，3H)；2.03(s，3H)；2.02(s，3H)；2.00(s，3H)；1.98(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ187.6，187.2，186.3，186.1，170.0，169.3，158.5，158.4，156.5，146.6，146.6，142.0，141.9，140.9，140.7，137.4，137.1，136.7，129.7，129.4，118.6，117.9，117.7，115.1，114.9，102.5，102.4，92.4，83.0，82.7，65.3，64.6，60.7，60.6，58.8，58.5，58.1，57.5，57.4，56.0，55.8，55.1，53.7，53.3，53.1，52.6，42.6，42.4，40.9，40.8，35.5，35.2，29.9，20.9，20.8，20.2，9.9，9.8

ESI-MS m/z：C₃₀H₃₀N₂O₁₁S理论值：626.2。实测值(M-H₂O+H)⁺：609.1

实施例27

于23℃、氩气氛下，向化合物16(75mg，0.12mmol)溶于乙酸(1.5mL，0.08M)的溶液加入色胺(68mg，0.42mmol)。于23℃搅拌该反应混合液24小时后蒸发乙酸。加入饱和NaHCO₃水溶液后用CH₂Cl₂萃取混合液。用Na₂SO₄干燥合并的有机层。经快速色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1)获得纯净化合物22(90mg，99％)。

R_f：0.4(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.74(s，1H)；7.38(d，1H)；7.25(d，1H)；7.08(t，1H)；7.00(t，1H)；6.66(s，1H)；6.22(d，1H)；6.02(d，1H)；5.79(s，1H)；5.08(d，1H)；4.55(s，1H)；4.32(s，1H)；4.27(d，1H)；4.21(s，1H)；4.19(d，1H)；3.81(s，3H)；3.44-3.40(m，2H)；3.18-2.78(m，4H)；2.71-2.51(m，3H)；2.37(s，3H)；2.26(s，3H)；2.21(s，3H)；2.06(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ171.7，168.9，148.2，145.9，143.2，141.3，140.5，135.7，130.8，130.6，129.5，127.0，122.2，120.9，120.8，119.5，118.6，118.4，113.8，111.1，110.5，102.2，62.5，61.5，60.8，60.5，59.7，55.9，54.8，42.1，41.7，40.0，39.5，29.9，24.0，21.7， 20.8，16.1，9.9.

ESI-MS m/z：C₄₁H₄₁N₅O₈S理论值：763.3。实测值(M+H)⁺：764.2

实施例28

向化合物22(100mg，0.13mmol)溶于丙酮(13mL，0.01M)的溶液加入弗里米盐(122mg，0.45mmol)溶于缓冲液KH₂PO₄/Na₂HPO₄(13mL，0.035M)的溶液。于23℃ 24小时后，用CH₂Cl₂萃取反应混合液后用Na₂SO₄干燥。经色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1)获得纯净化合物23(85mg，85％)

R_f：0.4(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.76(s，1H)；7.39(d，1H)；7.24(d，1H)；7.09(ddd，1H)；7.01(ddd，1H)；6.22(d，1H)；6.02(d，1H)；4.98(d，1H)；4.44(s，1H)；4.22(s，1H)；4.19-4.18(m，1H)3.13(d，1H)；4.11(s，3H)；4.04 (d，1H)；3.48(s，1H)；3.39(d，1H)；3.16-3.09(m，1H)；2.88-2.78(m，2H)；2.70-2.47(m，5H)；2.23(s，3H)；2.21(s，3H)；2.08(s，3H)；2.05(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₁H₃₉N₅O₉S理论值：777.3。实测值(M+H)⁺：778.2

实施例29

向化合物23(85mg，0.10mmol)溶于CH₃CN/H₂O(3∶2)(5.8mL，0.009M)的溶液加入AgNO₃(549mg，3.27mmol)。于23℃ 24小时后，用盐水和NaHCO₃的饱和水溶液的1∶1混合液猝灭反应。搅拌10分钟后稀释并用CH₂Cl₂萃取。用Na₂SO₄干燥有机层。经色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 32∶1)获得纯净化合物ET-736-醌(40mg，50％)。

R_f：0.6(CH₂Cl₂/MeOH 32∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.71(s，1H)；7.39(d，1H)；7.26(d，1H)；7.10(ddd，1H)；7.01(ddd，1H)；6.22(d，1H)；6.01(d，1H)；5.12(d，1H)；4.76(s，1H)；4.42-4.37(m，2H)；4.11-4.04(m，2H)4.10(s，3H)；3.56(s，1H)；3.35-3.11(m，2H)；2.85-2.65(m，3H)；2.60-2.36(m，4H)；2.23(s，3H)；2.19(s，3H)；2.09(s，3H)；2.05(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ186.6，182.8，170.9，169.0，157.1，146.1，1.41.7，140.9，137.5，136.9，135.7，130.6，128.2，127.0，122.4，119.2，119.4，118.7，115.3，111.2，82.7， 62.9，62.8，60.9，58.6，57.7，55.9，53.3，41.5，41.1，40.9，40.3，29.9，22.0，20.8，20.0，14.4，9.9，9.1

ESI-MS m/z：C₄₀H₄₀N₄O₁₀S理论值：768.3。实测值(M-H₂O+H)⁺：751.2

实施例30

于23℃、氩气氛下，向化合物12(99.1mg，0.15mmol)溶于CH₂Cl₂(3mL，0.05M)的溶液加入乙酸酐(0.015mL，0.16mmol)。搅拌反应混合液45分钟后用饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应。用CH₂Cl₂萃取水层后用Na₂SO₄干燥有机层。经快速色谱法(己烷/EtOAc，梯度3∶2到1∶2)获得纯净化合物24(97 mg，91％)。

R_f：0.3(己烷/乙酸乙酯3∶2)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.54(s，1H)，6.02(d，2H)，5.96(s，1H)，5.89-5.76(m，1H)，5.52(d，1H)，5.11-4.99(m，3H)，4.58-4.55(m，1H)，4.52(m，1H)，4.33(d，1H)，4.26(s，1H)，4.18(s，1H)，4.16(d，1H)，3.74(s，3H)，3.54(bd，1H)，3.41(d，1H)，2.94-2.71(m，4H)，2.30-2.25(m，1H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10(d，1H)，2.00(s，3H)，1.87(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ170.5，168.8，168.4，147.8，145.7，143.0，140.9，140.3，134.8，131.1，129.0，120.3，120.1，119.4，118.1，117.8，113.4，113.3，101.9，61.2，60.3，60.2，59.4，59.1，55.7，53.0，51.8，51.7，41.7，32.4，23.8，22.8，20.4，16.0，9.5.

ESI-MS m/z：C₃₅H₃₈N₄O₉S理论值：690.2。实测值(M+H)⁺：691.5

实施例31

氩气氛下，向化合物12(130mg，0.20mmol)溶于CH₂Cl₂(3mL，0.03M)的溶液加入三氟乙酸酐(0.057mL，0.40mmol)。于23℃搅拌反应混合液30分钟后用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃水溶液冲洗后用Na₂SO₄干燥有机相。经快速色谱法(己烷/EtOAc，3∶2)获得纯净化合物25(104mg，73％)。

R_f：0.68(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.55(s，1H)，6.41(d，1H)，6.09(d，1H)，5.99(d，1H)；5.90-5.77(m，1H)；5.72(s，1H)，5.12-5.03(m，3H)，4.60(bp，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.34(dd，1H)，4.33(s，1H)；4.21(dd，1H)，4.19(d，1H)；3.73 (s，3H)，3.57-3.55(m，1H)，3.44(d，1H)；2.87-2.71(m，4H)，2.43-2.38(m，1H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.11-2.04(m，1H)；2.02(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₅H₃₅F₃N₄O₉S理论值：744.2。实测值(M+H)⁺：745.5

实施例32

氩气氛下，向化合物12(60mg，0.09mmol)溶于CH₂Cl₂(3.2mL，0.03M)的溶液加入吡啶(0.008mL，0.09mmol)和棕榈酰氯(0.03mL，0.09mmol)。于23℃搅拌反应混合液30分钟后用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃水溶液冲洗。有机相用Na₂SO₄干燥。经快速色谱法(己烷/EtOAc，3∶2)获得纯净的化合物26(71mg，90％)。

R_f：0.62(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.55 (s，1H)，6.08(d，1H)，5.98(d，1H)，5.89-5.77(m，1H)；5.75(s，1H)；5.47(d，1H)，5.11(d，1H)；5.07(d，1H)；5.02(d，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.53(s，1H)，4.34(d，1H)，4.28(s，1H)，4.19(d，1H)；4.17(dd，1H)；3.76(s，3H)，3.55(d，1H)，3.43(d，1H)；2.96-2.72(m，4H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14-1.98(m，1H)；2.02(s，3H)，1.62-1.56(m，2H)，1.32-1.28(m，24H)，0.87(t，3H).

ESI-MS m/z：C₄₉H₆₆N₄O₉S理论值：886.5。实测值(M+H)⁺：887.9

实施例33

氩气氛下，向化合物12(65mg，0.1mmol)溶于CH₂Cl₂(1.6mL，0.06M)的溶液加入吡啶(0.009mL，0.11mmol)和丙酰氯(0.009mL，0.11mmol)。于23℃搅拌反应混合液15分钟后用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃水溶液冲洗。有机相用Na₂SO₄干燥。经快速色谱法(己烷/EtOAc，梯度1∶1到1∶2)获得纯化合物27(41mg，59％)。

R_f：0.66(己烷/乙酸乙酯1∶4)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.55(s，1H)，6.08(d，1H)，5.98(d，1H)；5.90-5.77(m，1H)；5.51(d，1H)，5.12(d，2H)，5.03(d，2H)，4.61-4.54(m，2H)，4.36(d，1H)，4.29(s，1H)，4.16(dd，2H)，3.76(s，3H)，3.55(d，1H)，3.43(d，1H)，2.89-2.76(m，5H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，2.15-2.04(m，2H)，2.02(s，3H)，1.10(t，3H).

ESI-MS m/z：C₃₆H₄₀N₄O₉S理论值：704.3。实测值(M+H)⁺：705.6

实施例34

氩气氛下，向化合物12(64mg，0.1mmol)溶于CH₂Cl₂(2mL，0.05M)的溶液加入香豆酸(23mg，0.13mmol)、DIPEA(0.05mL，0.15mmol)和EDC.HCl(60mg，0.15mmol)。于23℃、氩气氛下搅拌反应混合液4小时后用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃水溶液冲洗。有机相用Na₂SO₄干燥。经快速色谱法(己烷/EtOAc，1∶1)获得纯净化合物28(40mg，49％)。

R_f：0.5(己烷/乙酸乙酯1∶2)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ8.98(d，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.44(7.33(m，2H)，6.65(s，1H)，6.10(s，1H)，5.99(s，1H)，5.89-5.80(m，1H)，5.60(d，1H)，5.11-5.05(m，4H)，4.69(dd，1H)，4.59(bs，1H)，4.35-416(m，5H)，3.67(3H)，3.58(d，1H)，3.45(d，2H)，2.93-2.62(m，5H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₃H₄₀N₄O₁₁S理论值：820.2。实测值(M+H)⁺：821.8

实施例35

氩气氛下，向化合物25(40mg，0.05mmol)溶于CH₂Cl₂(1.5mL，0.03M)的溶液加入Et₃N(0.035mL，0.24mmol)和肉桂酰氯(27.7mg，0.016mmol)。于23℃ 30分钟后，用CH₂Cl₂稀释反应物，用饱和NaHCO₃水溶液冲洗后用Na₂SO₄干燥有机相。经快速色谱法(己烷/EtOAc，3∶2)获得纯净化合物29(46mg，99％)。

R_f：0.5(己烷/乙酸乙酯2∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(d，1H)；7.62-7.59(m，2H)；7.46-7.44(m，3H)；6.91(s，1H)，6.63(d，1H)；6.44(d，1H)，6.11(d，1H)，6.01(d，1H)；5.84-5.71(m，1H)；5.19-5.05(m，3H)，4.59-4.53(m，1H)，4.35(s，1H)，4.25-4.21(m，2H)；4.00(d，1H)，3.71(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.49(d，1H)；2.95-2.88(m，3H)，2.77-2.70(m，1H)；2.52-2.48(m，1H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.14-2.04(m，1H)；2.06(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₄H₄₁F₃N₄O₁₀S理论值：874.3。实测值(M+H)⁺：875.6合成化合物30、31、32、33和34的通用实验方法：去烯丙基反应

向原料溶于CH₂Cl₂(0.04M)的溶液加入(PPh₃)₂PdCl₂(0.08当量)和乙酸(5当量)。于23℃、氩气氛下滴加入HSnBu₃(初始量8当量)，在反应过程中(1小时至1小时45分钟)滴加入另外的HSnBu₃(最终量48当量)。然后把溶液加于柱上。经快速色谱法(混合液己烷/乙酸乙酯)获得纯净化合物。

实施例36

R_f：0.3(己烷/乙酸乙酯2∶5)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.57(s，1H)，6.04(d，2H)，5.51(d，1H)，5.03(d，1H)，4.60-4.57(m，1H)，4.52(bp，1H)，4.47(d，1H)，4.27(s，1H)，4.19-4.15(m，2H)，3.84(bd，1H)，3.75(s，3H)，3.43(d，1H)，3.07(s，1H)，2.96(q，1H)，2.34-2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.13(d，1H)，2.02(s，3H)，1.87(s，3H)

ESI-MS m/z：C₃₂H₃₄N₄O₉S理论值：650.2。实测值(M+H)⁺：651.4

实施例37

R_f：0.3(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.54.(s，1H)，6.40(d，1H)，6.10(d，1H)，6.00(d，1H)；5.05(d，1H)，4.60(bp，1H)，4.54-4.51(m，1H)，4.48(d，1H)，4.32(s，1H)；4.22(dd，1H)，4.19(d，1H)；3.86-3.84(m，1H)；3.73(s，3H)，3.46(d，1H)；2.99-2.98(m，2H)，2.44-2.39(m，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，2.13-2.08(m，1H)；2.03(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₂H₃₁F₃N₄O₉S理论值：704.2。实测值(M+H)⁺：705.6

实施例38

R_f：0.4(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.57(s，1H)，6.09(d，1H)，5.99(d，1H)，5.78(s，1H)；5.47(d，1H)，5.03(d，1H)；4.62-4.60(m，1H)，4.53(s，1H)，4.47(d，1H)，4.28(s，1H)，4.19(d，1H)；4.17(dd，1H)；3.85(d，1H)；3.76(s，3H)，3.44(d，1H)；3.11-2.91(m，2H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.16-1.96(m，3H)；2.02(s，3H)，1.62-1.56(m，2H)，1.38-1.28(m，24H)，0.87(t，3H).

ESI-MS m/z：C₄₆H₆₂N₄O₉S理论值：846.4。实测值(M+H)⁺：847.0

实施例39

R_f：0.2(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.57(s，1H)，6.01(s，1H)，5.74(d，1H)，5.52(d，1H)，5.10-4.83(m，2H)，4.61-4.54(m，1H)，4.48(d，1H)，4.34-4.15(m，4H)，3.76(s，3H)，3.59-3.34(m，3H)，3.10-2.89(m，3H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，2.12(dd，2H)，2.03(s，3H)，1.10(t，3H).

ESI-MS m/z：C₃₃H₃₆N₄O₉S理论值：664.2。实测值(M+H)⁺：665.6

实施例40

R_f：0.4(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.93(d，1H)；7.62-7.59(m，2H)；7.46-7.44(m，3H)；6.87(s，1H)，6.65(d，1H)；6.43(d，1H)，6.12(d，1H)，6.03(d，1H)；5.03(d，1H)；4.56-4.49(m，1H)，4.35(s，1H)，4.23-4.1(m，3H)；3.72(s，3H)，3.49(d，1H)；3.19-2.90(m，3H)，2.52-2.43(m，1H)，2.30(s，3H)，2.147-2.08(m，1H)；2.06(s，3H)，2.03(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₁H₃₇F₃N₄O₁₀S理论值：834.2。实测值(M+H)₊：836.0

实施例41

于23℃、氩气氛下，向化合物30(25mg，0.04mmol)溶于CH₂Cl₂(0.8mL，0.05M)的溶液加入乙酸酐(0.005mL，0.042mmol)。于23℃ 1小时后再次加入乙酸酐(0.005mL，0.042mmol)。搅拌反应混合液4小时，然后用饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应。用CH₂Cl₂萃取水层后用Na₂SO₄干燥有机层。经快速色谱法(己烷/EtOAc，梯度2∶5到1∶5，)获得纯净化合物35(24mg，90％)。

R_f：0.15(己烷/乙酸乙酯2∶7)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.56，6.54(2s，1H)，6.36，6.15-6.00(m，3H)，5.52-5.42(m，1.6H)，5.29-5.25(m，0.6H)，5.07-5.01(m，1H)，4.71-4.58(m，2.4H)，4.30-4.16(m，3.4H)，3.76，3.74(2s，3H)，3.41-3.13(m，3H)，2.40-2.35(m，1H)，2.13(d，1H)，2.28，2.27，2.19，2.07，2.02，1.98，1.87，1.86(8s，15H).

ESI-MS m/z：C₃₄H₃₆N₄O₁₀S理论值：692.2。实测值(M+H)⁺：693.3合成化合物36、32、38、39、40和41的通用实验方法：使腈基转

化为羟基

向原料溶于THF/H₂O(4∶1)(0.03M)的溶液加入10当量CuCl。避光搅拌反应液24小时。然后用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应、用CH₂Cl₂稀释。用盐水和饱和NaHCO₃水溶液冲洗有机相后用CH₂Cl₂萃取水相。合并的有机层用Na₂SO₄干燥。经快速色谱法(混合物CH₂Cl₂/MeOH)获得纯净化合物。

实施例42

R_f：0.11(CH₂Cl₂/MeOH 30∶1)

¹H-RMN(300MHz，CD₃OD)：δ6.56(s，1H)，6.05(d，2H)，5.23(d，1H)，4.71(s，1H)，4.51(m，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.14-4.11(m，2H)，3.71(s，3H)，3.62-3.60(m，1H)，3.52-3.50(m，1H)，3.00(d，2H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.28-2.05(m，2H)，2.00(s，3H)，1.90(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₁H₃₅N₃O₁₀S理论值：641.2。实测值(M-H₂O+H)⁺：624.3

实施例43

R_f：0.35(CH₂Cl₂/MeOH 16∶1)

¹H-RMN(300MHz， CDCl₃)：δ6.55(s，1H)；6.49-6.47(m，1H)；6.07(d，1H)；5.97(d，1H)；5.18(d，1H)；4.83(s，1H)；4.52-4.49(m，2H)；4.35(sa，1H)；4.15-4.08(m，2H)；3.73(s，3H)；3.60-3.45(m，2H)；2.96-2.85(m，2H)；2.47-2.39(m，1H)；2.29(s，3H)；2.27(s，3H)；2.17-2.08(m，1H)；2.02(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ169.0，156.4，156.1，146.0，142.9，141.3，141.1，131.8，130.1，129.0，121.7，120.8，115.1，114.6，102.1，81.1，68.4，62.2，60.4，57.2，56.1，53.1，42.5，32.1，32.0，29.6，28.1，22.9，20.7，14.3，9.8

ESI-MS m/z：C₃₁H₃₂F₃N₃O₁₀S理论值：695.2。实测值(M-H₂O+H)⁺：678.4

实施例44

R_f：0.4(CH₂Cl₂/MeOH 16∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.57(s，1H)；6.06(d，1H)；5.96(d，1H)；5.53(d，1H)；5.15(d，1H)；4.78(s，1H)；4.59-4.56(m，1H)；4.48-4.42(m，1H)；4.35(d，1H)；4.07(dd，1H)；3.98(dd，1H)；3.76(s，3H)；3.60-3.57(m，1H)；3.52(d，1H)；3.02-2.79(m，2H)；2.31(s，3H)；2.28 (s，3H)；2.17-2.05(m，1H)；2.01(s，3H)；1.70-1.63(m，2H)，1.36-1.24(m，24H)，0.87(t，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ172.2，170.7，146.1，145.8，142.9，141.2，141.0，132.1，129.2，125.5，125.0，121.4，121.0，115.4，112.8，102.0，81.2，61.8，60.6，57.0，56.1，52.0，51.3，48.1，42.4，36.6，32.5，32.1，30.0，29.9，29.8，29.7，29.6，28.0，27.4，25.6，22.9，20.8，16.2，14.3，9.8

ESI-MS m/z：C₄₅H₆₃N₃O₁₀S理论值：837.4。实测值(M-H₂O+H)⁺：820.8

实施例45

R_f：0.22(CH₂Cl₂/MeOH 5∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.58(s，1H)；6.07(s，1H)；5.97(s，1H)；5.76(bs，1H)；5.57(d，1H)；5.16(d，1H)；4.79(s，1H)；4.60-4.35 (m，4H)；4.08(d，1H)；3.76(s，3H)；3.64-3.50(m，2H)；3.00(d，1H)；2.84(dd，1H)；2.30(s，3H)；2.28(s，3H)；2.35-2.28(m，1H) 2.17-2.04(m，3H)；2.01(s，3H)；1.10(t，3H).

ESI-MS m/z：C₃₂H₃₇N₃O₁₀S理论值：655.2。实测值(M-H₂O+H)⁺：638.4

实施例46

R_f：0.35(CH₂Cl₂/MeOH 16∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.94(d，1H)；7.62-7.59(m，2H)；7.46-7.44(m，3H)；6.87(s，1H)，6.65(d，1H)；6.45(d，1H)，6.09(d，1H)，6.00(d，1H)；5.15(d，1H)；4.83(s，1H)；4.52-4.49(m，2H)；4.35(sa，1H)；4.15-4.08(m，2H)；3.73(s，3H)；3.60-3.45(m，2H)；2.96-2.85(m，2H)；2.47-2.39(m，1H)；2.29(s，3H)；2.27(s，3H)；2.17-2.08(m，1H)；2.02(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₀H₃₈F₃N₃O₁₁S理论值：825.2。实测值(M-H₂O+H)⁺：809.5

实施例47

R_f：0.2(CH₂Cl₂/MeOH 60∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.58(s，1H)，6.02(d，2H)，5.83-5.69(m，1H)，5.69(s，1H)，5.59(d，1H)，5.17-4.96(m，3H)，4.78(s，1H)，4.57-4.53(m，1H)，4.47-4.25(m，3H)，4.09(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.47(d，1H)，3.34-3.31(m，1H)，2.92-2.73(m，4H)，2.32-2.27(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14(d，1H)，2.01(s，3H)，1.88(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₄H₃₉N₃O₁₀S理论值：681.2。实测值(M-H₂O+H)⁺：664.6

实施例48

向化合物13(39mg，0.06mmol)溶于CH₂Cl₂(1.5mL，0.040M)的溶液依次加入(PPh₃)₂PdCl₂(3.4mg，0.004mmol)、乙酸(0.02mL，0.30mmol)和HsnBu₃(0.05mL，0.2mmol)。于23℃ 30分钟后把反应液加于柱上。经色谱法(己烷/乙酸乙酯的梯度4∶1到1∶2)获得纯净化合物42(31mg，86％)。

R_f：0.38(己烷/乙酸乙酯3∶4)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.58(s，1H)；6.51(s，1H)；6.11(d，1H)；6.08(d，1H)；6.02(d，1H)；5.99(d，1H)；5.78(sa，2H)；5.10(d，1H)；5.05(d，1H)；4.65(s，1H)；4.54(s，1H)；4.50(d，1H)；4.47(d，1H)；4.40(s，1H)；4.26(s，1H)；4.24(s，1H)；4.20(s，1H)；4.18(d，1H)；4.01(dd，1H)；3.87-3.81(m，2H)；3.76(s，3H)；3.74(s，3H)；3.56(d，1H)；3.42(d，1H)；3.13-2.81(m，6H)；2.57(d，2H)；2.32(s，3H)；3.31(s，3H)；2.28(s，3H)；2.24(s，3H)；2.19-2.15(m，1H)；2.04(s，3H)；2.03(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₀H₂₉N₃O₉S理论值：607.2。实测值(M+H)⁺：608.3

实施例49

向化合物42(30mg，0.05mmol)溶于THF/H₂O(4∶1)(1.7mL，0.009M)的溶液加入CuCl(49mg，0.5mmol)。于23℃ 24小时后，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭反应，用CH₂Cl₂稀释后用盐水与饱和NaHCO₃水溶液冲洗，用CH₂Cl₂萃取水相。有机层用Na₂SO₄干燥。经色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 16∶1)获得纯净化合物43(3mg，10％)。

R_f：0.2(CH₂Cl₂/MeOH 16∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.58(s，1H)；6.05(d，1H)；5.96(d，1H)；5.78(sa，1H)；5.17(d，1H)；4.78(s，1H)；4.51-4.35 (m，3H)；4.07(dd，1H)；4.00(m，2H)；3.77(s，3H)；3.64-3.53(m，2H)；3.07-2.80(m，3H)；2.31(s，3H)；2.17-2.10(m，1H)；2.02(s，3H).

ESI-MS m/z：C₂₉H₃₀N₂O₁₀S理论值：598.2。实测值：583.1(M+-H₂O+Me)

实施例50

氩气氛下，向化合物14(414mg，0.5mmol)溶于CH₂Cl₂(9.5mL，0.032M)的溶液加入Boc₂O(113mg，0.5mmol)和吡啶(0.04mL，0.5mmol)。于23℃ 2小时后，再次加入Boc₂O(113mg，0.5mmol)和吡啶(0.04mL，0.05mmol)。3小时后再加入Boc₂O(113mg，0.5mmol)和吡啶(0.04mL，0.05mmol)。反应总时间：6小时。用饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应，用CH₂Cl₂萃取水相后用Na₂SO₄干燥有机层。经快速色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1)获得纯净化合物44(365mg，78％)和45(105mg，20％)。

化合物44

R_f：0.5(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.68(s，1H)；6.59(s，1H)；6.57(s，1H)；6.03(d，1H)；5,96(d，1H)；5.93-5.80(m，1H)；5.73(s，1H)；5.13-5.07(m，2H)；5.00(d，1H)；4.55(s，1H)；4.36(d，1H)；4.32(s，1H)；4.18(d，1H)；4.09(dd，1H)；3.78(s，3H)；3.58(s，3H)；3.57-3.49(m，2H)；3.14-3.05(m，1H)；2.98-2.76(m，4H)；2.68-2.59(m，1H)；2.50-2.45(m，1H)；2.35-2.14(m，2H)；2.31(s，3H)；2.26(s，3H)；2.02(s，3H)；1.50(s，9H).

ESI-MS m/z：C₄₇H₅₂N₄O₁₂S理论值：896.3。实测值(M+H)⁺：897.0

化合物45

R_f：0.6(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.92(s，1H)；6.68(s，1H)；6.55(s，1H)；6.03(d，1H)；5,96(d，1H)；5.87-5.75(m，1H)；5.22-5.07(m，2H)；5.00(d，1H)；4.55(s，1H)；4.33(s，1H)；4.18(d，1H)；4.10(dd，1H)；4.06(d，1H)；3.80(s，3H)；3.58(s，3H)；3.52(d，1H)；3.12-3.00(m，1H)；2.93-2.75(m，4H)；2.68-2.58(m，1H)；2.51-2.46(m，1H)；2.32(s，3H)；2.31(s，3H)；2.27-2.23(m，2H)；2.05(s，3H)；1.50(s，9H)；1,49(s，9H).

ESI-MS m/z：C₅₂H₆₀N₄O₁₄S理论值：996.4。实测值(M+H)⁺：997.7

实施例51

向化合物44(275mg，0.30mmol)溶于THF/H₂O(2∶1)(15mL，0.027M)的溶液加入KOH(4mL，1.1M)的水溶液。于23℃搅拌反应混合液2小时。然后用盐水猝灭反应并用CH₂Cl₂萃取。用Na₂SO₄干燥有机层。经色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1)获得纯净化合物46(216mg，82％)

R_f：0.48(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.70(s，1H)；6.59(s，1H)；6.55(s，1H)；6.25(s，1H)；5.95(d，1H)；5.89(d，1H)；5.87-5.77(m，1H)；5.72(s，1H)；5.10-5.03(m，2H)；4.99(d，1H)；4.49(d，1H)；4.38-4.36(m，2H)；4.17(d，1H)；4.05(dd，1H)；3.68(s，3H)；3.59-3.53(m，2H)；3.56(s，3H)；3.13-3.04(m，1H)；2.99-2.71(m，4H)；2.68-2.46(m，3H)；2.40(d，1H)；2.30(s，3H)；2.16(s，3H)；1.50(s，9H).

ESI-MS m/z：C₄₅H₅₀N₄O₁₁S理论值：854.3。实测值(M+H)⁺：855.6

实施例52

于23℃、氩气氛下，向化合物46(108mg，0.13mmol)溶于CH₂Cl₂(4mL，0.032M)的溶液加入吡啶(0.02mL，0.26mmol)和肉桂酰氯(21mg，0.13mmol)。于23℃下放置反应混合液2小时，然后用饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应，用CH₂Cl₂萃取水相后用Na₂SO₄干燥有机层。经快速色谱法(己烷/乙酸乙酯2∶1)获得纯净化合物47(53mg，43％)。

R_f：0.67(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.88(d，1H)；7.59-7.57(m，2H)；7.44-7.39(m，3H)；6.71(s，1H)；6.589(d，1H)；6.58(s，1H)；6.54(s，1H)；6.06(d，1H)；5.97(d，1H)；5.92-5.79(m，1H)；5.46(s，1H)；5.13-5.05(m，2H)；5.01(d，1H)；4.57(s，1H)；4.37-4.34(m，2H)；4.20(s，1H)；4.11(d，1H)；3.61(s，3H)；3.55(d，2H)；3.45(s，3H)；3.15-3.09(m，1H)；2.96-2.62(m，4H)；2.51-2.31(m，3H)；2.25(s，3H)；2.09(s，3H)；1.51(s，9H)

ESI-MS m/z：C₅₅H₅₆N₄O₁₂S理论值：984.4。实测值(M+H)₊：986.0

实施例53

氩气氛下，向化合物46(108mg，0.13mmol)溶于CH₂Cl₂(4mL，0.032M)的溶液加入辛酸(0.02mL，0.13mmol)、DMAP(31mg，0.26mmol)和EDC.HCl(48mg，0.26mmol)。于23℃搅拌反应物2小时。然后用CH₂Cl₂稀释反应混合液，用盐水冲洗后用Na₂SO₄干燥有机层。经快速色谱法(己烷/乙酸乙酯2∶1)获得纯化合物48(86mg，69％)。

R_f：0.85(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.68(s，1H)；6.58(s，1H)；6.56(s，1H)；6.03(d，1H)；5.95(d，1H)；5.93-5.79(m，1H)；5.65(s，1H)；5.13-5.07(m，2H)；5.00(d，1H)；4.53(d，1H)；4.36-4.32(m，2H)；4.17(d，1H)；4.09(dd，1H)；3.76(s，3H)；3.58(s，3H)；3.57-3.50(m，2H)；3.14-3.06(m，1H)；2.97-2.75(m，4H)；2.68-2.45(m，3H)；2.35-2.14(m，2H)；2.31(s，3H)；2.01(s，3H)；1.75-1.71(m，2H)；1.50(s，9H)；1.36-1.24(m，10H)；0.89(t，3H).

ESI-MS m/z：C₅₃H₆₄N₄O₁₂S理论值：980.4。实测值(M+H)⁺：982.0

实施例54

于23℃，搅拌化合物47(38mg，0.03mmol)溶于CH₂Cl₂/H₂O/TFA(2∶1∶3.3)(3.1mL，0.013M)的溶液64小时。用饱和NaHCO₃水溶液中和反应混合液，用CH₂Cl₂萃取后用Na₂SO₄干燥有机层。经快速色谱法(己烷/乙酸乙酯3∶2)获得纯净化合物49(34mg，99％)。

R_f：0.56(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.86(d，1H)；7.58-7.54(m，2H)；7.46-7.44(m，3H)；6.57(d，1H)；6.55(s，1H)；6.49(s，1H)；6.45(s，1H)；6.07(d，1H)；5.99(d，1H)；5.90-5.79 (m，1H)；5.42(s，1H)；5.13-5.04(m，2H)；5.03(d，1H)；4.60(s，1H)；4.37-4.34(m，2H)；4.23-4.20(m，2H)；4.13(d，1H)；3.64(s，3H)；3.55(d，2H)；3.44(s，3H)；3.15-3.06(m，1H)；2.97-2.77(m，4H)；2.64-2.34(m，4H)；2.24(s，3H)；2.09(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₉H₄₈N₄O₁₀S理论值：884.3。实测值(M+H)⁺：885.0

实施例55

于23℃搅拌化合物48(65mg，0.06mmol)溶于CH₂Cl₂/H₂O/TFA(2∶1∶3.3)(5.3mL，0.013M)的溶液64小时。用饱和NaHCO₃水溶液中和反应混合液，用CH₂Cl₂萃取后用Na₂SO₄干燥有机层。经快速色谱法(己烷/乙酸乙酯3∶2)获得纯净化合物50(57mg，99％)。

R_f：0.64(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.59(s，1H)；6.47(s，1H)；6.43(s，1H)；6.04(d，1H)；5.96(d，1H)；5.91-5.80(m，1H)；5.64(s，1H)；5.14-5.07(m，2H)；5.00(d，1H)；4.55(d，1H)；4.36-4.33(m，2H)；4.20(d，1H)；4.11(dd，1H)；3.77(s，3H)；3.62(s，3H)；3.58-3.50(m，2H)；3.12-3.07(m，1H)；2.98-2.76(m，4H)；2.63-2.43(m，3H)；2.36-2.10(m，2H)；2.31(s，3H)；2.02(s，3H)；1.73-1.65(m，2H)；1.34-1.20(m，10H)；0.89(t，3H).

ESI-MS m/z：C₄₈H₅₆N₄O₁₀S理论值：880.4。实测值(M+H)⁺：882.0

按照去烯丙基反应通用实验方法合成化合物51和52

实施例56

R_f：0.26(己烷/乙酸乙酯1∶1)

1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.87(d，1H)；7.59-7.54(m，4H)；7.51-7.44(m，6H)；6.60-6.43(m，8H)；6.07(d，2H)；5.97(d，2H)；5.03(d，2H)；4.59(s，2H)；4.50(d，1H)；4.37-4.34(m，2H)；4.23-4.09(m，4H)；3.84(d，2H)；3.65(s，3H)；3.64(s，3H)；3.61(s，6H)；3.57-3.52(m，2H)；3.43-3.40(m，2H)；3.14-2.97(m，6H)；2.93-2.80(m，6H)；2.68-2.58(m，2H)；2.48-2.20(m，4H)；2.29(s，3H)；2.23(s，3H)；2.09(s，3H)；1.94(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₆H₄₄N₄O₁₀S理论值：844.3。实测值(M+H)⁺：845.0

实施例57

R_f：0.36(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：6.61(s，1H)；6.47(s，1H)；6.43(s，1H)；6,05(d，1H)；5.97(d，1H)；5.72(s，1H)；5.02(d，1H)；4.55(d，1H)；4.50(d，1H)；4.33(s，1H)；4.19(d，1H)；4.11(dd，1H)；3.85(d，1H)；3.76(s，3H)；3.61(s，3H)；3.52(d，1H)；3.14-2.97(m，3H)；2.81-2.76(m，1H)；2.67-2.48(m，3H)；2.43-2.33(m，1H)；2.30(s，3H)；2.17-2.09(m，1H)；2.02(s，3H)；1.74-1.70(m，2H)；1.38-1.20(m，10H)；0.89(t，3H)

ESI-MS m/z：C₄₅H₅₂N₄O₁₀S：理论值840.3。实测值(M+H)⁺：841.1

合成化合物53和54的通用实验方法：使腈基互变为羟基

向原料溶于CH₃CN/H₂O(3∶2)(0.015M)的溶液加入AgNO₃(30当量)。于23℃ 24小时后，用盐水和NaHCO₃的1∶1饱和混合水溶液猝灭反应，搅拌10分钟，用CH₂Cl₂稀释萃取。用Na₂SO₄干燥有机层。经色谱法(混合液CH₂Cl₂∶MeOH)获得纯净化合物53和54。

实施例58

R_f：0.46(CH₂CL₂/MeOH 8∶0.5)

¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87(d，1H)；7.59-7.54(m，4H)；7.51-7.44(m，6H)；6.60-6.43(m，8H)；6.05(d，2H)；5.97(d，2H)；5.14(d，2H)；4.87(s，2H)；4.54-4.37(m，4H)；4.06-4.02(m，2H)；3.74-3.60(m，4H)；3.64(s，3H)；3.63(s，3H)；3.61(s，3H)；3.48(s，3H)；3.48-3.43(m，2H)；3.18-3.01(m，6H)；2.91-2.83(m，6H)；2.70-2.58(m，2H)；2.49-2.22(m，4H)；2.29(s，3H)；2.24(s，3H)；2.08(s，3H)；1.93(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ145.7，144.6，144.5，131.1，129.4，129.0，128.9，128.5，127.1，126.7，125.0，121.6，117.3，114.9，114.2，110.0，101.9，81.5，68.4，61.4，60.6，57.3，56.2，55.3，51.4，48.0，42.4，40.0，38.9，37.3，36.0，33.0，32.1，32.0，31.2，30.5，29.6，29.1，27.6，27.3，23.9，23.2，22.9，20.0，16.0，14.4，11.2，9.8

ESI-MS m/z：C₄₅H₄₅N₃O₁₁S理论值：835.3。实测值(M+H)+：836.0

实施例59

R_f：0.31(CH₂Cl₂/MeOH 8∶0.5)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：6.60(s，1H)；6.45(s，1H)；6.42(s，1H)；6.02(d，1H)；5.95(d，1H)；5.12(d，1H)；4.83(s，1H)；4.52(d，1H)；4.45(s，1H)；4.40-4.36(m，1H)；4.06-3.99(m，2H)；3.76(s，1H)；3.63-3.60(m，2H)；3.61(s，3H)；3.46(d，1H)；3.15-3.00(m，3H)；2.90-2.77(m，2H)；2.63-2.49(m，3H)；2.43-2.35(m，1H)；2.30(s，3H)；2.18-2.06(m，1H)；2.00(s，3H)；1.74-1.70(m，2H)；1.34-1.20(m，10H)；0.89(t，3H).

ESI-MS m/z：C₄₄H₅₃N₃O₁₁S理论值：831.3实测值(M+H)⁺：832.0引入色胺基团的通用实验方法，Pictect-Spengler反应；合成化合物55、56、57和58

于23℃、氩气氛下，向化合物13溶于乙酸(0.5 10^-4M)的溶液加入色胺试剂。于23℃搅拌反应混合液24小时(化合物57和58的反应温度60℃)，然后蒸发乙酸。加入饱和NaHCO₃水溶液后用CH₂Cl₂萃取混合液，用Na₂SO₄干燥有机层。经快速色谱法(混合液己烷/乙酸乙酯)获得纯净化合物。

实施例60

R_f：0.45(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.74(s，1H)；7.38(d，1H)；7.24(d，1H)；7.09(t，1H)；7.00(t，1H)；6.66(s，1H)；6.22(d，1H)；6.01(d，1H)；5.94-5.80(m，1H)；5.78(s，1H)；5.15-5.07(m，3H)；4.56(s，1H)；4.37(d，1H)；4.33(s，1H)；4.23(d，1H)；4.19(dd，1H)；3.80(s，3H)；3.55(d，1H)；3.44(d，1H)；3.17-2.80(m，6H)；2.71-2.52(m，3H)；2.37(s，3H)；2.25(s，3H)；2.06(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₃H₄₃N₅O₈S理论值：789.3。实测值(M+H)⁺：790.0

实施例61

R_f：0.18(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.65(s，1H)；7.11(d，1H)；6.81(d，1H)；6.73(dd，1H)；6.66(s，1H)；6.19(d，1H)；5.99(d，1H)；5.92-5.83(m，1H)；5.78(s，1H)；5.15-5.06(m，3H)；4.55(s，1H)；4.36(d，1H)；4.32(s，1H)；4.22(d，1H)；4.18(dd，1H)；3.81(s，3H)；3.79(s，3H)；3.54(d，1H)；3.44(d，1H)；3.16-3.03(m，2H)；2.96-2.78(m，4H)；2.65-2.50(m，3H)；2.38(s，3H)；2.25(s，3H)；2.05(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₄H₄₅N₅O₉S理论值：819.3。实测值(M+H)⁺：820.5

实施例62

R_f：0.10(Hex/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.72(s，1H)；6.88(d，1H)；6.65(d，1H)；6.60(d，1H)；6.52(dd，1H)；6.10(s，1H)；5.94(s，1H)；5.94-5.81(m，1H)；5.82(s，1H)；5.14-5.03(m，3H)；4.53(s，1H)；4.35(d，1H)；4.29(s，1H)；4.20(d，1H)；4.17(dd，1H)；3.80(s，3H)；3.53(d，1H)；3.41(d，1H)；3.09-3.01(m，2H)；2.91-2.72(m，5H)；2.56-2.51(m，2H)；2.37(s，3H)；2.23(s，3H)；2.03(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₃H₄₃N₅O₉S理论值：805.3。实测值(M+H)⁺：806.5

实施例63

R_f：0.48(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.66(s，1H)；7.14(S，1H)；7.13(d，1H)；6.91(d，1H)；6.66(S，1H)；6.21(s，1H)；6.00(s，1H)；5.92-5.81(m，1H)；5.80(s，1H)；5.15-5.06(m，3H)；4.55(s，1H)；4.37(d，1H)；4.32(s，1H)；4.21(d，1H)；4.16(d，1H)；3.81(s，3H)；3.54(d，1H)；3.43(d，1H)；3.17-3.03(m，2H)；2.96-2.77(m，5H)；2.68-2.42(m，4H)；2.37(s，3H)；2.25(s，3H)；2.06(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₄H₄₅N₅O₈S理论值：803.3.实测值(M+H)⁺：804.4

按照去烯丙基反应的通用实验方法合成化合物59、60、61和62

实施例64

R_f：0.21(己烷/乙酸乙酯1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.74(s，1H)；7.38(d，1H)；7.24(d，1H)；7.09(t，1H)；7.00(t，1H)；6.68(s，1H)；6.23(d，1H)；6.02(d，1H)；5.10(d，1H)；4.55(s，1H)；4.51(d，1H)；4.33(s，1H)；4.23(d，1H)；4.19(dd，1H)；3.84(d，1H)；3.80(s，3H)；3.45(d，1H)；3.25-2.79(m，6H)；2.71-2.53(m，3H)；2.36(s，3H)；2.26(s，3H)；2.07(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₀H₃₉N₅O₈S理论值：749.3。实测值(M+H)⁺：749.9

实施例65

R_f：0.15(Hex/乙酸乙酯1∶2)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.65(s，1H)；7.12(d，1H)；6.81(d，1H)；6.73(dd，1H)；6.67(s，1H)；6.20(s，1H)；6.00(s，1H)；5.08(d，1H)；4.55(s，1H)；4.49(d，1H)；4.31(s，1H)；4.31-4.16(m，2H)；3.83(d，1H)；3.80(s，3H)；3.79(s，3H)；3.44(d，1H)；3.24-3.11(m，2H)；3.03-2.94(m，1H)；2.83-2.80(m，1H)；2.65-2.50(m，4H)；2.36(s，3H)；2.26(s，3H)；2.06(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₁H₄₁N₅O₉S理论值：779.3。实测值(M+H)⁺：780.0

实施例66

R_f：0.10(己烷/乙酸乙酯1∶2)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.67(s，1H)；6.93(d，1H)；6.66(s，2H)；6.55(dd，1H)；6.15(s，1H)；5.98(s，1H)；5.06(d，1H)；4.53(s，1H)；4.48(d，1H)；4.29(s，1H)；4.19(d，1H)；3.82(d，1H)；3.78(s，3H)；3.42(d，1H)；3.22-2.96(m，5H)；2.76-2.73(m，2H)；2.57-2.43(m，3H)；2.35(s，3H)；2.25(s，3H)；2.04(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₀H₃₉N₅O₉S理论值：765.3。实测值(M+H)⁺：766.4

实施例67

R_f：0.35(己烷/乙酸乙酯1∶2)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.63(s，1H)；7.26(s，1H)；7.15(d，1H)；6.91(d，1H)；6.68(s，1H)；6.22(d，1H)；6.02(d，1H)；5.09(d，1H)；4.55(s，1H)；4.50(d，1H)；4.32(s，1H)；4.22(d，1H)；4.18(dd，1H)；3.83(d，1H)；3.80(s，3H)；3.44(d，1H)；3.25-3.10(m，3H)；3.03-2.94(m，1H)；2.83-2.77(m，1H)；2.66-2.51(m，4H)；2.37(s，3H)；2.36(s，3H)；2.26(s，3H)；2.07(s，3H).

ESI-MS m/z：C₄₁H₄₁N₅O₈S理论值：763.3。实测值(M+H)⁺：764.0

合成化合物63、64、65、66和67的通用实验方法：使腈基互变为羟基

向原料溶于CH₃CN/H₂O(3∶2)(0.015M)的溶液加入AgNO₃(30当量)。于23℃ 24小时后，用盐水与NaHCO₃的1∶1饱和混合物水溶液猝灭反应，搅拌混合物10分钟，用CH₂Cl₂稀释萃取。用Na₂SO₄干燥有机层。经色谱法(混合物CH₂Cl₂∶MeOH)获得纯化合物63、64、65、66和67。

实施例68

R_f：0.13(CH₂Cl₂/MeOH 16∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.72(s，1H)；7.38(d，1H)；7.24(d，1H)；7.09(t，1H)；7.00(t，1H)；6.68(s，1H)；6.21(d，1H)；6.00(d，1H)；5.21(d，1H)；4.85(s，1H)；4.53-4.38(m，3H)；4.13-4.08(m，2H)；3.80(s，3H)；3.64-3.57(m，3H)；3.17-3.08(m，2H)；2.91-2.82(m，2H)；2.69-2.54(m，3H)；2.36(s，3H)；2.25(s，3H)；2.08(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ171.7，146.0，145.7，142.8，141.4，140.9，135.7，132.0，131.1，129.5，127.1，125.0，124.6，122.1，121.8，121.5，119.4，118.6，115.7，111.2，110.4，102.0，81.7，62.6，62.1，60.6，57.2，56.1，51.4，48.1，42.6，40.0，39.4，29.9，27.4，21.8，20.8，16.0，9.9

ESI-MS m/z：C₃₉H₄₀N₄O₉S理论值：740.3。实测值(M-H₂O+H)⁺：723.0

实施例69

R_f：0.36(CH₂Cl₂/MeOH 8∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.60(s，1H)；7.12(d，1H)；6.81(d，1H)；6.74(dd，1H)；6.68(s，1H)；6.19(s，1H)；6.00(dd，1H)；5.20(d，1H)；4.84(s，1H)；4.53-4.37(m，3H)；4.12-4.07(m，2H)；3.80(s，3H)；3.78(s，3H)；3.60-3.53(m，3H)；3.18-3.11(m，2H)；2.90-2.79(m，2H)；2.66-2.49(m，3H)；2.36(s，3H)；2.25(s，3H)；2.05(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ171.7；168.9；154.0；146.1；145.7；142.9；141.4；140.9；134.0；131.9；130.9；129.6；129.3；127.4；124.5；121.8；121.5；115.7；113.1；111.9；110.1；102.1；100.6；81.7；62.6；62.0；60.6；57.1；56.1；51.4；48.0；42.6；40.1；39.4；29.9；27.4；21.8；20.8；16.0；9.9.

ESI-MS m/z：C₄₀H₄₂N₄O₁₀S理论值：770.3。实测值(M-H₂O+H)⁺：753.2

实施例70

R_f：0.15(CH₂Cl₂/MeOH 8∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.59(s，1H)；7.03(d，1H)；6.72(d，1H)；6.68(t，1H)；7.00(t，1H)；6.68(s，1H)；6.61(dd，1H)；6.18(s，1H)；5.97(s，1H)；5.20(d，1H)；4.84(s，1H)；4.52-4.36(m，3H)；4.12-4.09(m，2H)；3.80(s，3H)；3.60-3.48(m，3H)；3.16-3.10(m，3H)；2.91-2.77(m，2H)；2.57-2.43(m，3H)；2.36(s，3H)；2.26 (s，3H)；2.05(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ171.7；169.2；149.6；146.1；142.8；141.3；141.0；132.1；132.0；131.1；131.0；129.6；129.0；127.7；124.6；121.8；121.5；115.7；113.1；111.7；109.8；103.4；102.1；81.7；68.3；62.0；60.6；57.1；56.1；51.4；48.0；42.5； 40.0；39.2；32.1；27.4； 20.8；16.0；9.9.

ESI-MS m/z：C₃₉H₄₀N₄O₁₀S理论值：756.3。实测值(M-H₂O+H)⁺：739.0

实施例71

R_f：0.47(CH₂Cl₂/MeOH 8∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ7.61(s，1H)；7.14(s，1H)；7.13(d，1H)；6.91(d，1H)；6.66(s，1H)；6.20(s，1H)；6.01(d，1H)；5.19(d，1H)；4.85(s，1H)；4.54-4.40(m，3H)；4.12-4.08(m，2H)；3.80(s，3H)；3.62(d，2H)；3.54(m，1H)；3.17-3.08(m，2H)；2.90-2.78(m，2H)；2.64-2.47(m，3H)；2.37(s，3H)；2.36(s，3H)；2.25(s，3H)；2.06(s，3H).

¹³C-RMN(75MHz，CDCl₃)：δ171.7；168.9；146.2；145.7；142.9；141.4；140.9；134.1；132.4；132.3；131.2；129.6；128.6；127.3；123.7；121.7；121.4；118.4；115.7；113.1；110.8；109.9；102.1；81.6；62.0；60.6；56.1；51.4；48.0；42.5；39.4；32.1；29.2；28.1；27.3；21.8；20.8；16.0；13.8；9.9.

ESI-MS m/z：C₄₀H₄₂N₄O₉S理论值：754.3。实测值(M-H₂O+H)⁺：737.3

实施例72

R_f：0.26(CH₂Cl₂/MeOH 30∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.62(s，1H)，6.47(s，1H)，6.45(s，1H)，6.03(s，1H)，5.95(s，1H)，5.78(m，1H)，5.67(s，1H)，5.38(m，1H)，5.14(d，2H)，5.05(bs，1H)，4.99(bs，1H)，4.83(bs，1H)，4.49(bs，1H)，4.28(bs，1H)，4.05(d，1H)，3.79(s，3H)，3.61(s，3H)，3.57(m，1H)，3.35(m，1H)，3.12(m，1H)，2.85(m，4H)，2.60(m，2H)，2.51(m，1H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)，2.18 (m，4H)，2.03(s，3H)

ESI-MS m/z：C₄₁H₄₅N₃O₁₁S理论值：787.8 实测值(M-H₂O+H)⁺：770.4

实施例73

于23℃、氩气氛下，搅拌Et-729(19.9mg，0.03mmol)溶于KOH(5.21ml，0.95mmol，0.1817M)的甲醇溶液。1小时后用CH₂Cl₂稀释溶液后萃取。用Na₂SO₄干燥有机层。经色谱法获得纯净化合物。

R_f：0.18(CH₂Cl₂/MeOH 10∶1)

¹H-RMN(300MHz，CD₃0D)：δ6.61(s，1H)；6.39(s，1H)；6.33(s，1H)；6.03(s，1H)；5.88(s，1H)；5-45-5.44(m，1H)；5.13(d，1H)；4.81(s，1H)；4.71-6.67(m，2H)；4.30(d，1H)；4.08(dd，1H)；3.92(d，1H)；3.79(d，1H)；3.73(s，3H)，3.55(s，3H)；3.18-3.05(m，3H)；2.83-2.79(m，1H)；2-70-2.56(m，1H)；2.38(d，1H)；2.30(s，3H)；2.20(d，1H)；2.14(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₆H₃₉N₃O₁₀S理论值：705.2实测值(M-H₂O+H)⁺688.4

实施例74

于23℃、氩气氛下，向中间体1(1.17g，2.26mmol)和半胱氨酸衍生物(0.9g，2.26mmol)溶于无水二氯甲烷(45mL，0.05M)的溶液加入EDC.HCl(0.87g，4.52mmol)和DMAP(0.55g，4.52mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液二氯甲烷/甲醇的梯度100∶0到80∶1)提纯粗产物获得黄色固体中间体69(1.43g，70％)。

R_f：0.5(二氯甲烷/MeOH 60∶1)

¹H-RMN(CDCl₃，300MHz)δ7.63(d，2H)，7.47(dd，2H)，7.34(m，2H)，7.23(m，2H)，6.35(s，1H)，6.09(d，1H)，5.91(m，2H)，5.85(d，1H)，5.62(m，1H)，5.58(s，1H)，5.30(dd，1H)，5.20(dd，1H)，4.15(d，1H)，4.06-3.91(m，4H)，3.78(dd，1H)，3.69(broad t，1H)，3.49(s，3H)，3.44(m，2H)，3.30(d，1H)，3.18(dd，1H)，3.07(m，3H) 2.81(m，2H)，2.29-2.21(m，1H)，2.22(s，3H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，1.45(s，9H)，1.44(m，1H).

¹³C-RMN(CDCl₃，75MHz)δ169.95，154.83，148.77，146.74，145.06，144.19，142.48，141.30，141.22，138.49，134.24，131.47，128.76，127.46，127.33，126.98，126.76，124.36，124.09，121.29，121.08，119.82，119.62，118.03，116.76，116.41，112.89，112.44，101.03，79.65，73.46，60.38，58.76，57.85，56.21，55.27，51.76，46.66，41.49，38.59，34.48，33.85，31.55，28.37，26.41，24.29，22.61，15.51，14.08，9.53.

ESI-MS m/z：C₅₁H₅₇N₅O₈S理论值：899.4。实测值(m+H)⁺：900.4.

实施例75

于0℃、氩气氛下，向中间体69(1.37g，1.52mmol)溶于无水乙腈(8mL，0.19M)的溶液加入DIPEA(5.31mL，30.4mmol)、MEMCl(2.59mL，22.8mmol)和DMAP(18.63mg，0.15mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液5小时。加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯/己烷2∶3)提纯粗产物获得黄色固体中间体70(1.38g，92％)。柱色谱后分离待其余部分的130mg，为原料和化合物70的混合物(比率为2∶1)。

R_f：0.48(乙酸乙酯/己烷2∶3)

¹H-RMN(CDCl₃，300MHz)：δ7.62(d，2H)，7.50(d，1H)，7.40(t，1H)，7.33(m，2H)，7.21(m，2H)，6.55(s，1H)，6.08(d，1H)，5.97(m，1H)，5.95-5.86(m，1H)，5.84(d，1H)，5.66(broad d，1H)，5.31(dd，1H)，5.21(dd，1H)，5.14(d，1H)，5.04(d，1H)，4.16(d，1H)，4.06-3.92(m，3H)，3.87(m，2H)，3.73(m，4H)，3.54(m，2H)，3.41(s，3H)，3.34(s，3H)，3.30(m，2H)，3.20(dd，1H)，3.04(m，3H)，2.82(m，2H)，2.27(m，1H)，2.24(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，1.49(s，9H)，1.43(m，1H).

¹³C-RMN(CDCl₃，75MHz)：δ170.19，155.14，148.96，148.83，148.31，145.37，145.23，144.43，141.61，141.55，138.70，134.42，131.13，131.02，127.76，127.59，127.23，127.127.01，125.58，124.58，124.27，123.93，121.42，120.09，119.88，118.29，116.82，113.03，112.68，101.31，98.34，95.88，92.55，79.97，73.50，71.98，71.88，69.54，67.68，67.01，59.73，59.27，58.94，58.27，56.86，56.35，55.52，51.90，46.95，41.63，38.37，34.87，33.67，28.65，26.70，24.47，15.83，9.73.

ESI-MS m/z：C₅₅H₆₅N₅O₁₀S理论值：987.4。实测值(M+1)⁺：988.6。

实施例76

于23℃、氩气氛下，向中间体70(1.38g，1.39mmol)溶于无水二氯甲烷(36mL，0.04M)的溶液加入(PPh₃)₂PdCl₂(0.11g，8％重量)、乙酸(0.39mL，6.98mmol)和氢化三丁基锡(1.31mL，4.88mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液30分钟，用己烷稀释后倾倒于柱上(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度0∶100到3∶2)获得黄色固体中间体71(1.16g，87％)。

R_f：0.28(乙酸乙酯/己烷1∶1)

¹H-RMN(CDCl₃，300MHz)：δ7.69(t，2H)，7.54(t，2H)，7.39-7.23(m，4H)，6.61(s，1H)，5.98(m，1H)，5.96(s，1H)，5.87(s，1H)，5.80(s，1H)，5.39(t，2H)，5.21(d，1H)，4.11(m，3H)，4.01(m，1H)，3.92(m，3H)，3.66(s，3H)，3.55(m，2H)，3.39(s，3H)，3.37(m，3H)，3.26-3.12(m，4H)，2.90(d，1H)，2.88(m，1H)，2.78(d，1H)，2.27(s，3H)，2.15(s，3H)，2.06(s，3H)，1.73(dd，1H)，1.39(s，9H).

ESI-MS m/z：C₅₂H₆₁N₅O₁₀S理论值：947.4。实测值(M+1)⁺：948.8.

实施例77

于-10℃、氩气氛下，向化合物71(39mg，0.041mmol)溶于无水CH₂Cl₂(1.2mL，0.03M)的溶液加入苯***酐(21.14mg，0.041mmol)溶于无水CH₂Cl₂(0.6mL)的溶液。于-10℃、氩气氛下搅拌反应混合液30分钟。用CH₂Cl₂稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，用CH₂Cl₂萃取水相后用硫酸钠干燥有机层。减压除去溶剂，经快速柱色谱法提纯反应粗产物获得浅黄色固体化合物72(33mg，83％)以及1.3∶1的异构体混合物(¹H-RMN)。

R_f：0.21和0.11(乙酸乙酯/己烷2∶1)

¹H-RMN(CDCl₃，300MHz)δ7.74(d，4H)，7.70-7.62(m，4H)，7.39(t，4H)，7.31(t，4H)，6.72(m，2H)，6.61(s，1H)，6.46(s，1H)，5.78(s，1H)，5.77(s，1H)，5.61(s，1H)，5.58(s，1H)，5.38(broad d，1H)，5.23(d，1H)，5.12(d， 2H)，5.04(d，1H)，4.83(s，1H)，4.41(s，1H)，4.11(m，2H)，4.03(m，4H)，3.90-3.86(m，2H)，3.86(s，3H)，3.78-3.71(m，5H)，3.55(m，6H)，3.52(s，3H)，3.38(s，3H)，3.35(s，3H)，3.27(m，4H)，3.12(m，3H)，2.81(m，6H)，2.44(m，4H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)，2.14-2.10(m，2H)，2.04(s，3H)，1.78(s，3H)，1.77(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34(s，9H).

ESI-MS m/z：C₅₂H₆₁N₅O₁₁S理论值：963.4。实测值(M+1)⁺：964.9。

实施例78

反应烧瓶过火焰二次，在真空/氩气氛下多次净化后放置于氩气氛下待用。于-78℃，向DMSO(220.8μL)溶于无水CH₂Cl₂(20.7mL)的溶液滴加入三氟甲磺酸酐(104.7μL)。于-78℃搅拌反应混合液20分钟，然后用套管加入-78℃的72(300mg，0.31mmol)溶于无水CH₂Cl₂(10.4mL)的溶液。加入过程中两个反应烧瓶温度都保持在-78℃。于-40℃搅拌反应混合液35分钟。然后滴加入ⁱPr₂NEt(812.9μL)后于0℃放置反应液45分钟。然后滴加入^tBuOH(293.4μL)和胍(534.9μL)并于23℃搅拌反应混合液40分钟。之后滴加入乙酸酐(441.1μL)并于23℃放置反应混合液1小时。用CH₂Cl₂稀释反应混合液后用饱和NH₄Cl、NaHCO₃和NaCl的饱和水溶液冲洗。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩。经快速柱色谱法(洗脱混合液乙酸乙酯/己烷的梯度1∶4到1∶1)提纯残余物获得浅黄色固体73(160mg，64％)。

R_f：0.13(乙酸乙酯/己烷1∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.76(s，1H)，6.06(d，1H)，5.98(s，1H)，5.32(d，1H)，5.17(d，1H)，4.81(s，1H)，4.48(broad s，1H)，4.36(broadd，1H)，4.18(s，1H)，3.95-3.82(m，3H)，3.75(s，3H)，3.72-3.68(m，1H)，3.59-3.52(m，4H)，3.37(s，3H)，3.36(s，3H)，2.96(m，2H)，2.56(broadd，1H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(m，1H)，1.42-1.37(m，1H)，1.38(s，9H).

ESI-MS m/z：C₄₀H₅₁N₅O₁₁S理论值：809.3。实测值(M+1)⁺：810.2

实施例79

于23℃，向中间体73(169mg，0.21mmol)溶于CHCl₃(11mL，0.02M)的溶液加入p-TsOH(243mg，1.25mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液14小时。用二氯甲烷稀释反应液后加入饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液二氯甲烷/甲醇的梯度100∶0到9∶1)提纯粗产物获得橙色固体中间体74(123mg，95％)。

R_f：0.17(二氯甲烷/甲醇95∶5)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.81(broad s，1H)，6.49(s，1H)，6.06(d，1H)，6.00(d，1H)，4.43(broad s，1H)，4.27(d，2H)，4.17(s，1H)，4.04(d，1H)，3.77(s，3H)，3.62(d，1H)，3.39(d，1H)，3.18(m，1H)，3.00(dd，2H)，2.65(d，1H)，2.57(m，1H)，2.33(s，3H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H)，1.97(s，3H)，1.80(d，1H).

ESI-MS m/z：C₃₁H₃₅N₅O₇S理论值：621.2。实测值(M+1)⁺：622.2

实施例80

于23℃，向吡啶盐(285mg，1.14mmol)溶于DMF(6mL)的溶液加入中间体74(71mg，0.114mmol)溶于二氯甲烷(6mL，0.01M终浓度)的溶液。于23℃、氩气氛下放置反应混合液4小时15分钟，然后加入DBU(0.17mL，1.14mmol)并于23℃、氩气氛下搅拌溶液15分钟。之后加入饱和草酸溶液(11mL)，于23℃、氩气氛下放置反应混合液30分钟。于0℃冷却反应混合液，用Et₂O稀释后加入饱和NaHCO₃溶液直到pH为5。用Et₂O(×4)萃取水相，用碳酸氢钠进一步碱化后用Et₂O (×4)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液二氯甲烷/甲醇的梯度100∶0到20∶1)提纯粗产物获得黄色固体中间体75(38mg，55％)。

R_f：0.7和0.5(二氯甲烷/甲醇8∶1)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ(major isomer)6.49(s，1H)，6.06(d，1H)，6.01(d，1H)，5.78(s，1H)，4.55(s，1H)，4.37-4.23(m，3H)，4.05(d，1H)，3.80(s，3H)，3.65(d，1H)，3.40(broad d，1H)，3.06-3.00(m，2H)，2.66(dd，2H)，2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，2.18(s，3H)，1.99(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₁H₃₂N₄O₈S理论值：620.2。实测值(M+1)⁺：621.1

实施例81

向中间体75(23mg，0.037mmol)溶于乙酸(1.3mL)的溶液加入多巴胺衍生物(25mg，0.10mmol)1小时后。于23℃、氩气氛下放置反应混合液50小时。减压除去反应溶剂后用CH₂Cl₂稀释残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱混合液CH₂Cl₂/乙酸乙酯的梯度100∶0到1∶2)提纯粗产物获得浅黄色固体中间体76(18mg，63％)和异构体混合物。

R_f：0.26(CH₂Cl₂/乙酸乙酯1∶3)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.54(s，1H)，6.48(d，1H)，6.43(s，1H)，6.08(d，1H)，6.06(d，1H)，6.04(d，1H)，6.0 1(d，1H)，5.80(s，1H)，5.75(s，1H)，5.41(m，1H)，4.60-4.16(m，7H)，4.04(m，2H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，3.65(d，2H)，3.42(m，2H)，3.07-2.84(m，5H)，2.70(d，2H)，2.61-2.47(m，4H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，2.04(s，3H)，2.00(s，3H)，1.99(s，3H)，1.66(m，2H).

ESI-MS m/z：C₄₀H₄₃N₅O₉S理论值：769.3。实测值(M+1)⁺：770.0.

实施例82

于23℃，向中间体76(7mg，0.009mmol)溶于乙腈(0.6mL)的溶液加入水(0.4mL，0.015M，最终浓度)和AgNO₃(46mg，0.27mmol)。于23℃、氩气氛下放置反应混合液3 1小时。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应后加入饱和氯化钠溶液。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。经快速柱色谱法(洗脱液二氯甲烷/乙酸乙酯的梯度为1/9到100％的乙酸乙酯)提纯粗产物获得浅黄色固体终产物77(4mg，58％)。

R_f：0.17(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶9)

¹H-RMN(300MHz，CDCl₃)：δ6.54(s，1H)，6.20(m，1H)，6.03(d，1H)，6.01(d，1H)，5.72(s，1H)，5.41(broad s，1H)，4.65(broad s，1H)，4.40-4.29(m，3H)，4.16(d，2H)，3.83(m，1H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，3.49(s，1H)，3.21(m，2H)，2.94(m，4H)，2.66(d，1H)，2.51(d，2H)，2.36(m，2H)，2.31(s，6H)，2.17(s，3H)，2.00(s，3H).

ESI-MS m/z：C₃₉H₄₄N₄O₁₀S理论值：760.3。实测值(M-H₂O+1)⁺：743.0

抗肿瘤筛选的生物测定

这些测定的最终目的是，通过细胞连续接触待测试样中断“体外”肿瘤细胞培养物的生长。

细胞系名称  N°ATCC     物种    组织        特征

P-388       CCL-46      小鼠    腹水        淋巴瘤

K-562       CCL-243     人      白血病      红白血病(胸膜渗漏液)

A-549       CCL-185     人      肺          肺癌″NSCL″

SK-MEL-     HTB-72      人      黑素瘤      恶性黑素瘤

28

HT-29       HTB-38      人      结肠        结肠腺癌

LoVo        CCL-229     人      结肠        结肠腺癌

LoVo-Dox                人      结肠        结肠腺癌(MDR)

SW620       CCL-228     人      结肠        结肠腺癌(***转移)

DU-145      HTB-81      人      ***      ***癌，无雄激素受体

LNCaP       CRL-1740    人      ***      ***癌，具有雄激素受体

SK-BR-3     HTB-30      人      乳腺        乳腺癌，Her2/neu+，(胸膜渗漏液)

MCF-7       HTB-22      人      乳腺        乳腺癌，(胸膜渗漏液)

MDA-MB-     HTB-26      人      乳腺        乳腺癌，Her2/neu+，(胸膜渗漏液)

231

IGROV-1                 人      卵巢        卵巢腺癌

IGROV-ET                人      卵巢        卵巢腺癌，特征为ET-743抗性

                                            细胞

SK-OV-3     HTB-77      人      卵巢        卵巢腺癌(恶性腹水)

OVCAR-3     HTB-161     人      卵巢        卵巢腺癌

HeLa        CCL-2       人      宫颈        宫颈上皮癌

HeLa-APL    CCL-3       人      宫颈        宫颈上皮癌，特征为aolidine抗

                                            性细胞

A-498       HTB-44      人      肾          肾癌

PANC-1      CRL-1469    人      胰腺        胰腺上皮癌

HMEC1                   人      内皮

1°.-通过计数细胞测定对细胞生长的抑制作用

这种测定采用直径16mm的24孔多孔板(Bergeron，1984；Schroeder，1981)。采用肿瘤细胞系：P-388(ATCC CCL 46)，来自DBA/2小鼠的淋巴瘤悬浮培养物；A-549(ATCC CCL 185)，人肺癌单层培养物；HT-29(ATCC HTB-38)，人结肠癌单层培养物；MEL-28(ATCCHTB-72)，人黑素瘤单层培养物；DU-145(ATCC HTB-81)，人***癌单层培养物。

使细胞在Eagle′s Minimum Essential Medium(含有Earle′sBalanced Salts、非必需氨基酸、2.0mM L-谷氨酰胺，而不合碳酸氢钠(EMEM/neaa，另外加有10％的Fetal Calf Serum(FCS)、10^-2M的碳酸氢钠和0.1U/l的青霉素G+0.1g/l的硫酸链霉素)中维持在对数相生长期。实验时，用胰蛋白酶由快融合的培养物收获细胞，然后在接种前将细胞再悬浮于新鲜的培养基中。

将P-388细胞以每孔1×10⁴细胞(1ml等分的EMEM 5％FCS，包含不同浓度的待测试样)接种于直径16mm孔中。单独一组无药的培养基作为生长对照组，确保细胞处于指数生长期。所有测定皆一式二孔进行。于37℃、5％CO₂、98％的湿度中孵育3天，然后通过对比药物孔与对照孔的细胞生长情况，测定出IC50近似值。

A-549、HT-29、MEL-28和DU-145细胞以每孔1×10⁴细胞(1ml等分的EMEM 5％FCS，包含不同浓度的待测试样)接种于直径16mm孔中。单独一组无药培养基作为生长对照组，确保细胞处于指数生长期。所有测定皆以一式二孔进行。于37℃、5％CO₂、98％的湿度中孵育3天后，用0.1％的结晶紫染色。通过对比药物孔与对照孔的细胞生长，测定出IC50近似值。

为了定量活性，孵育后，细胞用胰蛋白酶消化后用Coulter CounterZM计数。所有细胞计数(每孔净细胞数)为2个孔的平均值。％G为相对于无药培养基的生长百分率。这些测定结果用于绘制剂量反应曲线，根据曲线测定更精确的IC50值(引起50％细胞生长抑制的样品浓度)。

获得的结果可以预测某种药物治疗癌症药物潜力的可能性。对于这种方法，选择IC50值小于1μg/ml的化合物进一步研究。IC50的数据不仅可以预测一种药物是否是抑制细胞生长性的，而且可以预测一种药物是否具有减少肿瘤的潜能。

2°.-通过比色测定了解对细胞生长的抑制作用

利用磺基罗丹明B(SRB)反应的比色型测定适合于定量测量细胞生长和活力。[按时以下文献所述方法进行：Philip Skehan，等(1990)，New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening，J.Natl.Cancer Inst.，82：1107-1112]

这种测定采用直径9mm的96孔细胞培养微量板(Faircloth，1988；Mosmann，1983)。大部分细胞系得自American Type Culture Collection(ATCC)(得自人类不同的癌症类型)。

细胞用RPMI 1640 10％FBS(加入0.1g/l青霉素和0.1g/l硫酸链霉素)维持，然后于37℃、5％CO₂和98％的湿度下孵育。进行实验时，用胰蛋白酶由亚融合培养物收获细胞，接种前将细胞再悬浮于新鲜的培养基中。

细胞以每孔5×10³细胞(195μl等份培养基)接种于96孔微量滴定板，使细胞在无药物的培养基中生长18小时，从而使其贴壁于板表面。然后，等份加入5μl样品，浓度为10-10^-8μg/ml，样品溶于DMSO/EtOH/PBS(0.5∶0.5∶99)中。接触48小时后，通过SRB方法学测定抗肿瘤效果：加入50μl冷的50％(wt/vol)的三氯乙酸(TCA)固定细胞，然后于4℃孵育60分钟。用去离子水冲洗滴定板后干燥。向每个微量滴定孔中加入100μl的SRB溶液(0.4％wt/vol的1％乙酸溶液)，然后于室温下孵育10分钟。用1％的乙酸溶液冲洗除去未结合的SRB。将板空气干燥后用Tris缓冲器溶解结合的染料。在自动分光光度板读数器上读取490nm单一波长的光密度。

计算出三个孔数据的平均值+/-SD。可计算部分细胞反应参数：GI＝生长抑制、TGI＝总生长抑制(细胞抑制作用)、LC＝细胞杀灭(细胞毒性的作用)

获得的结果可以预测某种药物用于治疗癌症的潜力。对于这种方法，选择GI50值小于10μg/ml的化合物作进一步研究。GI50数据不仅可以预测一种药物是否是抑制细胞生长性的，而且可以预测一种药物是否具有减少肿瘤的潜能。

活性数据(Molar)

IC50	16	19
			p388	1,63E-08	7,53E-10
a549	1,63E-08	7,53E-10
			ht29	1,63E-08	7,53E-10
me128	1,63E-08	7,53E-10
			du145		7,53E-10

		1	2	3	4	5	6
								A549	GI50	1,53E-066,07E-061,92E-05	6,33E-071,39E-069,11E-06	4,18E-061,30E-051,32E-05	2,36E-068,27E-051,18E-05	7,21E-072,40E-068,41E-06	6,65E-061,25E-051,25E-05
TGI
	LC50
HT29		GI50	1,11E-061,92E-051,92E-05	1,06E-061,42E-051,2E-05	4,01E-061,23E-051,32E-05	5,91E-071,18E-061,18E-05	4,81E-071,20E-066,01E-06		1,25E-051,26E-051,26E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
TGI
		LC50
MEL-28			GI50	5,61E-071,15E-066,07E-06	5,98E-071,27E-065,31E-06
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50
TGI
		LC50
A498			GI50
	TGI
		LC50
	DU145		GI50							5,67E-071,07E-061,92E-06	8,97E-073,13E-061,92E-05
TGI
		LC50
MCF			GI50
	TGI
		LC50
	MB231		GI50
TGI
		LC50
H-MEC-1			GI50
	TGI
		LC50
	LNCAP		GI50							4,34E-077,47E-071,29E-06	5,92E-071,11E-062,76E-06
TGI
		LC50
SK-OV3			GI50
	TGI
		LC50
	IGROV		GI50							9,01E-072,59E-061,92E-05	9,26E-072,26E-061,82E-05
TGI
		LC50
IGROV-ET			GI50	9,70E-071,92E-05	1,06E-061,92E-05
	TGI

	LC50	1,92E-05	1,92E-05
								SK-BR3	GI50	1,01E-063,96E-061,92E-05	7,78E-071,75E-061,92E-05
TGI
	LC50
K562		GI50	3,61E-077,99E-071,77E-05	5,16E-071,22E-064,79E-06
	TGI
		LC50
	PANC-1							GI50		8,87E-074,36E-061,92E-05	8,90E-073,26E-061,92E-05
TGI
		LC50
LOVO			GI50	9,32E-074,00E-061,92E-05	5,33E-071,07E-061,92E-06
	TGI
		LC50
	LOVO-DOX		GI50							6,17E-061,92E-051,92E-05	9,24E-071,92E-051,92E-05
TGI
		LC50
HELA			GI50	1,08E-062,84E-061,81E-05	7,63E-071,45E-069,80E-06
	TGI
		LC50
	HELA-APL		GI50							7,17E-071,63E-067,51E-06	4,79E-078,44E-071,49E-06
TGI
		LC50

		7	8	9	10	11	12
								A549	GI50	1,87E-063,51E-066,61E-06	1,18E-051,18E-051,18E-05	1,64E-051,64E-051,64E-05	1,01E-031,01E-031,01E-03	1,19E-051,19E-051,19E-05	3,38E-076,24E-071,16E-06
TGI
	LC50
HT29		GI50	9,18E-072,40E-065,46E-06	7,82E-061,18E-051,18E-05	1,64E-051,64E-051,64E-05	1,01E-031,01E-031,01E-03	1,19E-051,19E-051,19E-05		5,03E-071,27E-061,54E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
TGI
		LC50
MEL-28			GI50					1,19E-051,19E-051,19E-05	3,50E-076,03E-071,03E-06
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50
TGI
		LC50
A498			GI50
	TGI
		LC50
	DU145		GI50											1,19E-051,19E-051,19E-05	5,35E-071,02E-064,22E-06
TGI
		LC50

MCF	GI50
								TGI
	LC50
								MB231	GI50
TGI
	LC50
H-MEC-1		GI50				2,15E-064,06E-067,63E-06
	TGI
		LC50
	LNCAP							GI50						5,84E-061,19E-051,19E-05	8,25E-082,51E-077,11E-07
TGI
		LC50
SK-OV3			GI50
	TGI
		LC50
	IGROV		GI50											1,19E-051,19E-051,19E-05	2,25E-074,86E-071,05E-06
TGI
		LC50
IGROV-ET			GI50					1,19E-051,19E-051,19E-05	6,35E-071,07E-063,82E-06
	IGI
		LC50
	SK-BR3		GI50											1,19E-051,19E-051,19E-05	2,56E-075,01E-079,79E-07
IGI
		LC50
K562			GI50					4,76E-061,19E-051,19E-05	1,10E-072,51E-061,54E-05
	TGI
		LC50
	PANC-1		GI50											1,19E-051,19E-051,19E-05	4,72E-079,53E-074,07E-06
TGI
		LC50
LOVO			GI50					1,19E-051,19E-051,19E-05	3,99E-078,08E-073,21E-06
	TGI
		LC50
	LOVO-DOX		GI50											1,19E-051,19E-051,19E-05	5,04E-079,71E-071,22E-05
IGI
		LC50
HELA			GI50					1,19E-051,19E-051,19E-05	3,44E-076,21E-071,12E-06
	TGI
		LC50
	HELA-APL		GI50											1,19E-051,19E-051,19E-05	2,44E-074,72E-079,14E-07
TGI
		LC50

		13	14	15	17	18	20
									GI50	3,94E-06	2,23E-06	2,00E-09	2,99E-08	1,61E-07	2,52-08

	LC50						4,04E-07
								PANC-1	GI50						3,71E-089,46E-083,11E-06
TGI
	LC50
LOVO		GI50							2,87E-085,76E-081,15E-07
	TGI
		LC50
	LOVO-DOX							GI50							5,02E-071,83E-061,47E-05
TGI
		LC50
HELA			GI50						3,45E-097,09E-091,46E-08
	IGI
		LC50
	HELA-APL		GI50												3,89E-098,09E-092,28E-08
TGI
		LC50

		21	22	23	24	25	26
								A549	GI50	3,45E-066,15E-061,10E-05	2,67E-085,90E-081,31E-07	6,06E-082,11E-077,85E-07	2,19E-084,62E-089,74E-08	9,27E-073,45E-061,15E-05	1,16E-051,16E-051,16E-05
TGI
	LC50
HT29		GI50	4,06E-068,86E-061,57E-05	2,97E-088,25E-081,31E-05	5,12E-082,15E-071,29E-05	5,17E-091,39E-081,45E-05	1,64E-068,57E-061,39E-05		1,16E-051,16E-051,16E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
TGI
		LC50
MEL-28			GI50	3,02E-065,35E-069,49E-06	3,02E-085,55E-081,02E-07	2,47E-074,60E-078,57E-07	2,01E-084,27E-089,09E-08	6,32E-071,77E-065,65E-06	1,16E-051,16E-051,16E-05
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50
TGI
		LC50
A498			GI50
	TGI
		LC50
	DU145		GI50							3,40E-066,07E-061,09E-05	2,96E-088,68E-081,31E-06	5,85E-081,43E-074,45E-06	2,78E-085,23E-081,25E-07	8,61E-072,20E-066,57E-06	1,16E-051,16E-051,16E-05
IGI
		LC50
MCF			GI50
	TGI
		LC50
	MB231		GI50
TGI
		LC50

H-MEC-1	GI50
								TGI
	LC50
								LNCAP	GI50	2,58E-064,72E-068,64E-06	6,15E-092,11E-085,50E-08	1,53E-073,18E-076,57E-07	8,40E-092,53E-086,44E-08	3,23E-077,57E-072,55E-06	3,82E-061,16E-051,16E-05
TGI
	LC50
SK-OV3		GI50
	TGI
		LC50
	IGROV							GI50		3,81E-067,17E-061,35E-05	1,91E-084,46E-081,04E-07	3,50E-076,27E-071,13E-06	8,21E-093,18E-081,10E-07	6,60E-071,43E-068,01E-06	6,84E-061,16E-051,16E-05
TGI
		LC50
IGROV-ET			GI50	3,56E-066,51E-061,19E-05	5,22E-081,04E-071,31E-07	4,56E-077,60E-071,26E-06	2,95E-086,20E-081,30E-07	1,61E-064,41E-061,21E-05	1,16E-051,16E-051,16E-05
	TGI
		LC50
	SK-BR3		GI50							3,85E-067,33E-061,39E-05	5,77E-092,23E-081,20E-07	1,31E-088,77E-086,45E-07	2,48E-086,38E-082,69E-07	5,55E-071,06E-068,64E-06	4,23E-069,20E-061,16E-05
TGI
		LC50
K562			GI50	3,52E-067,76E-041,57E-05	5,92E-094,24E-088,40E-07	2,03E-087,33E-081,40E-06	4,07E-091,71E-089,38E-08	3,16E-077,75E-073,78E-06	2,30E-064,94E-061,06E-05
	TGI
		LC50
	PANC-1		GI50							3,21E-066,62E-061,37E-05	2,96E-087,38E-088,54E-07	5,09E-071,26E-061,29E-05	3,01E-089,19E-081,45E-05	1,37E-063,90E-061,10E-05	1,16E-051,16E-051,16E-05
TGI
		LC50
LOVO			GI50	3,30E-066,20-061,16E-05	2,03E-084,11E-089,65E-08	2,76E-075,22E-079,83E-07	2,61E-088,21E-081,45E-05	9,38E-073,16E-069,27E-06	1,16E-051,16E-051,16E-05
	TGI
		LC50
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TGI
		LC50
HELA			GI50	3,40E-065,90E-061,02E-05	3,32E-085,66E-081,58E-07	3,82E-086,60E-081,14E-07	2,03E-084,76E-081,12E-07	1,50E-063,48E-068,11E-06	1,16E-051,16E-051,16E-05
	TGI
		LC50
	HELA-APL		GI50							3,24E-065,98E-061,11E-05	2,11E-084,44E-089,35E-08	3,56E-086,03E-081,02E-07	2,03E-084,65E-081,07E-07	9,39E-072,78E-067,69E-06	1,16E-051,16E-051,16E-05
TGI
		LC50

		27	28	29	30	31	32
								A549	GI50	6,26E-082,06E-071,89E-06	5,25E-081,63E-072,27E-06	4,80E-061,14E-051,14E-05	3,47E-091,05E-088,90E-08	1,83E-095,97E-099,21E-08	2,36E-064,29E-067,70E-06
TGI
	LC50
HT9		GI50	7,56E-081,42E-061,42E-05	7,65E-082,05E-061,22E-05	1,14E-051,14E-051,14E-05	2,03E-091,35E-081,54E-05	1,97E-091,62E-083,68E-06		3,48E-066,10E-061,07E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50

	TGI
								LC50
	MEL-28								GI50	6,14E-081,34E-075,94E-07	5,68E-081,35E-076,92E-07	3,74E-061,14E-051,14E-05	1,09E-093,66E-091,07E-08	8,32E-102,54E-098,06E-09	2,41E-064,14E-067,13E-06
TGI
		LC50
OVCAR			GI50
	TGI
		LC50
	A498		GI50
TGI
		LC50
DU145			GI50	7,55E-088,48E-071,42E-05	3,58E-081,27E-061,22E-05	2,30E-067,93E-061,14E-05	2,63E-097,44E-091,41E-05	4,44E-109,51E-102,23E-06	2,48E-064,83E-069,39E-06
	TGI
		LC50
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TGI
		LC50
MB231			GI50
	TGI
		LC50
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TGI
		LC50
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	TGI
		LC50
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TGI
		LC50
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	TGI
		LC50
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TGI
		LC50
SK-BR3			GI50	5,58E-081,97E-071,05E-06	4,73E-081,64E-071,22E-06	8,89E-077,98E-061,14E-05	5,27E-102,29E-092,67E-07	3,96E-101,22E-096,07E-08	2,53E-071,66E-067,52E-06
	TGI
		LC50
	K562		GI50							2,17E-085,66E-082,06-07	2,83E-081,35E-072,69E-06	6,29E-073,90E-061,14E-05	3,12E-102,49E-099,51E-06	2,26E-107,92E-101,26E-07	6,94E-072,20E-066,81E-06
TGI
		LC50
PANC-1			GI50	9,28E-081,45E-061,42E-05	5,92E-081,97E-071,22E-05	6,55E-061,14E-051,14E-05	2,89E-091,55E-081,54E-05	8,07E-106,68E-091,77E-06	2,56E-064,75E-068,79E-06
	TGI
		LC50
	LOVO		GI50							8,04E-082,36E-07	6,63E-082,12E-07	2,85E-061,14E-05	2,00E-098,07E-09	6,88E-103,49E-09	1,89E-063,76E-06
TGI

	LC50	7,07E-07	6,87E-07	1,14E-05	1,54E-05	1,82E-06	7,39E-06
								LOVO-DOX	GI50	4,31E-071,42E-051,42E-05	3,62E-071,22E-061,22E-05	4,09E-061,14E-051,14E-05	2,07E-072,07E-061,54E-05	9,05E-091,48E-067,21E-06	8,02E-072,48E-066,76E-06
TGI
	LC50
HELA		GI50	9,78E-082,75E-077,86E-07	3,86E-087,55E-082,89E-07	6,30E-061,14E-051,14E-05	1,15E-094,53E-092,17E-08	6,78E-102,04E-091,12E-08		2,53E-074,18E-076,89E-07
	TGI
		LC50
	HELA-APL							GI50		9,51E-083,04E-079,51E-07	5,59E-081,30E-076,82E-07	4,29E-061,14E-051,14E-05	1,86E-095,50E-091,95E-08	5,76E-101,96E-098,96E-09	3,39E-086,05E-081,08E-07
TGI
		LC50

		33	34	35	36	37	38
								A549	GI50	2,62E-086,24E-081,49E-07	5,53E-081,84E-076,11E-07	2,93E-065,96E-061,21E-05	5,56E-092,29E-088,38E-08	2,64E-087,13E-088,75E-07	4,73E-071,42E-064,71E-06
TGI
	LC50
HT29		GI50	1,73E-082,71E-079,81E-06	6,20E-081,65E-071,64E-06	6,02E-078,18E-061,44E-05	2,73E-091,17E-081,56E-05	2,90E-082,62E-071,05E-05		6,53E-071,67E-064,73E-06
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
TGI
		LC50
MEL-28			GI50	1,28E-083,67E-089,79E-08	3,27E-086,03E-081,11E-07	3,90E-078,63E-073,19E-06	1,84E-094,01E-098,71E-09	1,41E-083,42E-088,21E-08	2,72E-074,83E-078,60E-07
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50
TGI
		LC50
A498			GI50
	TGI
		LC50
	DU145		GI50							8,02E-091,56E-084,41E-06	5,11E-089,87E-085,37E-08	5,70E-071,20E-061,03E-05	3,58E-099,55E-091,04E-05	7,50E-091,48E-084,43E-06	2,86E-075,64E-071,11E-06
TGI
		LC50
MCF			GI50
	TGI
		LC50
	MB231		GI50
TGI
		LC50
H-MEC-1			GI50
	TGI
		LC50
	LNCAP		GI50							2,86E-095,64E-091,11E-08	2,20E-085,21E-081,47E-07	1,89E-073,97E-078,34E-07	4,60E-101,37E-095,06E-09	2,86E-095,26E-099.67E-09	3,38E-075,18E-077,96E-07
TGI
		LC50

SK-OV3	GI50
								TGI
	LC50
								IGROV	GI50	9,85E-084,26E-071,85E-06	2,92E-085,83E-081,17E-07	4,20E-071,69E-068,63E-06	1,12E-093,79E-091,04E-08	7,24E-092,53E-081,81E-06	3,81E-077,86E-074,18E-06
TGI
	LC50
IGROV-ET		GI50		8,95E-082,62E-078,60E-07	2,30E-066,35E-061,44E-05	2,77E-087,17E-081,56E-05	2,99E-081,04E-075,71E-06		3,65E-076,75E-071,48E-06
	TGI
		LC50
	SK-BR3							GI50		4,83E-091,39E-083,85E-07	1,27E-087,01E-086,26E-07	3,96E-071,10E-069,35E-06	2,87E-096,65E-091,54E-06	4,15E-091,01E-084,01E-07	1,94E-074,57E-071,07E-06
TGI
		LC50
K562			GI50	5,49E-091,59E-072,83E-06	1,62E-084,50E-081,46E-07	1,93E-071,13E-069,77E-06	2,64E-107,00E-105,11E-09	5,05E-091,37E-087,37E-07	1,93E-075,10E-071,54E-06
	TGI
		LC50
	PANC-1		GI50							1,99E-081,22E-074,51E-06	5,11E-081,23E-078,41E-07	4,71E-071,41E-061,44E-05	2,82E-099,72E-092,60E-06	3,09E-089,57E-082,69E-06	6,16E-071,38E-064,50E-06
TGI
		LC50
LOVO			GI50	1,99E-085,36E-081,45E-07	2,87E-085,32E-089,86E-08	5,64E-072,14E-061,44E-05	2,12E-095,91E-091,56E-08	1,62E-081,18E-076,40E-06	3,58E-077,93E-072,51E-06
	TGI
		LC50
	LOVO-DOX		GI50							3,67E-079,40E-075,90E-06	1,40E-074,10E-071,20E-05	5,75E-061,44E-051,44E-05	2,46E-071,09E-061,56E-05	8,68E-088,97E-076,96E-06	1,54E-063,08E-066,15E-06
TGI
		LC50
HELA			GI50	5,02E-091,61E-089,69E-08	3,35E-086,24E-081,15E-07	3,96E-078,37E-073,39E-06	1,46E-093,85E-099,82E-09	4,04E-098,55E-094,73E-08	3,17E-075,45E-079,35E-07
	TGI
		LC50
	HELA-APL		GI50							5,24E-091,91E-081,15E-07	3,39E-086,05E-081,08E-07	4,58E-071,09E-065,92E-06	1,85E-094,30E-091,00E-08	7,10E-092,06E-087,70E-08	2,95E-075,49E-071,02E-06
TGI
		LC50

		39	40	41	42	43	44
								A549	GI50	8,49E-094,51E-081,49E-06	1,95E-074,47E-071,03E-06	4,31E-087,35E-081,25E-07	5,74E-081,47E-072,37E-06	2,61E-086,21E-081,48E-07	2,74E-085,67E-084,70E-07
TGI
	LC50
HT29		GI50	5,34E-091,97E-073,77E-06	3,37E-071,05E-063,84E-06	4,27E-081,20E-071,47E-05	3,97E-081,31E-071,65E-05	2,42E-081,90E-071,67E-05		3,88E-081,54E-061,11E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
TGI
		LC50
MEL-28			GI50	3,03E-095,43E-099,76E-09	1,62E-073,34E-076,88E-07	3,37E-086,45E-081,23E-07	3,01E-085,68E-081,07E-07	9,09E-093,27E-089,10E-08	2,34E-084,59E-089,01E-08
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50

	TGI
								LC50
	A498								GI50
TGI
		LC50
DU145			GI50	3,52E-099,85E-092,01E-06	5,63E-061,60E-071,63E-06	4,53E-087,55E-082,74E-07	3,74E-088,25E-082,47E-07	1,36E-086,70E-062,92E-06	2,34E-087,19E-081,11E-05
	TGI
		LC50
	MCF		GI50
TGI
		LC50
MB231			GI50
	TGI
		LC50
	H-MEC-1		GI50
TGI
		LC50
LNCAP			GI50	7,35E-102,49E-096,73E-09	4,81E-081,62E-075,09E-07	9,50E-103,14E-089,28E-08	5,96E-092,24E-086,37E-08	6,58E-092,02E-088,87E-08	4,53E-092,04E-084,80E-08
	TGI
		LC50
	SK-OV3		GI50
TGI
		LC50
IGROV			GI50	3,13E-097,47E-095,26E-07	9,13E-083,17E-071,28E-06	1,57E-084,37E-081,21E-07	2,86E-086,63E-081,53E-07	1,06E-084,96E-083,84E-07	3,26E-087,80E-081,11E-05
	TGI
		LC50
	IGROV-ET		GI50							4,19E-088,86E-082,44E-06	2,89E-075,33E-079,80E-07	4,18E-088,71E-081,47E-05	2,80E-071,02E-061,65E-05	6,85E-083,69E-075,80E-06	4,92E-084,43E-071,11E-05
TGI
		LC50
SK-BR3			GI50	2,68E-096,98E-095,57E-08	4,26E-089,76E-085,24E-07	3,23E-087,22E-083,52E-07		5,83E-092,42E-081,64E-07	3,27E-091,19E-087,61E-08
	TGI
		LC50
	K562		GI50							1,06E-095,58E-096,98E-07	4,14E-081,31E-077,76E-07	2,04E-085,05E-081,25E-07	1,78E-085,96E-086,94E-07	3,11E-091,38E-088,95E-07	7,97E-097,79E-081,11E-05
TGI
		LC50
PANC-1			GI50	4,91E-091,47E-082,36E-06	3,21E-077,47E-072,57E-06	3.77E-081,00E-071,47E-05	3,90E-081,15E-085,27E-06	2,29E-088,27E-082,15E-06	7,52E-083,44E-071,11E-05
	TGI
		LC50
	LOVO		GI50							3,72E-099,00E-099,71E-07	2,13E-075,52E-071,68E-06	3,78E-089,40E-081,47E-05	3,77E-087,26E-082,93E-06	3,12E-088,67E-081,67E-05	3,39E-081,43E-071,11E-05
TGI
		LC50
LOVO-DOX			GI50	3,26E-079,12E-074,12E-06	3,54E-078,10E-072,79E-06	2,70E-071,18E-061,47E-06	5,15E-071,44E-061,65E-05	4,23E-071,15E-061,67E-05	2,97E-079,19E-071,11E-05
	TGI
		LC50
	HELA		GI50							2,84E-095,69E-09	1,11E-072,76E-07	2,82E-085,81E-08	2,81E-086,25E-08	9,39E-093,99E-08	2,02E-084,20E-08
TGI

	LC50	1,14E-08	6,61E-07	1,20E-07	1,39E-07	1,45E-07	8,75E-08
								HELA-APL	GI50	2,76E-095,20E-099,82E-09	1,53E-073,44E-077,75E-07	3,01E-086,31E-081,32E-07	3,46E-086,70E-081,30E-07	2,41E-087,32E-084,23E-07	2,50E-085,96E-083,52E-07
TGI
	LC50

		45	46	47	48	49	50
								A549	GI50	1,62E-074,13E-071,50E-06	2,89-086,18E-082,77E-06	1,02E-051,02E-051,02E-05	8,10E-061,02E-051,02E-05	1,84E-074,31E-071,01E-06	3,76E-061,13E-051,13E-05
TGI
	LC50
HT29		GI50	8,36E-081,41E-061,00E-05	4,29E-081,17E-071,17E-05	1,02E-051,02E-051,02E-05	6,71E-061,02E-051,02E-05	1,94E-075,88E-071,13E-05		8,90E-061,13E-051,13E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
TGI
		LC50
MEL-28			GI50	1,17E-072,85E-076,89E-07	2,96E-085,64E-081,07E-07	8,70E-061,02E-051,02E-05	3,19E-061,02E-051,02E-05	1,81E-073,56E-077,01E-07	2,53E-068,36E-061,13E-05
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50
TGI
		LC50
A498			GI50
	TGI
		LC50
	DU145		GI50							3,59E-081,03E-071,00E-05	2,34E-084,96E-081,05E-07	4,12E-061,02E-051,02E-05	2,55E-066,26E-061,02E-05	1,07E-071,25E-061,13E-05	1,80E-069,18E-041,13E-03
TGI
		LC50
MCF			GI50
	TGI
		LC50
	MB231		GI50
TGI
		LC50
H-MEC-1			GI50
	TGI
		LC50
	LNCAP		GI50							3,83E-091,73E-085,15E-08	1,47E-082,96E-085,92E-08	4,49E-072,92E-061,02E-05	1,67E-063,24E-066,31E-06	4,05E-081,75E-074,42E-07	9,48E-073,68E-061,13E-05
TGI
		LC50
SK-OV3			GI50
	TGI
		LC50
	IGROV		GI50							5,69E-083,92E-071,00E-05	2,99E-087,24E-081,17E-05	4,22E-061,02E-051,02E-05	3,52E-061,02E-051,02E-05	1,65E-074,32E-071,13E-06	2,42E-061,13E-051,13E-03
TGI
		LC50

IOROV-ET	GI50	8,65E-084,97E-071,00E-05	2,85E-071,35E-061,17E-05	4,92E-061,02E-051,02E-05	3,72E-061,02E-051,02E-05	2,80E-076,16E-071,13E-05	3,29E-061,13E-051,13E-05
								TGI
	LC50
								SK-BR3	GI50	2,83E-097,56E-091,33E-07	1,86E-085,32E-082,47E-07	3,01E-071,37E-061,02E-05	6,82E-074,00E-061,02E-05	4,96E-081,86E-061,13E-05	1,31E-051,13E-051,13E-05
TGI
	LC50
K562		GI50	1,76E-081,50E-071,00E-05	2,30E-086,48E-084,25E-06	1,73E-072,32E-061,02E-05	5,15E-072,73E-061,02E-05	3,77E-083,11E-075,10E-06		8,91E-071,13E-051,13E-05
	TGI
		LC50
	PANC-1							GI50		2,29E-071,24E-061,00E-05	6,19E-083,98E-071,17E-05	1,02E-051,02E-051,02E-05	4,42E-061,02E-051,02E-05	1,79E-075,64E-073,92E-06	2,45E-061,13E-051,13E-05
TGI
		LC50
LOVO			GI50	1,30E-072,83E-076,14E-07	5,53E-083,04E-071,17E-05	9,16E-061,02E-051,02E-05	4,01E-061,02E-051,02E-05	2,50E-074,71E-078,90E-07	4,94E-061,13E-051,13E-05
	TGI
		LC50
	LOVO-DOX		GI50							4,79E-073,1E-061,00E-05	4,26E-071,35E-061,17E-05	1,02E-051,02E-051,02E-05	1,02E-051,02E-051,02E-05	6,72E-071,13E-051,13E-05	1,01E-051,13E-051,13E-05
TGI
		LC50
HELA			GI50	1,64E-083,62E-087,97E-08	2,64E-085,01E-089,74E-08	4,10E-061,02E-051,02E-05	2,17E-065,11E-061,02E-05	1,89E-074,18E-079,29E-07	3,75E-061,13E-051,13E-05
	TGI
		LC50
	HELA-APL		GI50							2,84E-081,21E-077,83E-07	2,77E-085,20E-089,78E-08	3,74E-061,02E-051,02E-05	1,87E-063,83E-067,87E-06	1,82E-073,57E-077,01E-07	3,11E-061,13E-051,13E-05
TGI
		LC50

		51	52	53	54	55	56
								A549	GI50	2,85E-096,59E-095,42E-07	8,01E-095,78E-089,73E-07	3,34E-098,17E-092,21E-06	2,02E-086,63E-086,36E-07	6,84E-082,86E-071,22E-06	3,02E-086,87E-087,05E-07
TGI
	LC50
HT29		GI50	5,24E-092,37E-061,18E-08	6,14E-091,25E-067,78E-06	4,33E-091,83E-082,74E-06	2,99E-081,23E-071,20E-05	7,57E-081,81E-061,27E-05		4,88E-085,71E-071,20E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
TGI
		LC50
MEL-28			GI50	2,71E-094,64E-097,94E-09	4,07E-091,55E-085,27E-08	2,21E-094,00E-097,20E-09	1,55E-083,61E-088,39E-08	8,86E-082,65E-076,98E-07	2,63E-084,90E-089,14E-08
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50
TGI
		LC50
A498			GI50
	TGI
		LC50
			GI50							5,24E-09	-4,92E-09	3,58E-09	3,76E-09	5,90E-08	4,10E-08

		57	58	59	60	61	62
								A549	GI50	3,74E-081,01E-071,50E-06	2,16E-075,17E-071,24E-06	1,59E-084,85E-082,73E-07	3,60E-091,31E-087,60E-08	2,43E-085,01E-081,04E-07	4,56E-091,65E-083,34E-07
TGI
	LC50
HT29		GI50	4,46E-084,338E-061,22E-05	2,97E-071,54E-061,24E-05	3,83E-091,60E-084,28E-06	2,28E-091,31E-081,28E-05	6,58E-091,40E-061,31E-05		4,03E-092,83E-071,25E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
TGI
		LC50
MEL-28			GI50	2,93E-085,56E-081,06E-07	2,41E-074,69E-079,69E-07	3,56E-091,10E-083,04E-06	1,91E-094,27E-099,55E-09	6,19E-091,88E-086,07E-08	2,46E-094,92E-099,78E-09
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50
TGI
		LC50
A498			GI50
	TGI
		LC50
	DV145		GI50							5,21E-081,22E-051,22E-05	4,68E-088,88E-081,24E-05	4,09E-091,02E-081,64E-06	1,80E-091,36E-067,13E-06	5,14E-099,34E-097,97E-06	3,30E-091,04E-083,59E-06
TGI
		LC50
MCF			GI50
	TGI
		LC50
	MB231		GI50
TGI
		LC50
H-MEC-1			GI50
	TGI
		LC50
	LNCAP		GI50							1,51E-083,23E-086,93E-08	2,99E-087,16E-082,40E-07	1,03E-092,67E-096,43E-09	4,15E-101,42E-095,03E-09	1,17E-092,94E-096,92E-09	3,01E-095,03E-098,40E-09
TGI
		LC50
SK-OV3			GI50
	TGI
		LC50
	IGROV		GI50							2,88E-086,60E-086,48E-06	9,39E-083,05E-071,04E-06	3,01E-097,33E-091,10E-07	1,38E-094,03E-091,18E-08	4,82E-099,64E-095,25E-07	2,59E-096,55E-093,90E-06
TGI
		LC50
IGROV-ET			GI50	2,52E-075,44E-071,17E-06	1,88E-074,22E-079,49E-07	4,48E-091,07E-073,04E-06	2,09E-085,31E-082,89E-06	2,25E-077,12E-074,77E-06	2,66E-086,95E-082,92E-06
	TGI
		LC50
	SK-BR3		GI50							6,42E-093,18E-083,82E-07	2,09E-087,50E-082,55E-06		4,31E-101,22E-094,22E-08	4,28E-099,00E-092,45E-07	1,01E-094,74E-091,03E-07
TGI
		LC50

K562	GI50	8,82E-098,88E-081,22E-05	2,64E-089,42E-081,24E-05	1,80E-099,83E-093,29E-06	8,09E-101,32E-088,57E-06	2,56E-098,62E-096,42E-07	1,94E-091,10E-086,02E-06
								TGI
	LC50
								PANC-1	GI50	5,29E-081,34E-061,22E-05	3,79E-071,27E-061,24E-05	4,76E-094,23E-083,75E-06	3,31E-091,19E-081,28E-05	4,69E-091,54E-081,31E-05	3,86E-091,35E-084,75E-06
TGI
	LC50
LOVO		GI50	8,59E-082,74E-078,77E-07	1,39E-072,85E-075,81E-07	5,80E-092,33E-081,19E-06	3,27E-093,23E-092,90E-06	1,71E-087,09E-088,23E-06		5,03E-091,79E-081,54E-06
	TGI
		LC50
	LOVO-DOX							GI50		7,74E-076,22E-061,22E-05	4,83E-072,26E-061,24E-05	1,23E-077,09E-073,93E-06	1,63E-077,57E-071,28E-05	4,95E-071,76E-061,31E-05	1,36E-075,58E-071,31E-05
TGI
		LC50
HELA			GI50	2,68E-085,64E-081,12E-07	3,94E-087,08E-081,65E-07	2,44E-095,08E-091,06E-08	1,03E-093,41E-091,28E-08	3,56E-096,49E-091,18E-08	2,37E-095,11E-091,10E-08
	TGI
		LC50
	HELA-APL		GI50							2,23E-085,05E-081,15E-07	6,10E-081,90E-071,16E-06	3,32E-097,69E-095,92E-08	1,37E-093,58E-099,27E-09	2,98E-095,60E-091,05E-08	2,30E-094,88E-091,03E-08
TGI
		LC50

		63	64	65	66	67	68
								A549	GI50	2,40E-086,14E-082,73E-07	5,19E-093,66E-081,12E-06	2,29E-085,60E-083,13E-07	7,62E-093,97E-088,74E-07	3,27E-086,87E-087,97E-07	2,81E-081,13E-076,29E-06
TGI
	LC50
HT29		GI50	9,17E-093,27E-071,35E-05	3,58E-091,32E-081,30E-05	4,51E-091,96E-071,32E-05	5,86E-091,81E-071,32E-05	3,79E-081,02E-071,19E-05		6,66E-091,50E-081,42E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
TGI
		LC50
MEL-28			GI50	5,64E-091,70E-085,26E-08	2,65E-096,24E-092,05E-08	3,78E-091,08E-084,20E-08	5,34E-091,89E-087,45E-08	2,04E-084,53E-081,00E-07	5,45E-091,57E-085,21E-08
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50
TGI
		LC50
A498			GI50
	TGI
		LC50
	DU145		GI50							3,48E-097,24E-094,40E-06	2,89E-091,53E-071,30E-05	2,63E-096,45E-094,77E-06	3,39E-091,60E-093,86E-06	3,59E-087,54E-083,50E-06	4,68E-091,50E-091,42E-05
TGI
		LC50
MCF			GI50
	IGI
		LC50
	MB231		GI50

	TGI
								LC50
	H-MEC-1								GI50
TGI
		LC50
LNCAP			GI50	2,86E-095,36E-091,00E-08	1,02E-092,67E-096,12E-09	8,75E-102,54E-096,16E-09	1,99E-093,83E-097,39E-09	3,00E-099,00E-093,74E-08	1,59E-093,70E-098,64E-09
	TGI
		LC50
	SK-OV3		GI50
TGI
		LC50
IGROV			GI50	5,40E-091,50E-084,49E-09	1,78E-094,41E-091,09E-08	4,07E-091,14E-082,99E-06	2,99E-096,76E-091,60E-07	3,12E-087,86E-086,85E-07	3,94E-098,01E-093,51E-08
	TGI
		LC50
	IGROV-ET		GI50							7,59E-085,37E-071,33E-05	3,48E-081,71E-078,30E-06	7,60E-084,06E-073,30E-06	3,83E-081,79E-075,59E-06	2,68E-086,27E-082,68E-06	2,90E-071,66E-068,63E-06
TGI
		LC50
SK-BR3			GI50	3,93E-098,98E-091,98E-07	7,17E-101,50E-071,30E-05	2,97E-097,66E-092,09E-07	6,50E-093,31E-071,32E-05	8,71E-093,74E-082,84E-07	7,20E-091,53E-071,42E-05
	TGI
		LC50
	K562		GI50							3,86E-097,92E-096,34E-07	8,60E-104,71E-098,12E-07	1,22E-091,39E-087,80E-06	4,33E-091,25E-084,84E-07	3,39E-083,97E-082,09E-06	2,65E-096,60E-092,34E-07
TGI
		LC50
PANC-1			GI50	4,60E-091,74E-084,27E-06	2,46E-091,09E-081,30E-05	3,99E-091,23E-084,25E-06	4,57E-092,34E-086,40E-06	2,74E-089,27E-082,78E-06	3,90E-091,28E-082,07E-06
	TGI
		LC50
	LOVO		GI50							8,63E-095,48E-081,35E-05	4,15E-091,03E-081,25E-05	6,78E-093,69E-082,96E-06	5,27E-092,09E-084,35E-06	2,86E-087,30E-081,06E-05	1,20E-084,80E-081,93E-06
TGI
		LC50
LOVO-DOX			GI50	3,96E-071,09E-061,35E-05	3,20E-072,76E-061,30E-05	3,99E-071,05E-061,32E-05	3,70E-071,89E-061,32E-05	3,68E-079,75E-071,27E-05	4,72E-071,42E-051,42E-05
	TGI
		LC50
	HELA		GI50							3,16E-096,29E-091,25E-08	2,40E-094,89E-091,00E-08	2,34E-094,82E-099,99E-09	2,41E-094,68E-099,07E-09	3,02E-086,74E-083,95E-07	4,00E-097,06E-091,24E-08
TGI
		LC50
HELA-APL			GI50	1,10E-083,98E-081,50E-07	2,39E-094,80E-099,63E-09	2,00E-094,10E-098,46E-09	3,05E-096,24E-091,27E-08	2,97E-086,47E-083,27E-07	3,81E-096,32E-091,04E-08
	TGI
		LC50

		69	70	71	72	73	74
								A549	GI50	5,57E-062,33E-055,57E-05	5,06E-065,06E-055,06E-05	2,11E-061,05E-053,16E-05	5,19E-081,04E-074,15E-06	3,25E-066,05E-061,13E-05	2,64-057,09E-061,61E-05
TGI
	LC50
HT29		GI50	1,11E-061,11E-06	1,01E-051,01E-05	5,27E-065,27E-06	1,04E-061,04E-06	5,65E-061,23E-05		5,32E-071,61E-06
	TGI

	LC50	1,11E-05	5,06E-05	5,27E-05	5,19E-06	1,25E-05	1,61E-05
								SW-620	GI50
TGI
	LC50
MEL-28		GI50
	TGI
		LC50
	OVCAR							GI50
TGI
		LC50
A498			GI50
	TGI
		LC50
	DU145		GI50
TGI
		LC50
MCF			GI50
	TGI
		LC50
	MB231		GI50
TGI
		LC50
H-MEC-1			GI50					6,65E-061,23E-051,23E-05	2,64E-074,33E-061,61E-05
	TGI
		LC50
	LNCAP		GI50
TGI
		LC50
SK-OV3			GI50
	TGI
		LC50
	IGROV		GI50
TGI
		LC50
IGROV-ET			GI50
	TGI
		LC50
	SK-BR3		GI50
TGI
		LC50
K562			GI50
	TGI
		LC50
	PANC-1		GI50
TGI
		LC50

LOVO	GI50
								TGI
	LC50
								LOVO-DOX	GI50
TGI
	LC50
HELA		GI50
	TGI
		LC50
	HELA-APL							GI50
TGI
		LC50

		75	76	77	ET729	ET594	ET770
								A549	GI50	8,89E-074,01E-061,27E-05	4,13E-078,40E-074,65E-06	3,01E-077,28E-073,65E-06	1,82E-085,71E-081,34E-06	4,90E-081,31E-076,54E-07	3,24E-096,98E-095,20E-06
TGI
	LC50
HT29		GI50	3,30E-079,33E-071,61E-05	6,27E-071,30E-061,30E-05	1,89E-079,08E-071,31E-05	2,05E-091,91E-081,34E-05	4,90E-089,80E-081,63E-06		5,86E-091,30E-081,30E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50						3,27E-089,80E-083,27E-06
TGI
		LC50
MEL-28			GI50		2,38E-075,49E-071,27E-06	6,31E-081,75E-077,56E-07	7,52-102,11E-097,07E-09	3,27E-086,54E-081,31E-07	2,63E-095,34E-091,08E-08
	TGI
		LC50
	OVCAR		GI50											3,27E-081,14E-071,63E-05
TGI
		LC50
A498			GI50					8,17E-083,27E-071,14E-05
	TGI
		LC50
	DU145		GI50								4,92E-071,34E-061,30E-05	3,01E-071,16E-061,31E-05	5,68E-103,71E-091,34E-05	3,27E-088,17E-081,63E-07	4,16E-093,20E-081,30E-05
TGI
		LC50
MCF			GI50					3,27E-089,80E-083,27E-06
	TGI
		LC50
	MB231		GI50											3,27E-081,14E-071,63E-06
TGI
		LC50
H-MEC-1			GI50	2,79E-071,64E-061,61E-05
	TGI
		LC50
	LNCAP		GI50								4,66E-08	4,35E-08	3,69E-10		1,48E-09

	TGI		8,07E-082,57E-07	7,10E-081,18E-07	8,68E-103,77E-09		3,06E-096,34E-09
								LC50
	SK-OV3								GI50		5,47E-071,90E-061,30E-05	4,39E-074,86E-061,31E-05
IGI
		LC50
IGROV			GI50		1,97E-076,48E-075,25E-06	5,80E-082,72E-076,32E-06	4,13E-109,86E-107,45E-09		3,32E-098,51E-091,30E-05
	TGI
		LC50
	IGROV-ET		GI50								5,13E-079,24E-071,30E-06	6,52E-071,70E-061,31E-05	2,54E-086,19E-081,34E-05		1,21E-084,50E-061,30E-05
TGI
		LC50
SK-BR3			GI50				3,98E-108,60E-107,11E-09		9,86E-109,48E-081,30E-05
	TGI
		LC50
	K562		GI50								2,69E-081,30E-071,30E-05	1,66E-081,01E-071,31E-05	5,99E-102,97E-092,74E-06		1,65E-098,02E-096,63E-06
TGI
		LC50
PANC-1			GI50		6,95E-074,97E-061,30E-05	4,18E-072,72E-061,31E-05	1,05E-095,32E-091,34E-06		5,53E-091,15E-071,30E-05
	TGI
		LC50
	LOVO		GI50								2,74E-076,83E-071,30E-06	2,41E-079,17E-071,31E-05	2,01E-096,50E-091,34E-05		3,09E-095,93E-091,14E-08
TGI
		LC50
LOVO-DOX			GI50		2,66E-068,13E-061,30E-05	9,29E-075,66E-061,31E-05	2,05E-076,98E-071,34E-05		7,41E-081,30E-051,30E-05
	TGI
		LC50
	HELA		GI50										3,33E-106,75E-101,78E-09		5,09E-091,26E-081,86E-07
TGI
		LC50
HELA-APL			GI50				3,41E-106,79E-101,58E-09		2,96E-096,01E-091,22E-08
	TGI
		LC50

		ET743	ET745	ET759B	ET637酯	ET694酯	ET736酯
								A549	GI50	2,52E-095,51E-091,21E-08	7,43E-074,77E-061,34E-05	2,62E-066,13E-087,02E-07	4,42E-091,09E-085,15E-06	2,35E-064,91E-061,03E-05	2,56E-085,29E-081,09E-07
TGI
	LC50
HT29		GI50	3,41E-091,11E-081,31E-05	5,22E-072,65E-061,34E-05	4,19E-082,29E-061,29E-05	3,32E-097,78E-092,26E-06	6,53E-071,71E-061,63E-05		5,12E-081,28E-071,30E-05
	TGI
		LC50
	SW-620							GI50
IGI
		LC50
MEL-28			GI50	7,42E-103,06E-09	6,02E-072,21E-06	1,97E-084,91E-08	2,96E-095,34E-09	4,13E-077,38E-07	1,23E-073,00E-07
	TGI

	LC50	1,12E-08	8,62E-06	1,23E-07	9,61E-09	1,32E-06	7,18E-07
								OVCAR	GI50
TGI
	LC50
A498		GI50
	TGI
		LC50
	DU145							GI50		6,18E-101,29E-094,33E-06	4,88E-072,67E-061,34E-05	3,91E-073,20E-061,19E-05	3,74E-096,30E-091,53E-08	1,99E-065,39E-061,46E-05	4,51E-087,63E-081,29E-07
TGI
		LC50
MCF			GI50
	TGI
		LC50
	MB231		GI50
TGI
		LC50
H-MEC-1			GI50	9,03E-096,88E-081,31E-05	6,34E-073,67E-061,34E-05
	TGI
		LC50
	LNCAP		GI50							2,30E-105,29E-101,22E-09	6,52E-072,39E-069,81E-06	4,64E-091,67E-085,22E-08	1,78E-093,64E-097,44E-08	2,74E-074,98E-079,01E-07	2,48E-064,46E-087,99E-08
TGI50
		LC50
SK-OV3			GI50	1,31E-091,30E-081,31E-05	1,32E-065,48E-061,34E-05
	TGI
		LC50
	IGROV		GI50							5,79E-102,60E-091,03E-08	7,74E-073,26E-061,34E-05	2,29E-086,52E-081,00E-05	2,76E-095,80E-091,21E-08	4,52E-079,58E-073,64E-06	6,71E-082,15E-077,35E-07
TGI
		LC50
IGROV-ET			GI50	4,29E-097,86E-091,86E-08	3,70E-068,45E-061,34E-05	5,82E-082,73E-071,71E-06	3,42E-086,91E-081,39E-07	4,37E-069,11E-061,63E-05	5,10E-077,82E-071,20E-06
	TGI
		LC50
	SK-BR3		GI50							4,79E-101,72E-098,57E-09	6,29E-073,15E-061,34E-05	5,37E-091,16E-088,81E-08	7,58E-102,67E-098,51E-09	3,02E-075,93E-071,16E-06	5,33E-091,13E-081,92E-07
TGI
		LC50
K562			GI50	3,47E-106,05E-101,06E-09	8,84E-073,90E-061,34E-05	6,00E-093,79E-081,29E-05	5,66E-101,97E-091,44E-08	1,37E-074,78E-071,62E-06	4,96E-091,37E-081,05E-07
	TGI
		LC50
	PANC-1		GI50							1,59E-096,34E-093,99E-08	1,32E-069,22E-061,34E-05	3,55E-081,22E-071,10E-05	3,72E-098,24E-093,42E-09	1,58E-064,86E-061,49E-05	3,94E-079,57E-071,30E-05
TGI
		LC50
LOVO			GI50	1,56E-094,23E-091,14E-08	5,55E-061,34E-051,34E-05	3,27E-076,21E-081,18E-07	3,98E-098,51E-096,08E-06	7,59E-072,91E-061,63E-05	2,65E-075,96E-071,30E-06
	TGI
		LC50
	LOVO-DOX		GI50							2,95E-081,10E-071,31E-05	6,25E-061,34E-051,34E-05	1,92E-076,25E-071,29E-05	2,62E-079,62E-079,00E-08	6,27E-061,31E-051,63E-05	7,47E-073,28E-061,30E-05
TGI
		LC50

HELA	GI50			2,13E-086,42E-085,27E-07	2,24E-094,88E-091,06E-08	3,43E-076,20E-071,12E-06	3,32E-066,14E-061,14E-07
								TGI
	LC50
								HELA-APL	GI50			3,59E-081,02E-071,04E-06	2,39E-095,12E-091,09E-08	3,98E-076,74E-071,14-06	5,55E-087,84E-081,11E-07
TGI
	LC50

Claims (20)

1.一种海鞘素化合物，该化合物的E环具有醌基。

2.权利要求1的化合物，该化合物具有1，4桥。

3.权利要求1的化合物，该化合物具有1，4-螺胺桥。

4.权利要求2的化合物，其中1，4桥具有以下结构式：

-⁽¹⁾CH₂-X-C(＝O)-C(R^a)(R^b)-S⁽⁴⁾-

其中

-CH₂-位于海鞘素化合物的1-位，-S-位于海鞘素化合物的4-位；

X为-O-或电子等排物；

R^a和R^b与其连接的碳原子一起构成以下基团：

-C(＝O)-；

-CHNH₂或者保护型或衍化型的该基团；

-CHOH或者保护型或衍化型的该基团；

一种以下结构式的基团：

其中R^d优选自氢或取代或未取代的烃基、烃氧基或烃酰基，且X¹是氢或者取代或未取代的烃基、烃氧基或烃酰基，或者为保护基；

一种以下结构式的基团：

其中R^d和X¹见本文定义。

5.权利要求1的化合物，该化合物具有以下结构式(Ab)：

其中：

R^a、R^b和X同权利要求4定义；

R⁵是-OH或者保护型或衍化型羟基；

R⁷为-OCH₃且R⁸为-OH，或者R⁷和R⁸一起构成-O-CH₂-O-基团；

R^12b是保护基、氢、取代或未取代的烃基、酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、环形酰胺或氨基酸；

R²¹是-H、-OH或-CN。

6.权利要求5的化合物，其中R^a和R^b与其连接的碳原子一起构成以下基团：

-CO-；

-CHNX¹X²，其中X1同权利要求4定义，X²同权利要求4中X¹的定义；

-CHOX¹，其中X¹同权利要求4定义；

一种以下结构式的基团：

其中R^d是氢或者取代或未取代的烃基，X¹是氢、取代或未取代的烃基或-(CO)OR′，其中R′是取代或未取代的烃基；或者

一种以下结构式的基团：

其中R^d和X¹见本文定义。

7.权利要求5或6的化合物，其中R⁵是-OH或取代或未取代的酰基衍生物。

8.权利要求5、6或7的化合物，其中R⁷和R⁸一起构成-O-CH₂-O-基团。

9.权利要求5-8任一项的化合物，其中R^12b是氢或者取代或未取代的烃基、氨基酸或酰基。

10.权利要求5-9任一项的化合物，其中R²¹是-OH或-CN。

11.权利要求5-10任一项的化合物，其中X是-NH-或-O-。

12.一种方法，该方法包含提供在N-12位上具有取代基的海鞘素作为原料，然后去除所述取代基。

13.权利要求12的方法，其中N-H基团被衍化。

14.一种制备海鞘素化合物的方法，其中1，4桥使用1-不稳定、10-羟基、12-受保护、18-保护羟基、二-6，8-烯酮稠合环前体化合物形成。

15.一种制备海鞘素化合物的方法，其中使结构式(B)的化合物：

其中R²¹见本文定义而Prot³为保护基，在1-位上的-CH₂NH₂转化为-CH₂OH、保护1-位-CH₂OH、保护18-位-OH、去除12-位上的甲基、去保护5-位、形成A环的二-6，8-烯酮环、保护12-位、除去1-位上的保护基、在1-位形成不稳基以形成1，4桥、形成1，4桥、去保护18-位、任选修饰1，4桥、除去12-位的保护基并且任选进一步修饰该结构。

16.权利要求3的方法，其中进一步修饰包括：一次或多次改变1-取代基、改变5-取代基、改变18-取代基和使E环转化为醌。

17.一种海鞘素化合物，其具有以下结构式(A)：

其中：

R^a和R^b与其连接的碳原子一起构成-C(＝O)-基团；基团-CH(R^C)-，其中R^C是OX¹或N(X¹)₂，其中每个X¹为H、R′、-C(＝O)R′、-O(C＝O)R′、取代或未取代的烃基；或者螺环；

R⁵是-OH或者保护型或衍化型羟基；

R⁷是-OCH₃，R⁸是-OH，或者R⁷和R⁸一起构成-O-CH₂-O-基团；

R¹²为保护基；

R²¹为-H、-OH或-CN；

X为-NH-或-O-；

E环具有以下结构式：

其中R¹⁸为-OH或者保护型或衍化型羟基。

18.一种制备海鞘素化合物的方法，其中去除权利要求5化合物N-12上的保护基以产生氢。

19.权利要求18的方法，其中N-12上的氢被另一个取代基R^12a置换。

20.一种海鞘素化合物，其具有以下结构式(Ac)：

其中R^a、R^b、R⁵、R⁷、R⁸、R^12b、R²¹和E环与任一项前述权利要求中的定义相同。