RU2003118446A

RU2003118446A - Пролекарства цианогуанидина

Info

Publication number: RU2003118446A
Application number: RU2003118446/04A
Authority: RU
Inventors: Эрнст Торндаль БИНДЕРУП; Пернилль-Юлия Виг ЯРНО
Original assignee: Лео Фарма А/С
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2004-12-20

Claims

1. Соединение формулы I

где Х₁ и Х₂, независимо, представляют связь; линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный дирадикал, которые необязательно замещены одним или более гидрокси, галогеном, нитро, амино, циано, аминосульфонилом, алкилсульфониламино, алкилкарбонилом, формилом, аминокарбонилом или алкилкарбониламино; гетероарилен или неароматический гетероциклический углеводородный дирадикал, которые необязательно замещены одним или более линейным, разветвленным или циклическим неароматическим углеводородным радикалом, гидроксилом, галогеном, амино, нитро, циано, аминосульфонилом, алкилсульфониламино, алкилкарбонилом, формилом, аминокарбонилом или алкилкарбониламино;

Y₁ и Y₂ независимо представляют связь, эфирный дирадикал (R’-О-R’’), аминный дирадикал (R’-N-R’’), О, S, S(О), S(О)₂, С(О), NH-СО, СО-NH, SO₂-N(R’), метилен или N(R’)-SO₂, где R’ и R’’ независимо представляют углеводородные дирадикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие до 4 атомов углерода;

Y₃ представляет О, О-С(О), С(О)-О, N(R₈), где R₈ является водородом или С_1-4алкилом;

R₁ представляет водород или линейный, разветвленный и/или циклический алкил, необязательно замещенный фенилом; или ароматический углеводородный радикал;

R₂ представляет арил, гетероарил или неароматический гетероциклический углеводородный радикал, которые необязательно замещены; тетрагидропиранилокси, ди-(С_1-4-алкокси)фосфиноилокси или С_1-4алкоксикарбониламино;

R₃ представляет водород; углеводородный радикал с прямой разветвленной или циклической цепью, необязательно замещенный одним или более амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4алкоксикарбонилом, С_1-4-алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламино или диалкоксифосфиноилом; гетероарилом или неароматическим гетероциклическим углеводородным радикалом, которые необязательно замещены одним или более линейным, разветвленным и/или циклическим углеводородным радикалом, амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4алкоксикарбонилом, С_1-4-алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламино или диалкоксифосфиноилом;

где s является целым числом от 1 до 200; R₆ является водородом или необязательно замещенным неароматическим углеводородным радикалом; R₇ независимо представляет водород или метил;

R₄ и R₅, независимо, представляет водород, линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный радикал, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, амино, нитро или циано.

А представляет водород, необязательно замещенный линейный, разветвленный и/или циклический углеводородный радикал, гидрокси, галоген, нитро, циано, гетероарил, гетероаралкил или тиол;

Z^- является фармацевтически приемлемым анионом, таким как хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат, п-толуол-сульфонат, нитрат или фосфат,

m и r независимо являются целыми числами от 0 до 4; и n равно 0 или 1.

2. Соединение общей формулы II

где А, Х₁, Х₂, Y₁, Y₂, Y₃, R₁, R₂, R₃, R₅, m, n и r, принимают значения, указанные в пункте 1.

3. Соединение по пункту 1 или 2, где Х₁ и Y₁ оба являются связями;

Х₂ является линейным, разветвленным или циклическим, насыщенным или ненасыщенным С_4-20углеводородным дирадикалом;

Y₂ является О, S, СО или метиленом,

R₁ является водородом, линейным или разветвленным С_1-4-алкилом, аралкилом или арилом;

R₂ является необязательно замещенным арилом, гетероарилом, ди-(С_1-4алкокси)фосфиноилокси, С_1-4алкоксикарбониламино или тетрагидропиранилокси;

R₃ является водородом, линейным или разветвленным С_1-6-алкилом, С_3-6циклоалкилом, С_2-6алкенилом или С_2-6алкинилом, которые необязательно замещены амино, карбокси, аминокарбонилом или С_1-4алкоксикарбонилом; необязательно замещенным арилом, аралкилом, гетероарилом или

где s является целым числом от 1 до 200;

R₆ является водородом или С_1-4алкилом;

каждый R₇ независимо является водородом или метилом;

Y₃ представляет О или N(R₈), где R₈ является водородом или С_1-4алкилом;

m и n независимо равны 0 или 1; r равно 0;

и Z^- является фармацевтически приемлемым анионом, таким как хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат, п-толуолсульфонат или нитрат.

4. Соединение по пункту 1 или 2, где n равно 0, m равно 0, и R₃ является линейным или разветвленным С_1-6алкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4алкоксикарбонилом, С_1-4-алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламино или диалкоксифосфиноилом.

5. Соединение по пункту 1 или 2, где n равно 1, m равно 0, Y₃ является NR₈, где R₈, имеет значения, указанные в пункте 1, и R₃ является водородом, линейным или разветвленным С_1-6алкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4алкоксикарбонилом, С_1-4алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламино или диалкоксифосфиноилом; или R₈ и R₃ вместе с атомом азота Y₃ образуют 5, 6 или 7-членное кольцо.

6. Соединение по пункту 1 или 2, где n равно 1, m равно 0, Y₃ является О, и R₃ является линейным или разветвленным С_1-6-алкилом, необязательно замещенным амино, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, циано, алкокси, аминокарбонилом, С_1-4-алкоксикарбонилом, С_1-4алкоксикарбониламино, сульфо, гидроксисульфонилокси, дигидроксифосфиноилокси, фосфоно, сульфамино, аминосульфонилом, аминоациламино или диалкоксифосфиноилом.

7. Соединение по пункту 1 или 2, причем n равно 1, m равно 0 или 1, Y₃ является О, и R₃ является R₆-(О-СН₂-СН₂)_s-, где s является целым числом от 1 до 150, включая целые числа от 1 до 120, включая целые числа от 1 до 80, включая целые числа от 1 до 50, включая целые числа от 1 до 30, включая целые числа от 1 до 20, и R₆ является водородом, метилом или этилом.

8. Соединение по пункту 7, где s является целым числом от 2 до 10, включая 3, 4 или 5, и R₆ является метилом.

9. Соединение по пункту 1 или 2, где n равно 1, m равно 0, Y₃ является О, и R₃ является 5, 6 или 7-членным неароматическим гетероциклическим углеводородом.

10. Соединение по пункту 9, где R₃ является пирролидинилом, пиперидилом или гексагидро-1Н-азепинилом.

11. Соединение по пункту 1–10, где R₂ является необязательно замещенным арилом.

12. Соединение по пункту 11, где R₂ является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидрокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксикарбонила, нитро, циано, амино, аминокарбонила, сульфамоила или С_1-4гидроксиалкила.

13. Соединение по пункту 12, где указанный заместитель является галогеном, включая хлор.

14. Соединение по любому из пунктов 1–13, где Y₁ является связью, а Y₂ является О.

15. Соединение по любому из пунктов 1–14, где Х₁ является связью, а Х₂ является С_4-12 углеводородным дирадикалом.

16. Соединение по пункту 1, которое выбрано из группы, состоящей из

1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-(2-Метоксиэтокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-Метоксиэтокси)карбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния иодида;

N-[1-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-1,4-дигидропиридин-4-илиден]-N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)гуанидина;

1-[1-(2-(2-Метоксиэтокси)этоксикарбонилокси)-этил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксиацетоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-Пивалоилоксиметил-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-Ацетоксиметил-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-(L)-Валилоксиметил-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида, гидрохлорида;

1-Глицилоксиметил-4-[N’-циано-N’’-(6-(4- хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида, гидрохлорида;

1-[Монобензилсукцинилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-(2-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-этоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)этокси)этокси-этоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(9-(диэтоксифосфиноилокси)нонил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)карбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(12-(трет-бутилоксикарбониламино)додецил)-N-гуанидино]пиридиния йодида;

1-[2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)карбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(12-(трет-бутилоксикарбониламино)додецил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[2-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этокси)этоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(12-(трет-бутилоксикарбониламино)додецил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[3-(N-трет-бутоксикарбониламино)пропилоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодида;

1-[3-Аминопропилоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида, гидрохлорида;

1-[3-(N-трет-бутоксикарбониламино)пропилкарбамоилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодида;

1-[3-Аминопропилкарбамоилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида, гидрохлорида;

1-[5-(N-трет-бутоксикарбониламино)пентаноилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодида;

1-[5-Аминопентаноилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида, гидрохлорида;

1-[3-(трет-бутоксикарбонил)пропионилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[3-карбоксипропионилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[N-(трет-бутоксикарбонилметил)карбамоилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодида;

1-[N-(карбоксиметил)карбамоилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

1-[N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидилоксикарбо-нилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодида;

1-[4-Пиперидилоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида, гидрохлорида;

1-[трет-бутоксикарбонилметоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния йодида;

1-[Карбоксиметоксикарбонилоксиметил]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлорида;

N-[1-(α-(2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этоксикарбонил-окси)бензил]-1,4-дигидропиридин-4-илиден]-N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)гуанидина.

17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I или II по любому из пунктов 1–16, необязательно, вместе с одним или более других антинеопластических соединений и, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или разбавителем.

18. Фармацевтическая композиция, включающая в раздельных контейнерах, предназначенные для последовательного или одновременного введения соединение формулы I или II по любому из пунктов 1-16 и другое антинеопластическое соединение, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями или разбавителями.

19. Композиция по пункту 17 или 18, где указанное(ые) соединение(я) присутствует(ют) в виде стандартной дозы.

20. Композиция по любому из пунктов 17–19, где данное(ые) соединение(ия) растворено(ены) в соответствующем фармацевтически приемлемом растворителе, например, выбранном из группы, состоящей из воды, изотонического солевого раствора, изотонического раствора глюкозы или буферного раствора.

21. Композиция по любому из пунктов 17–20 для парентерального введения, в частности, для внутривенных инъекций или вливаний.

22. Композиция по любому из пунктов 17–21, где указанные другие антинеопластическое(ие) соединение(я) выбрано(ны) из группы, состоящей из S-триазиновых производных, антибиотических агентов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антимитотических агентов, гормональных агентов, модификаторов биологического ответа и ингибиторов ангиогенеза.

23. Композиция по любому из пунктов 17-22, где соединение формулы I или II является 1-[2-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)этоксикарбонилоксиметило]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлоридом, и где другие антинеопластическое(ие) агент(ы) выбран(ны) из группы, состоящей из паклитаксела, фторурацила, этопозида, циклофосфамида, цисплатина, карбоплатина, винкристина, гемцитабина, винорелбина, хлорамбуцила, доксорубицина и мелфалана.

24. Способ лечения или облегчения пролиферативных заболеваний или состояний, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы I или II по любому из пунктов 1-16, и, необязательно, одновременное или последовательное введение одного или более других антинеопластических соединений и/или применение ионизирующего облучения.

25. Способ по пункту 24, где указанное пролиферативное заболевание или состояние является раком.

26. Способ по пункту 24, причем указанное раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из лейкемии, острой миелоидной лейкемии, хронической миелоидной лейкемии, хронической лимфатической лейкемии, миелодисплазии, множественной миеломы, болезни Ходжкина или лимфомы не Ходжкина, мелкоклеточной или немелкоклеточной карциномы легких, рака желудка, кишечника или толстого кишечника, прямой кишки, простаты, рака яичников или молочных желез, рака головы, мозга или шеи, рака мочевыводящего тракта, почек или мочевого пузыря, злокачественной меланомы, рака печени, матки или поджелудочной железы.

27. Способ по любому из пунктов 24-26, где указанное другое антинеопластическое соединение выбрано из группы, состоящей из S-триазиновых производных, антибиотических агентов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антимитотических агентов, гормональных агентов, модификаторов биологического ответа и ингибиторов ангиогенеза.

28. Способ по любому из пунктов 24-27, где соединением формулы I или II является 1-[2-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)этоксикарбонилоксиметило]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлоридом, и где другие антинеопластическое(ие) соединение(я) выбрано(ны) из группы, состоящей из паклитаксела, фторурацила, этопозида, циклофосфамида, цисплатина, карбоплатина, винкристина, гемцитабина, винорелбина, хлорамбуцила, доксорубицина и мелфалана.

29. Способ по любому из пунктов 24-28, где указанную композицию вводят парентерально, включая внутривенно.

30. Применение соединения формулы I или II по любому из пунктов 1-16, необязательно вместе с одним или более других антинеопластических соединений, для получения лекарственного средства для лечения или облегчения пролиферативных заболеваний или состояний.

31. Применение по пункту 30, где пролиферативным заболеванием является рак.

32. Применение по пункту 31, где раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из лейкемии, острой миелоидной лейкемии, хронической миелоидной лейкемии, хронической лимфатической лейкемии, миелодисплазии, множественной миеломы, болезни Ходжкина или лимфомы не Ходжкина, мелкоклеточной или немелкоклеточной карциномы легких, рака желудка, кишечника или рака толстого кишечника, прямой кишки, простаты, рака яичников или молочных желез, рака головы, мозга или шеи, рака мочевыводящего тракта, почек или мочевого пузыря, злокачественной меланомы, рака печени, матки или поджелудочной железы.

33. Применение по любому из пунктов 30-32, где указанное(ые) другое(ие) антинеопластическое(ие) соединение(я) выбрано(ны) из группы, состоящей из S-триазиновых производных, антибиотических агентов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антимитотических агентов, гормональных агентов, модификаторов биологического ответа и ингибиторов ангиогенеза.

34. Применение по любому из пунктов 30-32, где соединение формулы I или II является 1-[2-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)этоксикарбонилоксиметило]-4-[N’-циано-N’’-(6-(4-хлорфенокси)гексил)-N-гуанидино]пиридиния хлоридом, и где другое антинеопластическое(ие) соединение(я) выбрано(ны) из группы, состоящей из паклитаксела, фторурацила, этопозида, циклофосфамида, цисплатина, карбоплатина, винкристина, гемцитабина, винорелбина, хлорамбуцила, доксорубицина и мелфалана.

35. Применение по любому из пунктов 30-34, где лекарственное средство предназначено для парентерального введения, включая внутривенное введение.

36. Применение по пункту 35, где соединение(ия) растворено(ы) в соответствующем фармацевтически приемлемом растворителе.

37. Применение по пункту 36, где указанный растворитель является водой.