RU2003129001A - Получение варфарината натрия из варфариновой кислоты - Google Patents

Claims (29)

1. Способ получения варфарината натрия, включающий следующие стадии:

взаимодействие варфариновой кислоты с избытком летучего основания в полярном органическом растворителе, удаление нерастворимых солей и

доведение рН до значения от примерно 7, 8 до примерно 8, 1 для получения раствора чистого варфарината натрия,

где органический полярный растворитель содержит менее примерно 10% воды и не приводит к образованию клатрата, не вызывает разложения и не промотирует обратное превращение в условиях реакции.

2. Способ по п.1, где полярный органический растворитель представляет собой этанол.

3. Способ по п.2, где этанол представляет собой абсолютный этанол.

4. Способ по п.1, где летучее основание выбирают из группы, состоящей из карбоната натрия и бикарбоната натрия.

5. Способ по п.1, дополнительно включающий удаление растворителя выпариванием при температуре не выше примерно 70°С.

6. Способ по п.5., где температура не превышает примерно 50°С.

7. Способ по п.4, где соотношение молярных эквивалентов летучего основания и варфариновой кислоты составляет от примерно 1,1:1 до примерно 1,5:1.

8. Способ по п.1, где стадию взаимодействия проводят при температуре ниже примерно 50°С.

9. Способ по п.1, где стадию взаимодействия проводят при температуре ниже примерно 35°С.

10. Способ по п.5, где от примерно 80 до примерно 90% растворителя удаляют выпариванием.

11. Способ по п.1, дополнительно включающий выделение чистого варфарината натрия.

12. Способ по п.11, где чистый варфаринат натрия выделяют выпариванием растворителя.

13. Способ по п.11, где выделение осуществляют с использованием молекулярной или пленочной методики.

14. Способ по п.1, где летучее основание представляет собой карбонат натрия.

15. Способ по п.10, дополнительно включающий стадии

удаление дополнительно растворителя в вакуумной печи при температуре ниже примерно 70°С до образования твердого вещества,

измельчение твердого вещества в тонкодисперсный порошок, и

удаление каких-либо остатков растворителя в вакуумной печи при температуре ниже примерно 70°С.

16. Способ получения варфарината натрия, включающий стадии

взаимодействие варфариновой кислоты с карбонатом натрия при температуре ниже примерно 30°С в абсолютном этаноле,

нагревание полученного раствора до температуры в диапазоне от примерно 30°С до примерно 35°С,

удаление нерастворимых солей фильтрованием при комнатной температуре,

доведение рН до значения от примерно 7,8 до примерно 8,1,

удаление абсолютного этанола выпариванием при температуре, не превышающей 50°С с образованием сиропа,

выливание сиропа в поддоны для выпаривания,

удаление дополнительного абсолютного этанола в вакууме при температуре ниже примерно 70°С до образования твердого вещества,

удаление твердого вещества из вакуума и измельчение твердого вещества в тонкодисперсный порошок, и

удаление каких-либо остатков растворителя в вакуумной печи при температуре ниже примерно 70°C с получением чистого варфарината натрия,

где соотношение молярных эквивалентов летучего основания и варфариновой кислоты составляет от примерно 1,1:1 до примерно 1,5:1.

17. Способ получения чистого варфарината натрия, включающий стадии

стадию получения чистой варфариновой кислоты, летучего основания и полярного органического растворителя,

стадию получения неочищенного варфарината натрия из варфариновой кислоты и основания в полярном органическом растворителе при температуре окружающей среды,

стадию удаления твердых примесей из указанного неочищенного варфарина натрия и

стадию доведения рН от примерно 7,8 до примерно 8,1 для получения чистого варфарината натрия,

где неорганическое основание выбирают из группы, состоящей из

карбоната натрия и бикарбоната натрия, и

где полярный растворитель содержит менее примерно 10% воды и не образует клатрата, не вызывает разложения и не промотирует обратной реакции в условиях получения неочищенного варфарината натрия.

18. Способ по п.17, где растворитель представляет собой этанол.

19. Способ по п.18, где этанол представляет собой абсолютный этанол.

20. Способ по п.17, где основание выбирают из группы, состоящей из карбоната натрия и бикарбоната натрия.

21. Способ по п.17, где основание представляет собой карбонат натрия.

22. Способ по п.17, дополнительно включающий стадию выделения чистого варфарината натрия выпариванием растворителя.

23. Способ по п.18, дополнительно включающий стадию выпаривания этанола из чистого варфарината натрия.

24. Способ по п.23, где указанная стадия выпаривания этанола включает

стадию превращения чистого препарата варфарината натрия в сироп, из которого выпарено от примерно 80 до примерно 90% этанола,

стадию превращения сиропа в твердое вещество,

стадию получения мелкодисперсного твердого вещества, и

стадию удаления каких-либо остаточных количеств этанола.

25. Способ по п.24, где от примерно 80 до примерно 90% этанола выпаривают при температуре менее примерно 50°С.

26. Способ по п.24, где указанную стадию превращения сиропа в твердое вещество проводят в вакууме при температуре менее примерно 70°С.

27. Способ по п.24, где указанную стадию удаления каких-либо остаточных количеств этанола проводят при температуре менее примерно 70°С.

28. Чистый варфаринат натрия, полученный с использованием стадий

взаимодействия варфариновой кислоты с карбонатом натрия в абсолютном этаноле,

удаления нерастворимых солей фильтрованием,

доведения рН до значения от примерно 7,8 до примерно 8,1 для получения раствора чистого варфарината натрия и

выделения чистого варфарината натрия.

29. Чистый варфаринат натрия по п.28, где указанная чистота указанного чистого варфарината натрия превышает чистоту, указанную в Фармакопее США.