RU1801107C - Способ получени аминокислотных производных - Google Patents
Способ получени аминокислотных производныхInfo
- Publication number
- RU1801107C RU1801107C SU884356019A SU4356019A RU1801107C RU 1801107 C RU1801107 C RU 1801107C SU 884356019 A SU884356019 A SU 884356019A SU 4356019 A SU4356019 A SU 4356019A RU 1801107 C RU1801107 C RU 1801107C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- methanol
- chloroform
- group
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование в качестве биологически активных соединений дл лечени гипер- тензии и сердечной недостаточности. Сущность изобретени : продукт - аминокислотные производные общей ф-лы / 9 сн, rr-NH. Ny сн, Р сн, R.Т 1 I A N-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R , ОН где Ri - низший алкил, необ зательно замещенный заместителем, выбранным из группы , содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу ф-лы -NRsRe, где Rs-H или ацил; ReH или низший алкил, арил или аминогруппа, необ зательно замещенна заместителем (заместител ми ), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил: RaH или низший алкил, либо RI и R2, вз тые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместител ми), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси (низший) алкил, низший алкокси (низший)алкил, ацил (низший)алкил, оксо или ацил; Ra-H или низший алкил; R4 - низший алкил. Ингибирование активности ренина плазмы крови l/IKso (M) от 4,0 10 до 8,7 10 . Реагент 1 соединение ф-лы /-N-R7 V I ну сн Q i сн, пгТ1 H-N-CH-CONH-CH-CH-R Rsон (/) С гдеРу-Н или N-защитна группа, или его peaкционнеспособное по аминогруппе , или его соль. Реагент 2: RiR2NCOOH(CH2CeH5)COOH или его реак- ционноспособное производное по карбоксильной группе, или его соль. Услови реакции: с удалением, если необходимо, N- защитной группы. Если Ri-группа ReRsN-A-, где Ra - низший алкоксикарбонил. А -.низший алкилен, если необходимо удал ют низший алкоксикарбонил с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл. 00 О ;О N со
Description
Изобретение относитс к химии азотсодержащих органических соединений, в частности кспособу получени новых аминокислотных производных общей формулы
-NH
CH7
N-f
CH I
Р
1г
снг
-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-Rit
I ОН
снг R| N-COOCHCOOH
где RI - низший алкил, необ зательно замещенный заместителем, выбранным из труп- пы, содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу формулы
-N:
-RS
X
где Rs - водород или ацил и Re - водород или низший алкил, арил или аминогруппа, необ зательно замещенна заместителем (за- местител ми), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил;
R2 - водород или низший алкил, или RI и R2, вз тые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероцикли- ческую группу, возможно замещенную заместителем (заместител ми), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси(низший алкил, низший алкок- си(низший)алкил, ацил(низший)алкил, оксо или ацил; где Ra водород или низший алкил;
R4 - низший алкил, или его солей, которые обладают ингибирующей активностью против ренина и могут быть использо- ваны при лечении гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных.
Целью изобретени вл етс разработка на основе известных методов способа получени новых соединений общей фор - мулы (1), обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленна цель достигаетс предлагаемым способом получени , который заключаетс в том, что соединение общей формулы;
9
СН,
СН7
H-N-CH-COMH-CH-CH-R R,ОН
где R - водород или N-защитна группа; Rs и R4 определены выше, или его реакцион- носпособное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где RI и R2 определены выше или его реак- ционноспособные производные по карбоксильной группе, или.с его солью, и, если необходимо, удал ют N-защитную группу полученного в результате соединени с получением соединени общей формулы (1)
-ЫН
RI
9 N
Н7СН,
p
CH,
N-COO-CH-CON-CH-CONH- СН-СН-РП К,l |
он
где RI, Ra, R3 и R/J определены выше, или его соль, или соединение общей формулы(1,а):
сн,
Ns
сн,
2xv
г
Ъ ы-соо-сн-соы-сн-сомн-снсн-Цц
ОН
где Rs - низший алкоксикарбонил; А - низший алкилен; R2, Ra, R4 и Re определены выше, или его соль подвергают реакции удалени низшей алкоксикарбонильной группы с получением соединени общей формулы (1-6):
-Ш
v
снг
о.
сн,
6-NH-A
Ф г- г
SN-COO-CH-COM-CH-CONH-СН-СН-R ц
ОН
i з
где R2, Ra, R4, Rfi и А определены выше, или его соли.
В следующих препаратах и примерах в качестве пластинки дл тонкослойной хро- матографии используют Kieselgel 60Г 254/Товарный знак; изготовитель Merck L Со. (толщина 0,25 мм).
Приготовление 1.
К смеси, состо щей из трет-бутоксикар- бонил-М-метил- / -аланина (1,02 г) и морфо- лина (0,48 г) в сухом хлористом метилене, прибавл ют хлоргидрат М-этил-М-(3-диме- тиламинопропил)карбодиимида (1,05 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение ночи.
После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате. Полученный раствор поочередно промывают 1 %-ным вод- ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натри и насыщенным раствором хлористого натри . Затем раствор сушат над сульфатом магни и упаривают при пониженном дав- лении с выходом 4-(М-трет-бутоксикарбо- нил-М-метил- / -аланил)морфолина (1,36 г).
Rf: 0,57 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).
Приготовление 2,
Раствор, содержащий 4-(М-трет-буток- сикарбонил-М-метил-/ -аланил)морфолин (1,37 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл), перемешивают при 0°С в течение 1 ч. После улаживани растворител получают трифто- рацетат 4-(М-метил-/ -аланил)морфолина (1,44 г).
Rf: 0,17 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
Приготовление 3.
В соответствии с методикой Приготовлени 1 получают следующие соединени :
(1) 4-(1М-трет-бутоксикарбонил-М-метил- / -аланил)тиоморфолин (798 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-М-метил- ft - аланина (610 мг) и тиоморфолина (372 мл)
Rf: 0,79 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(2) 2-(М-трет-Бутоксикарбонил-Ы-ме- тил- / -аланил)амино -тиазол (639 мл) пол- учайэт из смеси М-трет-бутоксикар- бонил-Ы-метил- / -аланина (610 мг) и 2-ами- нотиазола (361 мг).
Rf: 0,63(хлороформ:метанол, 9:1 об/об).
(3) 2-(М-трет-Бутоксикарбонил-М-ме- тил- / -аланил)-аминометил пиридин (902 мг) получают из смеси М-трет-бутоксикарбо- нил-1 -метил- /И -аланина (610 мг) и 2-пико- лилаМина (389 мг).
Rf: 0,55 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(4) (1М трет-Бутоксикарбонил- -ме- тил- / -аланил)-аминозтил морфолин (931 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбо- нил-М-метил- / -аланина (610 мг) и 4-(2-ами- ноэтил)-морфолина (469 мг), Rf: 0,53 (хлоррформ:метанол 9:1, об/об).
(5) 2- 2-гх/-(Ы-трет-Бутоксикарбонил- 1- метил-/3-аланил)-Г Ьметиламиноэтил пири дин (1,08 г) получают из смеси N-трет-буток- сикарбонил-Ы-метил- / -аланина (711 мг) и 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (572 мг).
Rf: 0,61 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(6) 1-(М-трет-Бутоксикарбонил-1М-метил- / -аланил)-4-метилпиперазин (460 мг) получают из смеси М-трет-бутоксикарбонил-М- метил-/3 -аланина (711 мг) и 4-метилпипера- зина (421 мг).
Rf: 0,45 (хлороформ-метанол, 9:1, об/об),
(7) (М-трет-Бутоксикарбонил-М- метил- ft-аланил)-Ы-метиламино пиридин (324,3 мг) получают из N-трет-бутоксикарбо- нил-М-метил-/3 -аланина (508 мг) и 2-(мети- ламино)пиридина (325 мг).
Rf: 6,63(хлороформ:метанол: 9:1, об/об).
(8) 3-(М-трет-Бутоксикарбонил-N-Meтил- ft-аланил)-аминометил пиридин (1,03 г)
получают из смеси М-трет-бутоксикарбонил-Г -метил- /3 -аланина (711 мг) и 3-пиколиламина (454 мг).
Rf : 0,43 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(9) 1-(М-трет-Бутоксикарбонил-М-метил/ -аланил )-1,2,3,6-тетрагидропирин (645 мг)
получают из смеси П-трет-бутоксикарбонилN-метил-/ )-аланина (813 мг) ,2,3,6-тетрагидропиридина (399 мг).
Rf: 0.68(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (Ю) N-Изопропил-М -трет-бутоксикар- i- бонил-Ы-метил- fi -аланинамид (893 мг) пол- учают из N-трет-бутоксикарбонил-П- метилаланина (813 мг) и изопропиламина (284 мг). Rf; 0.62(хлороформ:метанол, 9:1,об/об).
(11) Сложный этиловый эфир (М-трет-бу- токси карбон ил-М-метил-/ -аланил)глицика получают из смеси N-трет-бутоксикарбо- нил-М-метил-/ -аланина (600 мг) и хлори- стоводородной соли этилового эфира глицина (495 мг).
Rr: 0,50 (этилацетат).,, /
(12) М.Ы-Диметил-Ы -трет-бутоксикар- if 1 бонил-N -метил-/ -аланинамид (1,15 г) пол- j учают из смеси N-трет-бутоксикарбонил- ,/ N-метил- / -аланина (1,02 г) и хлористоводородного диметиламина (0,45 г).
Rf: 0,50 (метанол-хлороформ, 10%, об/об).
(13) 4-(1)-трет-Бутоксикарбонилсарко- зил)морфолин (386 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (284 мг) и морфолина (144 мг).
Rr: 0.66 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).
(14) 4-(К1-трет-Бутоксикарбонил-М-ме- тил- / -аланил)морфолин (738,4 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-М- метил- ft -аланина (610 мг) и морфолина (290 мг).
Rr: 0.41 (этилацетат:н-гексан, 3:1, об/об).
(15) (М-трет-Бутоксикзрбонилсар- козил)-М-метиламино этилбензол (897,4 мг)
получают из смеси N-трет-бутоксикарбо- нилсаркозина (568 мг) и М-метил-Ы-фенилэ- тиламина (446 мг).
Rr: 0,47 (этилацетат: н-гексан, 3:1, об/об).
(16) М,Ы-Диметил-Ы ,-трет-бутоксикар- бонилсаркозинамид (1,08 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (0,95 г) и хлоргидрата диметиламина (0,45 г).
Rr: 0,41 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).
(17)М-н-Бутил-М-трет-бутоксикарбонил- саркозинамид (581 мг) получают из смеси N-трет-бутоксйкарбонилсаркозина (473 мг) и н-бутиламина (201 мг).
Rf: 0,50 (этилацетат:бензол:уксусна кислота, 20:20:1, об/об).
(18) 4-(М-трет-Бутоксикарбонилсарко- зил)аминометил пиридин (595,3 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсарко- зина (473 мг) и 4-пиколиламина (297 мг).
Т. пл. 115-116°С.
Rt: 0,50. (метанол:хлороформ, 1:6, об/об).
(19) М,М-Диметил-М-трет-бутоксикарбо- нил-О-пролинамид (659,1 мг) получают из смеси М-трет-бутоксикарбонил-О-пролина (455 мг) и хлоргидрата диметиламина (180 мг).
Rr: 0,27 (этилацетат:бензол:уксусна кислота, 20:20:1, об/об).
Трет-бутоксикарбонильные группы, полученные в данном Приготовлении соединений , удал ют по методике Приготовлени 2 и полученные в результате этого производные соли трифторуксусной кислоты используютс в качестве исходного материала в Приготовлении 3.
Приготовление 4.
(1) К раствору, содержащему N-трет-бу- токсикарбонилсаркозинал (1,5 г) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (1,63 г) в метаноле (60 мл) прибавл ют циа- ноборогидрид натри (544 мг) в метаноле (10 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием ЛМ раствором бикарбоната натри и водой, высушиванием над сульфатом магни и концентрированном при пониженном давлений , Осадок очищают конечной хроматог- рафией на силикагеле (в качестве элюента используют хлороформ) с выходом сложного метилового эфира (М-трет-бутокси- карбонил-М-метиламино)этил -глицина (1,04 г) в виде масла.
Rf: 0,69 (хлороформ:уксусна кисло- та:метанол, 8:1:1, об/об).
(2) Раствор сложного метилового эфира (М-трет-бутоксикарбонил-М-метилами- но)этил глицина (1,06 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 ч. После упаривани растворител в вакууме остаток раствор ют в 6 н.аммиаке в метаноле (20 мл). Полученный раствор пе- 0 ремешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и после концентри- ровани в вакууме получают 1-метил-2-пи- перазинона (490 мг) в виде масла.
Rf: 0,28 (хлороформ:метанол, 10:1, 5 об/об).
Приготовление 5.
(1) Сложный метиловый эфир М-(М-трет- бутоксикарбонил-; 2- 3 -пирролидинилметил) глицина (808 мг) получают по методике, опи- 0 санной в Приготовлении 4 (1) из смеси N- трет-бутоксикарбонилпролинала (1,99 г) и гидрохлорида сложного метилововго эфира глицина (1,88 г).
Rf: 0,31 (этилацетат).
5 (2) 6 (5)-2-Оксо-1,4-диазабицик- .3.0 нонан (410 мг) получают по методике , аналогичной Приготовлению 4 (2) из смеси М(М-трет-бутоксикарбонил-2 5 -пир- ролидинилметил)глицинэ сложного метило- 0 вого эфира (800 мг).
Rf. 0,52 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об). Приготовление 6.
К раствору, содержащему дихлоргидрат 5 N,N -диметилгидразина (940 мг) и триэтила- мин (2,15 г) в хлористом метилене (30 мл), охлажденном до 0°С, прибавл ют изобути- ловый эфир хлормуравьиной кислоты (970 мг). Смесь перемешивают при 0°С в течение 0 1 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием Ш бикарбонатом натри и водой и высушивают над сульфатом натри . Послеупаривани 5 растворител получают М-изобутоксикарбо- нил-N.N-диметилгидразин (922 мг) в виде масла.
Rf: 0,78 (хлороформ:метанол, 10:1. об/об). 0Приготовление 7.
В соответствии с методикой Приготовлени 6 получены следующие соединени .
(1) М-(Морфолинокарбонил)-Ы,Ы -диметилгидразин (1,7 г) получают из смеси дих- 5 лоргидрата N.N-диметилгидразина (1,33 г) и хлорида морфолинкарбонила (1,50 г).
Rf: 0,52 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(2) М-Бензилоксикарбонил-1,Ы -диметилгидразин (4,78 г) получают из смеси дихлоргидрата М,М-диметилгидразина (4 г) и хлорида бензилоксикарбонила (4,8 мл).
Rf: 0,56 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(3) 1-Бензилоксикарбонилпиразолидин (8,26 г) получают из дихлоргидрата пиразо- лидина(5,81 г) и бензилоксикарбонилхлори- да (6,624 г).
Rr: 0,61 (хлороформ:метанол, 9:1. об/об).
(4) 1-Бензилоксикарбонилпергидропи- ридазин (9,20 г) получают из смеси дихлоргидрата пергидропиридазина (6,68 г) и бензилоксикарбонилхлорида (7,123 г).
Rf: 0,29 (н-гёксан:этилацетат, 1:1, об/об).
Приготовление 8.
К раствору дихлоргидрата М,Ы-диме- тилгидразина (1,33 г) и триэтиламина (2,02 г) в сухом тетрагйдрофуране (20 мл), который охлаждают до 0°С, прибавл ют изопропи- лизоцианат (851 мг). Реакционную смесь перемешивают при ОС в течение 2 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (50 мл). Раствор затем промывают последовательно 1М раствором бикарбоната натри и водой и высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают М(изопропилкарба- моил)-Ы-М-диметилгидразин (771 мг) в виде масла.
Rf: 0,48 (хлороформ:метанол), 10:1, об/об). .
Приготовление 9.
N-(Бензил карбамоил)-М,М-диметил гидразин (1,07) получают по методике, описанной в Приготовлении 8, из смеси дихлоргидрата М,м -диметилгидразина (1,33 г) и бензилизоцианата (1,33 г).
Rf: 0,47 (хлороформ:метанол, 10:1, Об/Об).
Приготовление 10.
К раствору N-бензилоксикарбонил- М,м -диметилгидразина (1,2 г) в сухом тетрагйдрофуране (20 мл) прибавл ют мети- лизоцианат (352 мг) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 6 ч. После упаривани растворител полученный осадок раствор ют в этилацетате (50 мл). Раствор поочередно промывают 5%-й сол ной кислотой, Ш раствором бикарбо- ната натри и водой, затем высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител остаток раствор ют в метаноле (20 мл) с водой (2 мл). Раствор гидрируют на 10% паллади на угле (100 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме с выходом Ы-(метилкарбамоил)-М,М-диметилгидрази - на 592 мг) в виде масла.
Rf: 0,42 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Приготовление 11.
В соответствии с методикой Приготов- лени 1.0 получают следующие соединени :
(1) 1-Изопропилкарбамоилпиразолидин (845 мг) получают из смеси 1-бе зилоксикар- бонилпиразолидина (1,237 г) и изопропили- зОцианата (510,6 мг). 0 Rf: 0,52 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(2) 1-Метилкарбамоилпиразолидин (774 мг) и получают из смеси 1-бензилоксикарбо- нилпиразолидина (1,237 г) и метилизоциа- ната (354 мкл).
5 Rf:0,42(xлopoфopм:мeтaнoл, 9:1, об/об). Приготовление 12.
К раствору М-бензилоксикарбонил- N,N-диметилгидразина (1,6 г) в толуоле (30 мл) прибавл ют трихлорметилхлорформиат
0 (0,553). После нагревани раствора с обратным холодильником в течение 30 мин к нему прибавл ют диметиламин (672 мг) и триэти- ламин (2 г) при 0°С. После упаривани растворител , осадок раствор ют в
5 этилацетате (50 мл). Полученную смесь поочередно промывают -5%-й сол ной кислотой , раствором 1М бикарбоната натри и водой с последующим высушиванием над сульфатом магни . После упаривани рас0 творител остаток раствор ют в метаноле (20 мл) с водой (20 мл). Затем реакционный раствор гидрируют на 10% паллади на угле (100 мг) при давлении врдорода 3 атм в течение 1 ч. После фильтровани и концентри5 ровани раствора в вакууме получают М-(1,М-диметилкарбамоил)-М,М-диметилги- дразин (820 мг) в виде масла.
Rr: 0,47 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
0Приготовление 13.
К раствору N-трет-бутоксикарбонилсар- козинала (3,46 г) в сухом тетрагйдрофуране (100 мл), охлажденном до -78°С, прибавл ют по капл м раствор изопентилмагнийброми5 да, полученного из изопентилбромида (30,8 г) и магни (4,86 г) в сухом тетрагйдрофуране (200 мл). После завершени введени реагентов реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и пербме0 шивают при этой температуре в течение 4 ч. После прибавлени к реакционной смеси насыщенного водного раствора хлористого аммони (200 мл) полученный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром
5 (300 мл х 2). Соединенный экстракт высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают хроматографией на колонке с си- ликагелем (в качестве элюента используют 20% этилацетат в н-гексане) с получением
1-(М-трет-бутоксикарбонил-М-метиламино)
-2-окси-5-метилгексин (3,96 г).
Rf: 0,53 (гексан:этилацетат, 2:1, об-об).
Приготовление 14.
К раствору 1-(Ы-трет-бутоксикарбонил- М-метиламино)-2-окси-5-метилгексана (2,45 г) и триэтиламина(3,03 г) в диметилсульфок- сиде (20 мл) прибавл ют серный ангидрид- пиридиновый комплекс (4,77 г) при охлаждении в лед ной бане. После перемешивани смеси при температуре окружающей среды в течение ночи ее выливают в воду со льдом (100 мл). Реакционную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром (100 мл х 2). Экстракт промывают водой, просушивают над сульфатом магни и кон- центрируют при пониженном давлении. Осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем (в качестве элюента используют 20% этилацетат в н-гексане) с выходом 1-(М-трет-бутоксикарбонил-М-метиламино)
-2-оксо-5-метилгексана (2,15 г).
Rf: 0,73 (гексан:этилацетат, 5:2, об/об).
Приготовление 15.
К раствору 1М-трет-бутоксикарбонил- ,М-диметилэтилендиамина(1 г)итриэтила- мина (537 мг) в хлористом метилене (20 мл), охлажденном до 0°С, прибавл ют морфоли- нокарбонилхлорид (794), Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл) с последующим промыванием поочередно 5%-й сол ной кислотой, раствором 1М бикарбоната натри и водой и высушиванием над сульфатом магни . При упаривании растворител получают 1Ч-трет-бутоксикарбонил-М-(мор- фолинокарбонил)-,Г -диметилэтилендиа- мин (1,11 г) в виде масла.
Rf: 0,62 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Приготовление 16.
, В соответствии с методикой Приготовлени 15 получают следующие соединени :
(1) N-трет-Бутоксикарбонил-ГЛ-изобу- тил-М,М-диметилэтилендиамин (1,42 г) из N- трет-бутоксиркарбонил-Г Ш-диметилэтилен- диамина (1,2 г) и изобутилхлорида (668 мл).
Rf: 0,31 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
(2) М-трет-Бутоксикарбонил-Ы-изовале- рил-М.М-диметилэтилендиамин (1,17 г) и N- трет-бутоксикарбонил-М,1 -диметилэтилен - диамина (850 мг) и хлористого изовалерила (0,55 мл).
Rf: 0,75 (хлороформ:метанол, 10:1 об/об).
(3) (трет-Бутоксикарбонил)-Ы-мети- ламино -4- Ы-(морфолинокарбонил)-М-мети- ламино бутан (478 мг) из (трет-бутоксикарбонил )-Ы-метиламино-4-метиламинобу- тана (500 мг) и морфолинокарбонилхлорида (363 мг).
Rf: 0,30 (этилацетат).
(4) (трет-Бутоксикарбонил)-М-мети- ламино -3- 1хКморфолинокарбонил)-1М-мети ламино пропан (930 мг) из (трет-буток- сикарбонил)-М-метиламино -3-метиламин- опропана (600 мг) и морфолинокарбонилх0 лорида (444 мг) и триэтиламина (301 мг). Rf: 0,34 (этилацетат). (5) (трет-Бутоксикарбонил)-1М-мети- ламино -5- М-(морфолинокарбонил)-М-мети- ламино аентан (881 мг) из.(трет-буток5 сикарбонил)-Ь -метиламино -5-метиламино- пентана (576 мг), морфолинокарбонилхлорида (374 мг) и триэтиламина (253 мг).
Rf: 0,74 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
0Приготовление 17.
К смеси, состо щей из 5-(1М-трет-буток- сикарбониламино)валериановой кислоты (2,173 г) и морфолина (1,045 г) в безводном хлористом метилене (22 мл) прибавл ют
5 хлоргидрат М-этил-М-(3-диметиламинопро- пил)карбодиимида (2,30 г) порци ми при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель упаривают в вакууме и остаток раствор ют в смеси этилацетата (100 мл) с
0 водой (100 мл), Органический слой промывают поочередно 0,5 н сол ной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натри (100 мл), водой (100 мл) и сол ным раствором (100 мл), а затем высу5 шивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают (N- трет-бутоксикарбониламино)валерил мор- фолин (1,668 г) в виде масла, Rf: 0,37 (этилацетат).
0Приготовление 18.
К раствору (М-трет-бутоксикарбо- ниламино)-валерил морфолина (1,656 г) в сухом N.N-диметилформамиде (20 мл) прибавл ют гидрид натри 60%- диспер5 си в минеральном масле, (347 мг) и йодистый метил (2,462 г) при 0-5°С в атмосфере азота. После перемешивани смеси в течение 6 ч при комнатной температуре ее прибавл ют к этилацетату (200 мл) с водой (200
0 мл). Органический слой промывают поочередно 0,5 н.сол ной кислотой(200 мл), водой (200 мл), водным раствором бикарбоната натри (200 мл), водой (200 мл) и сол ным раствором (200 мл), а затем высушивают над
5 сульфатом магни . После упаривани растворител получают (1М-метил-М-трет- бутоксикарбониламино)валерил морфолин (1,093 г) в виде масла.
Rf: 0,38 (этилацетат). . Приготовление 19.
К смеси, состо щей из N-трет-бутокси- карбонил-М-метил-/3-аланина (6,097 г) и триэтиламина (4,18 мг) в этилацетате (60 мл) прибавл ют по порци м 2-бромацетофено- на (5,972 г) при 0-5°С. После перемешива- ни в течение ночи при температуре окружающей среды растворитель упаривают , а полученный осадок раствор ют в этилацетате (200 мл). Раствор промывают поочередно 0,5 н.сол ной кислотой (200 мл), водой (200 мл) и сол ным раствором (200 мл) и высушивают над сульфатом магни . После уп аривани растворител получают N-трет- бутоксикарбонил-М-метил-/3-эланина сложный фенациловый эфир ( г) в виде масла.
Rr: 0,53 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
Приготовление 20.
(1) Г -Изопропил-5-(1-трет-бутоксикар- бониламино)валерамид (1,524 г) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, из 5-(М-трет-бутоксикарбонилЈмино)ва- лериановой кислоты (2,173 г) и изопропила- мина (673 мг). . Т. пл. 93,5-95°С.
(2) Амид-М-изопропил-Г 1-метил-5-( тил-М-трет-бутоксикарбониламино)валери- ановой кислоты (1,399 г) получают по методике , описанной в Приготовлении 18, из амида-К1-изопропил-5-(М-трет-бутоксикар- бониламино)валериановой кислоты (1,502 г) и йодистого метила (4,951 г).
Rf: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об). .
Приготовление 21.
(1) Метил-5-(М-трет-букжсикарбонил-1М- метйламино)валерат (563 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 18, из 5-(М-трет-бутоксикарбониламино)вале- риановой кислоты (2,716 г) и йодистого метила (14,20 г).
Rf: 0,62 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
(2) Смесь, состо щую из метил 5-(N- трет-бутоксикарбонил-М-метиламино)вале- рата (557 мг) в метаноле (6 мл) и 1 н.раствора гидроксида натри (3,41 мл), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вакууме, полученный остаток сливают в смесь из воды (20 мл)и диэтилового эфира (20 мл). Водный слой отдел ют и подкисл ют 1 н.сол ной кислотой , а затем экстрагируют этилацетатом (20 мл хЗ). Экстракт собирают и промывают после- дователыно водой(40 мл х 2) и сол ным раствором (40 мл) с последующим высушиванием над сульфатом магни , После упаривани растворител выходит 5-(М-трет-бутоксикарбонилГ Г-метиламино )валерианова кислота (470 мг) в виде масла..
Rf: 0,43 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, .16:1:1, об/об).
(3) Амид валериановой кислоты (384 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, из 5-(1М-трет-бутоксикарбонил- М-метиламино)валериановой кислоты (454 мг) и изопропиламина (132 мг).
Rf :0,17(н-гексан:этилацетат 1:1, об/об).
Приготовление 22.
(1) (N-TpeT-ByTOKcnкарбонилами- но)бутирил морфолин (1,73 г) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, из 4-(Г Ьтрет-бутоксикарбониламино)масл - ной кислоты (2,03 г) и морфолина (0,88 г),
Rf: 0,50 (хлорофоЈм:метанол, 10:1. об/об).
(2) (М-трет-Бутоксикарбонил-Ы-ме- тиламино)бутирил -морфолин получают по методике Приготовлени 18.
Rf: 0,58 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Приготовление 23.
(1) М-Изопропил-4-((М-трет-буто ксикар- бонил-М-метиламино)бутирамид(3,13 получают по методике Приготовлени 17 из 4-(Ы-трет-бутоксикарбонил-1М-метиламино) масл ной кислоты (3,26 г) и изопропиламина (0,91 г).
Rf: 0,62 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(2) М-Изопропил-Ы;метил-4-(М-трет-бу- токсикарбонил-1М-метиламино)бутирамид получают по методике Приготовлени 18.
Rf: 0,72 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Приготовление 24.
(1) N-трет-Бутоксикарбонил-М-метил- / -аланина сложный метиловый эфир (15,12 г) получают по методике Приготовлени 18 из N-трет-бутоксикарбонил- /3-аланина (28,38 г) и йодистого метила (102,1 г).
Rf: 0,61 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
(2) К раствору сложного метилового эфира М-трет-бутоксикарбонил-М-метил-/ -ала- нина (3,911 г) в метаноле (20 мл) с водой (20 мл) прибавл ют борогидрат натри (6,81 г) порци ми при 4°С с последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме, а остаток раздел ют между этилацетатом (100 мл) и 0,5 н.сол ной кислотой (100 мл). Выделенный органический слой промывают поочередно 0,5 н.сол ной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натри (100мл). водой (100 мл) и сол ным раствором
(1 ОО.мл), а затем высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают 3-(М-трет-бутоксикарбонил-М-ме- тиламино)пропанол (2,48 г) в виде масла,
Rf: 0,28 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
(3) Раствор, содержащий 3-(М-трет-бу- токсикарбонил-М-метиламино)пропанол (2,4 г) и триэтиламин (2,07 г) в хлористом метилене (25 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают метансульфонилхлоридом (1,883 г). После перемешивани в течение 1 ч при 0-4°С раствор упаривают в вакууме. Остаток раздел ют на фазы этилацетатом (25 мл) и водой (50 мл). Отделенный органический слой промывают поочередно 0,5 н.сол ной кислотой (50 мл), водой (50 мл), водным раствором бикарбоната натри (50 мл), водой (50 мл) и сол ным раствором (50 мл) и высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают 3-(М-трет- бутоксикарбонил-Ы-метиламино)пропилме- тансульфонат (3,742 г) в виде масла.
Rf: 0,18 (этилацетат).
(4) К тщательно перемешанной суспензии гидрида натри (336 мг; 60% дисперси в масле) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) прибавл ют по капл м раствор 3-0М- трет-бутоксикарбонил-М-метиламино)про- пилметансульфонат (2,139 г) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 5 мин. После перемешивани в течение 30 мин реакционную смесь охлаждают до 0°С и по капл м прибавл ют 2-метил-1-пропантил (758 мг) при 0-5°С. Далее смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают 24 ч. Затем при тех же услови х прибавл ют еще 168 мг гидрида натри и 379 мг 2-метил- 1-пропантиола, После перемешивани в течение дополнительных 16 ч растворитель упаривают, а полученный осадок раствор ют в этилацетате (100 мл). Раствор поочередно промывают 0,5 н.сол ной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натри (100 м ), водой (100 мл) и сол ным раствором, высушивают над сульфатом магни и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке из сили- кагел с элюированием смесью н-гексана и этилацетата (6:4 об/об). Получают 3-(М-трет- бутоксикарбонил -М-метиламино)пропили - зобутилсульфид (595 мг) в виде масла.
Rf; 0,83 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
Приготовление 25.
(1) К раствору 2-(М-трет-бутоксикарбо- нил)аминоэтантиола (3,55 г) в N.N-диметил- формамиде (10 мл) прибавл ют раствор 2,2 н.гидроксида натри (10 мл) при охлаждении на лед ной бане. Реакционную смесь
перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин с последующим добавлением раствора 2-иодпропана(3,74 г) в N.N-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении на лед ной бане. После перемешивани при температуре окружающей среды в течение 1 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом (20 мл). Смесь затем нейтрализуют 10%-й сол ной кислотой и экстраги0 руют этилацетатом, (40 мл х 2). Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магни , и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле
5 с элюированием смесью гексана и этилацетата (8:1, об/об). Получают 2-(М-трет-буток- сикарбон ил амино)этилизопропил сульфид (3,88 г).
Rf : 0,46 (гексан:этилацетат, 5:1, об/об).
0 (2) 2-(М-трет-Бутоксикарбонил-М-мети- ламино)этилизопропилсульфид получают по методике, описанной в Приготовлении 18. Rf: 0,55 (гексан:этилацетат, 5:1, об/об). Приготовление 26.
5 (1) К раствору М-трет-бутоксикарбонил- N-метил- -аланина (610 мг) в сухом хлористом метилене (10 мл), охлажденном до 0°С, прибавл ют оксалилхлорид (439 мл) и три капли М,№-диметилформамида. Смесь пере0 мешивают при той же температуре в течение 30 мин. После упаривани растворител осадок раствор ют в сухом хлористом метилене (10 мл) и к полученному раствору прибавл ют 2-меркаптопиридин (350 мг) при
5 0°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 ч. После упаривани растворител осадок раствор ют в этилацетате (50 мл) с последующим промыванием поочерёдно 0,5%-ым раствором сол ной
0 кислоты, 1М раствором бикарбоната натри и водой, а затем высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают 5-2-пиридил-3-(М-трет-бутокси- карбонил-М-метиламино)пропантиоат (490
5 мг) в виде аморфного порошка.
Rf: 0,61 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
(2) К раствору 3-(М-трет-бутоксикарбо- нил-М-метиламино)-пропантиоата5-2-пири0 дила (490 мг) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), охлажденном до 0°С, прибавл ют по капл м раствор изобутилмагнийбромида, полученного из изобутилбромида (1,13 г) и магни (200 мг), в сухом тетрагидрофуране
5 (30 мл), полученную реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Затем смесь выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммони (50 мл). Образующуюс суспензию экстрагируют простым диэтиловым эфиром (50 мл х 2),
объединенный экстракт высушивают над сульфатом магни и концентрируют с выходом 1-(П-трет-бутоксикарбонил-П-метила- мино)-3-оксо-5-метил-гексан (400 мг) в виде масла.
Rf: 0,64 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
Приготовление 27.
(1) Смесь, состо щую из этилендйамина (308 г) и метилизобутирата (87,15 г), перемешивают при 80°С в течение 15 ч. После уда- лени избытка этилендйамина при пониженном давлении остаток раствор ют в зтилацетате (100 мл). Осадок фильтруют, а фильтрат выпаривают и после перегонки получают N-изобутирилэтилендиамин (84,45 г).
Т. пл. 106-108°С. 1 мм Нд.
(2) Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (137,5 г) в хлористом метилене (1 л) прибавл ют по капл м к раствору N-изобутирилэ- тилендиамина (82,02 г) в хлористом метилене (1 л) при охлаждении на лед ной бане. Затем смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды и растворитель упаривают при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывают из смеси растворителей н-гексан-этилаце- тат (2:1, об/об, 1,6 л) с выходом N-трет-бу- токсикарбонил-М-изобутилэтилендиамина (117,6 г).
Т. пл. 116-117°С.
(3) М-тре.т-Бутоксикарбонил-М-изобути- рил-Г,М-диметилэтилендиамин (129 г) получают по методике Приготовлени 18 из смеси трет-бутоксикарбонил-М-изобутилэ- тилендиамина (105 г) йодистого метила (85,2 мл) и 60% раствора гидрида натри (38,3 г).
Rf: 0,59 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Трет-бутоксикарбонильные группы полученных соединений в Приготовлени х 13- 27 удал ют по методике, описанной в Приготовлении 2, и полученные в результате этого производные солей трифторуксус- ной кислоты используют в качестве исходных соединений в Приготовлении 33.
Приготовление 28.
В соответствии с методикой Приготовлени 15 получены следующие соединени :
(1) 1-Ацетил-2-бензилоксикарбонилпер- гидропиридазин (647 мг) из хлористого ацетила (195,5 мкл) и 1-бензилоксикарбонил- пергидропиридазина (550,7 мг).
Rf: 0,68 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(2) 1-Бензилоксикарбонил-2-бутирил- пергидропиридазин (782 мг) получают из смеси хлористого бутирила (287,3 мкл) и 1б ензилоксикарбонилпергидропиридазина (550,7 мг).
Rf: 0,79(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(3) 1-Бензил окси карбон ил-2-изобутирилпергидропиридазин (320мг) получают из
смеси 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого изобутирила (116 мкл).
Rf: 0,84(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). 0 (4) 1-Бензоил-2-бензилоксикарбонил- пергидропиридазин (350 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпергидропи- ридазина (220,3 мг) и хлористого бензоила (127 мкл).
5Rf: 0,76 (хлороформ:метанол), 9:1, об/об).
(5) 1-Бензилоксикарбонил-2-циклогексилкарбонилпергидропиридазин (427 мг)
получают из смеси 1-бензилоксикарбонил0 пергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого
циклогексилкарбонила (148 мкл).
Rf: 0,83(хлороформ:метано л, 9:1, об/об).
(6) 1-Ацетил-2-бензилоксикарбонилпи- разолидин (222 мг) получают из ацетилхло- 5 рида (78,2 мкл) и 1-бензилоксикарбонил- пиразолидина (206,2 мг).
Rf: 0,66(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(7) 1 -Бен зил окси карбон и л-2-изобути- рилпиразолидин (1,796 г) получают из смеси 0 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1.237 г) и хлористого изобутирила (696 мкл).
,82(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(8) 1-Бензилоксикарбонил-2-метоксиа- цетилпиразолидин (937 мг) получают из сме- 5 си 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и метоксиацетилхлорида (366 мкл).
Rf: 0,74(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(9) 1-Бензил окси карбонил-2-морфолинокарбонилпиразолидин (1,797 г) получают
0 из 1-бензилоксикарбонилпиразолидина
(1,237 г) и морфолинокарбонилхлорида
(0,897 г).
Rf: 0,76(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). Приготовление 29.
5В соответствии с методикой Приготовлени 1 получены следующие соединени .
(1) 1-Бензилоксикарбонил-2-(4-димети- ламинобутирил)пиразолидин (1,47 г) из 1- бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) 0 и 4-диметиламиномасл ной кислоты хлор- гидрата (1,01 г).
Rf: 0,62 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(2) 1-Бензилоксикарбонил-2-бензоиламиноацетилпиразолидин (1,36 г) получают
5 из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и гиппуровой кислоты (717 мг).
Rf: 0,68(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(3) 1-Бензилоксикарбонил-2-(М-трет-бу- токсикарбонил-1-лейцил)пиразолидин (4,25 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (2,475 г) и N-трет-бутокси- карбонил-1-лейцина (2,988 г).
Rf: 0,88 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(4) 1-Бензилоксикарбонил-2-(1М-ацетил- -лейцил)пиразолидин (2,35) получен из 1- бензилоксикарбонилпиразолидина (1,718 г) и М-ацетил-1 -лейцина (1,422 г),
Rf: 0,70 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(5) 1-Бензилоксикарбонил-2-(Ы - трет-бутоксикарбонил-М|т-тозил-1 -гистидин) пиразолидин (2,442 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (2,475 г) и М -трет-бутоксикарбонил-М -тозил-Ь- гистидина (4,913 г).
Rf: 0,72 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
Бензилоксикарбонильные группы полученных соединений в Приготовлении 28 и 29 удал ют по методике, описанной в Приготовлении 10, и таким образом полученные соединени используют в качестве исходных материалов в Приготовлении 33.
Приготовление 30.. .
Трет-бутоксикарбонилглицилпипераз- ин (2,13 г) получают по методике Приготовлени 1 из смеси пиперазина (1,034 г) и трет-бутоксикарбонилглицина (2,102 г).
Т. пл. 169-170,5°С.
Rr: 0,48 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
Приготовление 31.
К раствору бензилового 2 (З)-окси-З-фе- нилпропаната (256 г) в сухом тетрагидрофу- ране (10 мл) прибавл ют трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,122 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, а затем прибавл ют морфолин (348 мг). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (40 мл), Полученный раствор поочередно промывают 5%-й сол ной кислотой, раствором 1М бикарбоната натри и водой, а затем высу- шивают над сульфатом магни и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматогра- фией на силикагеле (в качестве элюента используют 25% этилацетат в н-гексане) с получением бензил 2 (З)-морфолинокарбо- нилокси-3-фенилпропионата (367 мг) в виде масла.
Rf: 0,52 (этилацетат:н-гексан, 2:1, об/об).
Приготовление 32.
К раствору бензил 2 (З)-окси-З-фенилп- ропионата (513 мг) в сухом тетрагидрофура- не (10 мл) прибавл ют хлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,244 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18ч. Смесь охлаждают до 0°С и прибавл ют раствор, содержащий соль трифторуксусной кислоты 4-(К|-метил- /S -аланил)морфолина (1,44 г) и триэтиламин (701 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (150 мл). Раствор промывают поочередно 50%-й сол ной кислотой , 1М раствором бикарбоната натри и водой, а затем высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (в качестве элюента используют 50% этилацетат в н- гексане) с выходом бензил 2 (5)Ы-2(морфо- линокарбонилэтил)-М-метиламинокарбони- локси -3-фенилпропионат (726 мг) в виде масла.
Rf: 0,49 (этилацетат).
Приготовление 33.
В соответствии с методикой Приготовлени 31 или 32 получают следующие соединени .
(1) Бензил 2 (5)-М,М-диэтиламинокарбо- нилокси)-3-фенилпропионат.
Rf: 0,64 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(2) Бензил 2 (3)-(2-метоксиэтиламино- карбонилокси)-3-фенилпропионат.
Rf: 0,63 (н-гексан-этилацетат, 2:1, об/об).
(3) Бензил 2 (З)-(М-мётоксикарбонилме- тйл-1Ч-метиламинокарбонилокси)-3-фенилп- ропионат. Rf: 0,29 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(4) Бензил 2 (5)(2-оксиэтил)-М-мети- ламинокарбонилокси -3-фёнилпропионат. Rf: 0,67 (этилацетат).
(5) Бензил 2 (5)-(М-ацетил-М-метил-М-ме- тилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпропи- онат.
Rf: 0,38 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
(6) Бензил 2 (5)-(2(5)-метоксикарбонил- пиррол иди н-1-карбон ил окси)-3-фе нил про- пионат.
Rf: 0,36 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(7) Бензил 2 (З)-(М-н-бутил-М-этиламино- карбонилокси)-3-фенилпропионат.
Rf: 0,69 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(8) Бензил 2 (З)-(М-метил-М-фен-этила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионат.
Rf: 0,58 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(9) Бензил 2 ($))(Р)-метоксикарбонил- пирролидин-1 карбонилокси -3-фенилпро- пионат.
Rf: 0,35 (н-гексан:этилацегат, 2:1, об/об).
(10) Бензил 2 (З)-(М-н-бутил-М-метила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионат.
Rf: 0,67 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(11) Бензил 2 (З)-(М-метил-М-фенилами- нокарбонилокси)-3-фенилпропионат.
Rf: 0,65 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(12) Бензил 2 (5)(5)-оксиметилпирро- лидин-1-карбонилокси -3-фенил пропионат.
Rf: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(13) Бензил 2 (З)-гексаметиленимино- карбонилокси-3-фенилпропионат.
Rt: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(14) Бензил 2 (5))-оксиметилпирро- лидин-1-карбонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,16 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(15) Бензил 2 (5)(1(Р)-морфолинокар- бонилэтил)-М-метиламинокарбонилокси -3
-фенил пропионат.
Rf: 0,58 (н-гексан:этилацетат, 1:3. об/об).
(16) Бензил 2 (5)(2-диметиламино- карбонилэтил)-Г Ьметиламинокарбонилокси}- 3-фенил пропионат.
Rf: 0,43 (этилацетат).
(17) Бензил 2 (SHN-морфолинокарбо- нилметил-Ы-метиламинокарбонилокси)-3- фенил пропионат.
Rf: 0,35 (этилацетат).
(18) Бензил 2 (5)-(М-диметиламин6кар- бонилметил-Н-метиламинокарбонилокси)- 3-фенил пропионат.
Rf: 0,44 (этилацетат).
(19) Бензил 2 (5)(н-бутиламинокарбо- нилметил)-М-метиламинокарбонилокси -3
-фенил пропионат. Т.пл.48-50°С. Rf: 0,61 (этилацетат:гексан, 3:1, об/об).
(20) Бензил 2 ((4-пиколиламино- карбонилметил)-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенил пропионат.
Т. пл.98-100°С.
Rf: 0,60 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(21) Бензил 2 (5)(1 Ьметил-М-фенэти- ламинокарбонилметил)-М-метиламинокар- бонилокси -3-фенил пропионат.
Rf: 0,52 (н-гексан:этилацетат, 1:3, об/об).
(22) Бензил 2 (5))-диметиламинокар- бонилпирролидин-1-карбониложси -3-фен- илпропионат,
Rf: 0,31 (этилацетат).
(23) Бензил 2 (5)(5)-2-оксо-1,4-диаза- бицикло 4.3.0 -нонан-4-карбонилокси -3- фенил пропионат.
Rf: 0,42 (этилацетат).
(24) Бензил 2 (5)-(4-метил-3-оксопипера- зин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат. Rf: 0,41 (этилацетат).
(25) Бензил 2 (5)-(3-оксопиперазин-1- карбонилокси)-3-фенил пропионат. Rf: 0,38 (этилацетат).
(26) Бензил 2 (5)-(Ы-изобутоксикарбо- нилметил-М-метиламинокарбонило кси)3- фенилпропионат.
Rf: 0,69 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(27) Бензил 2 (З)-(М-метил-М-фенэтилок- сикарбонилметиламинокарбонилокси)3-фе- нилпропионат.
Rf: 0,72 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(28) Бензил 2 (3)- Ы-метил-М-(5-метил-2- оксоэтил)-аминокарбо ни локси -3-фенил пропионат .
Rf: 0,62 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(29) Бензил 2 (5Н -метил-М-(2-окси-5- метилгексил)-амйнокарбонилокси -3-фени- лпропионат.
Rf: 0,42 (н-гексан:этилацетат. 2:1, об/об).
(30) Бензил 2 (5)- М-метил-М-(2-оксопро- поксикарбонилметил)- аминокарбонилокси - -3-фенил пропионат.
Rf: 0,82 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(31) Бензил 2 (3)- М-{2-(этоксикарбонил- метиламинокарбонил)-этил}-М-метиламино- карбонилокси -фенил пропионат.
Rf: 0.88 (хлороформ:метанол. 10:1, об/об).
(32) Бензил 2 (3)(5)-метоксиметилпир- ролидин-1-ка рбонил-окси -3-фенил пропионат .
Rf: 0,92 (этилацетат).
(33) Бензил 2 (5)- М-{2-(2-морфолино эти- л аминокарбон ил)-этил}-М-мети лам инока р- бонилокси -3-фен ил пропионат.
Rf: 0,59(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(34) Бензил 2 (5)- М-{2-(2-пиколиламино- карбон и л)этил}-Ы-метил аминокарбон ил ок- си -3-фенил пропионат.
Rf: 0,21 (этилацетат).
(35) Бензил 2 (5Н1 -{2-пиридил)этил}-М- метиламино-карбонил(этил)-М-метиламино- карбонилокси -3-фенил пропионат.
Rf: 0,15 (этилацетат).
(36) Бензил 2 (3)- М-{2-(3-пиколиламино карбон ил)этил}-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионат.
Rf: 0,15 (этилацетат).
(37) Бензил 2 (5НИ2-{М-(2-пиридил)-М- метиламинокарбонил}-этил)-М-метиламин- окарбонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,25 (этилацетат),
(38) Бензил 2 (5)(2-изопропиламино- карбонилэтил)-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионат.
Rf: 0,67 (этилацетат).
(39) Бензил 2 (3)- М-{2-(4-метилпипера- зин-1-карбонил)-этил}-Ы-метиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,47 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(40) Бензил 2 (3)(2-тиоморфолино карбонилэтил)-М-метиламинокарбонилок- Ьи -3-фенилпропионат.
Rf: 0,76 (этилацетат).
(41) Бензил 2 (3)- М-{2-(2-тиазолилами- нокарбонил)этил}-Г 1-метиламинокарбрнил- окси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,83 (этилацетат).
(42) Бензил 2 (S)- N-{2-( 1,2,3,6-тетрагид- ропиридин-1-карбонил)-этил}-М-метилами- нокарбонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,83 (этилацетат).
(43) Бензил 2 (3)-(2-изопропилкарбамо- илпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилп- ропионат.
Rf: 0,73 (хлороформ:метанол, 9:1 , об/об).
(44) Бензил 2 (3)(метилкарбамоил)- М,М-диметил гидразин карбонилокси -3-фе- нилпропионат.
Rf: 0,68 (этилацетат).
(45) Бензил 2 (3)(Ы,Ы-диметилкарба-х моил),М-диметил гидразин карбонилокси
-3-фенилпропионат,
Rf: 0.79 (этилацетат).
(46) Бензил 2 (3)(морфолинокарбо- нил)-М,М-диметилгидразинкарбонилокси-3
-фенилпропионат.-
Rf: 0,36 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(47) Бензил 2 (5)(изопропилкарбамо- ил)-М,М-диметилгидразинкарбонилокси -3
-фенилпропионат.. Rf: 0,77 (этилацетат).
(48) Бензил 2 (5)(бензилкарбамоил)- M.N-диметил гидразин карбон ил окси -3-фе- нилпропионат.
Rf: 0,42 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(49) Бензил 2 (З)-(Ы-изобутоксикарбо- нил-Ы,М-диметилгидразинкарбонилокси)-3
-фенилпропионат.
Rf: 0,36 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(50) Бензил 2 (5)(2-оксиэтил)-М-эти- ламинокарбонилокси -3-фенилпропионат. Rf: 0,64 (этилацетат).
(51) Бензил 2 (5)- М-метил-М-(2-{М-(мор- фол инока рбонил)-Ы-м етиламино}этил)ами- нокарбонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,43 (этилацетат).
(52) Бензил 2 (5)- Ы-метил-М-{2-(М-изобу- тирил-Ы-метиламино)этил}аминокарбонил- окси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,57 (этилацетат).
(53) Бензил 2 (5)- М-метил-М-{2-(М-изова- лерил-М-метиламино)этил}аминокарбонил- окси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,64 (этилацетат).
(54) Бензил 2 (5)- Г4-метил-М-(4-{М-(мор- фолинокарбонил)-Ы-метиламино}бутил)ам- инокарбонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,34 (этилацетат).
(55) Бензил 2 (5)(4-морфолинокарбо- нилбутил)-Ы-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионат.
Rf: 0,34 (этилацетат).
(56) Бензил 2 (З)-(З-оксипиперидинокар- бонилокси)-3-фенилпропионат (490 мг) получают из бензилового эфира 2 (З)-окси- 3-фенилпропионовой кислоты (513 мг), xлopL гидрата 3-оксипиперидина (551 мг) и триэти- ламина (405 мг).
Rf: 0,70 (этилацетат).
(57) Бензил 2 (5)- Ы-метил-М-(2-фенаци- локсикарбонилэтил)-аминокарбонилокси - 3-фенилпропионат.
Rf: 0,78 (этилацетат).
(58) Бензил 2 (5)(М-метил-Ы-изо- пропилкарбамоил)-бутил-М-метиламинока- рбонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,59 (этилацетат).
(59) Бензил 2 (3)(4-изопропилкарба- моилбутил)-М-метиламинокарбонилокеи -3
-фенилпропионат.
Rf: 0,56 (этилацетат).
(60) Бензил 2 (3)- М-метил-М-(3-{М-(мор- фонилоксикарбонил)-Ы-метиламино}пропил}- аминокарбонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,31 (этилацетат).
(61) Бензил 2 (3)- М-метил-Ы-(3-морфоли- нокарбонилпропил)-аминокарбонилокси -3
-фенилпропионат.
Rf : 0,20 (этилацетаттексан, 5:1, об/об).
(62) Бензил 2 (3)- М:метил-М-{3-(М-изопропил-Ы-метилкарбамоил )пропил}амино- карбонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,48 (этилацетат:н-гексан, 5:1, об/об).
(63) Бензил 2 (3)- М-метил-Г -{2-(1 1-трет- бутоксикарбонил-Ы-метиламино)этил}-ами- нокарбонилокси -3-фенилпропионат (1,6 г)
получают из смеси бензил 2 (З)-окси-З-фе- нилпропионата (1,36 г) и N-трет-бутоксикарбонил-Г ,М-диметилэтилендиамина (1 г). Rf: 0,59 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).5
(64) Бензил 2 (5)- ЬНЗ-изобутилтиопро- пил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионат.
Rf: 0,53 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об). 10
(65) Бензил 2 (5)- М-метил-1 1- 5-{М-(мор- фОлинокарбонил)-1 1-метиламино}пентил/ аминокарбонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,43 (этилацетат).
(66) Бензил 2 (5)- М-метил-М-(3-изопро- 15 пилкарбамоилпропил)-аминокарбонилокси
-3-фенилпропионат.
Rf: 0,32 (этилацетат:н-гексан, 5:1, об/об).
(67) Бензил 2 (5)- 1 -метил-Г КЗ-оксо-5- 20 метил гексил)аминокарбонилокси -3-фенил- пропионат.
Rf: 0,52 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(68) Бензил 2 (5)- 1 Н2-изопропилтиоэ- 25 тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионат.
Rf: 0,46 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).
(69) Бензил 2 (5)-(2-ацетилпергидропи- 30 ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- нат,
Rf: 0,.41 . (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).
(70) Бензил 2 (5)-(2-бутирилпергидропи- 35 ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- нат;
Rf: 0,68- (этилацетат:н-пексан, 1:1, об/об).
(71) Бензил 2 (5)-(2-изобутирилпергид- 40 ропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпро- пионат.
Rf: 0,66 (этилацетат: н-гексан, 1:1, об/об).
(72) Бензил 2 (5)-(2-бензоилпергидропи- 45 ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- нат.
Rf: 0,66 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).
(73) Бензил 2 (5)-(2-циклогексилкарбо- 50 нилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат .
Rf: 0,72 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).
(74) Бензил 2 (5)-(2-ацетилпиризолидин- 55 1-карбон илокси)-3-фен ил пропионат,
Rf: 0,25 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).- (75) Бензил 2 (5)-(2-изобутирилпиразо- лидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.
Rf: 0,50 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).
(76) Бензил 2 (5)-(2-метоксиацетилпира- золидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропион- ат.
Rf: 0,20 (этилацетат:н-гексан; 1:1, об/об).
(77) Бензил 2(5)(4-Диметиламинобу- тйрил)-пиразолидин-1-карбонилокси -3-фенилпропионат .
Rf:0,17(xлopoфopм:мeтaнoл, 9:1, об/об).
(78) Бензил 2 (5)-(2-бензоиламиноаце- тилпиразолидин-1 -карбон ил окси)-3-фенил- пропионат.
Rf: 0,19 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).;
(79) Бензил 2 (5)-(2-йетилкарбамоилми- разолидин-1 -карбон илокси)-3-фенилпропи- онат.
Rf: 0,67(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(80) Бензил 2 (3)-(2-морфолинокарбо- нил пиразол идин-1 -карбон илокси)-3-фенил- пропионат.
Rf: 0,45 (этилацетат).
(81) Бензил 2 (5)(М-трет-бутоксикар- бонил-1 -лейцил)-пирэзолидин-1-карбонил - 6кси -3-фенилпропионат.
Rf : 0,50 (этилацетаггексан. 1:1, об/об).
(82) Бензил 2 (5)(Ы-ацетил-1-лей- цил)пиразол идин-1 -карбон ил окси -3-фенил- пропионат.
Rf: 0,30 (этилацетат).
(83). Бензил 2 (5)(-трет-бутоксикар- бонил-М т-тозил- Ь-гистидил)пиразолидин-1-кар- бонилокси -3-фенилпропионат.
Rf: 0,18 (этилацетат:н-гексан. 1:1, об/об).
(84) Бензил 2 (5)-(4-метилпиперазин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионат. Rf: 0,25 (этилацетат).
(85) Бензил 2 (5)-(4-метилкарбамоилпи- перазин-1-карбон ил окси)-3-фен ил пропион- ат.
Rf: 0,21 (этилацетат).
(86) Бензил 2 (5)(трет-бутоксикарбо- нилглицин)пиперазин-1-карбонилокси -3- фенилпропионат.
Rf: 0,33 (этилнцетат:н-гексан. 1:1, об/об).
(87) Бензил 2 (5)(морфолинокарбо- нил)пиперазин-1-карбон ил окси -3-фен ил п- ропионат.
Rf: 0,49 (этилацетат).
(88) Бензил 2 (5)-(3-оксипирролидин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионат. Rf: 0,61 (этилацетат).
(89) Бензил 2 (5)-(2-оксазолидинон-3- карбонилокси)-3-фенилпропионат.
Rf: 0,41 (этил,чцетат:н-гексан, 1:1, об/об).
(90) Бензил 2 (3)-(1,2,3,6-тетрагидропи- ридин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.
Rf: 0,81 (этилацетатн-гексан, 1:1, об/об).
(91) Бензил 2 (З)-(З-тиазолидинкарбони- локси)-3-фенилпропионат.
Т. пл. 75-75,5°С.
Rf: 0,75 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/о б).
(92) Бензил 2 (З)-тиоморфолинокарбони- локси-3-фенилпропионат.
Rf: 0,82 (этилацетатн-гексан, 1:1, об/об).
(93) Бензил 2 (5)(Я)-метил-3(К)-диме- тилкарбамоилморфолинокарбонилокси -3- -фенилпропионат.
Rf: 0,64 (этилацетат).
(94) Бензил 2 (3)(3)-изобутил-4-метил- 3-оксопиперазин-1-карбонилокси -3-фенил- пропионат,
Rf: 0,73 (этилацетат).
(95) Бензил 2 (3)(3)-3-(3)-морфолино- карбонилметил-2-оксо-1,4-диазабицикло 4.3.0 нонан-4-карбонилокси -3-фенилпро пионат.. .
Rf: 0,78 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Приготовление 34.
К раствору бензил 2 (3)- М-метил-М-(2- фенацилоксикарбонилэтил)аминокарбони-. локси -3-фенилпропионата (1 г) в уксусной кислоте (10 мл) прибавл ют порци ми цинковую пыль(1 г) при температуре окружающей среды. После тщательного перемешивани в течение 2 ч к указанной смеси прибавл ют еще цинковую пыль (0,2 г). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре и отфильтровывают, а затем фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате (30 мл) и 0,5 н.сол ной кислоте (30 мл). Органический слой экстрагируют 1 н.раствором NaOH (20 мл х 3). Соединенный водный экстракт подкисл ют до рН 2, использу 1 н.сол ную кислоту, а затем экстрагируют хлороформом (50 мл х 3). Полученный экстракт промывают сол ным раствором и высушивают над сульфатом магни . После упаривани . растворител получают бензиловый эфир 2 (3)- М-метил-М-(2-карбоксиэтил)аминокарбони - локси -3-фенилпропионовой кислоты (543 мг) в виде масла.
Rf: 0,11 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
Приготовление 35.
К смеси, состо щей из бензилового эфира 2 (3)- 1 1-метил-М-(2-карбоксиэтил)амино- карбонилокси -3-фенилпропионовой кислоты (460 мг) и изобутиламина (143 мл) в безводном хлористом метилене (10 мл) прибавл ют по порци м хлоргидрат М-этил-К (З-диметиламинопропил)-карбодиимида (274 мг) при 0-5°С. По.сле перемешивани при той же температуре в течение 3 ч растворитель упаривают в вакууме и полученный осадок раствор ют в этилацетате (30 мл). Раствор поочередно промывают 0,5 н.сол ной кислотой (30 мл), водой (30 мл), водным раствором бикарбоната натри (30 мл), водой (30 мл) и сол ным раствором (30 мл), а затем высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают бензиловый эфир 2, (3)- М-метил- М-(2-изобутилкарбамоилэтил)аминокарбони- локси -3-фенилпропионовой кислоты (440 мг) в виде масла.
Rf: 0,59 (этилацетат).
Приготовление 36.
В соответствии с методикой Приготовлени 35 получают следующие соединени .
(1) Бензил 2 (3)- М-{2-(М-метил-М-фенил- карбамоил)-этил}-М-метиламинокарбонил- окси -3-фенилпропионат (510 мг) получают из смеси бензил 2 (3)- М-метил:М-(2-карбок- сиэтил)-аминокарбонилокси -3-фенилпроп ионат (460 мг) и М-метиланилина (154 мг).
Rf: 0,74 (этилацетат).
(2) Бензил 2 (3)(М-метил-Ы-изобу- тилкарбамоил)-этил}-М.-метиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионат (586 мг) получают из бензил 2 (3)- М-метил-Ы-(2-карбоксиэ- тил)аминокарбонилокси -3-фенилпропиона- та (846 мг) и М-метил-Ы-изобутиламина (230 мг).
Rf: 0,70 (этилацетат).
(3) Бензил 2 (3)-|Ж2-{1 1-метил-Ы-(2-пи- колил)карбамоил}-этил -П-метиламинокар- бонилокси -3-фенилпропионат (941 мг) получают из бензил 2 (3)- М-метил-М-(2 карбок- сиэтил)аминокарбонилокси -3-фенилпропи- оната (771 мг) и М-метил-Ы-(2-пиколил)амина (257 мг). ,
Rf: 0,26 (этилацетат).
(4) Бензил 2 (3)(2-циклопентилкарба- мойлэтил)-М- метиламинокарбонилокси -фенилпропионат (534 мг) получают из смеси бензил 2 (3)- М-метил-М-(2-карбоксиэ- тил)аминокарбонилокси -3-фенилпропиона- та (578 мг) и циклопентиламина (154 мг). .
Rf: 0,33 (этилацетат).
(5) Бензил 2 (3)(2-метоксиэтйлкар- бамоил)этил-М-метиламинокарбонилокси - 3-фенилпропионат (517мг) получают из смеси бензил 2 (3)- М-метил-М-(2-карбоксиэ- тил)аминокарбонилокси -3-фенилпропиона- та (578 мг) и 2-метоксиэтиламина (136 мг).
Rf: 0,60 (этилацетат).
(6) Бензил 2 (3)(2-морфолинокарба- моилэтил)-П-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионат (721 мг) получают из смеси
бензил 2 (3)- ГМ-метил-№-(2-карбоксиэтил)- аминокарбонилокси -3-фенилпропионата (787 мг) и 4-аминоморфолина (251 мг).
Rf; 0,09 (этилацетат).
Приготовление 37.5
К раствору, содержащему бензиловый эфир 2 (З)-(З-оксипиперидинокарбонилок- си)-3-фенилпропионовой кислоты (477 мг) в хлористом метилене (10 мл), прибавл ют бихромат пиридини (0,99 г), а затем пол- 10 ученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь пропускают через колонку с флоризилом (фирменное название: производимого фирмой Floridi-n Co, 60-100 15
меш), использу в качестве элюента простой диэтиловый эфир, а затем хлористый метилен . После выпаривани при пониженном давлении получают бензиловый эфир 2 (S) -(3-оксопиперидинокарбонилокси)-3-фе- 20 нилпропионовой кислоты (278 мг).
Rt: 0,65 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
Приготовление 38.
Бензил 2 (5)-(3-оксопирролидин-1-кар- 25 бонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике Приготовлени 37.
Rf: 0,55 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
Приготовление 39.30
К раствору бензил 2 (5)(3-изобутил- тиопропил)-1 1-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионата (120 мг) в охлажденном льдом хлористом метилене (3 мл) прибавл ют порци ми м-хлор-надбензойную кислоту 35 (117 мг). После того как закончат введение указанной кислоты, охлаждающий раствор удал ют, а реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем разбавл ют этила- цетатом (20 мл) и поочередно промывают 40 10%-ым водным раствором бисульфата натри (20 мл х 2), водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натри (20 мл х 2), водой (20 мл) и сол ным раствором. После высушивани над сульфатом магни 45 и упаривани растворител получают бензиловый эфир 2 (5)(3-изобутилсульфо- нилпропил)-Г Ьметиламинокарбонилокси -3 -фенилпропионовой кислоты (145 мг) в виде масла.50
Rf: 0,15 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).
Приготовление 40.
Бензил 2 (5)(2-изопропилсульфони- лэтил)-№-метиламинокарбонилокси -3-фен- 55 илпропионат получают по методике Приготовлени 39.
Rf: 0,58 (этилацетат:н-гексан, 2:1, об/об).
Приготовление 41.
К раствору бензил 2 (З)-(З-тиазолидин- карбонилокси)-3-фенилпропионата (371 мг) в метиленхлориде (7 мл), охлажденном до 0°С, прибавл ют 80%-ю м-хлорнадбензой- ную кислоту (215 мг). Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Затем к ней прибавл ют 10%-й водный раствор сульфита натри и хлористый метилен и указанную смесь раздел ют . Отделенный водный слой экстрагируют (2 раза) хлористым метиленом. Соединенный экстракт промывают поочередно насыщенными растворами бикарбоната натри и хлорида натри , высушивают над сульфатом магни и конденсируют при пониженном давлении. Полученны.ё кристаллы промывают н-гексаном с выходом бензилового эфира 2 (5)-(1-оксо-тиазоли- дин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (350 мг). Т. пл. 84-85°С,
Rf: 0,29 (этилацетат).
Приготовление 42.
Бензил 2 (5)-(1-оксотиоморфолинокар- бонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике Приготовлени 41.
Т. пл.100-101°С.
Rf: 0,24 (этилацетат).
Приготовление 43.
К раствору бензил 2 (З)-(тиазолидинкар- бонилокси)-3-фенилпропионата (371 мг) в хлористом метилене (7 мл) прибавл ют80%- ю м-хлорнадбензойную кислоту (431 мг). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Затем ввод т 10%-й раствор сульфита натри и хлористый метилен и полученную смесь раздел ют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Соединенный экстракт поочередно промывают 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натри и насыщенным раствором хлористого натри , после высушивани над сульфатом магни и выпаривани при пониженном давлении получают бензил 2 (S)-(1.1-диоксо- тиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпроп- ионат(330 мг).
Т. пл. 110,5-111,5°С.
Rf: 0,84 (хлороформ:метанол. 9:1. об/об).
Приготовление 44.
Бензил 2 (5)-(1.1-диоксотиоморфолино- карбонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике Приготовлени 43. Т. пл. 77- 78°С.
Rf: 0.46 (этил,чцетат:н-гексан. 1:1. об/об).
Приготовление 45.
Раствор бензил 2 (З)-морфолинокарбо- нилокси-3-фенилпропионата (300 мг) в метаноле (20 мл) гидрируют на 10% паллади на угле (30 мг) при давлении водорода 3 атм в
течение 1 ч. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме с выходом 2 (З)-морфоли- нокарбонилокси-3-фенил про пион о вой кислоты (220 мг) в виде масла,
Rr: 0,59.{хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1 : 1, об/об).
Приготовление 46.
Раствор бензил (3)(2-морфолинокар- бонилэтил)-М-метиламинокарбонилокси -3 -фенилпропионат(726 мг) в смеси метанола (150 мл) с водой (10 мл) гидрируют на 10% палладиевой черни (80 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. После фильтровани и выпаривани раствора в вакууме получают 2 (3)-1М-(2-морфолинокарбонилэ- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионовую кислоту (573 мг),
Т. пл. 120-124°С.
Rf; 0,67 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
Приготовление 47.
В соответствии с методикой Приготовлени 45 или 46 получены следующие соединени .
(1) 2(5)-(М,М-Диэтиламинокарбонилок- си)-3-фенилпропионова кислота.
Rt: 0,71 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8; 1:1, об/об).
(2) 2 (3)-(2-Метоксиэтиламинокарбони- локси)-3-фенилпропионова кислота.
Rr: 0,55 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(3) 2 (З)-(М-Метоксикарбонилметил-Ы- метиламинокарбонилокси)- фенилпроп онова кислота..
Rf: 0,60 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(4) 2 (3)(2-(2-Оксиэтил)-М-метилами- нокарбонилокси -3-фенилпропионова кислота ,,
Rf: 0,38 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1. об/об).
(5) 2 (З)-(М-Ацетил-Ы-метил-М-метилгид- разинокарбонилокси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,64 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(6) 2 (3)(3)-Метоксикарбонилпирроли- дин-1-карбонилокси -3-фенилпропионрва кислота.
Rf: 0,50 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(7) 2 (З)-(М-н-Бутил-М-этиламинокарбо- нилокси)-3-фенилпропионова кислота,
Rf: 0,49 (хлороформ:метанол:уксусна кислота 16:1:1, об/об).
(8) 2 (З)-(М-Метил-М-фениламинокарбо- нилокси)-3-фенилропионова кислота.
Rf: 6,52 (хлороформ:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(9) 2 (3)-2(Р)-Метоксикарбонилпирроли- дин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,50 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(10) 2 (3)-(М-н-Бутил-М-метиламинокар- бонилокси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf. 0,52 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(11) 2 (З)-(М-Метил-Ы-фениламинокарбо- нилокси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(12) 2 (3)(3)-Оксиметилпирролидин-1- карбонилокси -3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,31 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(13) 2 (З)-Гексаметиленаминокарбони- локси-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(14) 2 (3)(Р)-Оксиметилпирролидин-1- карбонилокси -3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,29(хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(15) 2 (3))-Морфолинокарбонилэ- тил}-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионова кислота.
Rf: 0.-26 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).
Rf: 0,75 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(16) 2 (3)(2-Диметиламинокарбони- лэтил)-Ы-метиламинокарбонилокси -3-фен- илпропионова кислота.
Т. пл.138-144°С.
Rf: 6,63 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(17) 2 (З)-(М-Морфолинокарбонилметил- М-ме™ламинокарбонилокси)-3-фенилпро- пионова кислота.
Rf: 0,16 (метанол:хлороформ, 10% об/об).
0,53 (хлороформ:метанол:уксусна кислота , 8:1:1, об/об).
(18) 2 (3)-(Ы-Диметилкарбонилметил)-М- метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропио- нова кислота.
Rf: 0,51 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об),
(19) 2 (3)(н-Бутиламинокарбонилме- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионова кислота.
Rf: 0,53 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(20) 2 (3)(4-Пиколиламинокарбонил- метил)-Ы-метиламинокарбонилокси -3-фен- илпропионова кислота,
Rf: 0,08 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(21) 2 (3)(Ы-Метил- М-фенэтиламино- карбонилметил)-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,66 (хлороформ:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(22) 2 (3)(Р)-Диметиламинокарбонил- пирролидин-1-карбонилокси -3-фенилпро- пионова кислота.
Rf: 0,38 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, o6/o6jL
(23) 2 (3)(3)-2-Оксо-1,4-диазабицик- .3.0 нонан-4-карбонилокси -3-фенилп- ропионова кислота.-
Rf: 0,44 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(24) 2 (3)-(4-Метил-3-оксопиперазин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,25 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(25) 2 (3)-(3-Оксопиперазин-1-карбони- локси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,30 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(26) 2 (З)-(М-Изобутоксикарбонилметил- М-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпро- пионова кислота.
Rf: 0,29 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(27) 2 (З)-(М-Метил-М-фенэтилоксикар- бонилметиламинокарбонилокси)-3-фенилп- ропионова кислота.
Rf: 0,31 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(28) 2 (3)- М-Метил-М- (5-метил-2-оксо- гексил)аминокарбонилокси -3-фенилпропи- онова кислота.
Rf: 0,18 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(29) 2 (3)- М-метил- М-(2-окси-5-метилгек- сил)аминокарбонилокси -3-фенилпропион- ова кислота.
Rf: 0,19 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(30) 2 (3)- М-Метил-М-(2-оксопропокси- карбонилметил)-аминокарбонилокси -3-фе нилпропионова кислота,
Rf: 0,24 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(31) 2 (3)- М-{2-(этоксикарбонилметила- минокарбонил)этил}-М-метиламинокарбон- илокси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,14 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(32) 2 (3)(3)-Метоксиметилпирроли- дин-1-карбонилокси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,57 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(33) 2 (3) М{2-(2-Морфолиноэтиламино- карбонил)-этил}-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(34) 2 (3)-(Ы-{2-(2-Пикрлиламинокарбо- нил)этил}-Ы-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионова кислота.
Rf: 0,31 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(35) 2 (5)- 1М/2/1х1-{2:(2-Пиридил)этил}-Мметиламинокарбонил/этил-П-метиламино- карбонилокси -3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,31 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(36) 2 (5)- М-{2-(3-Пиколиламинокарбо- нил)этил}-Ы-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионова кислота.
Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(37) 2 (5)/ 1-/2/{1 1-(2-Пиридил)-П-мети- лaминoкapбpнил}-этил/N-мeтилaминoкap- бонилокси| -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,34 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(38) 2 ((2-Изопропи.лэминокаобо- нилэтил)-N-мeтилaминoкapбoнилoкcи -3- фенилпропионова кислота.
Rf: 0,40 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(39) 2 (S) Ы-{2/(4-Метилпиперазин-1- карбонил)этил}-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионова кислота,
Rf: 0,12 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(40) 2 (5)-(2-Изопропилкарбамоилпира- золидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- нова кислота.
Rf: 0,54 (хло;}оформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(41) 2 (5)(Метилкарбамоил)-М,Ы- ди- метилгидразинокарбонилокси -3-фенилпр- опионова кислота.
Rf: 0,51 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(42) 2 (5)(М,М-Диметилкарбамоил)- М,М-диметилгидразинокарбонилокси -3-фе- нилпропионова кислота.
Rf: 0,63 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(43) 2 (3)(Морфолинокарбонил) диметилгидразинокарбонилокси -3-фенил- пропионова кислота.
Rf: 0,08 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(44) 2 (S) М-(Изопропилкарбамоил)- М,М-диметилгидразинокарбонилокси -3-фе- нилпропионова кислота,
Rf: 0,53 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(45) 2 (3)(Бензилкарбамоил М,М-ди- метилгидразинокарбонилокси -3-фенилпр- опионова кислота.
Rf: 0,40 (этилацетат:бензол:уксусна кислота, 20:20:1, об/об).(
(46) 2 (3)-(М-Изобутоксикарбонил-М,М- диметилгидразинокарбонилокси)-3-фенил- лропионова кислота,
Rf: 0,34 (этилацетат:бензол:уксусна кислота, 20:20:1, об/об).
(47) 2 (5)- М2-Оксиэтил)-М-этиламино- карбонилокси -3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,32 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(48) 2 (5)- М-Метил-Ы- 2/{М-(морфолино- карбонил)- -метиламино}этил/аминокарб- онилокси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,33 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(49) 2 (3)- 1М-Метил-М-{2-(М-изобутирил- ГМ-метиламино)-этил}аминокарбонилокси - 3-фенилпропионова кислота.
Т. пл. 104-109°С.
Rf: 0,43 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(50) 2 (3)- М-Метил-М-{2-(М-изовалерил- М-метиламино)-этил}аминокарбонилокси - 3-фенилпропионова кислота.
Т. пл. 108-110°С. Rf: 0,54 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(51) 2 (3)- -Метил-/4-{М-(морфолино- карбрнил)-М-метиламино}-бутил/аминокар- бонилокси -3-фенилпропионова кислота.
(52) 2 (3)- М-{2-(1 1-Ме™л-М-фенилкарба- моил)этил}-Г 1-метиламинокарбонилокси -3
-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,25 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(53)2(3)/ М-{2-(М-Метил-М-изобутилкар- бамоил)этил}-П-мётиламинокарбонилокси
-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,35 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(54) 2 (3)(4-Морфолинокарбонилбу- тил)-М-метиламинокарбонило.кси -3-фенил- пропионова кислота.
Rf: 0,27 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(55) 2 (5)-(3-6ксопиперидинокарбони- локси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(56) 2 (5)- 1 -Метил-М-(2-изобутилкарба- моилэтил)-аминокарбонилокси -3-фенилпр- опионова кислота.
Rf: 0,24 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(57) 2 (5)- М-{4-(М-Метил-| -изопропил- карбамоил)бутил}-М-метиламинокарбонил- окси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,44 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(58) 2 (5)(4-Изопропилкарбамоилбу- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пролионова кислота.
Rf: 0,30 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(59) 2 (5)- М-Метил-Ы-/3-{Иморфони- локарбонил)-М-метиламино}пропил/амино- карбонилокси -3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,21 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 10:1 об/об).
(60) 2 (5НМ-Метил-М-(3-морфолинокар- бонилпропил)-аминокарбонилокси -3-фен - илпропионова кислота.
Rf: 0,18 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(61) 2 (5)- М-Метил-М-{3-(М-изопропил- М-метилкарбамоил)-пропил}аминокарбони- локси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,19 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). .
(62) 2 (5)- Ы-Метил-Ы-{2-(М-трет-бутокси- карбонил-Ы-метиламино)этил}аминокарбо- нилокси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(63) 2 (5)- М-/2/{М-Метил-М-(2-пиколил )карбамоил}этил-М-метиламинокарбон- илокси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,19 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(64) 2 (5)(2-Циклопент1/1Лкарбамоилэ- тил)-Ы-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионова кислота.
Rf: 0,30 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(65) 2 (5)(2-Метоксиэтилкарбамо- ил)этил}-Ы-метиламинокарбонилокси -3-фе- нилпропионова кислота.
Rf: 0,21 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, Т6:1:1, об/об).
(66) 2 (5)(2-Морфолинокарбамоилэ- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионова кислота.
Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(67) 2 (5)- 1 1-Метил-М/5-{М-(морфолино- карбонил)-Ы-метиламино}пентил/аминока - рбонилокси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,33 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(68) 2 (5)- Ы-Метил-М-(3-изопропилкар- бамоилпропил)-аминокарбонилоксй -3-фе- нилпропионрва кислота,
Rf. 0,16 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(69) 2 (5)- Ь1-Метил-М-(3-оксо-5-метилгек- сил)аминокарбонилокси -3-фенилпропион- ова кислота.
Rf: 0,17 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(70) 2 (5)-(2-Ацетилпергидропиридазин- 1 -карбонилокси)-3-фенилпролионова кислота .-
Rr: 0,41 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(71) 2 (5)-(2-Бутир илпергидропирида- зин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(72) 2 (5)-(2-Изобутирилпергидропири- дазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионов- а кислота.
Rf: 0,49. (хлороформ:метанол:уксусна кислотаа, 16:1:1, об/об).
(73) 2 (5)-(2-Бензоилпергидропирида- зин-1-карбонилокси)-3-фенилпрописгнова кислота.
Rf: 0,47 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(74) 2 (5)-(2-Циклогексилкарбонилпер- гидропиридазин-1-карбонилокси}-3- фенил- пропионова кислота.
Rf: 0,55 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(75) Т (5)-(2-Ацетилпиразолидин-1-кар- бонилокси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,22 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(76) 2 (5)-(2-Изобутирилкарбонилпира- золидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- нова кислота.
Rf: 0,36 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(77) 2 (5)-(2-Метоксиацетилпиразоли- дин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,32 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(78) 2 (S) 2-(4-Диметиламинобути- рил)пиразолидин-1-карбонилокси -3-фени- лпропионова кислота.
Rf: 0,17 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(79) 2 (5)-(2-Бензоиламиноацетилпира- золидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- нова кислота.
Rf: 0,32 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(80) 2 (5)-(2-Метилкарбамоилпиразоли- дин)-1-карбонилокси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,48 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(81) 2 (3)-(2-Морфолинокарбонилпира- золидин)-1-карбонилокси -3-фенилпропио- нова кислота.
Rf: 0,21 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(82) 2 (5)(М-Трет-бутоксикарбонил-1- лейцил)пиразолидин-1-карбонилокси -3-фе- нилпропионова кислота.
Rf: 0,40 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об). (83) 2 (5Н2-(М-Ацетил -1-лейцил)пира золидин-1-карбонилокси -3-фенилпропио- нова кислота.
Rf: 0,22 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(84) 2 (5)(Г Г-Трет-бутоксикарбонилЫ|ГП-тозил-1 -гистидил )-пиразолидин-1- карбонилокси -3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(85) 2 (5)-(4-Метилпиперазин-1-карбони- локси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,18(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(86) 2 (5)-(4-Метилкарбамоилпиперазин- 1 -карбонилокси)-3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,11 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об). (87) 2 (5)(Трет-бутоксикарбонилгли- цил)п и перазин-1-карбон илокси -3-фенил- пропионова кислота.
Rf: 0,24(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(88) 2 (5)- 4-Морфолинокарбонил)пипе- разин-1-карбонилокси -3-фенилпропио- нова кислота.
Rf: 0,13 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(89) 2 (5)-(3-Оксопирролидин-1-карбони- локси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,46 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(90) 2 (3)-(2-Оксазолидинон-3-карбони- локси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,15 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(91) 2 (3))-Метил-3(Р)-диметилкарбо- нилморфолинокарбонилокси -3-фенилпро- пионова кислота.
Rf: 0,40 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 30:1:1, об/об).
(92) 2 (5)(5)-Изобутил-4-метил-3-оксо- пиперазин-1-карбонилокси -3-фенилпропи- онова кислота.
Rf: 0,45 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 30:1:1, об/об).
(93) 2 (5)(5)-3(5)-Морфолинокарбонил- метил-2-оксо-1,4-диазабицикло 4.3.0 нонан -4-карбонилокси -3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,10 (хлороформ:метанол, 10:1f об/об).
Приготовление 48.
К раствору бензилового эфира 2 (S) (2-тиомо.рфолинокарбонилэтил)- N-метила- минокарбонилокси -3-фенилпропионовой кислоты (418 мг) в метаноле (5 мл), охлажденном до 0°С, прибавл ют 1 н.водный раствор NaOH (1,33 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После упаривани метанола водный раствор с остатками щелочи промывают хлороформом (5 мл х 2). Затем водный раствор подкисл ют до необходимого рН 25%- й сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом (10 мл х 2). Экстракт промыва- ют водой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натри (10 мл) и после высушивани над сульфатом магни и концентрировани при пониженном давлении получают 2 (S)- К|-(2-тиоморфолинокарбонилэтил)-М-мети- ламинокарбонилокси -3-фенилпропионов- ую кислоту (315 мг).
Rf: 0,56 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
Приготовление 49.
К раствору бензилового эфира 2 (S) (2-изопропилтиоэтил)-М-метиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионовой кислоты (623 мг) в этаноле (10 мл) прибавл ют 1 н.гидро- ксид кали при температуре окружающей среды, реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 ч. Раствор упаривают в вакууме и остаток распредел ют между водой (20 мл) и диэти- ловым эфиром (20 мл). Водный слой отдел - ют и подкисл ют до рН 2 10%-ым раствором сол ной кислоты с последующим экстрагированием полученного продукта хлороформа (20 мл х 2). Экстракт промывают водой (30 мл) и высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают 2 (5)(2-изопропилтиоэтил)-М-метиламино- карбонилокси -3-фенилпропионовую кислоту (485 мг).
Rf: 0,84 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
Приготовление 50.
В соответствии с методикой Приготовлени 49 или 49 получены следующие соединени :
(1) 2 (3)- М-{2-(2-Тиазолиламинокарбо- нил)этил}-М-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионова кислота.
Rf: 0,56 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об),
(2) 2 (S) 2-(1,2,3,6-Тетрагидропири- дин-1-карбонил)-этил-М-метиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,48 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(3) 2 (5)(2-Изобутилтиопропил)-М-ме- тиламинокарбонилокси -3-фенилпропионо- ва кислота.
Rf: 0,38 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(4) 2 (5)(3-Изобутилсульфонилпро- пил)-1 -метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионова кислота.
Rf: 0,14 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(5) 2 (5)(2-1/1зопропилсульфонилэ- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионова кислота.
Rf: 0,58 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(6) 2 (5)-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионова кислота .
Rf: 0,37 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(7) 2-(5)-(3-Тиазолидинкарбонилокси)-3- фенилпропионова кислота.
Rf: 0,44 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(8) 2 (5)-(1-Оксотиазолидин-3-карбони- локси)-3-фенилпропионова кислота.
Т. пл. 148,5-149,5°С.
Rf: 0,17 (хлороформ:метанол:уксусна кислота; 16:1:1, об/об).
(9) 2 (5)-(1,1-Диоксотиазолидин-3-карбо- нилокси)-3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,19 (этилацетат). - (10) 2 (З)-Тиоморфолинокарбонилокси- 3-фенилпропионова кислота.
Rf: 0,54 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(11) 2 (5)-(1-Оксотиоморфолинокарбони- локси)-3-фенилпропионова кислота.
Т. пл. 162-163°С.
Rf: 0,19 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 16:1:1, об/об).
(12) 2 (5)-(1,1-Диоксотиоморфолино- карбонилокси)-3-фенилпропионова кислота .
Т. пл. 92,5-93,5°С.
Приготовление 51.
(1) К раствору М-трет-бутоксикарбонил- 1-циклогексилаланина (7.73 г) в сухом тетра- гидрофуране (200 мл), который охлажден до -78°С, прибавл ют по капл м раствор, содержащий изопентилмагнийбромид, полученный из бромистого изопентила (46,4 г) и магни (7,47 г), растворенный в сухом тетра- гидрофуране (500 мл). После того как закончат прибавление указанного раствора, 5 реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммони (500 мл). Полученную смесь экстрагируют простым эфиром 10 (500 мл х 2) и после соединени экстракта, высушивани над сульфатом магни и упаривани получают масло (10,1 г). Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагёле(1 кг), в качестве элюентаисполь- 15 зуют 10%-й этилацетат в гексане, с выходом 2 (5)-трет-бутоксикарбониламино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептана (3,03 г).
Rf : 0,67(бензол:этилацетат, 4:1, об/об).
а 20о:-23,46°(с 1,0,МеОН).20
(2) Раствор 2 (З)-трет-бутоксикарбонила- мино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептана (600 мг) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 0°С в течение 30 мин. После упаривани растворител оста- 25 ток раствор ют в этилацетате (20 мл). Раствор промывают насыщенным раствором . бикарбоната натри , высушивают над сульфатом магни и после упаривани в вакууме получают 2 (5)-амино-1-циклогексил-3(5)-ок- 30 си-6-метилгептан (412 мг) в виде масла.
Rt: 0,63 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(3) К раствору М -трет-бутоксикарбонил- N -метил-М т-тозил-1 -гистидина (2,77 г) и 2 35 (5)-амино-1-циклогексил-3(5)окси-6-метилг- ептана (1,49 г) в сухом хлористом метилене (60 мл), охлажденном до 0°С, прибавл ют -этил-М-(3-диметиламинопропил)карбоди- имид (1,25 г). Реакционную смесь перёме- 40 шивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После упаривани растворител осадок раствор ют в этилацетате (200 мл) и полученный раствор промывают поочередно 0,5%-ым раствором 45 сол ной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натри и водой, затем высушивают над сульфатом магни и сгущают при пониженном давлении. Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле, 50 использу в качестве элюента 1 %-й раствор, метанола в хлороформе, с выходом 2 (S)-(N- трет-бутоксикарбонил-N -метил-М т-тозил- 1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3-(5)-окси- -6-метилгептана (1,61 г) в виде аморфного 55 порошка.
Т. пл. 55-58°С.
Rf: 0,56 (бензол:этилацетат:уксусна кислота, 20:1:1, об/об).
. (4) Раствор 2 (S)-(N -трет-бутоксикарбо- нил-№ -метил-М1т-тозил-1 -гистидил)амино- 1 1-циклогексил-З (З)-окси-б-метилгептана (1,20 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивают при -5°С в течение 3 ч. После концентрировани полученной смеси в вакууме осадок раствор ют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , высушивают над сульфатом магни и после упаривани в вакууме получают 2 (З)-(Р -метил-М|т-тозил- 1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-метилгептан (982 мг) в виде масла.
. Rf: 0,67 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Приготовление 52,
(1) Раствор, содержащий 2 (З)-трет-бу- токсикарбониламино-1-циклогексил-З-окси-6-метилгептан (100мг) в смеси хлористого метилена (58,2 г) с диоксаном (400 мл), перемешивают при температуре в интервале 2030°С в течение 1,5 ч. Затем прибавл ют хлористый метилен (500 мл) и воду (500 мл) и отделенный водный слой экстрагируют хлористым метиленом (300 мл). Органические слои соедин ют и промывают поочередно 5% раствором сол ной кислоты (400 мл), 25% аммиачной водой (300 мл) и водой (300 мл). Растворитель упаривают и масл нистый остаток раствор ют в изопро- пиловом спирте (420 мл). Полученный расвор по капл м прибавл ют к раствору L-винной кислоты (34,4х г) в воде (52 мл) и изопропиловом спирте (570 мл) при температуре от 70 до 80°С.
После охлаждени полученный осадок собирают фильтрованием с выходом неочи- щенной соли L-винной кислоты 2(3)-амино- 1-циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептана 51,9 г).
Т.пл. 114-119°С.
а 25о: -9,5 (с 1,0, 50%-й водный метанол).
(2)Указанную неочищенную соль (51,9 г) раствор ют в изопропиловом спирте (986 мл) при нагревании с обратным холодильником . Раствор фильтруют и к фильтру прибавл ют воду (52 мл). После охлаждени образовавшийс осадок собирают фильтрованием и после высушивани получают очищенную соль L-винной кислоты 2 (S)- амино-1-циклогексил-З (З)-окси-б-метилгепана (46,7 г).
Т.пл.119-122°С.
а 25о: -10,5 (с 1,0,50%-й водный метанол).
(3) К смеси, состо щей из очищенной оли 1-винной кислоты 2 (3)-амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метилгептана (46,7 г) и
/хлористого метилена (374 мл), прибавл ют 25%-ю аммиачную воду (140 мл) и воду (47 мл). Отделенный органический слой промывают водой (140 мл) и после упаривани растворител получают 2 (5)-амино-1-цикло- 5 гексил-3 (З)-окси-б-метилгептан (28,1 г).
Пример 1. К раствору, содержащему 2 (З)-морфолинокарбонилокси-З-фенилпро- пионовую кислоту (86 г) и 2 (SHN -метил- М1ГП-тозил-1 -гистидил)амино-1-циклогек- 10 сил-3(5)-окси-6-метилгептан (150 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному до 0°С, прибавл ют хлоргидрат М-этил-М-(3- диметиламинопропил)карбодиимида (60 мг). Реакционную смесь перемешивают при 15 той же температуре в течение 6 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл). Полученный раствор поочередно промывают 5%-й сол ной кислотой, Ш раствором бикарбоната на- 20 три и водой, высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток раствор ют в N,N- диметилформамиде (20 мл) и к полученному раствору прибавл ют хлоргидрат пиридина 25 (326 мг) при температуре окружающей среды . Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл). Полученный рас- 30 твор поочередно промывают водой, 1М раствором бикарбоната натри и водой, затем высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают тонкослойной хроматогра- 35 фией на силикагеле (хлороформ:метанол, : 8:1, об/об) с выходом 2 (ЗНМ -рф-морфо- линокарбонилокси-3-фенилпропионил)-№ - метил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(5) -окси-6-метилгептана (98,2 мг) в виде амор- 40 фного порошка. Т. пл. 91-95°С.
Rf: 0,61 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
Пример 2. К раствору, содержащему 45 2 (5)(2-морфолинокарбонилэтил)-М-ме- тиламинокарбонилокси -3-фенилпропионо- ; вую кислоту (449 мг) и 2 (S)-(N -метил-Ы т-то- зил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(5)- окси-6-метилгептан (300 мг) в сухом хлори- 50 стом метилене (30 мл), охлажденному до 0°С, прибавл ют хлоргидрат Г -этил-М-(3- диметиламинопропил)карбодиимида (140 мг). Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение ночи. После упаривани рас- 55 творител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл). Полученный раствор поочередно промывают 5%-й сол ной кислотой, 1М раствором бикарбоната натри и водой, затем высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток раствор ют в N.N-диметилформамиде (20 мл) и к полученному раствору прибавл ют хлоргидрат пиридина (650 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл). Раствор последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натри и водой , высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. После очистки осадка тонкослойной хрома- тографией на силикагеле (хлороформ:ме- танол, 6:1, об/об) получают 2 (S) /2-(S)-{N -(2-морфолинокарбонилэтил)-1М- метиламинокарбонилокси}-3-фенилпропио- нил/-Ы -метил-Ь-гистидил амино-1-цикло- гексил-3 (З)-окси-б-метилгелтан (221 мг) в виде аморфного порошка.
Т. пл. 80-87°С.
Rf: 0,48(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
Пример 3. К раствору, содержащему 2 (S) метил-М-/2-{Ы-(морфолинокарбо- нил)-(М-метиламино}этйл/аминокарбонил- окси -3-фенилпропионовую кислоту (222 мг) в сухом хлористом метилене (10 мл), охлажденному до 0°С, -прибавл ют хлористый оксалил (0.051 мл) и три капли N.N-диметил- формамида. Реакционную смесь перемешивают при-той же температуре в течение 1 ч. После упаривани растворител осадок раствор ют в хлористом метилене (5 мл) и полученный раствор прибавл ют к смеси из 2 (S)- (N -метил-М т-тозил- -гистидил) амино- 1-циклогекс ил-З (З)-окси-б-метилгептана (300 мг) и триэтиламина (57 мг) в метиленх- лориде (10 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор поочередно промыва- сол ной кислотой. 1 М раствором бикарбоната натри и водой, а затем высушивают над сульфатом магни и концентрируют в вакууме.
После этого остаток раствор ют в N,N- диметилформамиде (10 мл) и к раствору при комнатной температуре добавл ют гидрохлорид пиридина (650 мл). Полученную смесь размешивают при той же температуре в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают , остаток раствор ют в этилацетате (30 мл), а раствор промывают 1 М раствором бикарбоната натри , а затем водой, высушивают сульфатом магни и концентрируют в вакууме. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлоро- форм:метанол, 9:1, об/об) с выходом 2 (S) -/2(S)-/ М-метил-1 1-/2-{М-(морфолинокарбонил )-Н-метиламино}этил/аминокарб- онилокси -3-фенилпропионйл/-1 1 -метил-Ь гистидил/-амино-1-циклогексил-3 (З)-окси- 6-метилгептан (297 мг) в виде аморфного порошка.
Т. пл. б9-74°С.
Rf: 0,45 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Пример 4. К раствору, содержащему 2 (3)- М-метил-М-{2-(М-изобутирил-г -мети- ламино)этиламинокарбонилокси -3-фенил- пропиойовую кислоту (217 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному до 0°С, прибавл ют хлористый оксалил (0,054 мл) и три капли Ы,М-диметилформамида. Ре- акционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упарива- ни растворител остаток раствор ют в сухом метиленхлориде (5 мл), полученный раствор прибавл ют к раствору, содержа- щему 2 (S)-(N -метил-М т-тозил-1 -гисти- дил)амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б -метилгептан (300 мл) и триэтиламина (63 мг) в хлористом метилене (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч, После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл), а затем полученный раствор промывают последовательно 5%-й сол ной кислотой, 1 М раствором бикарбоната натри и водой, вы- сушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток раствор ют в М,М-диметилформа- миде (15 мл) и к полученному раствору прибавл ют хлрргидрат пиридина (650 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После-упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл), а полученный раствор поо- чередно промывают 1М раствором бикарбоната натри и водой. Затем высушивают и концентрируют в вакууме. Осадок очищают тонкослойной хроматографией на сйликагеле(хлороформ:метанол, 9:1, об/об) с выходом 2 (S) -/2(3)-/М-метил-М-{2-(М- изобутирил-М-метиламино)этил}аминокар- бонилокси -3-фенилпропионил(К) -метил-L- гистидил)-амино-1-циклогексил-3-(3)-окси- 6-метилгептан (295 мг) в виде аморфного порошка.
Т. пл. 68-72°С.
Rf: 0,46 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Пример 5, В соответствии с методикой примеров 1-4 получены следующие соединени : , ,
(1) 2 (S) -(ЗНМ.М-диэтиламинокар- бонилоксиЭ-З-фенилпропионил}- -метилЦтистидил амино-1-циклогексил-3- (3)-окси
-6-метилгептан. Т. пл. 75-79°С. Rf:0,61 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(2) 2 (S)-fN -{2-(3)-(2-метоксиэтиламино- карбонилокси)-3-фенилпропионил}-М -ме- тил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-метил гептан.
Т. пл. 80-84°С.
Rf: 0,45(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(3) 2 (S) -2(5)-(М-метоксикарбонилме- тил-М-метиламинокарбонилокси)-3-фенилп- ропионил}-Ы -метил-1-гистидил -амино-1- циклогексил-3(3)-оксо-6-метил гептан.
Т. пл. 84-87°С.
Rf: 0,55 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(4) 2 (ЗИМ - /2(3)-{М-(2-оксиэтил)-М-ме- тиламинокарбонилокси}-3-фенилпропион- илТ-N -метил-Ь-гистидил амино-1-цикло- гексил-3 (З)-окси-б-метилгептан.
Т. пл. 82-86°С.
Rf: 0,57(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(5) 2 (SHN -{2-(5)-(М-ацетил-Ы-метил-Ы- метилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпр- опионил}-Ы -метил-и-гистидил -амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Г пл. 88-92°С.
Rf:0,68(xлopoфopм:мeтaнoл, 6:1, об/об).
(6) 2 (SHN -{2(5)-/2(5)-метоксикарбо- нил пиррол идин-1-карбонило кси/-3-фенил- пропионил}-Ы -метил-Ь-гистидил амино-1 - циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 71-76°С.
Rf: 0,31 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(7) 2 (S) -{2(5)-(М-н-бутил-М-этилами-
нокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-№ - метил-1-гистидил -амино-1-циклогексил-3- (З)-окси-б-метил гептан.
Т. пл. 67-71°С.
Rf: 0,27 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об)..
(8) 2 (SHN -{2-(5НМгметил-М-фенэтила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы
-метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б-метил гептан.
Т. пл. 66-69°С.
Rf: 0,30 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(9) 2 (SHN -{2(5)-(2(Р)-метоксикарбо- нилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилп- ропионил}-№ -метил-Ь-гистидил -амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 73-79°С.
Rf: 0,41 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(10) 2 (S) -{2(3)-(М-н-бутил-Ы-метила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы - метил-1-гистидил амино-1-циклогексил-3(3)
-окси-б-метилгептан.
Т. пл. 67-71°С.
Rf: 0,40 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(11) 2 (SHN -{2(5)-(М-метил-М-фенила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-М
-метил-1 -гистидил -амино-1-циклогексил-3- (З)-окси-б-метил гептан.
Т. пл. 83-87°С.
Rt: 0,83 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(12) 2 (S) -2{(5)-{2(5)-оксиметилпирро- лидин-1-карбонилокси -3-фенилпропионил
-метил-1 -гистидил -амино-1-циклогексил-3 (5)-окси-6-метилгептан.
Т. пл. 94-101°С. Rr: 0,29 (хлороформ:метанол, 10:1,
об/об).
(13) 2 (S) -{2(5)-гексаметиленамино- карбонилокси-3-фенилпропионил)-М -мети л-1 -гистидил амино-1 -циклогексил-З(З) окси-6-метил гептан.
Т. пл. 71-77°С.
Rf: 0,3& (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(14) 2 (S) -{2(5)-(2(Р)-оксиметилпир- ролидин-1-карбонилокси}-3-фенилпропио- нил/-Ы -метил-Ь:гистидил амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл.93-99°С.
Rf: 0,30 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(15) 2 (S) -2(5)-{Ы-(1)-морфолино- карбонилэтио/-М-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил -№ -метил-Ь-гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан..
Т. пл. 92-97°С.
Rf: 0,42 (хлороформ;метанол, 6:1, об/об).,
(16) 2 (S) -/2(5)-{(2-Диметиламино- карбонилэтил)-М-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил/-М -метил-L-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.
Т. пл. 55-60°С. Rf: 0,39 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об). ,
(17) 2 (S) -2(5)-(М-морфолинокарбо- нилметил-Ы)-метиламинокарбонилокси -3- (З)-окси-б-метилгептан.
Т. пл. 91-94°С.
Rf: 0,49 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об). .
(18) 2 (S) -{2(5)-(М-Диметиламинокар- бонилметил-Ы-метиламинокарбонилокси)- 3-фенилпропионил}-М -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.
Т. пл. 79-83°С,
Rf: 0,40(хлороформ:метанол, 6:1, об/об)
(19) 2 (SHN -/2(3)-{Ы-(н-бутиламинокар- бонилметил)-Г 1-метиламинокарбонилокси)-3
-фенилпропионил/-Ы -метил-1 -гистидил ами- но-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептан,
Т, пл.77-81°С.
Рг:0,55(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(20) 2 (5)(3)-{М-(4-пиколиламино- карбонилметил)-Г 1-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил -№ -метил-1-гисти- диламино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил- гептан.
Т. пл. 80-89°С.
Rf: 0,36(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(21) 2 ((3)-{1Ч-(М-метил-1М-фенэ- тиламинокарбонилметил)-Ы-метиламинок- арбонилокси}-3-фенилпропионил -1х -ме- тил-Ьгистидил/амино-1-циклогексил-(3)5)- окси-6-метил ге пта н.
Т. пл. 72-80°С.
Rf: 0,42(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(22) 2 (SHNof-{2(S)-/2(R)-димeтилaминo- карбонилпирролидин-1-карбонилокси/-3- фeнилпpoпиoнил}-N-мetил-L-гиcти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.
Т. пл. 100-102°С.
Rf: 0,70 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(23) 2 (SHN. -{2(5)-(6(5)-2-оксо-1,4-диа- забицикло 4.3.0 -нонан-4-карбонилокси)-3- фенил пропионил }-№ -метил-L-гист и- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.
Т. пл. 91-96°С.
Rf: 0.42 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).
(24) 2 ( -{2(5)-(4-метил-3-оксопипе- разин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}
-1 Г-метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил- 3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 81-85°С.
Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 10:1,. об/об).
(25) 2 (S) -{2(5)-(3-оксопиперазин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионил}-№ -ме- тил-Ь-гистидил -амино-1-циклогексил-3-(5)
-окси-6-метилгептан.
Т. пл.108-112°С.
Rf: 0,48 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(26) 2 (S) {2(5)-(1-изобутоксикарбо- нилметил-М-метиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионил}-М -метил-и-гистидил ами- но-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 58-60°С.
Rf: 0,62 (хлорофррм:метанол, 10:1, об/об).,
(27) 2 (S) -{2(3)-(М-метил-Ы-фенэти- локсикарбонилметиламинокарбонилокси)- 3-фенилпропионил}-Ы -метил- -гистидил амино-1-циклогексил-3 (5)-окси-6-мети- лгептан.
Т. пл. 54-57°С.
Rt: 0,64 (хлороформ:метаноу, 10:1, об/об)./
(28) 2 (SHN -/2(5)-{М-метил-Ы-(5-метил- 2-оксогексил)-аминокарбонилокси}-3-фен- илпропионил-N -метил-1 -гистидил амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан
Т. пл. 65-67°С, Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(29) 2 (SHN -/2(5)-{М-метил-гд-(2-окси- 5-метилгексил)-аминокарбонилокси}-3-фе- нилпропионил/М -метил-Ьтистидил ами- но-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептан.
Т. пл. 76-78°С.
Rf: 0,24 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(30) 2 (SHN -/2(5)-{М-метил-М-(2-оксоп- ропоксикарбонилметил)аминокарбонилок- си}-3-фенилпропионил/-М -метил-1 -гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.
Т. пл. 65-68°С. Rf: 0,78 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). ,
(31) 2 (S) -/2(5)-/гЛ-{2-(этоксикарбо- нилметиламинокарбонил)этил}-Ы-метилам- инокарбонилокси/-3-фенилпропионил/Г Г- метил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(5) -окси-б-метилгептан.
Т. пл..72-75°С.
Rf: 0,44 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(32) 2 (S) -{2(5)-2((5)-метоксиметил- пирролидин-1-карбонилокси)-3-фенил прост ионил}-М -метил-1 -тистидил амино-1-цик- логексил-3(3)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 72-77°С.
Rf: 0,44 (хлороформ:метанол,-9:1, об/о б).,
(33) 2 (S) - /2(S)-/N-{2-(2-мopфoлинo- этиламинокарбонил)-этил}-М-метиламино- карбонилокси/-3-фенилпропионил/- г-ме- тил-1-гистидил амино-1-циклогексил-3(5)- окси-6-метилгептан.
Т. пл. 60-64°С.
Rf: 0,26 (хлороформ.-метднол, 9:1, об/об).
(34) 2 (S) -/2(S)-/N-{2-(2-пикoлилaми- нокарбонил)этил}-М-метиламинокарбонил- oкcи/-3-фeнилпpoпиoнил/N -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-б-мети- лгептан.
Т. пл. 64-67°С.
Rf: 0,40 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,,
(35) 2 (S) -/2(5)-/М-{2-/М-{2-/(2-пири- дил)этил}-Ы-метиламинокарбонил/этил/-Ы
5
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
-йетиламинокарбонилокси/-3-фенил-про- пионил -N -метил-Ь-гистидил амино-1-цик- логексил-3(5)-окси-б-метил гептан.
Т. пл, 55-58°С.
,17(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(36) 2 ((5)-/ЬН2-(3-пиколиламинокарбонил )зтил}-К|-метиламинокарбонил- окси /-3-фенилпр опионил/-М -метил- -гис- тйдил/амино-Ь-циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан.
Т. пл. 67-71°С.
Рг:0,44(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(37) 2 (5)(5)-/Ы-/2-{Ы-(2-пиридил)- Ыгметиламинокарбонил}этил/-М-метилами- нокарбонилокси/-3-фенилпропионйл метил-Ь-гистидил/амино-Т-циклогексил-ч (З)-окси-б-мети л гептан..
Т. пл. 73-77°С.
Rf: 0,27 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(38) 2 (5)(5)ЧМ-(2-изопропилами- нокарбонилэтил)-М-метиламинокарбонил- окси}-3-фенилпропионил /-№ -метил-Ь-гис- тидил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан.
Rf: 0,49(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(39)2(5)(3)/Ы-{2-(4-метилпипера- зин-1-карбонил)-этил}-М-метиламинокарбо- нилокси/-3-фенилпропионил/-М -метил-L- гистидил амино-1-циклргексил-3(5)-окси-6
-метилгептан.
Т. пл. 65-71°С.
Rf: 0,17(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(40) 2 (5)-/№ -/2-(5)-{М-(2-тиоморфолино- карбонилэтил) -N- метиламинокарбони- локси }-3-фенилпропионил/-Ы -метил 1-гис- тидил амино-1 -цикл ore ксил-3(5)-о кси-6-ме- тилгептан.
Т. пл. 66-72°С.
Rf: 0,45(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(41)2 ((5)-/М-{2-(2-тиазолилами- нокарбонил)-этил}-Ы-метиламинокарбони- локси /-3-фенилпропионил/-Ы -метил- ги- стидил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6- метилгептан.
Т. пл. 100-106°С.
Rf: 0,45(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(42) 2 (S)- Nrf-/2-(S)-N-{2-(1,2,3,6-TeTPa- гидропиридин-1-карбонил)этил}-М -метила- минокарбонилокси /-3-фенилпропионИл /
-N-мeтил-L-гиcтидил aминo-1-циклoгeкcил
-3(5)-окси-6-метил гептан. Т. пл. 67-73°С. Rf: 0,48(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(43) 2 (S) -{2(5)-(2-изопропилкарба- моилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фени- лпропионил}-N -метил-Ь-гистидил /амино- 1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 8б:89°С.
Rf: 0,46(хлороформ:метанол. 9:1, об/об).
Ј44) 2 (SHN -/2(5)-{М-(метилкарбамоил)- М.М-диметилгидразинокарбонилокси} -3- фенил про пион ил /-N -мети л- -гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан,
Т. пл. 112-116°С.
Rf: 0,50 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(45) 2 (S);{N -/2(3)-{Ы-(1 Ш-диметилкар- бамоил)-М,М-диметилгидразинокарбонил- окси }-3-фенилпропионил/-№(-метил-Ьгис- тидил амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-ме- тилгептан.
Т. пл. 75-79°С.
Rf: 0,54 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).л
(46) 2 (SHN -/2(5)-{Иморфолинокарбо- нил)-М,М-диметилгидразинокарбонилокси}
-3-фенилпропионил /-N -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мети- лгептан,
Т. пл. 86-92°С.
Rf: 0,42 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(47) 2 (S) -/2(3)-{М-(изопропилкарба- моил)-1Ч,М-диметилгидразинокарбонилок- си}-3-фенилпропйонил /-N -метил- -гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мети- лгептан.
Т. пл, 94-99°С. Rf: 0,54 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об), , ,
(48) 2 (S) - /2(3)-{М-(бензилкарбамо- ил)-М,1Ч-диметилгидразинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил/-М -метил- -гисти- дил аминр-Т-циклогексил-3(3)-окси-6-мети- лгептан.
Т. пл. 99-104°С.
Rr: 0,31 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).,
(49) 2 (SHN -{2(S)-(N-H3o6yTOKCMKap6o- нил-М,М-диметилгидразинокарбонилокси)
-3-фенилпропионил}-М /метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- пгептан..
Т. пл. 74-77°С.
Rf: 0,24 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(50)2 (SHN -/2(3)-{М-(2-оксиэтил)-эти- ламинокарбонилокси)}-3-фенилпропионил /-М° -метил-1.-гистидил амино-1-циклогек- сил-3(5)-окси-6-метил гепта н.
Т. пл.80-84°С.
Rf: 0,53 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
(51) 2 (S) -/2-(5)-/М-метил-| |-{2(Ы-изо- валерил-Ы-метиламино)этил}аминокарбо- нилокси /-3-фенилпропионил -М -метил-L- гистидил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6
-метилгептан.
Т. пл. 68-72°С.
Rf: 0,44 (хлороформ:метанол, 10:1 об/об)./
(52) 2 (S) -/2(8)-/М-метил-.М-/4-{М (морфолинокарбонил)- Х -метиламино-бути; / аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил N -метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил 3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 64-67°С.
Rf: 0,35 (хлороформ:метанол, 10:1 об/об)..
(53) 2 (S) -/2(S)-/N-{2-(N-мeтил-N-фe- нилкарбамоил)этил}-ГМ-метиламинокарбо- нилокси/-3-фенилпропион-ил /-1 Р-метил-Ь гистидил -амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6
-метилгептан.
Т. пл. 67-71°С.
Rf: 0,47(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(54) 2 (S) -/2-(8)-/М/{2-(М-метил-М- изобутилкарбамоил)этил }-Ы-метиламино- карбонилокси/-3-фенилпропионил/-Ы
-метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б-метилгептан.
Т. пл. 73-79°С.
Rf: 0,50 (хлоррформ:метанол, 9:1, об/об).
(55) 2 (8)(8НМЧ4-морфолинокар- бонилбутил)-Ы-метиламинокарбонилокси}
-3-фенилпропионил /N -метил-1-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан..
Т. пл. 72-78°С.
Rf: 0,48(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(56) 2 (ЗН ЖЗНЗ-оксопипер идинкар- бонилокси)-3-фенилпропионил/-Ы-метил-1
-гистидил/амино-1-циклогексил-З (З)-окси6-метилгептан .
Т, пл. 86-90°С.
Rf: 0,41 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(57) 2 (S)-/N -/2(8НМ-метил-М-(2-изобу- тилкарбамоилэтил)-аминокарбонилокси -3
-фенилпропионил/-Ы -метил-Ь-гистидил/- амино-1-цикл огексил-3(5)-окси-6-метил гептан .
Т. пл. 78-83°С.
,54(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(58) 2 (Sh/N0 -/2(3)-/М-{4-(М-метил-М- изопропилкарбамоил)-бутил}-Ы-метилами- нокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-Ы - мети л-1-гистидил/амин о-1-цик логе ксил -З (З)-окси-б-метил гептан.
Т. пл, 64-71 °С.Rf: 0,46(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(59) 2 (ЗК - ЗН -изопропилкар- бамоилбутил)-Ы-метиламинокарбонилокси}
-3-фенилпропионил/-Ы -метил-1-гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан.
Т. пл. 74-80°С.
Rf: 0,41 (хлороформ:метанол, 9:1. об/об).
(60) 2 (S)-/N -/2(5)-/М-метил-М-/3-{М- морфолинокарбонил)- Ы-метиламино}-про- пил/аминокарбонилокси/-3-фенилпропио- н ил /-М -метил-Ьгистидил /амино-1 -цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 62-66°С.
Rf: 0,51 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(61) 2 (SJ-/N -/2(5)-{М-метил-М-(3-мор- фолинокарбонилпропил)-аминокарбонило кси} -3-фенилпропионил/-М -метил-1 -гис- тидил /-амино-1 -цикл огексил-3(5)-о кси-6- метил гептан.
Т. пл. 60-63°С.
Rf: 0,39 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).d
(62) 2 (S)-/N -/2(5)-/1 -метил-М-{3-(ГМ- изопропил-М-метилкарбамоил)пропил}ами- нокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-М - метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б-метил гепта н.
Т. пл. 70-73°С.
Rf: 0,41 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(63) 2 (S)-/N -/2(5)-/М-метил-Ы{2-(М- трет-бутоксикарбонил-К|-метиламино)этил} аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил/
-М0 -метил- -гистидил /амино-1 -циклогексил-3 (5)-окси-6-метилгептан.
Т. пл. 61-65°С. Rf: 0,50 (хлороформ.-метанол, 10:1,
об/об).
(64) 2.( -/2(3)-/М-(2-{М-метил-М-(2- пиколил)-карбамоил}этйл/-Ы-метиламино- карбонилокси/-3-фенилпропионил-М -ме- тил-Ь-гистидил/амино-1-циклогексил-З(З)- окси-6-метилгептан.
Т. пл. 65-69°С,
Rf: 0,48 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,
(65) 2 (S)-/N -/2(SHN-(2-Циклoпeнтил- карбамоилэтил)-М-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил-Ы-метил- -гистидил /амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан .
Т. пл. 86-92°С.
Rf: 0,68 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,
(66) 2 (S)-/N -/2(5)-/М-{2-(2-метоксиэ- тилкарбамоил)этил}-М-метиламинокарбон илокси/-3-фенилпропионил/-М -метил-L- гистидил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6
-метилгептан.
Т. пл. 68-74°С.
Rf: 0,40 (хлороформ:метанол, об/об).
(67) 2 (5)(5)-{М-(2-морфолинркар- бамоилэтил)-М -метиламинокарбонилокси}- З-фенилпропионил/N -метил-Ь-гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан.
Т. пл. 92-98°С.
Rf: 0,39(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(68) 2 (5)(5Н4-(3-изобутилтиоп- ропил)-Ы-метиламинокарбонилокси}-3-фе- нилпропионил/-Ы -метил-Ь-гистидил/-амино-1 -циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 62-68°С.
Rf: 0,53 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(69) 2 (5)-/№(-/2(5НМ-(3-изобутилсуль- фонилпропил)-М-метиламинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил /Ы -метил-Ь-гисти- дил /амино-1 -циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан.
Т. пл. 77-82°С.
Rf: 0,57(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(70) 2 (5)-/№1-/2(5)-/М-метил-Ы-У5-{Ы- (морфолинокарбонил)-Ы-метиламино}пент- ил/аминокарбони локси/-3-фенилпропион- ил /-№ метил-1 -гистидил /амино-1 -цикл о- гексил-3(5)-окси-6-метилгептан. .
Т. пл. 58-61°С.
Rf: 0,33 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об)..
(71) 2 (S)-/N -У2(5НМ-метил-Ы:(3-изо- пропилкарбамоилпропил)аминокарбонил- окси}-3-фенилпропионил/-М -метил-L-rnc- тидил /амино-1 -циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан.
Т. пл. 62:6б°С.
Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(72) 2 (SJ-/N -/2(5Н1Ч-метил-| |-(3-оксо-5- метил гексил)-аминокарбон илокси}-3-фени- лпропионил/-№ -метил-Ь-гистидил/-амино- 1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 68-72°С.
Rf: 0,32 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(73) 2 (SJ-/N -/2(5)-{Ы-(2-изопропилтио- этил)-Ы-метиламинокарбонилокси}-3-фени- лпропионил/N -метил-Ь-гистидил/-амино- 1-циклогексил-3(5)-окс1/1-6-метил гептан.
Т. пл. 70-74°С.
Rf: 0,46 (хло роформ:метанол, 10:1, об/об).,
(74) 2 (S)-/N -/2(5)-М-(2-изопропилсуль- фонилэтил)-М-метиламинокарбонилокси}-3 -фенилпропионил/-М-метил-Ь-гистидил/ амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети л гептан .
Т. пл. 68-71°С.
Rf: 0,42 (хлороформ:метанол. 10:1, об/об).о( ( 75) 2 (S)-/N -{2(5)-(2-ацетилпергидропи- ридазин-1-карбон ил окси)-3-фенилп ропио- нил}-Ы -метил-1-гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 80-84°С.
Rf: 0,39(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(76) 2 (S)-/N -{2(3)-(2-бутирилпергидро- пиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропи- онилН -метил-Ьтистидил/амино-Т-цикло- гексил-3(3)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 73-77°С.
Rf: 0,58 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(77)2 (S)-/N -{2(3)-(2-изобутилпергидро- пиридазин-1-карбонйлокси)-3-фенилпропи- онил}-№ -метил-1 -гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(3)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 73-81°С.
Rf: 0,36 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). -
(78) 2 (ЗЬ/N -{2(3)-(2-бензоилпергидро- пиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропи- онил}-М -метил-1 -гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(3)-окси-б-метил гептан.
Т. пл. 77-82°С.
Rf: 0,49 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(79) 2 (S)-/N -{2(3)-(2-Циклогексилкарбо- нилпергидропиридазин-1 карбонилокси)-3
-фенилпропионил}-Ы -метил-1 -гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан.
Т. пл.70-76°С.
Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(80) 2 (SJ-NP -{2(3)-(2-ацетилпиразоли- дин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы
-метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3
(З)-окси-б-метилгептан.
Т. пл.77-82°С.
Rf: 0,30 (хлороформ:метанол, 9:1,
об/об). .
(81)2 (S)-/N -{2(3)-(2-изобутирилпиразо- лидин)-1-карбонилокси)-3-фенилпропион- ил}-№ -метил-Ы-гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 66-73°С.
Rf: 0,33 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об),,
(82) 2 (S)-/N -{2(5)-(2-метоксиацетилпи- разолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропи- онил}-№ -метил-1-гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 80-85°С.
Rf 0,34 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(83) 2 (S)-/N -/2(5)-{2-(4-ДИметиламинр- бутирил)пиразолидин-1-карбонилокси}-3- фенилпропионил/-Ы -метил-1-гистидил/- амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан .
Т. пл. 58-63°С.
Rf: 0,05 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,
(84) 2 (S)-/N -2(3)-(2-бензоиламиноаце- тилпиразолидин-1-карбонилокси}-3-фенилпропионил/-М-метил-Ь-гистидил/амино-1- циклогексил-3(3)-окси-6-метил гептан.
Rf: 0,35 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об
(85) 2 (3)-/№ -{2(3)-(М-метилкарбамоил пиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпро пионил Ы -метил-Ь-гистидил/аминсН-цик логексил-3(3)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 80-83°С.
Rf: 0,40(хлороформ:метанол,.9:1, об/об)
.0(86) 2 (3)(3)-(2-морфолинокарбо
нил пиразол идин-1-карбонилокси)-3-фенил
пропионил}-М -метил-Ь-гистидил/амино-1
циклогексил-3(3)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 79-87°С. 5Rf: 0,28(хлороформ:метанол, 9:1, об/об
(87) 2 (3)(3)/{2-(М-трет-бутокси
карбонил-Ьлейцил)пиразолидин-1-карбонилокси}-3-фенилпропионил/-№ -метил-1-ги
стидил/амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6
0 метилгептан.
Т, пл. 83-89°С.
,39(хлороформ:метанол, 9:1, об/об)
(88) 2 (3)(3)-{2-(Ы-ацетил-1-лей- цил)пиразолидин-1-карбон ил окси}-3-фени- 5 лпропионил/-Ы -метил-Ь-гистидил/амино- 1-циклогексил-3(3)-окси-6-метил гептан. Т. пл.85-93°С. Rf: 0,26(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(89) 2 (S)(SH2-(N -TPeT 6yTOKcn- 0 карбонилокси-гистидил)пиразолидин/-1- карбонилокси-3-фенилпропионил/-№ -ме- тил-1 -п/1Стидил/амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-метил гептан.
Т. пл. 74-81°С. 5 Rf: 0,21 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(90) 2 (3)(ЗН4-метилпиперазин-1-. карбонилокси)-3-фенилпропионил}-Гу-ме- тил-и-гистидил/амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-мети л гептан. 0Т. пл. 82-86°С.
Rf: 0,19(хлороформ:мётанол, 9:1, об/об).
(91) 2 (5)(8Н4-метилкарбамоил-. пиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропи- онил}-М -метил-1-гистидил/амино-1-цикло- 5 гексил-3(5)-окси-6-метилгептан.
Т, пл. 107-112°С,
Rf: 0,37(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(92) 2 (S)(S)-{4:(TpeT-6yTOKCMKap- бонилглицил)пиперазин-1-карбонилокси}- 0 3-фенилпропионил/-N -метил-Ь-гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мет- илгептан.
Т. пл. 84-89°С.
Rf: 0,19 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
5 (93) 2 (3)-/№с-/2(3)-{4-(морфолинокарбонил )пиперазин-1-карбонилокси}-3-фенилпропионил/-Ы -метил-1-гистидил/амино-1циклогексил-3 (3)-окси-6-метил гептан.
Т. пл. 81-88°С.
Rf: 0,24(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(94) 2 (S)-/N -{2(3)-(3-оксопирролидин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионил}-1 -ме- тил-1--гистидил/амино-1-циклогексил-3(3}- оксид-6-метилгептан,
Т. пл. 80-84°С. Rt: 0,40 (хлороформ:метанол, 89:1, об/об). а/
(95) 2 (S)-/N Ч2(3)-(2-оксазолидинон-3- карбонилокси З-фенилпропионил М ме- тил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3(3)- окси-б-метил гептан.
Т. пл. 82-89°С.
Rf: 0,25 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,
(96) 2 (S)-/N -{2(S)-(1,2,3,6-тетрагидропи- ридин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}
-М метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил3 (S)-o кси-6-мети л гепта н.
Т. пл. 69-74°С. Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 9:1,
об/об). .,
(97) 2 (S)-/N -2(3)-тиазолидинкарбони- локсиЭ-З-фенилпропионил М -метил-Ь-гис- тидил/амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-ме- тилгептан.
Т. пл. 76-82°С.
Rf: 0,34 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(98)2 (3)(5)-(1-оксотиазолидин-3- карбонилокси-3-фенилпропионил}-М -ме- тил-Ьгистидил/амино-1-циклогексил-3(5)- окси-6-метилгептан.
Т. пл. 90-96°С.
Rf: 0,22 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,
(99) 2 (S)-/N -{2(3)-(1,1-Диоксотиазоли-ы дин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы
-метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б-метилгептан,
(100) 2 (ЗУМ -{2(3)-(тиоморфолинокар- бонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы -метил-L- гистидил/амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6
-метилгептан.
Т. пл. 78-82°С.
Rf: 0,36 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(101) 2 (3)-/М-{2(3)-(1-оксотиоморфоли- нокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-М-ме- тил-1.-гистидил/амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-метил гептан.
Т. пл. 90-96°С.
Rf: 0,93 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,
(102) 2 (S)-/N -{2(3)-(1,1-диоксотиомор- фолинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} -№ -метил-1 -гистидил/амино-1-циклогек- сил-3(5)-окси-6-метил гепта н.
Т. пл. 99-103°С.
5
10
15
20
5
0
5
0
5
0
5
Rf:0,31 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).
(103)2 (8)((Я}-метил-3(Р)-диме- и тилкарбамоилморфолинокарбонилокси)-3 -фенилпропионил}-№ -метил-Ь-гмсти- дил/ам.ино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан.
Т. пл. 92-97°С.
Rf: 0,45 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
(104) 2 (5)-/Мл-{2(5И2(5)-изобутил-4-ме- тил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3- . у фенилпропионил}-М метил-Ь-гистидил/ами- но-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан. . Т. пл.88-92°С./
Rf: 0,50 (хлороформ:метанол, 10 : 1, об/об).
(105) 2 (S)-/N -{2(ЗНб(5)-3(5)-морфоли- нокарбонилметил-2-оксо-1,4-диазабицикло 4.3.0 нонан-4-карбонилокси)-3-фенилпро- пирнил М-метил-Ьгистидил/амино-Ьцик- логексил-3-(5)-окси-6-метил гептан.
Т.пл.113-117°С.
Rf: 0,37 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Пример 6. (1) К раствору, содержащему М-трет-бутоксикарбонил-1 -гистидил (363 мг) и 2 (3)-амино-1-циклогексил-3(5)-ок- си-б-метилгептан (294 мг) в сухом ,М-диме- тилформамиде (20 мл), охлажденном до 0°С, прибавл ют раствор дифенилфосфорилази- да (390 мг) в сухом М,М-диметилформамиде (5 мл) и триэтил.амине (144 мг). Полученную смесь перемешивают течение ночи при температуре окружающей среды. После упаривани .растворител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор поочередно промывают 10%-ым раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натри и водой. Затем высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматогра- фией на силикагеле (в качестве элюента используют хлороформ) с выходом 2 (5)-(М)-трет-бутоксикарбонил- -гистидил) Я амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан (384 мг) в виде аморфного порошка.
Т. пл. 96-100°С.
Rf: 0,47 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(2) Раствор, содержащий 2(3)-М-трет-бу- токсикарбонил-1 -гистидил)амино-1-циклог- ексил-3(3)-окси-6-метилгептан (383 мг) в трифторуксусной кислоте (10 мл), перемешивают при 0°С в течение 30 мин. После упаривани смеси в вакууме остаток раствор ют в этилацетате (20 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , высушивают над сульфатом магни и концентрируют в вакууме с получением
2(3)-(Ьтистидил)амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-метилгептана (275 мг) в виде аморфного порошка.
Т.пл.126-130°С, Rf: 0,11 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).
(3) К смеси, состо щей из 2 (3)-морфоли- нокарбонилокси-3-фенилпропионовой кислоты (120 мг) и 2 (3)-(-гистидил)амино
-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мети л гептана (142 мг) в сухом М,М-диметилформаммде (20 мл), охлажденном до 0°С, прибавл ют раствор дифенилфосфорилазида (108 мг) в сухом П,П-диметилформамиде (5 мл) и триэтиламине (40 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 16ч при температуре окружающей среды. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацета- те (30 мл). Раствор поочередно промывают 1М раствором бикарбоната натри и водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении, Остаток счищают тонкослой- ной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол, 6:1, об/об) с выходом 2 (3)(2(5)-морфолинокарбонилокси-3-фе- нилпропионил)-1 -гистидил амино-1-цикло- гексил-3(3)-окси-6-метилгептана (177 мг) в виде аморфного порошка.
Rf: 0,63 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
Пример. В соответствии с методикой Примера 6 получены следующие соединени : , .
(1) 2 (S)-/N -{2(3)-М,М-диэтиламинокар- бонилокси)-3-фенилпропионил} -1-гистидил /амино-1-цикл огексил-3(3)-окси-6-метил гептан .
Т, пл. 73-77°С.
Rr: 0,49 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).,
(2) 2 (SJ-/N -/2(3)-{М-(2-морфолинокар- бонилэтил)-М-метиламинокарбонилокси-3- фенилпропионил/-1 -гистидил/амино-1- циклогексил-3(3)-окси-6-метилгептан.
Т. пл, 82-86°С.
Rf: 0,49 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,
(3) 2 (S)-/N -/2(3)/{М-морфолинокарбо- нил)-Ы,М-диметилгидразинокарбонилокси}
-3-фенилпропионил/-1 -гистидил/амино-1- циклогексил-3(3)-окси-6-мети л гептан.
Т. пл, 76-80°С.
Rf: 0,48 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Пример 8. Раствор, содержащий 2 (3)(3)-М-метил-М-2-(М-трет-бутокси- карбонил-Ы-метиламино)этил}аминокарбо- нилокси/-3-фенилпропионил/-№ метил-1 - гистил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6метилгептан (114 мг) втрифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 ч. После упаривани растворител полученный остаток раствор ют в этилаце- тате (20 мл) и раствор последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натри и водой, а затем высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают 2 (S)-/Nd -/2(3)-{М-метил-М-(2-ме- тиламиноэтил)аминокарбонилокси}-3-фен- илпропионил/N -метил-1 -гистил/амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептан (88 мг) в виде аморфного порошка.
Т. пл. 65-68°С.
Rf: 0,20 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).
Пример 9. (1) К раствору, содержащему 2 (З)-(М1 -трет-бутоксикарбонил-№ - метил-N т-тозил-1 -гистидил)амино-1-цикло- гексил-3(3)-окси-6-метилгептан (200 мг) в тетрагидрофуране (2 л) и метаноле (500 мл), прибавл ют 1-оксибензотриазол (128,1 г) и 3(М,М-диметиламино)пропиламино (32,3 г) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в эти- лацетате (800 мл). Полученный раствор поочередно промывают 1М раствором бикарбоната натри и водой, высушивают над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в трифторуксусной кислоте (500 мл) с хлористым метиленом (500 мл), а затем прлучен- ный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в воде (1 л). Дл нейтрализации раствора прибавл ют 28%-ую гидроокись аммони и затем раствор экстрагируют хлористым метиленом (1 л х 2). Соединенный экстракт последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натри и водой, сушат над сульфатом магни и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира (2 л) с выходом 2 (S)-(N -метил-1 -гистидил)амино- 1-циклогексил 3(3)-окси-6-метилгептан (46 г).
Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусна кислота, 8:1:1, об/об).,,
(2) К раствору, содержащему 2 (S)-(N - метил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(3) -окси-6-метилгептан (900 мг) и триэтиламин (494 мг) в хлористом метилене (20 мл), прибавл ют хлористый тритил (696 мг) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривани растворител остаток раствор ют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор последовательно промывают 1 М
раствором бикарбоната натри и водой, а затем высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают 2 (S)-(N -метил-М|ГП-тритил-1 -гистидил)амино- 1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети л гептан (1,46 г) в виде аморфного порошка.
Rf: 0,43 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об)..
(3) К раствору, содержащему 2 (S)-/N
-метил-М-/2-{М-морфолинокарбонил)-Ы-ме- тиламино}этил/аминокарбонилокси/-3-фе- нилпропионовую кислоту (976 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному доО°С, прибавл ют оксалилхлорид (0,22 мл) и три капли М,М-диметилформа.мида. Реак- ционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, а затем прибавл ют к раствору 2 (5)-(№ -метил-М|т-тритил- 1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(5)-окси
-6-метилгептана (1,40 г) и М-метилморфоли- на (502 мг) в хлористом метилене (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривани растворител осадок раствор ют в этилацетате (30 мл). Раствор промыва- ют поочередно 5%-й сол ной кислотой, 1М раствором бикарбоната натри и водой и высушивают над сульфатом магни . После упаривани растворител получают 2 (S)-/N
-/2(5)-/Ы-метил-М-/2-{М-(морфолинокарбо- нил)-М-метиламино}этил/аминокарбонил- окси/-3-фенилпропионил/№ -метил-N 111- тритил-1-гистидил-амино-1-циклогексил-3 (5)-окси-6-метилгептан (2,21 г) в виде аморфного порошка.
Rt: 0,80 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,
(4) 2 (5)(5)-/М-метил-/М-/2-{М- (морфолинокарбонил)-Ы-метиламино}-этил
-/аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил /-N -метил-N т-тритил-1 -гистидил/амино-1- циклогексил-3(3)-окси-6-метилгептан (1 г) раствор ют в 50%-ом растворе уксусной кислоты (20 мл) с последующим нагреванием при 60°С в течение 1 ч. После охлаждени до температуры окружающей среды полученный трифенилкарбинол отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате (50 мл). Полученный раствор последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натри и водой, высушивают над сульфатом магни и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (5% этанол в хло- реформе используют в качестве элюента) с выходом 2 (S)-/Nc(-/2(S)-/N -метил-М-/2-{М- (морфолинокарбрнил)-М-метиламино}этил- /аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил /N -метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3 (5)-окси-6-метил-гептана (700 мг) в виде аморфного порошка.
Rf: 0,45 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).
Пример 10. К раствору, содержащему 2 (5)(5)-{М-(2-морфолинокарбонилэ- тил)-М-метиламинокарбонилокси}-3-фенил- пропионил -М -Метил-1 -гистидил амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан (4,55 г), в этаноле (50 мл), охлажденному до 0°С, прибавл ют 4 н.хлористоводород в растворе диоксана (1,9 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин и растворитель упаривают при пониженном давлении. Осадок кристаллизуют из этанола (5 мл) в св зи с этилацетатом (150 мл) с выходом 2 (S)
(5)-{М(2-морфолинокарбонилэтил)-М-эти- ламинокарбонилокси -3-фенилпропионил М
-мети л-1 -гистидил амино-1 -цикл огексил-3 (З)-окси-б-метил гептана моногидрохлорида (3,93 г).
Т.пл.175-177°С.
« 20о:-51,93°(с 1,0. МеОН).
Пример 11. В соответствии с методикой Примера 10 получены следующие соединени : ,
(1) 2 (S)-/N -/2(5)-/М-метил-М-{2-( бутирил-М-метиламино)этил}аминокарбон- илокси/-3-фенилпропионил/М(-метил-1 -ги- стидил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6- метилгептана монохлоргидрат.
Т. пл. 118-122°С.
(2) 2 (5)-/№с-/2(3)1/Ы-метил-М/-2-{Ы- (морфолинокарбонил)-1М-метиламино}этил /аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил /-N -метил-1 -гистидил/амино-1-циклогек- сил-3(5)-окси-6-метилгептана монохлсргид- рат.
Т. пл. 108-118°С.
Испытание 1.
Метод испытани .
Плазму человека собирают от мужчин- добровольцев, предварительно не получивших никакого лечени и используемых в качестве пула. Двунатриевую соль этилен- диаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) используют в качестве антикоагул нта. Активность ренина плазмы измер ют как скорость образовани ангиотензина 1 (Angl) после инкубации (37°С) эндогенного ренина и ангиотензиногена в плазме при рН 6. Инкубационна смесь содержит 250 мкл плазмы , 5 мкл (фенилметил)сульфонилфторида, 30 мкл буфера (натрий, калий-фосфат, рН 6) и 15 мкл соответствующей концентрации испытуемого соединени в 50%-ом носителе этиловый спирт-вода. Ang I, образованный через 90 мин инкубации, измер ют радио
иммуноанализом (РИА), который осуществл ют коммерческим набором, REHCTK 100 (изготовитель - Commissariat AL energic Atomigue). Пробы инкубируют спаренно и каждую пробирку измер ют спаренно в РИА. Процент ингибировани активности ренина плазмы вычисл ют путем сравнивани количество Ang I, продуцированного без и с испытуемым соединением. Концентрацию испытуемого соединени , ко- тора ингибирует активность ренина плазмы на 50% (HKgo), определ ют методом Пробита.,
1) 2 (S) -/2(5)-морфолинокарбонилок- си-3-фенилпропионил/-1 -гистидил амино-1
-циклогексил-3(5)-гидрокси-6-метилгептан;
2) 2 (S) -/2(5)-морфолинокарбонилок- си-3-фенилпропионил/-Ы-метил-Ьтистид- ил амино-1-циклогексил-3(5)гидрокси-6-ме- тилгептан; .
3) 2 (S)(5)-/М-метоксикарбонилме- тил-М-метиламинокарбонилокси/-3-фенил- пропионил Ы -метил-Ь-гистидилЗамино- - циклогексил-3(5)-гидрокси- 6-метилгептан;
4) 2 (5)(5)-/2(Р)-метоксикарбонил- пирролидин-1-карбон ил окси/-3-фенил про- пионил}-Ы -ме.тил-1 -гистидил -амино-1-цик- логексил-(5)-гидрокси-6-метилгептан;
5) 2 (S) (3)-{М-/2-морфолинокарбо- нилэтил/-М-метиламинокарбонилокси}-3- фенил пропионил -Ы -метил- -гистидил ами- но-1-циклогексил-3(5)-гидрокси-6-фенил гептан;
6)2 (S) (5)-{М-/2-диметил аминокар- бонилэтил/-1М-метиламинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил -Ы -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- л гептан;
7) 2 (S) (3)-{Ы-/диметиламинокар- бонилметил/-М-метиламинокарбонилокси}
-3-фенилпропионил -Ы -метил- -гистидил амино-1-циклогексил-3 (3)-гидрокси-6метилгептан; ,
8) 2 (S) (5)-{1 -/4-пиколиламинокар- бонйлметил/-1Ч-метиламинокарбонилокси}
-3-фенилпропионил -Ы -метид-1 -гисти- дил амино-1-циклогек.сил-3(5)-гидрокси-6- метилгептан;
9) 2 (S) -2(5)-/2(Н)-диметиламинокар- бонилпирролидин-1-карбонилокси/-3-фен- илпропионил М -метил-Ь-гистидилЗамино- -циклогексил-3(5)-гидрокси-6-.метилгептан;
10) 2 (5)(-{2(5)-/6(5)-2-оксо-1,4-диаза- бицикло 4,3,0 -нонан-4-карбонилокси/-3 - фенилпропионил}-Ы-метил- L-гистидил амино-1-циклогексил-З (З)-гидрокси-б-ме- тилгептан; ,
11) 2 (S) -{2(3)-/4-метил-3-оксопипе- разин-1-карбонилокси/-3-фенилпропионил}N -метил-и-гистидил амино-1-циклогексил- 3(5)-гидрокси-6-метил гептан;
12) 2 (5)(5)-3-оксопиперазин-1- карбонилoкcи/-3-фeнилпpoпиoнил}-N -ме- тил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3(5)- гидрокси-6-метилгептан;
13) 2 (S) -{2(5)-/М-изобутоксикарбо- нилметил-Ы-метиламинокарбонилокси/-3- фенилпропионил}-М метил-1 -гистидил ами- но-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан;
14) 2 (S) -{2(3)-/М-метил-М-фенети- локсикарбонилметиламинокарбонилокси/
-3-фенилпропионил}-№ -метил-1-гистидил амино-1-циклогексил-3 (3)-гидрокси-6метилгептан;
15) 2 (S) -{2(ЗНЫ-метил-Ы-/2-оксоп- ропоксикарбонилметил/аминокарбонилок- си}-3-фенилпропионил}-Ы -метил-Ьгисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мети- лгептан;,
16) 2 (SHN (3)- 1 1-{2-/этоксикарбонил- метиламинокарбонил/этил}-М-метиламино- карбонилокси -3-фенилпропйонил -М -ме- тил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3(5)- гидрокси-6-метил гептан;
17) 2 ((3)- -{2-/2-пиколиламино- карбонил/этил}-Ы-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионил -№ -метил-1-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- метилгептан; ,
18) 2 (S) - ЖЗН -тиоморфолино- карбонилэтил/-Ы-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил -М -метил-Ц-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- мётилгептан;
19) 2 (SHN (3)-{М-/2-морфолинокар- бонилэтил/-Ы-метиламинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил -Ь-гистидил амино-1- циклогексил-3(3)т™дрокси-6-мети гептан;
20) 2 (S) -2(3)-/Ы-изобутоксикарбо- нил-N,N-димeтилгидpaзинoкapбoнилoкcи/ .
-3-фенилпропионил}-№{-метил-1-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- метилгептан; ,
21) 2 (S) (3)-{Ы-/изопропилкарба- моил/-Ы,Ы-диметилгидразинокарбонилок- си З-фенилпропионил М -метил-Ь-гисти- о-1-цикл огексил-3(3)-окси-6-фени- лгептан;
22) 2 (S) -{2(3)-/2-изопропилкарбамо- ил пиразол иди н-1-карбонилокси/3-фенилп- ропионил}-Ы -метил-Ь-гистидил -амино-1- циклогексил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан;
23) 2 (S) (S)- N-MeT -N- 2-{N-/Mop- фолинокарбонил/-Ы-метиламино}этил ами- нокарбонилокси З-фенилпропионил Ы1 - метил-1-гистидил амино-1-циклогексил-3(5)
-гидрокси-6-метил гептан;
24) 2 (SHN (5)- М-метил-М-{2-/М-изо- бутирил-М-метиламино/этил}аминокарбо- нилокси -3-фенилпропионил -Ы -метил- -ги- стидил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси
-6-метилгептан
25) 2 (SHN (3)- Гх1-метил-Ы-{2-/ 1-изо- валерил- М-метиламино/этил}аминокарбо- нилокси -3-фенилпропионил -№ метил- -ги- стидил/амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси
-6-метилгептан;,
26) 2 (S) -2(3)- М-{2-/М-метил-М-фе- нилкарбамоилэтил}-М-метиламинокарбони- локси -3-фенилпропионил}-М -метил-1 -гис- тидил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси- 6-мети л гептан-,
27) 2 (S)(3)- М{2-/М-метил-М-изобу- тилкарбамоил/-этил}-ЬЬметиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионил -М -метил- -ги- стидил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси
-6-метилгептан; ,
28) 2 (S) -{2(3)-/3-оксопиперидино- карбонилокси/-3-фенилпропионил -М -ме- тил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(3)- гидрокси-6-метил гептан;
29) 2 (3)(3)- М-{4-/1М-метил-М-изо- пропил карбамоил /-бутил }-М-метиламинок- арбонилокси -3-фенилпропионил -метил- 1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(3)-гид- рокси-6-метилгептан;
30) 2 (SHNrf- 2-(S)-{l l-/4-M3onponiMKap- бамоилбутил/-Ы-метиламинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил -№ -метил-1-гистил ами- но-1-циклргексил-3(5)-окси-6-метил гептан;
31)2 (5)(5)- Ы-метил-Ы- 3-{Ы-/мор- фОлинокарбонил/-Ы-метиламино}пропил- аминокарбонилокси -3-фенилпропионил -№
-мети л-1 -гистидил ами но-1 -цикл огексил-3 ( З)-гидрокси-б-метилгептан;
32) 2 (5)(ЗНМ-метил-Ы-/3-морфо- линокарбонилпропил/-аминокарбонилокси}- 3-фенилпропионил -Ы -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- метилгептан;
33) 2 (S) (3)- Ы-метил-Ы-{3-/М-изо- пропил-Ы-метилкарбамоил/пропил}амино- карбонилокси -3-фенилпропионил -Ы -ме- тил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(3)- гидрокси-6-метилгептан;
34) 2 (3)((3)- Ы-метил-Н- 4-{М-/мор- фолинокарбонил/-Ы-метиламино}бутил аминокарбонилокси -3-фенилпропионил -Г Г
-метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3 ( З)-гидрокси-б-метил гептан;
35) 2 (ЗНЫ ЗНЬЬМ-морфолинсжар- бонилбутил/-М-метиламинокарбонилокси}
-3-фенил пропионил -М-метил-1.-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- метилгептан; , f
36) 2; (3)(ЗН1 -морфолинокарбо- нил/-N.N-диметил гид рази нокарбонилокси}
6 7 8 9
-3-фенил пропил -1 -гистидил амино-1-цик- логексил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан;
37) 2 ((3){Ы- 2- Ы-{2-/2-пири- дил/этил}-М-метиламинокарбонил этил -М-метиламинокарбонилокси-3-фенилпропио- нил-М-метил-Ь-гистидиламино-1-циклогек- сил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан;
38) 2 (3)-{N-2(S)-N-2-/1,2,3,6-тетрагидро- пиpидин-1-кapбoнил/этил-N-мeтилaминo- карбонилокси-З-фенилпропионил-Ы-метил
-1 -гистидил}амино-1-циклогексил-3(3)-гид- рокси-6-метил гептан;
39) 2 (SHN-2(S)-N-/2-изoпpoпилaминo- карбонилэтил/-метиламинокарбонилокси-3
-фенилпропионил-Ы-метил- гистидил} амино1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6 метй- лгептан;
40) 2 (3)-{М-2(3)-М-/2-изопропилсульфо- нилэтил/-К|-метиламинокарбонилокси-3- фенилпропионил-М-метил-Ь-гистидил}ами- но-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан .
Результаты испытаний.
Испытуемое соединение l/IKso (M)
11,
28,
33,3 х
41,
52,5 х
-8
10 10 108 108
-6
373,8 х.
384,
393,7 х
405,
L-3-фениллактоилгистидил/реHis/амид 2-аминоциклогексил-3-окси
-6-метилгептана5,1 х 10
Испытание 2.
Метод испытани .
Используют самцов или самок обезь н cyhomolgus (масса fascicularis) весом около 2,5-3,5 кг. Натриевое истощение достигают путем введени фуроземида, 15 мг/кг под- кожно за один день до и затем 10 мг/кг внутривенно за 30 мин до введени испытуемого соединени .
Испытуемые соединени раствор ют в разбавленной эквимол рной хлористоводо- родной кислоте (рН 5-6) и перорально ввод т наход щимс в сознании и подготовленным обезь нам, помещенным в станок дл фиксации с пневматической манжетой, расположенной вокруг верхней конечности дл осциллометрического измерени среднего артериального кров ного давлени (MAP) (Модель ВР-203 NPI, изготовитель-Nippon Colin).
MAP измер ют при 0 (исходные данные предварительной дозировки), 0, 5, 1, 2, 3, 4 и 6 ч после введени испытуемого соединени . Максимальный гипотензивный эффект вычисл ют как максимальное процентное падение MAP от величины предварительной обработки.
Пробы крови собирают на О, О, 5, 1, 2, 4 и 6 ч после дозировани из наход щейс впереди от локтевого сустава вены обезь ны в динатриевую соль ЭДТК, наход щуюс в покрытых пробирках, центрифугируют в течение 10 мин (3000 об./мин, 4°С), плазму получают дл определени активности ренина плазмы (АРЦ). АРЦ измер ют как скорость образовани Ang I так, как описано в Испытании 1. 100 мк.л образцовой плазмы смешивают с 100 мкл раствора ингибиторов ангиотензиназы (3 мМ 8-гидроксихинолин- сульфат и 5 мМ 2,3-меркартопропанол, SB- REN-1, SORIN B10MED ICA, Итали ). Половину (100 мкл) смеси инкубируют при 37°С в течение часа, образованный Ang I определ ют коммерческим набором РИА (D INABOTT). Оставшуюс половину (100 мкл) реакционной смеси хран т при 4°С в тече- ние часа дл измерени и корректировки на ранее существующий Ang I в плазме. Процент ингибировани АРП вычисл ют по следующей формуле
% ингибировани ( 1
Рз - РА
АЗУ - А4
) Х100
где Аз - количество ангиотензина 1, образованное при инкубировании при 37°С плазмы, собранной перед дозированием испытуемого соединени .
А4 - количество ангиотензина 1, образованное при сохранении при 4°С плазмы, собранной перед дозированием испытуемого соединени ;
Оз - количество ангиотензина 1, образованное при инкубировании при 37°С плазмы, собранной после дозировани испытуемого соединени ;
D4 - количество ангиотензина 1, образованное при сохранении при 4°С плазмы, собранной после дозировани испытуемого соединени .
Таким образом, предложенный способ позвол ет получить новые соединени общей формулы (I), обладающие ценными фармакологическими свойствами.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени соединений общейформулыЫ.ГNHсн;сн,N-COOrCH-CON-CH-CONHК«iР1 Чч- .снг - CH-CH-R онгде RI - низший алкил, необ зательно замещенный заместителем, выбранным из группы , содержащей ацил. гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу формулы:/Rs-кгде RS - водород или ацил:Re - водород или низший алкил, арил, или аминогруппа, необ зательно замещенна заместителем (заместител ми), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил;R2 - водород или низший алкил, или RI и Ra, вз тые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместител ми), выбранными из группы , содержащей низший алкил, гидрокси (низший) алкил, низший алкокси (низший) алкил, ацил (низший) алкил, оксо или ацил,RS - водород или низший алкил;R4 - низший алкил,или его солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы-MR9СН2СН2H-N-CH-CONH- CEi-CH-RR3онгде R водород или N-защитна группа;Ra и RA имеют указанные значени , или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей фор- мулыснг :м-соо-сн-соонгде RI и R2 имеют указанные значени ,или с его реакционноспособным произ- водным по карбоксильной группе, или с его солью, и, если необходимо, удал ют N-за- щитную группу полученного в результате соединени с получением соединени общей формулы9- f pU, Н2 2м-соа-сн-соы-сн-соин- CH-CH-RA н --- А AL,где RI, R2, Ra и RA имеют указанные значени ,или его соль, или соединение общей формулы 1а:40,fснмусн-NHРснгХы д -СО°-СН-С0 4н-СОш4нг-СН 45ГГ . л.. .онгде RS - низший алкоксикарбонил;А - низший алкилен;50 R2, Ra, R4 и Re имеют указанные значени ,или его соль, подвергают реакции удалени низший алкоксикарбонильной группы с получением соединени общей формулы 16: 55МН .ыу QR6-NH-AСН2 СН2СНг N-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-RIR,i ОН01505 0505где R2, R3. R4, Re и А имеют указанные значени , или его соли.Приоритет по признакам:22.06.87 RI - арил, аминогруппа, необ зательно замещенна заместителем (заместител ми ), выбранным из группы, включающей низший алкил и низший алка- ноил; или низший алкил, необ зательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу. этерифици- рованную карбоксигруппу и арил;R2 водород или низший алкил, или RI и R2, вз тые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, необ зательно замещенную заместителем , выбранным из группы, включающей низший алкил, гидрокси (низший) алкил и зтерифицированную карбокси группу;RS водород или низший алкил;R4 - низший алкил.30.10.87 RI - аминогруппа, замещенна низшим алкилом и заместителем (или заместител ми ), выбранным из группы, включающей этерифицированную карбокси группу и ацил; или низший алкил. замещенный аци- лом;R2 - водород или низший алкил. или RI и R2, вз тые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, замещенную заместителем (заместител ми ), выбранным из группы, включающей низший алкокси(низший) алкил. оксогруппу и ацил:R3 водород или низший алкил:R4 - низший алкил.7.03.88 R1 - низший алкил. замещенный группой формулы-NrRsгде RS - ацил:RG водород или низший алкил: R2 - водород или низший алкил: R3 водород или низший алкил: R4 - низший алкил.711801107 Результаты испытани72
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878714597A GB8714597D0 (en) | 1987-06-22 | 1987-06-22 | Peptide compounds |
GB878725511A GB8725511D0 (en) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | Peptide compounds |
GB888805389A GB8805389D0 (en) | 1988-03-07 | 1988-03-07 | New peptide compounds process for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU5010142 Division RU2070195C1 (ru) | 1987-06-22 | 1991-11-22 | Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU1801107C true RU1801107C (ru) | 1993-03-07 |
Family
ID=27263470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU884356019A RU1801107C (ru) | 1987-06-22 | 1988-06-21 | Способ получени аминокислотных производных |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4921855A (ru) |
EP (1) | EP0300189B1 (ru) |
JP (1) | JPH0625147B2 (ru) |
KR (1) | KR950003926B1 (ru) |
CN (1) | CN1026892C (ru) |
AR (1) | AR247733A1 (ru) |
AT (1) | ATE113585T1 (ru) |
AU (1) | AU617674B2 (ru) |
DE (1) | DE3851986T2 (ru) |
DK (1) | DK340088A (ru) |
ES (1) | ES2067456T3 (ru) |
FI (1) | FI96202C (ru) |
HK (1) | HK18796A (ru) |
HU (2) | HU202212B (ru) |
IE (1) | IE65807B1 (ru) |
IL (1) | IL86782A (ru) |
NO (1) | NO175371C (ru) |
PH (1) | PH27181A (ru) |
PT (1) | PT87754B (ru) |
RU (1) | RU1801107C (ru) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI870474A (fi) * | 1986-02-07 | 1987-08-08 | Ciba Geigy Ag | Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat. |
FI89058C (fi) * | 1987-02-27 | 1993-08-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av som remin-inhibitorer anvaenda 2-(l-alanyl-l-histidylamino)-butanol-derivat |
EP0326364B1 (en) * | 1988-01-26 | 1994-06-22 | Sankyo Company Limited | Renin inhibitory oligopeptides, their preparation and use |
US5151513A (en) * | 1988-04-29 | 1992-09-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol derivatives |
US4900746A (en) * | 1988-07-01 | 1990-02-13 | G. D. Searle & Co. | Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
AU615313B2 (en) * | 1988-07-01 | 1991-09-26 | G.D. Searle & Co. | Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
EP0355331A3 (en) * | 1988-07-01 | 1991-08-14 | G.D. Searle & Co. | Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
US5229369A (en) * | 1988-07-01 | 1993-07-20 | G. D. Searle & Co. | Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
US4902706A (en) * | 1988-07-01 | 1990-02-20 | G. D. Searle & Co. | Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as antihypertensive agents |
US5246959A (en) * | 1988-07-01 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
US4900745A (en) * | 1988-07-01 | 1990-02-13 | G. D. Searle & Co. | Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
US5229420A (en) * | 1988-07-01 | 1993-07-20 | G. D. Searle & Co. | Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
AU616282B2 (en) * | 1988-07-01 | 1991-10-24 | G.D. Searle & Co. | Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
JPH03204860A (ja) * | 1989-05-02 | 1991-09-06 | Japan Tobacco Inc | レニン阻害活性を有する新規アミノ酸誘導体 |
DE4028741A1 (de) * | 1989-09-12 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate mit reninhemmenden eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
US5104869A (en) * | 1989-10-11 | 1992-04-14 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5217991A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-08 | G. D. Searle & Co. | Cycloalkyl/cycloalkylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
US5175181A (en) * | 1989-12-04 | 1992-12-29 | G. D. Searle & Co. | Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal amino hydroxy |
US5217989A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-08 | G. D. Searle & Co. | Benothiophenyl/benzothiophenylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
US5217988A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-08 | G. D. Searle & Co. | Indolyl indolylakyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxyβ-amino acid derivatives |
US5223512A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Quinolonyl/quinolonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
US5223514A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Quinolinyl/quinolinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
US5179102A (en) * | 1989-12-04 | 1993-01-12 | G. D. Searle & Co. | Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-n-terminal anino hydroxy β-amino acid derivatives |
US5216013A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Aralkyl-N-terminal cycloalkoxy-C terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
US5175170A (en) * | 1989-12-04 | 1992-12-29 | G. D. Searle & Co. | β-amino acid derivatives |
US5171751A (en) * | 1989-12-04 | 1992-12-15 | G. D. Searle & Co. | Benzofuran/benzofuranalkyl-N-terminal amino hydroxy |
US5147888A (en) * | 1989-12-04 | 1992-09-15 | G. D. Searle & Co. | N-terminal indolyy indolylalkylaminodiol β-amino acid derivatives |
US5223534A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Benzofuuranyl/benofuranylaklyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
US5180725A (en) * | 1989-12-04 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | Quinoxalinyl/quinoxaliy; alkyl-N-terminal amino hydroxy |
US5212175A (en) * | 1989-12-04 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Benzothiophenyl benzothiophenylalkyl-N-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
US5180744A (en) * | 1989-12-04 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | Aralkyl-N-terminal amino hydroxy |
US5231111A (en) * | 1989-12-04 | 1993-07-27 | G. D. Searle & Co. | Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
ATE118207T1 (de) * | 1989-12-04 | 1995-02-15 | Searle & Co | Heterozyklische acylaminodiol-beta-aminosäure- derivate. |
US5215996A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
US5210095A (en) * | 1989-12-04 | 1993-05-11 | G. D. Searle & Co. | Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal amino hydroxy |
US5223532A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino derivatives |
US5194605A (en) * | 1989-12-08 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs |
US5254682A (en) * | 1989-12-08 | 1993-10-19 | Merck & Co., Inc. | Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs |
DE4008403A1 (de) * | 1990-03-16 | 1991-09-19 | Merck Patent Gmbh | Glykolsaeurederivate |
US5430022A (en) * | 1990-05-14 | 1995-07-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compound and its preparation |
US5278161A (en) * | 1990-06-28 | 1994-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives useful as renin inhibitors |
CA2044564A1 (en) * | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
IL99389A0 (en) * | 1990-09-17 | 1992-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Amino acid derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
ZA921381B (en) * | 1991-03-01 | 1992-11-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use of amino acid derivatives |
WO1992017456A1 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivative and salt thereof |
US5227401A (en) * | 1991-10-29 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US5223535A (en) * | 1991-10-29 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Propargyl glycine amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension |
US5330996A (en) * | 1991-10-29 | 1994-07-19 | G. D. Searle & Co. | Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension |
GB9127041D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
JP2578044B2 (ja) * | 1992-03-14 | 1997-02-05 | 呉羽化学工業株式会社 | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
HUT70049A (en) * | 1992-07-02 | 1995-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Process for producing imidazole derivatives |
US5268391A (en) * | 1992-07-20 | 1993-12-07 | C. D. Searle & Co. | Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5314920A (en) * | 1992-07-20 | 1994-05-24 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5317039A (en) * | 1992-07-20 | 1994-05-31 | G. D. Searle & Co. | Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5246969A (en) * | 1992-07-20 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Di-propargyl-containing aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5252591A (en) | 1992-08-14 | 1993-10-12 | G. D. Searle & Company | Pyridinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US5298505A (en) * | 1992-08-14 | 1994-03-29 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl alanine amino diol compounds having a piperazinyl-terminated group or a piperazinyl-alkylamino-terminated group for treatment of hypertension |
US5212185A (en) * | 1992-08-14 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US5422349A (en) * | 1992-08-14 | 1995-06-06 | G. D. Seale & Co. | Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US5373017A (en) * | 1992-08-14 | 1994-12-13 | G. D. Searle & Co. | Imidazolyl/benzimidazolyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US5312838A (en) * | 1992-09-21 | 1994-05-17 | G. D. Searle & Co. | β-alanineamide aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
JP3134936B2 (ja) * | 1992-10-16 | 2001-02-13 | 沖電気工業株式会社 | 衝撃センサ |
GB9313330D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound and its preparation |
US5414018A (en) * | 1993-09-24 | 1995-05-09 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5383540A (en) * | 1993-10-04 | 1995-01-24 | Ford Motor Company | Torque converter bypass clutch piston-pump drive for an automatic transmission |
US5416119A (en) * | 1993-10-25 | 1995-05-16 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing cycloalkyl-alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5432201A (en) * | 1993-11-22 | 1995-07-11 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-sulfonyl-terminated β-alanineamide amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5780494A (en) * | 1994-11-14 | 1998-07-14 | G. D. Searle & Co. | Piperidinyl-terminated alkylamino ethynl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US6750344B1 (en) * | 1997-09-05 | 2004-06-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine compounds and combinatorial libraries comprising same |
DE10032878A1 (de) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Bayer Ag | Anthelmintika zur Verhinderung von parasitären Infektionen bei Mensch und Tier |
DE602006021323D1 (de) | 2005-09-09 | 2011-05-26 | Glaxosmithkline Llc | Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen |
EP2881393B1 (en) | 2010-11-16 | 2018-06-06 | Texas Heart Institute | Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors |
CN104510481A (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-15 | 温州市高德医疗器械有限公司 | 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4073905A (en) * | 1971-07-19 | 1978-02-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof |
JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
US4652551A (en) * | 1984-06-22 | 1987-03-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
DK34086A (da) * | 1985-01-23 | 1986-07-24 | Abbott Lab | Peptidylaminodioler |
US4845079A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-04 | Luly Jay R | Peptidylaminodiols |
JPS61236770A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノ酸誘導体 |
US4826815A (en) * | 1985-05-17 | 1989-05-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
EP0206807A3 (en) * | 1985-06-28 | 1988-01-20 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel amino acid derivatives |
IL81234A (en) * | 1986-01-16 | 1992-09-06 | Abbott Lab | Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
EP0258289A4 (en) * | 1986-01-16 | 1991-01-02 | Joseph Dellaria | Peptide analogs |
EP0244083A3 (en) * | 1986-04-01 | 1989-11-15 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Amino acid derivatives |
US4656269A (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
US4895834A (en) * | 1986-12-15 | 1990-01-23 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors III |
-
1988
- 1988-06-09 US US07/204,549 patent/US4921855A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-13 IE IE177888A patent/IE65807B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 ES ES88109430T patent/ES2067456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 AT AT88109430T patent/ATE113585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 DE DE3851986T patent/DE3851986T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-14 EP EP88109430A patent/EP0300189B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 IL IL86782A patent/IL86782A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 FI FI882875A patent/FI96202C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 PH PH37089A patent/PH27181A/en unknown
- 1988-06-17 PT PT87754A patent/PT87754B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-18 KR KR1019880007364A patent/KR950003926B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 HU HU883164A patent/HU202212B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 NO NO882732A patent/NO175371C/no unknown
- 1988-06-21 RU SU884356019A patent/RU1801107C/ru active
- 1988-06-21 JP JP63153041A patent/JPH0625147B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-21 CN CN88103878A patent/CN1026892C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-21 AU AU18190/88A patent/AU617674B2/en not_active Ceased
- 1988-06-21 AR AR88311180A patent/AR247733A1/es active
- 1988-06-21 DK DK340088A patent/DK340088A/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-01-08 US US07/462,117 patent/US5142048A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00356P patent/HU211977A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-01 HK HK18796A patent/HK18796A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЕР № 172346, кл. С 07 К 5/00, 1985. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU1801107C (ru) | Способ получени аминокислотных производных | |
US5045537A (en) | Hydrophilic renin inhibitors, their preparation and use | |
US4548926A (en) | Hypotensive peptides and their use | |
SU1676454A3 (ru) | Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
US5063207A (en) | Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them | |
US5380713A (en) | Peptide aldehydes as antithrombotic agents | |
EP3199517B1 (en) | Neprilysin inhibitors | |
US4857524A (en) | Thiazolidine compounds and therapeutic method | |
SU1739852A3 (ru) | Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
EP0400290A1 (de) | 5-Amino-4-Hydroxyvalerylderivate, als Zwischenprodukte in der Herstellung von Renin-Hemmern benutzbar | |
US5369110A (en) | Biphenylyl compounds | |
EP0296581A2 (en) | Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors | |
SU1272982A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
US4665087A (en) | 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives | |
CH630633A5 (en) | Processes for the preparation of cephalosporin derivatives. | |
US5541163A (en) | Renin inhibiting N-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives | |
RU2070195C1 (ru) | Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
US5223489A (en) | Amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
EP0019308A1 (en) | Tetrazole derivatives and a process for their preparation | |
US3231590A (en) | N?-(6, 8-dichlorooctanoyl)-l-lysine | |
DK166322B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater | |
GB2104082A (en) | Alkylamides of carboxyalkanoyl peptides | |
SU1757471A3 (ru) | Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
NO156408B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive l-prolinderivater. | |
CA1340984E (en) | Peptidylaminodiols |