ES2239169T3 - Preparacion de warfarina sodica a partir de warfarina acida. - Google Patents
Preparacion de warfarina sodica a partir de warfarina acida.Info
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Abstract
Procedimiento para la producción de warfarina sódica, que comprende los pasos de: a)hacer reaccionar warfarina ácido con exceso de una base volatilizable seleccionada de entre carbonatos y bicarbonatos en etanol, b)eliminar las sales insolubles, y c)ajustar el pH hasta un valor comprendido entre aproximadamente 7, 8 y 8, 1, para proporcionar una solución de warfarina sódica pura, en el que el etanol contiene menos de aproximadamente el 10% de agua y no produce un clatrato, no provoca descomposición, ni favorece la reacción inversa, en las condiciones de reacción.
Description
Preparación de warfarina sódica a partir de
warfarina ácida.
Esta invención está relacionada con la
preparación de warfarina sódica. Específicamente, la invención está
relacionada con la preparación directa de warfarina sódica pura a
partir de warfarina ácido, a baja temperatura, sin descomposición,
utilizando etanol y una base seleccionada a partir de carbonatos
y bicarbonatos.
La warfarina sódica, conocida también a través
del nombre químico de sal sódica de la
4-hidroxi-3-(3-oxo-1-fenilbutil)-2H-1-benzopiran-2-ona,
es un anticoagulante oral y rodenticida, ampliamente utilizado,
bien determinado. (Ver por ejemplo, la patente USA Nº. 4.113.744,
concedida el 12 de septiembre de 1978). La warfarina sódica y su
clatrato 2-propanol son comercializadas bajo
determinadas marcas comerciales como Coumadin; Marevan;
Prothromadin; Tintorane; Warfarin sodium; Warfilone;
Waran.
Waran.
Según la patente USA Nº. 3.192.232, concedida a
Schroeder y Link, la warfarina sódica, preparada a través de los
actuales procedimientos, presenta a menudo un ligero color amarillo
no deseable. (ver también la patente USA Nº. 3.077.481).
Específicamente, la patente USA Nº. 3.192.232 describe un
procedimiento para la preparación de sales de warfarina sódica y
warfarina potásica haciendo reaccionar una suspensión de warfarina
ácido en acetona-agua con menos de un equivalente de
hidróxido sódico o hidróxido potásico en agua a temperatura
ambiente. La solución de la sal cruda es purificada mediante
agitación con carbón vegetal activo y aislamiento de la sal mediante
evaporación a sequedad, secado por aspersión o secado con
tambor.
La patente USA Nº. 3.246.013 enfatiza también las
dificultades encontradas con la preparación de una warfarina sódica
de elevada pureza. Esta patente describe que la eliminación de
disolvente 2-propanol del clatrato
2-propanol de warfarina sódica no puede ser lograda
incluso con calentamiento a 100ºC sobre P_{2}O_{5}, durante
3-5 horas, al vacío (0,1 mmHg). La patente USA Nº.
3.077.481 describe además que el calentamiento del clatrato a
temperaturas más elevadas (145ºC) en aire a presión reducida durante
prolongados períodos de tiempo (24 horas) da lugar a la
descomposición no deseable. Asimismo, calentando a todavía
temperaturas más elevadas (230ºC), aunque elimina de forma exitosa
el 2-propanol del clatrato, se obtiene una
descomposición rápida.
La patente USA Nº. 2.765.321 concedida a
Schroeder et al describe un procedimiento para la preparación
de warfarina sódica cristalina haciendo reaccionar una solución de
hidróxido sódico acuosa con un exceso de warfarina ácido, seguido de
la eliminación del exceso de warfarina mediante la adición de etanol
y filtración. Se obtiene warfarina sódica pura tan solo después de
un procedimiento de salificación utilizando la adición de cloruro de
litio a la solución etanol-agua de la sal de
warfarina sódica, enfriando y recuperando la warfarina sódica por
medio de filtración.
La patente USA Nº. 2.777.859, concedida a Link
et al, describe un procedimiento para la preparación de una
solución acuosa de derivados metálicos alcalinos de warfarina,
mediante la adición de un hidróxido metálico alcalino acuoso a un
exceso de warfarina ácido humedecida con agua, calentando y
eliminando el exceso de warfarina ácido, por medio de
filtración.
Ohnishi et al, han descrito un
procedimiento para la preparación de sales metálicas alcalinas de
warfarina ácido, mediante la disolución de warfarina ácido en una
solución acuosa que contiene una cantidad equivalente del respectivo
hidróxido alcalino (litio, sodio, potasio, rubidio y cesio). Biosci.
Biotech. Biochem. 1995, 59(6), 995-1006 (cf.
CA 123: 105246 (1996)). Las sales respectivas son aisladas mediante
liofilización.
En una patente reciente, la solicitud WO 97/24347
(publicada el 10 de Julio de 1997), Uwaydah et al., describen
un procedimiento completo para las sales alcalinas de warfarina
(sodio y potasio y la preparación de clatrato partiendo de
2-hidroxiacetofenona y un éster carbonato. La
hidroxicumarina obtenida de esta forma se hace reaccionar de nuevo
con benzalacetona en presencia de un catalizador de transferencia de
fase para proporcionar la warfarina ácido. El último intermedio se
hace reaccionar de nuevo con hidróxido sódico o potásico o el
carbonato, o preferiblemente utilizando metóxido o etóxido sódico o
potásico en etanol anhidro o 2-propanol, para
generar en última instancia el producto
deseado.
deseado.
Resulta rápidamente evidente que existe un gran
interés en este campo y se conoce un elevado número de rutas
sintéticas para la preparación de warfarina sódica. No obstante, los
actuales procedimientos para la preparación de warfarina sódica se
han visto obstaculizados por la existencia de diversas dificultades,
a saber:
- -
- la buena solubilidad de la warfarina sódica en la mayoría de disolventes polares comunes hace difícil su aislamiento. Este es obstaculizado adicionalmente por la inmediata conversión de la warfarina sódica en clatrato 2-propanol de warfarina sódica, cuando se utiliza 2-propanol como disolvente;
- -
- la warfarina sódica tiene tendencia a descomponerse en presencia de agua y un exceso de alcalinidad, particularmente a medida que se incrementa la temperatura; y
- -
- la producción de cristales fluidos resulta difícil.
Así pues, existe la necesidad de disponer de un
procedimiento para la producción de warfarina sódica de elevada
calidad, con grado farmacopea, que resulte económico e
industrialmente factible.
En resumen, la invención reside en un
procedimiento para la producción de warfarina sódica a partir de
warfarina ácido, de una forma directa, eficaz e industrialmente
factible. El procedimiento conlleva el hacer reaccionar la warfarina
ácido con una base inorgánica volatilizable, seleccionada de
entre carbonatos y bicarbonatos, preferiblemente bicarbonato
sódico o carbonato sódico, en etanol sustancialmente anhidro a baja
temperatura. La purificación y aislamiento adicional es también
llevado a cabo a temperaturas moderadas.
Esta invención soluciona un problema en el estado
de la técnica, cuando la evaporación del disolvente durante la
preparación de warfarina sódica va acompañada de la formación de
gel. En la presente invención se evita la formación de gel.
La invención proporciona ventajas no apreciadas
anteriormente, al aportar un procedimiento para la producción de
warfarina sódica pura en el que la reacción y la filtración se
llevan a cabo a temperatura ambiente. Además, la destilación
azeotrópica resulta completamente eliminada. La invención ofrece una
ventaja no prevista al llevar acabo el secado final en un equipo
convencional utilizando agua caliente o vapor de agua a baja presión
como fuente de calor. La invención resulta particularmente ventajosa
debido a que la warfarina sódica no queda expuesta a temperaturas en
exceso de 100ºC, las cuales se ha averiguado provocan la
descomposición desfavorable.
Esta invención se desarrolla en un concurrido y
ya establecido campo de la técnica, pero alcuza el objetivo de
lograr una producción rápida y sencilla de warfarina sódica, de una
forma que resulta eficaz, industrialmente factible, sin engorrosos
pasos de purificación.
La invención difiere del estado de la técnica en
modificaciones que no resultaban conocidas ni sugeridas con
anterioridad, mediante la utilización de etanol absoluto como
disolvente y el desarrollo de la reacción y de los pasos de
purificación a baja
\hbox{temperatura.}
A partir de la consideración de la descripción y
de los ejemplos, resultarán evidentes nuevos objetivos y
ventajas.
A la hora de describir las realizaciones
preferidas de la presente invención, a los efectos de claridad, se
utiliza una terminología específica. No obstante, la invención no
pretende quedar limitada a la terminología específica seleccionada
de este modo.
La presente invención surge de la necesidad de
disponer de una síntesis para la warfarina sódica a baja
temperatura. Se averiguó que la descomposición de la warfarina
sódica tiene lugar cuando se obtiene a través de procedimientos que
requieren elevada temperatura. Además, en presencia de bases
fuertes, tales como hidróxido sódico, y de alcóxidos sódicos
normalmente utilizados para la preparación de warfarina sódica, el
producto warfarina sódica se descompone, especialmente a
temperaturas elevadas.
Durante el desarrollo de la presente invención,
los siguientes parámetros generales conocidos en el estado de la
técnica y descritos en las Famacopeas USA y del Reino Unido fueron
monitorizados, investigados y optimizados de forma continua:
- (a)
- La estabilidad de la warfarina sódica y de la warfarina ácido en diferentes disolventes y a diferentes temperaturas, medidas a través de prueba de impurezas;
- (b)
- La sensibilidad de la reacción al control de pH utilizando diversos disolventes, temperaturas y bases, tal como se determina a través de prueba de pH;
- (c)
- La estabilidad de la warfarina sódica en función de la temperatura y del tiempo de reacción en presencia de exceso de base, utilizando la prueba de la cetona fenólica;
- (d)
- Los tiempos de reacción requeridos cuando se utilizan disolventes de diferentes polaridades y utilizando relaciones variables de base;
- (e)
- La cristalización de la warfarina sódica a partir de disolventes mezclados o a través de evaporación de disolventes; y
- (f)
- El contenido en agua del producto warfarina sódica.
Como resultado de estas consideraciones, los
inventores pusieron énfasis en desarrollar un procedimiento de
reacción de la warfarina ácido con (a) bases más débiles en (b)
etanol sustancialmente anhidro para (c) obtener directamente
warfarina sódica. Se averiguó que la utilización de base
volatilizable seleccionada de entre carbonatos y bicarbonatos
resulta particularmente preferida. Una "base volatilizable" se
refiere a una base que tiene un ácido conjugado que es o bien
gaseoso o que se descompone en agua y/o un gas después de la
neutralización. Entre los ejemplos de bases volatilizables se
incluyen carbonatos y bicarbonatos los cuales, tras la
neutralización, generan ácido carbónico el cual se descompone
subsiguientemente en dióxido de carbono gaseoso y agua. Debe
reconocerse que, cuando en este documento se hace referencia
específica a carbonato sódico o a bicarbonato sódico, pueden también
utilizarse similarmente otras bases volatilizables seleccionadas
de entre carbonatos y bicarbonatos.
Se reconoció a través de este trabajo que la
descomposición de warfarina sódica durante la reacción podía ser
evitada utilizando carbonato sódico o bicarbonato sódico como base
volatilizable y etanol absoluto como disolvente. Esta combinación
permite, sorprendentemente, que la reacción tenga lugar a bajas
temperaturas, preferiblemente a temperaturas < 50ºC y, más
preferiblemente, a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 25
y aproximadamente 35ºC. El pH es controlado durante el desarrollo de
la reacción mediante la adición de pequeñas cantidades de ácidos,
incluyendo warfarina ácido. Además, se averiguó que, después de la
eliminación inicial del disolvente y del secado en un horno de
vacío, la warfarina sódica en polvo aislada preliminarmente, es
preferiblemente triturada formando un polvo con anterioridad al
secado fina. Esto permite el secado completo del producto a
temperaturas relativamente bajas, preferiblemente inferiores a 70ºC,
produciendo un polvo fluido libre de etanol con rendimientos
excelentes.
excelentes.
Los pasos básicos implicados en la preparación de
warfarina sódica según la invención son los de hacer reaccionar la
warfarina ácido con una base volatilizable seleccionada de entre
carbonatos y bicarbonatos, preferiblemente a partir de carbonato
sódico y bicarbonato sódico, en etanol, preferiblemente etanol
absoluto, eliminando las sales insolubles mediante filtración y
ajustar el pH hasta un valor comprendido entre aproximadamente 7,8 y
aproximadamente 8,1. La warfarina sódica pura puede ser aislada a
través de tecnologías de evaporación de disolvente adecuadas,
preferiblemente tecnología de película limpiadora o delgada,
situadas por debajo de los 70ºC y, preferiblemente, por debajo de
50ºC. Alternativamente, el disolvente puede ser evaporado a baja
temperatura hasta que se obtiene un jarabe pesado, el jarabe
resultante derramado en bandejas y etanol adicional evaporado en una
horno de secado a una temperatura por debajo de aproximadamente
100ºC, preferiblemente por debajo de aproximadamente 70ºC. Cuando el
secado ha sido prácticamente completado, el producto sólido es
triturado en forma de polvo fino, preferiblemente haciéndole pasar a
través de un tamiz de malla 60 y después devuelto al horno para
completar el secado a temperaturas por debajo de aproximadamente
100ºC. Utilizando los actuales procedimientos, se ha observado que
la evaporación adicional del disolvente a partir del jarabe da lugar
a la formación del gel. La solidificación del gel puede ser obtenida
utilizando únicamente un calentamiento más acusado y un tratamiento
mecánico, el cual puede dar lugar a la descomposición de la
warfarina sódica.
Tal y como se muestra en el ejemplo no limitativo
que sigue a continuación, los siguientes parámetros intervienen en
la preparación de warfarina sódica pura.
- 1.
- Carbonato sódico es preferiblemente utilizado en exceso, preferiblemente en forma de polvo fino, con vistas a obtener una reacción completa a baja temperatura en un período corto de reacción. Una relación más baja de sal a warfarina da como resultado una menor descomposición pero una reacción más lenta. Se averiguó que la relación preferida de equivalentes molares de carbonato sódico a warfarina ácido estaba comprendida entre aproximadamente 1,1 y 1,5:1.
- 2.
- El carbonato sódico es soluble en agua y muestra una pobre solubilidad en etanol absoluto. No obstante, el incremento del contenido en agua durante la reacción provoca un descenso en el control del pH. Así pues, contrariamente a los principios de solubilidad, mediante la utilización de etanol absoluto se obtiene un control más directo del pH. En etanol absoluto se obtienen resultados superiores. Resulta preferido el etanol anhidro, pero la utilización de etanol sustancialmente anhidro, a saber etanol que contiene menos de aproximadamente el 10% de agua, el también contemplada por la invención.
- 3.
- Cuando el producto precipita por medio de la evaporación del disolvente a sequedad, a una temperatura baja, preferiblemente por debajo de aproximadamente 70ºC y, más preferiblemente, por debajo de aproximadamente 50ºC, se obtiene warfarina sódica de elevada pureza.
- 4.
- El mantenimiento de la temperatura de reacción a entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 35ºC permite la producción directa de un producto puro. Un incremento en la temperatura conduce a un descenso en la calidad del producto, debido a la descomposición acelerada a temperaturas más elevadas.
- 5.
- Inferiores resultados se encontraron con isopropanol, con el que forma un clatrato, y metanol. Resulta crítico que el disolvente no conduzca a la formación de un clatrato, descomposición o reacción inversa. Resulta preferido el etanol, a una concentración superior al 90%. El citado disolvente tiene que ser sustancialmente anhidro (menos de aproximadamente el 10% de agua), y se hace referencia al mismo como un "disolvente polar anhidro estabilizante". Sin limitación, se considera que los citados disolventes evitan la fuerte unión hidrógeno que puede tener lugar entre las moléculas de agua y el esqueleto de warfarina que impide la cristalización, tal y como es observado en los actuales procedimientos de preparación. Con vistas a lograr que la reacción tenga lugar en un corto período de tiempo y a una baja temperatura, la utilización de etanol absoluto resulta más preferida. Además, la reducida solubilidad del carbonato sódico en etanol absoluto permite un superior control del pH.
- 6.
- Para completar el secado de la warfarina sódica a una temperatura inferior a aproximadamente 70ºC, al vacío, resulta ventajoso triturar la warfarina sódica a través de un tamiz de malla 60, antes de completar el secado, con vistas a acelerar la evaporación del disolvente atrapado en los cristales y eliminar completamente el etanol.
La invención será mejor entendida por un experto
en la materia tras consideración del siguiente ejemplo no
limitativo. Debe darse por entendido que las variaciones normales
que requiere una experimentación rutinaria para optimizar las
condiciones específicas en cualquier disposición particular, se
encuentran dentro del campo de protección de esta invención.
Warfarina pura (1 kg), carbonato sódico (0,4 a
0,5 kg) y etanol absoluto (5-6 litros) fueron
combinados con agitación. La mezcla de materiales fue sometida a
agitación a una temperatura situada por debajo de los 30ºC, por
espacio de una hora y después calentada a 30-35ºC y
sometida a agitación durante un período adicional de una hora. Las
sales insolubles fueron extraídas de la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, por medio de filtración.
Se midió el pH del filtrado y se ajustó a la
banda comprendida entre aproximadamente 7,8 y aproximadamente 8,1.
El disolvente fue entonces extraído por evaporación a una
temperatura por debajo de los 50ºC y en condiciones de vacío, hasta
que se obtuvo un jarabe pesado (aproximadamente cuando se había
eliminado entre el 80 y el 90% del etanol). El jarabe pesado fue
después derramado en bandejas y continuó la evaporación en una horno
de vacío, hasta que el sólido estuvo seco. El sólido fue entonces
retirado del horno de vacío, triturado en forma de polvo fino a
través de un tamiz de malla 60 y devuelto a las bandejas, las cuales
fueron colocadas en el horno para completar el proceso de
secado.
secado.
Este procedimiento produjo 1,02 kg de warfarina
sódica (95%). La warfarina sódica obtenida de esta forma supera la
prueba de la Farmacopea Británica en lo que concierne a la claridad
del color, pH, TLC, agua y ensayo.
Las realizaciones ilustradas y comentadas en esta
memoria pretenden tan solo mostrar a los expertos en la materia el
mejor procedimiento conocido para preparar y utilizar la invención.
Nada en esta invención debe ser considerado como limitativo del
campo de protección de la presente invención. La totalidad de
ejemplos presentados son representativos y no limitativos.
Claims (21)
1. Procedimiento para la producción de warfarina
sódica, que comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar warfarina ácido con exceso de
una base volatilizable seleccionada de entre carbonatos y
bicarbonatos en etanol,
b) eliminar las sales insolubles, y
c) ajustar el pH hasta un valor comprendido entre
aproximadamente 7,8 y 8,1, para proporcionar una solución de
warfarina sódica pura,
en el que el etanol contiene menos de
aproximadamente el 10% de agua y no produce un clatrato, no provoca
descomposición, ni favorece la reacción inversa, en las condiciones
de reacción.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en la
que el etanol es etanol absoluto.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que la base volatilizable se selecciona de
entre el grupo que consiste en carbonato sódico y bicarbonato
sódico.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende, además, la eliminación
del disolvente por evaporación, a una temperatura no superior a
aproximadamente
70ºC.
70ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que la temperatura no es superior a aproximadamente 50ºC.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la relación de equivalentes
molares de base volatilizable a warfarina ácido está comprendida
entre aproximadamente 1,1:1 y aproximadamente 1,5:1.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el paso de reacción se lleva
a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 50ºC.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el paso de reacción se lleva
a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 35ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que aproximadamente entre el 80% y el 90% del disolvente se elimina
por evaporación.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que comprende, además, el aislamiento
de warfarina sódica pura.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la warfarina sódica pura se aísla mediante la evaporación del
disolvente.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que el aislamiento se obtiene utilizando tecnología de película
limpiadora o delgada.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la base volatilizable es
carbonato sódico.
14. Procedimiento según la reivindicación 9, que
comprende, además, los pasos de:
- -
- eliminar el disolvente adicional en un horno de vacío a una temperatura por debajo de aproximadamente 70ºC, hasta que se forme un sólido,
- -
- triturar el sólido en forma de polvo fino, y
- -
- eliminar el disolvente remanente en un horno de vacío a una temperatura inferior a aproximadamente 70ºC.
15. Procedimiento para la producción de warfarina
sódica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el
que:
- la base volatilizable es carbonato sódico, la
temperatura de reacción es inferior a aproximadamente 30ºC, el
etanol es etanol absoluto,
- el paso a) va seguido del calentamiento de la
solución resultante, a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 30ºC y aproximadamente 35ºC,
- el paso b) se lleva a cabo por filtración, a
temperatura ambiente,
- en el paso c) ajusta el pH a un valor
comprendido entre aproximadamente 7,8 y aproximadamente 8,1, seguido
de la eliminación del etanol absoluto por evaporación a una
temperatura no superior a aproximadamente 50ºC, para formar un
jarabe,
- el jarabe se adiciona a bandejas de
evaporación,
- el etanol absoluto adicional se elimina al
vacío, a una temperatura inferior a aproximadamente 70ºC, hasta que
se forma un sólido,
- el sólido es extraído al vacío y el sólido
triturado forma un polvo fino y
- se elimina el disolvente remanente al vacío, a
una temperatura inferior a aproximadamente 70ºC, para producir
warfarina sódica pura,
en el que la relación de equivalentes molares de
carbonato sódico a warfarina ácido está comprendida entre
aproximadamente 1,1:1 y aproximadamente 1,5:1.
16. Procedimiento para producir warfarina sódica
pura según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual
comprende adicionalmente el paso de proporcionar warfarina ácido
pura, una base volatilizable y etanol y en el cual la citada
base volátil se selecciona de entre el grupo que consiste en
carbonato sódico y bicarbonato sódico.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, el cual comprende evaporar el etanol a
partir de la warfarina sódica pura.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que el citado paso de evaporación del etanol comprende:
- el paso de convertir la preparación de
warfarina sódica pura en un jarabe, a partir del cual se evapora
entre el 80% y el 90% del etanol,
- el paso para convertir el jarabe en un
sólido,
- el paso para generar un sólido finamente
dividido, y
- el paso para eliminar el etanol remanente.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que entre aproximadamente el 80% y aproximadamente el 90% el
etanol se evapora a una temperatura inferior a aproximadamente
50ºC.
20. Procedimiento según la reivindicación 18 ó
19, en el que dicho paso de convertir el jarabe en un sólido se
lleva a cabo al vacío, a una temperatura inferior a aproximadamente
70ºC.
21. Procedimiento según la reivindicación 18, 19
ó 20, en el que dicho paso para eliminar el etanol remanente se
lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 70ºC.
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