RU2001115706A

RU2001115706A - Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот

Info

Publication number: RU2001115706A
Application number: RU2001115706/04A
Authority: RU
Inventors: Вильфрид ШВАБ; Вернер ТОРВАРТ; Манфред ШУДОК; Буркхард ХААЗЕ
Original assignee: Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date: 1998-11-06
Filing date: 1999-10-21
Publication date: 2003-05-27

Claims

1. Соединение формулы I

и/или стереоизомерная форма соединения формулы I и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I,

где R¹ означает 1) фенил, 2) фенил, который одно- или двукратно замещен 2.1) (C₁-C₆) -алкилом, линейным, циклическим или разветвленным, 2.2) гидроксигруппой, 2.3) (C₁-C₆)-алкил-С(O)-O-, 2.4) (C₁-C₆) -алкил-O-, 2.5) (C₁-C₆) -алкил-O- (C₁-C₄) -алкил) -О-, 2.6) галогеном, 2.7) -CF₃, 2.8) -CN, 2.9) -NO₂, 2.10) НО-С(О)-, 2.11) (C₁-C₆)-алкил-O-С(O)-, 2.12) метилендиоксогруппой, 2.13) R⁴-(R⁵)N-C(O)-, 2.14) R⁴-(R⁵)N- или 2.15) остатком гетероцикла из следующей группы: изоксазолидин, морфолин, изотиазолидин, тиоморфолин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, азетидин, пиррол, пирролин, пирролидин, пиридин, азепин, пиперидин, оксазол, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, диазепин, тиоморфолин, пиримидин и пиразин, которые незамещены или замещены, как указано для R¹ под 2.1-2.14, или 3) гетероароматический остаток из групп 3.1-3.15, которые незамещены или замещены как указано для R¹ под 2.1-2.14: 3.1) пиррол, 3.2) пиразол, 3.3) имидазол, 3.4) триазол, 3.5) тиофен, 3.6) тиазол, 3.7) оксазол, 3.8) изоксазол, 3.9) пиридин, 3.10) пиримидин, 3.11) индол, 3.12) бензотиофен, 3.13) бензимидазол, 3.14) бензоксазол или 3.15) бензотиазол; R², R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и означают 1) атом водорода, 2) (C₁-C₆) -алкил-, 3) НО-С(O)- (C₁-C₆)-алкил-, 4) фенил-(СН₂)_n-, причем фенил незамещен или одно- или двукратно замещен как указано для R¹ под 2.1 до 2.14 и n = 0, 1 или 2, или 5) пиколил или 6) R⁴ и R⁵ вместе с кольцевой аминогруппой образуют 4-7-членное кольцо, в котором в случае необходимости один из атомов углерода заменен на -О-, -S- или -NH-;

R³ означает 1) - (C₁-C₄) -алкил-С(О) -N(R⁶) -R⁷, где R⁶ и R⁷вместе с азотом, с которым они связаны,

образуют остаток формулы IIa, IIb или IIe

где q = 0, 1 или 2;

r = 0 или 1,

Z означает атом углерода, азота, кислорода или серы или ковалентную связь;

R⁸ означает атом водорода или имеет значения, указанные выше для R¹ под 2.1-2.14,

2) - (С₁-С₄)-алкил-С(O)-Y, где Y означает остаток формулы IIc или IId

где R⁸ означает атом водорода или имеет значение, указанное выше для R¹ под 2.1-2.14;

R⁹ означает 2.1) атом водорода, 2.2) (C₁-С₆) -алкил-, 2.3) НО-С(О) - (C₁-C₆)-алкил-, 2.4) фенил-(СН₂)_n-, где фенил незамещен или одно- или двукратно замещен как указано для R¹ под 2.1-2.14 и n = 0, 1 или 2, или 2.5) пиколил, или 3) -(C ₁ -C ₄ )-алкил-C(O)-N(R ⁹ )-(CH ₂ ) _o -N(R ⁴ )-R ⁵ , где R⁹ имеет указанные выше значения, о=2, 3, 4 или 5, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения,

А означает а) ковалентную связь, b) -О-, c) -СН=СН- или d) -C≡C-,

В означает а) -(СН₂)_t-, где t=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, b) -O-(СН₂)_р, где р=1-5, или c) -СН=СН-;

Х означает -СН=СН-, атом кислорода или атом серы.

2. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ означает 1) фенил или 2) фенил, который однократно замещен 2.1) (C₁-С₆) -алкилом, где алкил является линейным, циклическим или разветвленным, 2.2) -ОН, 2.3) (С₁-С₆)-алкил-С(O)-O-, 2.4) (С₁-С₆)-алкил-O-, 2.5) (С₁-С₆) -алкил-O- (C₁-C₄) -алкил-O-, 2.6) галогеном, 2.7) -CF₃ или 2.8) R⁴-(R⁵)N-, R², R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и означают 1) атом водорода, 2) (С₁-С₆)-алкил- или 3) R⁴ и R⁵ вместе с кольцевой аминогруппой образуют 4-7-членное кольцо, в котором в случае необходимости один из атомов углерода заменен на -О-, -S- или -NH-, R ³ означает 1) - (C ₁ -C ₄ )-алкил-С (О)-N(R ⁶ )-R ⁷ , где R ⁶ и R ⁷ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют остаток формулы IIa, причем в формуле IIa q=0 или 1, Z означает атом углерода, азота, кислорода или серы, R⁸ означает атом водорода или имеет значения, указанные выше для R¹ под 2.1-2.8, 2) - (C₁-C₄) -алкил-С(O)-Y, где Y означает остаток формулы IIc или IId, причем в формулах IIc и IId R⁸ означает атом водорода или имеет значение, указанное выше для R¹ под 2.1-2.8 и R⁹ означает атом водорода, или 3) -(C ₁ -C ₄ )-алкил-C(O)-N(R ⁹ )-(CH ₂ ) _O -N(R ⁴ )-R ⁵ , причем R⁹ означает атом водорода, о=2 или 3 и R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и означают 1) атом водорода, 2) (С₁-С₆) -алкил или 3) R⁴и R⁵ вместе с кольцевой аминогруппой образуют 4-7-членное кольцо, в котором в случае необходимости один из атомов углерода заменен на -О-, -S- или -NH-, А означает ковалентную связь или -О-, В означает а) -(СН₂)_m-, где m=0, 1 или 2 или b) -O-(CH₂)_p, где р=1 или 2 и Х означает -СН=СН-.

3. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что R¹ означает 1) фенил или 2) фенил, который однократно замещен 2.1) хлором, 2.2) бромом, 2.3) фтором, 2.4) пирролидином или 2.5) морфолином, R² означает атом водорода, R³ означает 1) - (C₁-C₄) -алкил-С(О) -N(R⁶) -R⁷, где R⁶ и R⁷ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют остаток формулы IIa, причем в формуле IIa q=0 или 1, Z означает атом углерода; R⁸ означает атом водорода, хлор, бром или фтор, 2) -(C₁-C₄)-алкил-С(О)-Y, где Y означает остаток формулы IIc или IId, причем в формулах IIc и IId R⁸ и R⁹ означают атомы водорода или 3) -(C₁-C₄)-алкил-C(O)-N(R⁹)-(CH₂)_o-N(R⁴)-R⁵, где R⁹ означает атом водорода, о=2 или 3, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают 1) атом водорода, 2) фенил или 3) морфолин, А означает ковалентную связь или -О-, В означает ковалентную связь, Х означает -СН=СН-.

4. Соединение формулы I по п.1, представляющее собой соединение из группы 2-(бифенил-4-сульфониламино)-4-(нафталин-1-ил-карбамоил)-масляной кислоты, 2-(бифенил-4-сульфониламино)-4-(нафталин-2-ил-карбамоил)-масляной кислоты, 2-(бифенил-4-сульфониламино)-4-(2-фениламино-этилкарбамоил)-масляной кислоты, 2-(4’-хлор-бифенил-4-сульфониламино)-4-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-масляной кислоты, трифторацетата 4-(3-(4-(бифенил-4-сульфониламино)-4-карбокси-бутириламино)-пропил)-4-морфолиния, 2-(бифенил-4-сульфониламино)-5-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-5-оксо-пентановой кислоты, 5-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-5-оксо-2-(4’-пирролидин-1-ил-бифенил-4-сульфониламино)-пентановой кислоты, 2-(4’-хлор-бифенил-4-сульфониламино)-5-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-5-оксо-пентановой кислоты, 2-(4’-бром-бифенил-4-сульфониламино)-5-(2,3-дигидроиндол-1-ил)-5-оксо-пентановой кислоты, 2-(4’-хлор-бифенил-4-сульфониламино)-5-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-5-оксо-пентановой кислоты, 2-(4’-бром-бифенил-4-сульфониламино)-5-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-5-оксо-пентановой кислоты, 5-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-5-оксо-2-(4’-пирролидин-1-ил-бифенил-4-сульфониламино)-пентановой кислоты и 5-(5-фтор-2,3-дигидроиндол-1-ил)-2-(4’-морфолин-4-ил-бифенил-4-сульфонил-амино)-5-оксо-пентановой кислоты.

5. Соединение формулы I по п.4, предсталяющее собой соль 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль этаноламина или соль триэтаноламина.

6. Способ получения соединения формулы I по одному или более из пп.1-5, отличающийся тем, что

а) аминокарбоновую кислоту формулы II

где R¹¹ означает атом водорода или обычную в химии пептидов сложноэфирную защитную группу;

s=0, 1, 2 или 3;

R¹⁰ означает остаток -OR¹², где R¹² является отщепляемой в присутствии R¹¹сложноэфирной защитной группой или атомом водорода, или R¹⁰ означает остаток -N(R⁶)-R⁷, где R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные в формуле I по п.1,

подвергают взаимодействию с производным сульфокислоты формулы III

где R¹, X, А и В определены в формуле I;

Y означает атом галогена, имидазолил или OR¹³, где R¹³означает атом водорода, (C₁-C₆) -алкил, фенил или бензил, которые в случае необходимости могут быть замещены,

в присутствии основания или, в случае необходимости, водопоглощающего средства до образования соединения формулы IV

где R¹, А, X, В, R², s, R¹⁰ и R¹¹ имеют указанные выше значения,

и затем возможно находящуюся в остатке R¹⁰ защитную группу R¹²в присутствии защитной группы R¹¹ отщепляют и после этого вводят остаток -N(R⁶)-R⁷ путем соответствующего известного из химии пептидов активирования карбоксильной группы и затем отщепляют сопутствующую защитную группу R¹¹и получают соединение формулы I, или

b) ангидрид аминокислоты формулы V

где R¹³ означает атом водорода;

R¹⁴ - известную в химии пептидов N-защитную группу,

или R¹³ и R¹⁴ означают циклическую N-защитную группу, например, фталимидогруппу;

s как указано выше для способа а),

подвергают взаимодействию с первичным или вторичным остатком -N(R ⁶ )-R ⁷ с раскрытием цикла до образования промежуточного продукта формулы VI

где R¹³, R¹⁴, s, R⁶ и R⁷ имеют указанные выше значения,

причем это раскрытие цикла в зависимости от защитной группы и условий реакции как правило дает региоселективно изомер, показанный в формуле VI, который при образовании региоизомерной смеси может быть обогащен путем кристаллизации или хроматографии, затем защитные группы R¹³ и/или R¹⁴ отщепляют с высвобождением амина и далее, как описано под а), проводят N-сульфонирование производным сульфокислоты формулы III, которое приводит к продукту формулы I, или

с) соединение формулы I, полученное по способу а) или b), которое благодаря его химической структуре образуется в энантиомерных формах, разделяют на чистые энантиомеры путем солеобразования посредством энантиомерночистых кислот или оснований, путем хроматографии на хиральных стационарных фазах или путем образования производных посредством хиральных энантиомерночистых соединений, таких как аминокислоты, разделения полученных таким образом диастереомеров и отщепления хиральных вспомогательных групп, или

d) соединения формулы I, полученные по способам а), b) или с), либо выделяют в свободной форме, либо, в случае наличия кислотных или основных групп, превращают в физиологически приемлемые соли.

7. Лекарственное средство, отличающееся эффективным содержанием соединения формулы I по одному или более пп.1-5 вместе с фармацевтически пригодными и физиологически приемлемыми носителями, добавками и/или другими биологически активными и вспомогательными веществами.

8. Соединение формулы I по одному или более пп.1-5, отличающееся тем, что оно пригодно для приготовления лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, на протекание которых оказывают влияние металлопротеазы, расщепляющие матрицу.

9. Соединение по пп.1-5, отличающееся тем, что оно пригодно для профилактики и лечения дегенеративных заболеваний суставов, таких как остеопорозы, ревматоидные артриты, спондилозы, атрофии хряща после травм суставов или длительной иммобилизации сустава, после повреждений мениска или надколенной чашечки или разрывы связок или заболевания соединительной ткани, такие как коллагенозы, периодонтальные заболевания, нарушения заживления ран и хронические заболевания двигательного аппарата, такие как воспалительные, иммунологические или связанные с обменом веществ острые и хронические поражения кожи, артропатии, миалгии и нарушения костного обмена веществ, такие как остеопороз, или заболевания сосудов, например, закупорки кровеносных сосудов, атеросклеротические бляшки или аневризмы, при угрожающих разрывах или при стенозах любого патогенеза или для лечения воспалений, включая раны, гнойники, в частности, кожи, раковых заболеваний, для блокирования или замедления образования метастаз и распространения метастаз, при карциноме груди или при кахексии, анорексии, септическом шоке, пародонтозе или периодонтите.