HU211977A9 - New amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents
New amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU211977A9 HU211977A9 HU95P/P00356P HU9500356P HU211977A9 HU 211977 A9 HU211977 A9 HU 211977A9 HU 9500356 P HU9500356 P HU 9500356P HU 211977 A9 HU211977 A9 HU 211977A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- alkyl
- carbonyloxy
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 161
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 7
- -1 2-morpholinocarbonyl-ethyl Chemical group 0.000 claims description 384
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- SJNKSJOXLPSIJA-LSLKUGRBSA-N (3s)-1-amino-1-cyclohexyl-6-methylheptan-3-ol Chemical compound CC(C)CC[C@H](O)CC(N)C1CCCCC1 SJNKSJOXLPSIJA-LSLKUGRBSA-N 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical class ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 649
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 531
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 499
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 203
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 169
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 88
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 47
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 47
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 44
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 44
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 29
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 13
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCO BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- PKOQSEJQFOHVPB-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PKOQSEJQFOHVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 8
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- TXVNAWMHIJXEAW-AWEZNQCLSA-N (3S)-1-cyclohexyl-6-methylheptan-3-ol Chemical compound CC(C)CC[C@H](O)CCC1CCCCC1 TXVNAWMHIJXEAW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 7
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 6
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBIFRGBXCKOUBW-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C BBIFRGBXCKOUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- XFULYMQQCZRWQB-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XFULYMQQCZRWQB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXSSENVGBNPHJJ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(morpholine-4-carbonyloxy)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 RXSSENVGBNPHJJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRFFLPADOMMJFO-SFHVURJKSA-N 3-[methyl-[(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl]oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(CCC(O)=O)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZRFFLPADOMMJFO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFMRZAMDGJIWRB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(O)=O GFMRZAMDGJIWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMUHTFFBOWKSAW-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[methyl-[2-[methyl(morpholine-4-carbonyl)amino]ethyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)N(C)CCN(C)C(=O)N1CCOCC1 IMUHTFFBOWKSAW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- CKGMOMHVIYUFJU-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2-amino-1-cyclohexyl-6-methylheptan-3-ol Chemical compound CC(C)CC[C@H](O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 CKGMOMHVIYUFJU-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptane Chemical compound CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYIMTADHZYBSR-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-1-morpholin-4-ylpropan-1-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CNCCC(=O)N1CCOCC1 WCYIMTADHZYBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFYLUYRZDTVJGF-SFHVURJKSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CSCC1)OCC1=CC=CC=C1 UFYLUYRZDTVJGF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- DZXBHUOBEYOSHF-IBGZPJMESA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] morpholine-4-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CCOCC1)OCC1=CC=CC=C1 DZXBHUOBEYOSHF-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUFQTVFHHNZXAN-FQEVSTJZSA-N benzyl (2s)-2-[butyl(methyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CCCC)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DUFQTVFHHNZXAN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- FSUYCTZYHDQXDW-UHFFFAOYSA-N benzyl diazinane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCNN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FSUYCTZYHDQXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOIZLIUVFMTMSX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methyl-n-(methylamino)carbamate Chemical compound CNN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LOIZLIUVFMTMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- NTIBPVBMRHVCBM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(methyliminomethylideneamino)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN=C=NCCCN(C)C NTIBPVBMRHVCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMFVUBFMFJOFIN-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NCCN KMFVUBFMFJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- KDUOMVOHOZWGBX-UHFFFAOYSA-N s-pyridin-2-yl 3-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanethioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(=O)SC1=CC=CC=N1 KDUOMVOHOZWGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- RFNKSYJHMUYMKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxy-5-methylhexyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)CCC(O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C RFNKSYJHMUYMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJGLBUZZTLPCOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxypropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound OCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C GJGLBUZZTLPCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXTGPIAYUIELIW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-morpholin-4-yl-5-oxopentyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(=O)N1CCOCC1 DXTGPIAYUIELIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLZIHYVTYKBURB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-methylpropanoylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)C(=O)NCCNC(=O)OC(C)(C)C XLZIHYVTYKBURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CNCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYPUSKFCXWLMPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-[methyl(2-methylpropanoyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)C(=O)N(C)CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C AYPUSKFCXWLMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SWANFAFAZQGWJW-AWEZNQCLSA-N (2S)-2-(azepane-1-carbonyloxy)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CCCCCC1)C1=CC=CC=C1 SWANFAFAZQGWJW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PVNCJAFZANCYIJ-KGLIPLIRSA-N (2S)-2-[(2R)-2-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PVNCJAFZANCYIJ-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- KDVCDEWKPREWHY-OLZOCXBDSA-N (2S)-2-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC[C@H]1CCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KDVCDEWKPREWHY-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- DJXJTBSSGVUZTE-SFHVURJKSA-N (2S)-2-[2-(cyclohexanecarbonyl)diazinane-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1N(CCCC1)C(=O)C1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 DJXJTBSSGVUZTE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CIXMXWVJIOYXRD-LBPRGKRZSA-N (2S)-2-[2-(methylcarbamoyl)pyrazolidine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CNC(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CIXMXWVJIOYXRD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VLHQXRIIQSTJCQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GYISWDGMFSXJNI-NSHDSACASA-N (2s)-2-(1,1-dioxo-1,3-thiazolidine-3-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CS(=O)(=O)CC1)C1=CC=CC=C1 GYISWDGMFSXJNI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SMALLTHPWBTNKB-ZOZMEPSFSA-N (2s)-2-(1-oxo-1,3-thiazolidine-3-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CS(=O)CC1)C1=CC=CC=C1 SMALLTHPWBTNKB-ZOZMEPSFSA-N 0.000 description 1
- WZEFCWXTFPIYDO-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(2-acetyldiazinane-1-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N1CCCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WZEFCWXTFPIYDO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DHSPLMXESHOQQK-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(2-acetylpyrazolidine-1-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DHSPLMXESHOQQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DGSNEMLQNGKPNT-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(2-benzoyldiazinane-1-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1N(CCCC1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DGSNEMLQNGKPNT-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- IIYPEXPAVRPYLS-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(2-butanoyldiazinane-1-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCC(=O)N1CCCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IIYPEXPAVRPYLS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BLRGEIXPUPRGCW-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(2-oxo-1,3-oxazolidine-3-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1C(OCC1)=O)C1=CC=CC=C1 BLRGEIXPUPRGCW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NARDIJZTDGMKDN-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-oxopiperazine-1-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CC(=O)NCC1)C1=CC=CC=C1 NARDIJZTDGMKDN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AEFLFKKVBBYMII-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(3-oxopiperidine-1-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CC(=O)CCC1)C1=CC=CC=C1 AEFLFKKVBBYMII-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RMTYEHIGMXDVAZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(3-oxopyrrolidine-1-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CC(=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RMTYEHIGMXDVAZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GNXGSCQPYITXDH-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(4-methyl-3-oxopiperazine-1-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GNXGSCQPYITXDH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VBEBFUCDEHUNSF-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VBEBFUCDEHUNSF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NUJBCQOTDDSBME-LYKKTTPLSA-N (2s)-2-[(2-hydroxy-5-methylhexyl)-methylcarbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)CN(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NUJBCQOTDDSBME-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- KDVCDEWKPREWHY-STQMWFEESA-N (2s)-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KDVCDEWKPREWHY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- OMSUFQNTFJHUHI-KBPBESRZSA-N (2s)-2-[(2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSUFQNTFJHUHI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- RNHFFEYJQVTHLA-HOTGVXAUSA-N (2s)-2-[(2s)-4-methyl-2-(2-methylpropyl)-3-oxopiperazine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CN(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RNHFFEYJQVTHLA-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- ZQAFCJMYTSOHRY-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[2-(2-methoxyacetyl)pyrazolidine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound COCC(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZQAFCJMYTSOHRY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JBRIOKXYCNAQKI-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[2-(2-methylpropanoyl)diazinane-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N1CCCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBRIOKXYCNAQKI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VEVZMCRVSAMYIO-NSHDSACASA-N (2s)-2-[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OCCN(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VEVZMCRVSAMYIO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MEOMMEULXHTGJX-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[4-(methylcarbamoyl)piperazine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)NC)CCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MEOMMEULXHTGJX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MLFZDVCTDOXXGT-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[4-(morpholine-4-carbonyl)piperazine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 MLFZDVCTDOXXGT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BIEKYQWOTXWNAI-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]piperazine-1-carbonyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIEKYQWOTXWNAI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DYXLEFYGLUIMHL-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[3-(cyclopentylamino)-3-oxopropyl]-methylcarbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)N(C)CCC(=O)NC1CCCC1 DYXLEFYGLUIMHL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LCZMCFMATAKDRM-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[acetyl(methyl)amino]-methylcarbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N(C)N(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LCZMCFMATAKDRM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CSDUEEIGPYIDFX-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[butyl(ethyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCN(CC)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CSDUEEIGPYIDFX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XZFDVLGLVKCUPQ-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[butyl(methyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCN(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFDVLGLVKCUPQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RSVUOEMFZYHNCI-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[ethyl(2-hydroxyethyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OCCN(CC)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RSVUOEMFZYHNCI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OJTDKCOMGDVMDI-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[methyl-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)N(C)CC(=O)N1CCOCC1 OJTDKCOMGDVMDI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DTOXUJBLRPQIBV-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[methyl-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)N(C)CCC(=O)N1CCOCC1 DTOXUJBLRPQIBV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NONMGARZWNUEHG-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[methyl-(5-methyl-2-oxohexyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(=O)CN(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NONMGARZWNUEHG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JAOWOLBGMYQQMD-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[methyl-[2-(2-methylpropoxy)-2-oxoethyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)CN(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JAOWOLBGMYQQMD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YTULQXYOKGYFEJ-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[methyl-[3-(2-methylpropylamino)-3-oxopropyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)CNC(=O)CCN(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YTULQXYOKGYFEJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JFLFJILQMXNDPG-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[methyl-[3-[methyl(2-methylpropyl)amino]-3-oxopropyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)CN(C)C(=O)CCN(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JFLFJILQMXNDPG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YJRYUTHYGFCNFO-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[methyl-[3-oxo-3-(propan-2-ylamino)propyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)NC(=O)CCN(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YJRYUTHYGFCNFO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GQNNXECBLZHBRR-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-[methyl-[3-oxo-3-(pyridin-3-ylmethylamino)propyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)N(C)CCC(=O)NCC1=CC=CN=C1 GQNNXECBLZHBRR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RWUGXWUOVQHXGT-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[methyl-[methyl(2-methylpropoxycarbonyl)amino]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)N(C)N(C)C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RWUGXWUOVQHXGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JDSCICMCGVDRJZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-phenyl-2-(thiomorpholine-4-carbonyloxy)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CCSCC1)C1=CC=CC=C1 JDSCICMCGVDRJZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SJHNSPGVSVBDKM-AWEZNQCLSA-N (2s)-3-phenyl-2-[2-(propan-2-ylcarbamoyl)pyrazolidine-1-carbonyl]oxypropanoic acid Chemical compound CC(C)NC(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SJHNSPGVSVBDKM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JMEPIRYFOZYOHN-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trimethyl-3-(methylamino)urea Chemical compound CNN(C)C(=O)N(C)C JMEPIRYFOZYOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEMZKHGBXPOIOT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1NCC=C2CCCN21 KEMZKHGBXPOIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDAXSVASAYYHF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1-(methylamino)urea Chemical compound CNN(C)C(=O)NC NEDAXSVASAYYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentane Chemical compound CCCCCCl SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCNCC1=O KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVHAENNZGLZOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-methyl-n-(methylamino)carbamate Chemical compound CNN(C)C(=O)OCC(C)C NKVHAENNZGLZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHLGQYAZTXGPB-UXHICEINSA-N 2-o-methyl 1-o-[(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] (2r)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 TVHLGQYAZTXGPB-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHYUVTUNIZMMOH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-methyl-1-(methylamino)urea Chemical compound CNN(C)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 CHYUVTUNIZMMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KYNLCVANIZMWBO-UHFFFAOYSA-N 5-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCCC(O)=O KYNLCVANIZMWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=N1 LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FATSSJLNKUECHL-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.OCCCCCC(C)C FATSSJLNKUECHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KIKMZTRXOQFTMF-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)OC(=O)N(C)CCC(=O)N1CCSCC1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)OC(=O)N(C)CCC(=O)N1CCSCC1 KIKMZTRXOQFTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEJOWNXQCPFPE-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CCCCC1C(=O)OCC2=CC=CC=C2 Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1C(=O)OCC2=CC=CC=C2 ACEJOWNXQCPFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOKVIXUMRFWERF-HNNXBMFYSA-N CC(C)C(=O)SCCCN(C)C(=O)O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound CC(C)C(=O)SCCCN(C)C(=O)O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O DOKVIXUMRFWERF-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XZWUIHYGLQADFR-FHWLQOOXSA-N CC(C)CC[C@@H](C[C@@H](C1CCCCC1)NC([C@H](CC1=CNC=N1)N)=O)O Chemical compound CC(C)CC[C@@H](C[C@@H](C1CCCCC1)NC([C@H](CC1=CNC=N1)N)=O)O XZWUIHYGLQADFR-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- CKTDHTOSAWQYBY-SFHVURJKSA-N CC(N(C)NC(O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)=O Chemical compound CC(N(C)NC(O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O)=O CKTDHTOSAWQYBY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NEXAMCZKPZDCFI-UHFFFAOYSA-N CNN(C)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CNN(C)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NEXAMCZKPZDCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNXAFCXCLMOMI-CYBMUJFWSA-N COCC[C@@](CC1=CC=CC=C1)(C(=O)O)OC(=O)N Chemical compound COCC[C@@](CC1=CC=CC=C1)(C(=O)O)OC(=O)N KGNXAFCXCLMOMI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJNKSJOXLPSIJA-KBPBESRZSA-N N[C@@H](C[C@H](CCC(C)C)O)C1CCCCC1 Chemical compound N[C@@H](C[C@H](CCC(C)C)O)C1CCCCC1 SJNKSJOXLPSIJA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000678749 Rattus norvegicus Neuronal acetylcholine receptor subunit beta-4 Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LHZLEMAFXKUPAU-UXHICEINSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] (2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OC[C@H]1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 LHZLEMAFXKUPAU-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- YVJHKKIKKVMGKA-BVYCBKJFSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] (2r,3r)-3-(dimethylcarbamoyl)-2-methylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@H]1[C@@H](C)OCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YVJHKKIKKVMGKA-BVYCBKJFSA-N 0.000 description 1
- LHZLEMAFXKUPAU-PMACEKPBSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 LHZLEMAFXKUPAU-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- CDFCBLGITPAPKE-SFTDATJTSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] (2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CDFCBLGITPAPKE-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- KWNUMUQLQRFAJI-GOTSBHOMSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] (2s)-4-methyl-2-(2-methylpropyl)-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KWNUMUQLQRFAJI-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- LNBVLYUHFSCLIJ-SFHVURJKSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 1,1-dioxo-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CS(=O)(=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 LNBVLYUHFSCLIJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZOMUAMIPJLGHSX-IBGZPJMESA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 1-oxo-1,4-thiazinane-4-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CCS(=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 ZOMUAMIPJLGHSX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UWRAQTHOGXIMKH-FQEVSTJZSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 2-(2-methoxyacetyl)pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound COCC(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UWRAQTHOGXIMKH-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PXROOZSABWGLMM-NRFANRHFSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 2-(2-methylpropanoyl)pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)C(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 PXROOZSABWGLMM-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MRZKLRRPMOKDMB-IBGZPJMESA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 2-(methylcarbamoyl)pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MRZKLRRPMOKDMB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UPHOBLAEUYQROX-QFIPXVFZSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 2-(morpholine-4-carbonyl)pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1N(CCC1)C(=O)N1CCOCC1)OCC1=CC=CC=C1 UPHOBLAEUYQROX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CKPPYARKOXAORL-NRFANRHFSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 2-(propan-2-ylcarbamoyl)pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)NC(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CKPPYARKOXAORL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QIVHBTPIVRVAGS-QHCPKHFHSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 2-[4-(dimethylamino)butanoyl]pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)CCCC(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QIVHBTPIVRVAGS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VSYQSEOLCGVNLG-NRFANRHFSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 2-acetyldiazinane-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1CCCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VSYQSEOLCGVNLG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- NDUGJLNBVMCAJT-FQEVSTJZSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 2-acetylpyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NDUGJLNBVMCAJT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SDMRNVLEZOYWAB-KRWDZBQOSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 2-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1C(OCC1)=O)OCC1=CC=CC=C1 SDMRNVLEZOYWAB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DXPVHPWUTVSFJO-FQEVSTJZSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CC=CCC1)OCC1=CC=CC=C1 DXPVHPWUTVSFJO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- IXJMEWPMXLXYTF-ANYOKISRSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(O)CCCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IXJMEWPMXLXYTF-ANYOKISRSA-N 0.000 description 1
- CTINUMWVHGOQJT-SFHVURJKSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CC(=O)NCC1)OCC1=CC=CC=C1 CTINUMWVHGOQJT-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VXZMGOMLMQGLCU-FQEVSTJZSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 3-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CC(=O)CCC1)OCC1=CC=CC=C1 VXZMGOMLMQGLCU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UMFJONMWZAHCLL-IBGZPJMESA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CC(=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 UMFJONMWZAHCLL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MDQOBXDVZPQTKG-FQEVSTJZSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 4-(methylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)NC)CCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MDQOBXDVZPQTKG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GRWDZUBTIYMBJP-QHCPKHFHSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 4-(morpholine-4-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)N1CCOCC1)OCC1=CC=CC=C1 GRWDZUBTIYMBJP-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- YLSONALZTPOCIV-IBGZPJMESA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 4-methyl-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YLSONALZTPOCIV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RJEYOXJNZRMIQD-FQEVSTJZSA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H](C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RJEYOXJNZRMIQD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DJJNLKWQBUDMPO-IBGZPJMESA-N [(2s)-1-oxo-3-phenyl-1-phenylmethoxypropan-2-yl] thiomorpholine-4-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)OC(=O)N1CCSCC1)OCC1=CC=CC=C1 DJJNLKWQBUDMPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010058865 angiotensinase Proteins 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GVXYWTWRUKJQAZ-DEOSSOPVSA-N benzyl (2S)-2-[[benzylcarbamoyl(methyl)amino]-methylcarbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)N(C)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GVXYWTWRUKJQAZ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DOAQONGOBDQGFN-IBGZPJMESA-N benzyl (2s)-2-(diethylcarbamoyloxy)-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(CC)CC)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DOAQONGOBDQGFN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RGTPVYUBUUMJEQ-WCSIJFPASA-N benzyl (2s)-2-[(2-hydroxy-5-methylhexyl)-methylcarbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CC(O)CCC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RGTPVYUBUUMJEQ-WCSIJFPASA-N 0.000 description 1
- ACCJUXSRLTZXQX-SFHVURJKSA-N benzyl (2s)-2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)-methylcarbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CC(=O)OC)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ACCJUXSRLTZXQX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PITQYADMABUJMW-NRFANRHFSA-N benzyl (2s)-2-[[3-(2-methoxyethylamino)-3-oxopropyl]-methylcarbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CCC(=O)NCCOC)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PITQYADMABUJMW-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FYKRAKMIPVPXOG-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-[[3-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-3-oxopropyl]-methylcarbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC(=O)N1CCC=CC1 FYKRAKMIPVPXOG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- JEJDRFDIULITKA-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-[[3-(cyclopentylamino)-3-oxopropyl]-methylcarbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC(=O)NC1CCCC1 JEJDRFDIULITKA-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BPWIRAPLZSSUPL-IBGZPJMESA-N benzyl (2s)-2-[ethyl(2-hydroxyethyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(CCO)CC)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPWIRAPLZSSUPL-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OPDDCXFFAJGLLU-DEOSSOPVSA-N benzyl (2s)-2-[methyl(2-phenylethyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC1=CC=CC=C1 OPDDCXFFAJGLLU-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PJUBSVIUQKIMBK-NRFANRHFSA-N benzyl (2s)-2-[methyl(2-propan-2-ylsulfanylethyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CCSC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PJUBSVIUQKIMBK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QXWJVYGYOFGOCV-NRFANRHFSA-N benzyl (2s)-2-[methyl(2-propan-2-ylsulfonylethyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CCS(=O)(=O)C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QXWJVYGYOFGOCV-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- XGJNVAMITHIALN-QFIPXVFZSA-N benzyl (2s)-2-[methyl(phenyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGJNVAMITHIALN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- VRVWWWPAEZOHPO-SANMLTNESA-N benzyl (2s)-2-[methyl-(3-oxo-3-phenacyloxypropyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 VRVWWWPAEZOHPO-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- YUNCZXLFKRXUEN-QFIPXVFZSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-(3-oxo-3-thiomorpholin-4-ylpropyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC(=O)N1CCSCC1 YUNCZXLFKRXUEN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XYHBOCHRQHEWQI-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-(4-morpholin-4-yl-4-oxobutyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCCC(=O)N1CCOCC1 XYHBOCHRQHEWQI-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- IWMJXDSNYAKGNZ-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-(5-methyl-2-oxohexyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CC(=O)CCC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IWMJXDSNYAKGNZ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- YSTFTDRVLGKUIX-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-(5-methyl-3-oxohexyl)carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CCC(=O)CC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YSTFTDRVLGKUIX-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GIGARGZRIOAFKX-KNQAVFIVSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[(2r)-1-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)[C@H](C)C(=O)N1CCOCC1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIGARGZRIOAFKX-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- XVBOVUAXPGESQY-QFIPXVFZSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[2-[methyl(2-methylpropanoyl)amino]ethyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CCN(C)C(=O)C(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XVBOVUAXPGESQY-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QERRXPFOFUIFMX-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[2-[methyl(3-methylbutanoyl)amino]ethyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CCN(C)C(=O)CC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QERRXPFOFUIFMX-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WJIRWSAOWJMCRT-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[2-[methyl(morpholine-4-carbonyl)amino]ethyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCN(C)C(=O)N1CCOCC1 WJIRWSAOWJMCRT-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- NDTNAZJVGFFTOC-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[3-(2-methylpropylsulfanyl)propyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CCCSCC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NDTNAZJVGFFTOC-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VVLTXOHXKYVYQA-DEOSSOPVSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[3-(2-morpholin-4-ylethylamino)-3-oxopropyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC(=O)NCCN1CCOCC1 VVLTXOHXKYVYQA-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DNAVWQJYHUPKQS-QHCPKHFHSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC(=O)N1CCN(C)CC1 DNAVWQJYHUPKQS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ATJSTRVNGSBSHB-QFIPXVFZSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[3-(morpholin-4-ylamino)-3-oxopropyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC(=O)NN1CCOCC1 ATJSTRVNGSBSHB-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UTNWKEDGRNPJLF-DEOSSOPVSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[3-[methyl(morpholine-4-carbonyl)amino]propyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCCN(C)C(=O)N1CCOCC1 UTNWKEDGRNPJLF-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PPWZUFVYXAYBDX-DEOSSOPVSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[3-oxo-3-(pyridin-2-ylmethylamino)propyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC(=O)NCC1=CC=CC=N1 PPWZUFVYXAYBDX-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- PNQYOBFLQRCYFO-DEOSSOPVSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[3-oxo-3-(pyridin-3-ylmethylamino)propyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CCC(=O)NCC1=CC=CN=C1 PNQYOBFLQRCYFO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WQXAPPWNTATMJE-QFIPXVFZSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[4-oxo-4-(propan-2-ylamino)butyl]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)CCCC(=O)NC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WQXAPPWNTATMJE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CSKNRFSVEAQDDD-NRFANRHFSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[methyl(2-methylpropoxycarbonyl)amino]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)N(C)C(=O)OCC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CSKNRFSVEAQDDD-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- UESIPNNCERUHQT-NRFANRHFSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[methyl(morpholine-4-carbonyl)amino]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound O([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)N(C)C(=O)N1CCOCC1 UESIPNNCERUHQT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MSGQZXCXCPRZKD-FQEVSTJZSA-N benzyl (2s)-2-[methyl-[methyl(propan-2-ylcarbamoyl)amino]carbamoyl]oxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](OC(=O)N(C)N(C)C(=O)NC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MSGQZXCXCPRZKD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NWYMIIYWYALCAU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-methylpropanoyl)diazinane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)C(=O)N1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWYMIIYWYALCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWHXUHRMXOYKQD-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-methylpropanoyl)pyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)C(=O)N1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWHXUHRMXOYKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJOWFUQHHDDVEO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(cyclohexanecarbonyl)diazinane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCN(C(=O)C2CCCCC2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RJOWFUQHHDDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHZHMVXEOKBTLM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-acetylpyrazolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BHZHMVXEOKBTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTFMEMLDTRHCNP-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-benzoyldiazinane-1-carboxylate Chemical compound C1CCCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OTFMEMLDTRHCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002697 cystyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUZEZLTRTTWOK-UHFFFAOYSA-N diazinane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCNNC1 PJUZEZLTRTTWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QFEOTYVTTQCYAZ-UHFFFAOYSA-N dimanganese decacarbonyl Chemical group [Mn].[Mn].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] QFEOTYVTTQCYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- CYTYLXUKMHJXIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C CYTYLXUKMHJXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCCNC1 VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)[CH2-] DQDWATOXYCARFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCDWWJKPBQZZNT-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxolane Chemical compound [Mg].C1CCOC1 UCDWWJKPBQZZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QKYWADPCTHTJHQ-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CNCC(C)C QKYWADPCTHTJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVKNBDFRACXEJV-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylmorpholine-4-carbohydrazide Chemical compound CNN(C)C(=O)N1CCOCC1 ZVKNBDFRACXEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKVPZXYKHZUJS-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrazolidine-1-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CCCN1 QPKVPZXYKHZUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOCDAHKAWUHGK-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpyrazolidine-1-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)N1CCCN1 AMOCDAHKAWUHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[K+].OP([O-])([O-])=O ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- LUXXPABUPDCSHU-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNNC1 LUXXPABUPDCSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKKAMJHXMTKSS-DJNXLDHESA-N tert-butyl N-[(1S)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-6-methylheptyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(CCC(C)C)O)C1CCCCC1 QQKKAMJHXMTKSS-DJNXLDHESA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PVPLWNKSNCRQIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)N1CCNCC1 PVPLWNKSNCRQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTWPKBONLYELA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-propan-2-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)SCCNC(=O)OC(C)(C)C PJTWPKBONLYELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-sulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCS GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRWPFZTDCFKJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC(=O)N1CCOCC1 QZRWPFZTDCFKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXWPQAWZSPNEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(2-propan-2-ylsulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)SCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C GRXWPQAWZSPNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVGLNABZVUYDE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(3-oxo-3-thiomorpholin-4-ylpropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(=O)N1CCSCC1 XIVGLNABZVUYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLKRTPEOBUMND-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(4-morpholin-4-yl-4-oxobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCC(=O)N1CCOCC1 JVLKRTPEOBUMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJKJPYCYXYIKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(5-methyl-2-oxohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)CCC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C JMJKJPYCYXYIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDKUCBJIRJBLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(5-methyl-3-oxohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)CC(=O)CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C FMDKUCBJIRJBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAIWJEOGWSZFDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(5-morpholin-4-yl-5-oxopentyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCCC(=O)N1CCOCC1 QAIWJEOGWSZFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLJCWGNEFKKZAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-[methyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC(=O)N(C)CCC1=CC=CC=C1 NLJCWGNEFKKZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGTOAXIBHBEVAY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-[methyl(3-methylbutanoyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)CC(=O)N(C)CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C GGTOAXIBHBEVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRBFEGAWKJGRW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-[methyl(morpholine-4-carbonyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCN(C)C(=O)N1CCOCC1 KPRBFEGAWKJGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXNTPGOTWVMMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[3-(2-methylpropylsulfanyl)propyl]carbamate Chemical compound CC(C)CSCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C PFXNTPGOTWVMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUKGSWWYIBUTNI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(=O)N1CCN(C)CC1 BUKGSWWYIBUTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZEXVCKDCQVGGG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[3-[methyl(morpholine-4-carbonyl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCN(C)C(=O)N1CCOCC1 XZEXVCKDCQVGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWTMKWQPPSJAPW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[3-[methyl(pyridin-2-yl)amino]-3-oxopropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 GWTMKWQPPSJAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMZOUYPGQPBHZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[3-oxo-3-(1,3-thiazol-2-ylamino)propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCC(=O)NC1=NC=CS1 CBMZOUYPGQPBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJWKSFJVZBEEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[4-(methylamino)butyl]carbamate Chemical compound CNCCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C FKJWKSFJVZBEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCCYLHGGUGVWHR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[4-[methyl(propan-2-yl)amino]-4-oxobutyl]carbamate Chemical compound CC(C)N(C)C(=O)CCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C KCCYLHGGUGVWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZEVUOQZJZPSQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[5-(methylamino)pentyl]carbamate Chemical compound CNCCCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C AZEVUOQZJZPSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVTMOIDMUWPFAI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[5-[methyl(morpholine-4-carbonyl)amino]pentyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCCCN(C)C(=O)N1CCOCC1 XVTMOIDMUWPFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására azzal jellemezve, hogy a fenti aminosav származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, mint aktív hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás szívelégtelenség és magas vérnyomás terápiás kezelésére.
Néhány a talámány szerinti aminosav származékhoz hasonló szerkezetű renin inhibitor hatású anyagot már leírtak a 172 346 számú és a 229 667 számú európai szabadalmi leírásban.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű aminosav származékok előállítására, ahol az általános képletben
R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, amely a kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, amely lehet acilcsoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, arilcsoport, kis szénatomszámú alkiltio-csoport, és (XVII) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; arilcsoport; vagy aminocsoport, amely kívánt esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituens(ek) lehet(nek) kis szénatomszámú alkilcsoport, és arilcsoport;
és
R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy
R1 és R2 jelentése együttesen az őket összekapcsoló nitrogénatommal együtt heterociklusos csoport, amely kívánt esetben szubsztituens(eket) tartalmazhat, amely(ek) lehet(nek) kis szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport, acil-kis szénatomszámú alkil-csoport, oxocsoport és acilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; és
R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik az alábbi
Reakcióvázlatok szerinti eljárásokkal állíthatók elő, de előállítási eljárásuk nem limitált a bemutatott eljárásokra.
1. eljárás
1. reakciólépés (Π) vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója (IV) vagy sója + (III) vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója
2. reakciólépés (IV) vagy sója az aminocsoport védőcsoport eltávolítása (V) vagy sója
3. reakciólépés (V) vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója + (VI) vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója kívánt esetben az aminocsoport védőcsoport eltávolítása (I) vagy sója
2. eljárás (la) vagy sója aminocsoport védőcsoport eltávolítása (Ib) vagy sója ahol az általános képletekben
R7 jelentése aminocsoport védőcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, védőcsoport,
A jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, és R', R2, R3, R4 és R6 jelentése a fent megadott.
A találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott elnevezések részletes értelmezését az alábbiakban adjuk meg.
A „kis szénatomszámú” elnevezés alatt, hacsak másképp nem jelezzük, 1-7 szénatomszámú csoportokat értünk.
Alkalmas „kis szénatomszámú alkilcsoportok” lehetnek például egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, butil-csoport, izobutil-csoport, t-butil-csoport, pentil-csoport, izopentil-csoport, hexil-csoport, metil-hexil-csoport, heptil-csoport és hasonló csoportok.
Alkalmas „acilcsoportok” és az „acil-kis szénatomszámú alkilcsoport” acilcsoportjai lehetnek (XVIII) általános képletű csoport, (XIX) általános képletű csoport és (XX) általános képletű csoport, ahol az általános képletekben
R9 és R10 jelentése egyenként hidrogénatom, arilcsoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport, vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, lehet kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, arilcsoport és egy heterociklusos csoport, vagy
R9 és R’° jelentése együttesen az őket összekapcsoló nitrogénatommal együtt heterociklusos csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat; és
R11 jelentése arilcsoport, kis szénatomszámú cikloal2
HU 211 977 A9 kil-csoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, amely lehet kis szénatomszámú alkoxicsoport, és monovagy di-kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, amely lehet kis szénatomszámú alkanoil-csoport, és arilcsoport, aminocsoportos védett vagy nem védett aminosav maradék vagy hasonló csoport.
Alkalmas „arilcsoport” lehet fenilcsoport, naftilcsoport, tolil-csoport, xilil-csoport, mezitil-csoport, kumenil-csoport, és hasonló csoport, amelyek közül előnyös csoport a fenilcsoport.
Alkalmas „kis szénatomszámú cikloalkil-csoport” lehet a ciklopropil-csoport, a ciklobutil-csoport, a ciklopentil-csoport, a ciklohexil-csoport és hasonló csoportok.
Alkalmas „heterociklusos csoport” az R9 és R10 csoportok együttes jelentése esetében, valamint az R9 és R'° csoportok szubsztituenseként lehet telített vagy telítetlen monociklusos vagy policiklusos csoport, amely legalább egy heteroatomot, mint például nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmaz és előnyösen nitrogéntartalmú, oxigéntartalmú és/vagy kéntartalmú 5- vagy 6-atomos heterociklusos csoport, legelőnyösebben morfolino-csoport, piridil-csoport és tiazolil-csoport.
Alkalmas „kis szénatomszámú alkoxicsoportok” lehetnek, valamint a „kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport” elnevezésben „kis szénatomszámú alkoxicsoport” lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, mint például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxi-csoport, butoxi-csoport, izobutoxicsoport, t-butoxi-csoport, pentiloxi-csoport, hexiloxicsoport és hasonló csoportok, amelyek közül különösen előnyös csoportok az 1^4 szénatomszámú alkoxicsoportok.
Alkalmas „heterociklusos csoport” lehet az R9 és R10 csoport, valamint őket összekapcsoló nitrogénatom együttes jelentése esetében morfolino-csoport, tiomorfolino-csoport, ennek 1-oxidja, vagy 1,1 -dioxidja, pirrolidin-l-il-csoport, pirazolidin-l-il-csoport, piperidino-csoport, piperazin-l-il-csoport, pirrolin-l-il-csoport, tiazolidin-3-il-csoport, ennek 1-oxidja vagy 1,1dioxidja, oxazolidin-3-il-csoport, perhidro-piridazin-1il-csoport, 1,4-dihidro-piridin-l-il-csoport, 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il-csoport, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-csoport, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-l-il-csoport, hexametilén-imino-csoport, 1,4-diazabicikIo(4.3.0)nonán-4-il-csoport és hasonló csoportok.
Alkalmas „mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-csoport” lehet metilamino-csoport, etilamino-csoport, propilamino-csoport, izopropil-amino-csoport, butil-amino-csoport, izobutil-amino-csoport, dimetilamino-csoport, metil-etil-amino-csoport, metil-izopropil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, vagy hasonló csoport.
Alkalmas „kis szénatomszámú alkanoil-csoport” lehet formilcsoport, acetilcsoport, propionil-csoport, butiril-csoport, izobutiril-csoport, valeril-csoport, izovaleril-csoport, pivaloil-csoport, 4-metiI-valeriI-csoport vagy hasonló csoportok.
Alkalmas „aminocsoporton védett vagy nem védett aminosav maradék csoport” lehet glicil-csoport, alanilcsoport, béta-alanilcsoport, valil-csoport, leucil-csoport, izoleucil-csoport, hisztidil-csoport, propil-csoport, szeril-csoport, treonil-csoport, cisztil-csoport, fenil-alenil-csoport, aszparagil-csoport, glutamil-csoport, triptofil-csoport, vagy hasonló csoport, amelyekben minden egyes aminocsoport a fentiek szerint aminocsoport védőcsoportot tartalmazhat.
Előnyös fent leírt acilcsoportok lehetnek kis szénatomszámú alkanoil-csoportok (például formilcsoport, acetilcsoport, propionol-csoport, butiril-csoport, izobutiril-csoport, valeril-csoport, izovaleril-csoport, pivaloil-csoport, 4-metil-valeril-csoport, stb.) mono- vagy dikis szénatomszámú alkil-amino-kis szénatomszámú alkanoil-csoportok [például (metil-amino)-acetil-csoport, (metil-amino)-propionil-csoport, (dimetil-amino)-butiril-csoport stb.], kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkanoil-csoportok (például metoxiacetil-csoport, metoxi-propionil-csoport, etoxi-propionil-csoport stb.), aril-csoportok (például benzoil-csoport, toluoil-csoport stb.), kis szénatomszámú cikloalkil-karbonil-csoportok (például ciklopropil-karbonilcsoport, ciklobutil-karbonil-csoport, ciklopentil-karbonil-csoport, ciklohexil-karbonil-csoport stb.), aminocsoporton belül védett vagy nem védett aminosav maradék csoportok [például glicil-csoport, benzoil-glicilcsoport, (t-butoxi-karbonil)-glicil-csoport, (t-butoxikarbonil)-leucil-csoport, acetil-leucil-csoport, (t-butoxi-karbonil)-hisztidil-csoport stb.], karbamoil-csoport, mono- vagy di-kis szénatomszámú alkil-karbamoilcsoportok (például metil-karbamoil-csoport, etil-karbamoil-csoport, propil-karbamoil-csoport, izopropil-karbamoil-csoport, butil-karbamoil-csoport, pentil-karbamoil-csoport, izobutil-karbamoil-csoport, t-butil-karbamoil-csoport, dimetil-karbamoil-csoport, dietil-karbamoil-csoport, metil-etil-karbamoil-csoport, metilizopropil-karbamoil-csoport, metil-izobutil-karbamoilcsoport stb.), heterociklusos csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoportok (például pikolil-karbamoil-csoport, piridil-etil-karbamoil-csoport, tiazoli 1-meti 1 -karbam oi 1 -csoport, morfolino-meti 1-karbamoil-csoporí, morfolino-etil-karbamoil-csoport stb.), N-heterociklusos csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkil-N-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoportok [például N-pikolil-N-metil-karbamoil-csoport, N-(piridil-etiI)-N-metil-karbamoil-csoport, N-(morfolino-metil)-N-metil-karbamoil-csoport, N-(morfolinoetil)-N-metil-karbamoil-csoport stb.], ar-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoportok (például benzil-karbamoil-csoport, fenil-etil-karbamoil-csoport, benzhidril-karbamoil-csoport stb.), N-ar-kis szénatomszámú alkil-N-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoportok, [például N-benzil-N-metil-karbamoil-csoport, N-(fenil-etil)-N-metil-karbamoil-csoport, N-(fenil-etil)-Netil-karbamoil-csoport stb.], N-aril-N-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoportok (például N-fenil-N-metil-karbamoil-csoport stb.), kis szénatomszámú alkoxi3
HU 211 977 A9 karbonil-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoportok [például ((metoxi-karbonil)-metil)-karbamoil-csoport, ((etoxi-karbonil)-metil)-karbamoil-csoport, ((etoxikarbonil)-etil)-karbamoil-csoport stb.], kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoportok [például (metoxi-metil)-karbamoil-csoport, (metoxi-etil)-karbamoil-csoport, (etoxi-propil)-karbamoil-csoport stb.], aroil-karbamoil-csoportok (például benzoil-karbamoil-csoport, toluoil-karbamoil-csoport stb.), heterociklusos csoport-karbamoil-csoportok (például piridil-karbamoil-csoport, morfolino-karbamoilcsoport, tiazolil-karbamoil-csoport stb.), N-heterociklusos-csoport-N-kis szénatomszámú alkil-karbamoilcsoportok (például N-piridil-N-metil-karbamoil-csoport, N-tiazolil-N-metil-karbamoil-csoport stb.), heterociklusos-csoport-karbonil-csoportok, előnyösen nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos-csoport, karbonil-csoportok, amelyek kis szénatomszámú szubsztituenst tartalmazhatnak (például morfolino-karbonil-csoport, timorfolino-karbonil-csoport, piperidino-karbonil-csoport, (4-metil-1 -piperazinil)-karbonil-csoport, (l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil-)-karbonil-csoport stb.) kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propox i -karbon i 1 -csoport, i zopropoxi-karbonil -csoport, butoxi-karbonil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport, tbutoxi-karbonil-csoport, pentiloxi-karbonil-csoport, hexiloxi-karbonil-csoport stb.), mono (vagy di vagy tri) halo-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok [például (jód-etoxi)-karbonil-csoport, (diklór-etoxi)karbonil-csoport, (triklór-etoxi)-karbonil-csoport, (trifluor-metoxi)-karbonil-csoport stb.], hidroxi-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok, [például (hidroxi-metoxi)-karbonil-csoport, (hidroxi-etoxi)-karbonilcsoport, (hidroxi-propoxi)-karbonil-csoport, (hidroxibutoxi)-karbonil-csoport stb.), ar-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok [például benziloxi-karbonilcsoport, (fenil-etoxi)-karbonil-csoport, (4-nitro-benziloxi)-karbonil-csoport, tritiloxi-karbonil-csoport, benzhidriloxi-karbonil-csoport stb.], kis szénatomszámú alkeniloxi-karbonil-csoportok (például viniloxi-karbonilcsoport, alliloxi-karbonil-csoport stb.), kis szénatomszámú alkanoil-kis szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoportok [például (acetil-metoxi)-karbonil-csoport, (propionil-metoxi)-karbonil-csoport, (acetil-etoxi)-karbonil-csoport stb.), kis szénatomszámú alkil-szulfonilcsoportok (például mezil-csoport, etil-szulfonil-csoport, propil-szulfonil-csoport, izopropil-szulfonil-csoport, butil-szulfonil-csoport, izobutil-szulfonil-csoport, t-butil-szulfonil-csoport, pentil-szulfonil-csoport, hexil-szulfonil-csoport stb.), aril-szulfonil-csoportok (például fenil-szulfonil-csoport, tozil-csoport stb.), és hasonló csoportok.
Alkalmas „kis szénatomszámú alkiltio-csoportok” lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, mint például metiltio-csoport, etiltio-csoport, propiltio-csoport, izopropiltio-csoport, butiltio-csoport, izobutiltiocsoport, t-butiltio-csoport, pentiltio-csoport, hexiltio-csoport, és hasonló csoportok, amelyek közül előnyös csoportok az 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoportok.
Alkalmas „heterociklusos csoport” az R1 és R2 esetében, amennyiben jelentésük együttesen az összekapcsoló nitrogénatomot is beleértve heterociklusos csoport azonos lehet az R9 és R'° csoport, valamint az őket összekapcsoló nitrogénatom esetében megadott csoportokkal.
Alkalmas „hidroxi-kis-szénatomszámú alkilcsoport” lehet hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport, hidroxi-propil-csoport, hidroxi-izopropil-csoport, hidroxi-butil-csoport és hasonló csoport.
Alkalmas „kis szénatomszámú alkoxi-kis szénatomszámú alkil-csoport” lehet metoxi-metil-csoport, etoxi-metil-csoport, metoxi-etil-csoport, etoxi-etil-csoport, metoxi-propil-csoport és hasonló csoportok.
Alkalmas „aminocsoport védőcsoport” lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan kis szénatomszámú alkanoil-csoport (például formilcsoport, acetilcsoport, propionil-csoport, trifluor-acetil-csoport stb.), ftaloilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, (például t-butoxi-karbonil-csoport, t-amiloxi-karbonilcsoport stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan ar-alkoxi-karbonil-csoport, (például benziloxi-karbonilcsoport, (p-nitro-benziloxi)-karbonil-csoport stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfoníl-csoport (például benzolszulfonil-csoport, tozil-csoport stb.), (nitro-fenil)-szulfenil-csoport, aralkil-csoport (például tritil-csoport, benzilcsoport stb.), és hasonló csoport.
Alkalmas „kis szénatomszámú alkilén-csoport” lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, mint például metiléncsoport, etilén-csoport, trimetilén-csoport, tetrametiléncsoport, pentametilén-csoport, hexametilén-csoport, propilén-csoport, metil-metilén-csoport, etil-metilén-csoport, propil-metiléncsoport, és hasonló csoport, amelyek közül előnyös csoport az 1-4 szénatomszámú alkilén-csoport és különösen előnyös csoport a metilén-csoport, az etilén-csoport, a trimetiléncsoport, a tetrametilén-csoport, és a metil-metilén-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek a szokásos nem toxikus sók, mint például szerves savval képzett savaddíciós sók (például formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát stb.), szervetlen savval képzett savaddíciós sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb.), aminosavval képzett sók (például aszparaginsavval képzett só, glutaminsavval képzett só stb.) vagy hasonló sók.
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyület előállítására az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1. eljárás
1. reakciólépés
A (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját a (Π) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoportok reaktív származéka vagy sója és (III) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
HU 211 977 A9
A (IV) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A (II) általános képletű vegyület alkalmas karboxilcsoporton reaktív származékai lehetnek savhalogenidek, savanhidridek, aktivált savamidok, aktivált észterek és hasonlók. Alkalmas reaktív származék lehet például savklorid, savazid, kevert savanhidrid, amelyet például szubsztituált foszforsavval (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzilfoszforsavval, halogénezett foszforsavval stb.), dialkilfoszforsavval, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, szulfonsavval, (például metán-szulfonsavval stb.), alifás karbonsavval (például ecetsavval, propiosavval, butánsavval, izobutánsavval, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-butánsavval, triklorecetsavval stb.), vagy aromás karbonsavval (például benzoesavval stb.) képezhetünk, szimmetrikus savanhidrid, aktivált amid, amelyet imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dímetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezünk, aktivált észter (például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, (dimetil-imino)-metil-észter [CH3)2N+-CH-], vinil-észter, propargil-észler, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter, fenil-tioészter, pnitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter, stb.), vagy N-hidroxi-vegyülettel képzett észter (például N,N-dimetil-hidroxilaminnal, 1-hidroxi2-(JH)-pirodonnaI, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-naftilimiddel, 1-hidroxi-lH-benzitirazollal stb. képzett észter), és hasonló származék. Ezek a rekatív származékok a (II) vegyület típusától függően választandók meg.
A (II) általános képletű vegyület és reaktív származékai alkalmas sói lehetnek bázikus sók, mint például alkálifém sók (például nátriumsó. káliumsó stb.), alkáli földfém sók (példái kalcium sók, magnézium só stb.), ammónium só, szerves bázissal képzett sók (például trimetilamin só, trietilamin-ső, piridin só, pikolin só, diciklohexilamin só, Ν,Ν’-dibenzil-etiléndiamin sók stb.), vagy hasonló sók, valamint savaddíciós sók, amelyeket az (I) általános képletre fent megadtunk.
A (III) általános képletű vegyület alkalmas aminocsoporton reaktív származéka lehet Shiff bázis típusú amino származék, valamint ezek tautomer enamon formái, amelyeket a (III) általános képletű vegyület és egy karbonilvegyület, mint például aldehid vagy keton vagy hasonló reakciójával állítunk elő; lehet továbbá szilil származék, amelyet a (III) általános képletű vegyület és egy szilil-vegyület, mint például bisz(trimetil-szilil)-acetamid, mono(trimetíl-szilil-acetamid, bisz(trimetil-szilil)-karbamid és hasonlók reakciójával állíthatunk elő; lehet továbbá a (III) általános képletű vegyület és foszfortriklorid vagy foszgén és hasonlók reakciójával képzett származék.
A (III) általános képletű vegyület és reaktív származékai alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban stb ), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajtjuk végre. Ezek a szokásos oldószerek vízzel elegyítve is alkalmazhatók.
A reakciót amennyiben a (Π) általános képletű vegyület szabad sav formájú vagy só formájú, előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például N,N’ -diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(morfolino-etil)-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-[4(dietil-amino)-ciklohexi]karbodiimid, Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropilkarbodiimid, N-etiI-N’-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid, N,N’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol), (pentametilén-ketén)-N-ciklohexil-imin, (difenil-ketán)-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-1-klór-etilén, trialkilfoszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszforoxiklorid (foszforilklorid), foszfortriklorid, difenil-foszforilazid, tionilklorid, oxalilklorid, kis szénatomszámú alkilhalo-formiát (például etil-klór-formiát, izopropil-klór-formiát stb.), trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoazólium só, 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium hidroxid belső só, l-(p-klór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol, ún. Vilsmeyer reagens (amelyet N,N-dimetil-formamid és tionilklorid, foszgén, triklór-metil-klór-formiát, foszforoxiklorid, oxalilklorid stb. reakciójával állítunk elő); és hasonlók jelenlétében végezzük.
A reakciót végrehajtjuk szerves vagy szervetlen bázis, például alkálifém hidrogénkarbonát, tri-kis számozású alkil-amin, N,N-di-kis szénatomszámú alkil-benzilamin vagy hasonlók jelenlétében is.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
2. reakciólépés
Az (V) általános képletű vegyületet, vagy sóit a (IV) általános képletű vegyületből vagy sóiból az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletű vegyület sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót szokásos eljárás mint például hidrolízis, redukció vagy hasonlók alkalmazásával hajtjuk végre.
A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav, a Lewis savakat is beleértve jelenlétében végezzük.
Alkalmas bázis lehet például egy szerves bázis vagy egy szervetlen bázis, mint például alkálifém (például nátrium, kálium stb.), alkáli földfém (például magnézium, kalcium stb.), ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogénkarbonátja, hidrazin, trialkil-amin (például trimetilamin, trietilamin stb.), pikolin, 1,3-diazabiciklo(4.3.0) non-5-én, l,4-diazabiciklo(2.2.2) oktán, l,8-diazabiciklo(5.40)undec-7-én vagy hasonlók.
Alkalmas sav lehet egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklórecetsav, trifluorecetsav stb.) egy szervetlen sav (például sósav, hidrogénbromid, kénsav, hidrogénfluorid stb.), egy savaddíciós só vegyület (például piridinium hidroklorid stb.).
Amennyiben az eliminációs reakcióban Lewis savat, mint például trihalo-ecetsavat (például triklórecetsavat, trifluorecetsavat stb.) alkalmazunk a reakciót előnyösen kationkötő ágens (például anizol, fenol stb.) jelenlétében végezzük.
HU 211 977 A9
A reakciót általában oldószerben, például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban stb.), diklórmetánban, kloroformban, széntetrakloridban, tetrahidrofuránban, ezek keverékében vagy bármely más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre. Folyékony halmazállapotú bázis vagy sav ugyan alkalmazható oldószerként. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
A védőcsoport eltávolítására alkalmazott redukciós eljárás lehet kémiai redukció és katalitikus redukció.
Alkalmas redukálószerek lehetnek kémiai redukció esetében egy fém (például ón, cink, vas stb.) vagy fémvegyület (például króm(II)klorid, króm(II)acetát stb.) és szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogénbromid stb.) keveréke.
A katalitikus redukcióban alkalmazható katalizátorok szokásosan alkalmazott katalizátorok lehetnek, mint például platina katalizátorok (például platina lemez, platina szivacs, fekete platina, kolloid platina, platinaoxid, platina szál stb.), palládium katalizátorok (például palládium szivacs, aktív szénre felvitt palládium, fekete palládium, palládiumoxid, kolloid palládium, báriumszulfátra felvitt palládium, báriumkarbonátra felvitt palládium stb.), nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkeloxid, Raney nikkel stb.), kobalt katalizátorok (például redukált kobalt, Raney kobalt stb.), vas katalizátorok (például redukált vas, Raney vas stb.), réz katalizátorok (például redukált réz, Raney réz, Ullman réz stb.), és hasonlók.
A redukciót általában szokásos oldószerben, mint például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, vagy keverékükben hajtjuk végre, amely oldószerek a reakciót nem befolyásolják ellentétesen.
Ezen túlmenően amennyiben a kémiai redukcióban alkalmazott fent felsorolt savak folyékony halmazállapotüak, ezek is alkalmazhatók oldószerként. Továbbá a katalitikus redukcióban alkalmazható oldószerek a fent felsoroltak és más szokásos oldószerek, mint például dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán stb., vagy ezek keveréke.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
3. reakciólépés
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (V) általános képletű vegyületet vagy aminocsoporton reaktív származékát vagy sóját a (VI) általános képletű vegyülettel vagy karboxilcsoporton reaktív származékával vagy sójával reagáltatva, és kívánt esetben az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyület alkalmas sói a (Π) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. reakciólépés szerinti eljárással végezhetjük és így a reakció körülményei és végrehajtásának módja (például reaktív származékok, kondenzálószerek, oldószerek, reakció hőmérséklet stb.) az 1. reakciólépésben leírtakkal azonos.
Abban az esetben, amennyiben az (V) általános képletű vegyület imidazolil-csoportja védőcsoportot tartalmaz az (I) általános képletű vegyületet az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciójában kapott termékből az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A védőcsoport eltávolítását a 2. reakciólépés szerinti eljárással végezhetjük és a reakció végrehajtásának módja, valamint körülményei (például a bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet stb.) a 2. reakciólépésben leírtakkal azonosak.
2. eljárás
Az (Ib) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (la) általános képletű vegyületből vagy sójából az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A védőcsoport eltávolítási reakciót az 1. eljárás 2. reakciólépése eljárása szerint hajthatjuk végre, és ennélfogva a reakció végrehajtásának módja és körülményei (például a bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet stb.) megegyeznek az 1. eljárás 2. reakciólépésében leírtakkal.
A (VI) általános képletű vegyületek közül néhány új vegyület és ezeket az alábbi reakcióvázlatnak megfelelően az eljárások szerint állíthatjuk elő.
A. eljárás (VII) vagy sója + (VIII) karbamoil-oxicsoport képződés (IX)
B. eljárás (X) vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója (IXa) + (XI) vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója
C. eljárás (IX) karboxilcsoport védőcsoport eltávolítása (VI) vagy sója ahol az általános képletekben
R12 jelentése védett-karboxilcsoport, és
R1, R2, R3 * * * * * 9, R'°és A jelentése a fent megadott.
A (VII) általános képletű vegyületek közül néhány új anyag és ezeket az alábbi reakcióvázlaton bemutatott eljárások szerint állíthatjuk elő.
B. eljárás (XII) vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója + (XI) vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója (XIII)
HU 211 977 A9
E. eljárás (XIII) aminocsoport védőcsoport eltávolítása (VHa) vagy sója
F. eljárás (XIV) vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója+ (XV) vagy reaktív származéka vagy sója (XVI)
G. eljárás (XVIa) alkilezés kis szénatomszámú alkilcsoport bevezetése (XVIb)
H. eljárás (XVI) aminocsoport védőcsoport eltávolítása (Vllb) vagy sója ahol az általános képletekben
Ra 5 jelentése acilcsoport,
R13 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, és
R2, R5, R6, R7, R9, R10 és A jelentése a fent megadott. Alkalmas „védett-karboxilcsoport” lehet szokásosan alkalmazott védőcsoporttal ellátott karboxilcsoport, amely lehet például kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport, szek-butoxi-karbonil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport, t-butoxi-karbonil-csoport, pentiloxi-karbonil-csoport, neopentiloxi-karbonil-csoport, hexiloxi-karbonilcsoport stb.), kívánatosán szubsztituált ar-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, például monovagy di-, vagy tri-fenil-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, amely nitrocsoporttal szubsztituált lehet (például benziloxi-karbonil-csoport, 4-nitro-benziloxikarbonil-csoport, benzhidriloxi-karbonil-csoport, tritiloxi-karbonil-csoport stb.) és hasonló csoportok.
A fen leírt eljárásokat a kiindulási anyagok előállítására az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A. eljárás
A (IX) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyület vagy sója és a (VIII) általános képletű vegyület reagáltatásával és karbamoiloxi-csoport kialakításával állíthatjuk elő.
A (VII) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót olyan reagens jelenlétében hajtjuk végre, amely karboni lesöpört bevezetésére alkalmas. Ilyen reagens lehet például a foszgén, egy halo-formiát vegyület [például etiJ-klór-formiát, (triklór-metil)-klór-fonniát stb.], Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, fémkarbonil vegyületek (például kobalt-karbonil, mangán-karbonil stb.), szénmonoxid és katalizátor, mint például palládiumklorid elegye, vagy hasonló reagens.
A reakciót általában valamely oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, kloroformban, diklórmetánban, N,N-dimetil-formamidban vagy bármely más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hŐmmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
B. eljárás
A (IXa) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és a (XI) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A (X) általános képletű vegyület és reaktív származékainak sói lehetnek a (II) általános képletű vegyületre megadott sók.
A (XI) általános képletű vegyület és aminocsoporton reaktív származékainak sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott sók. A reakciót lényegében az 1. eljárás 1. reakciólépése szerinti eljárással végezhetjük és ennélfogva végrehajthatásának módja és körülményei (például reaktív származékok, kondenzálószerek, oldószerek, reakcióhőmérséklet stb.) megegyeznek az ott leírtakkal.
C. eljárás
A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IX) általános képletű vegyületből a karboxil-védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 2. reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően végezhetjük és a reakció végrehajtásának módja, valamint körülményei (például bázisok, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakció hőmérséklet stb.) az ott leírtakkal azonosak.
D. eljárás
A (XIII) általános képletű vegyületet a (XII) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és a (XI) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű vegyület és karboxilcsoporton reaktív származékai alkalmas sói a (II) általános képletű vegyületre megadott bázikus sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 1. reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően hajtjuk végre és a reakció végrehajtásának módja, valamint körülményei (például reaktív származékok, kondenzálószerek, oldószerek, reakcióhőmérséklet stb.) az ott leírtakkal azonosak.
E. eljárás
A (VHa) általános képletű vegyületet vagy sóit a (XIII) általános képletű vegyületből az aminocsoportvédőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő. A (VHa) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 2. reakciólépése
HU 211 977 A9 eljárása szerint hajtjuk végre és a reakció végrehajtásának módja, valamint körülményei (például bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet stb.) az ott leírtakkal azonosak.
E eljárás
A (XVI) általános képletű vegyületet a (XIV) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója és a (XV) általános képletű vegyület vagy reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A (XIV) általános képletű vegyület és reaktív származéka alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A (XV) általános képletű vegyület és reaktív származékainak sói a (II) általános képletű vegyületre leírt bázikus sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 1. reakciólépésének eljárása szerint hajtjuk végre és végrehajtásának módja, valamint körülményei (például a reaktív származékok, a kondenzálószerek, az oldószerek, a reakcióhőmérséklet stb.) megegyeznek az ott leírtakkal.
G. eljárás
A (XVIb) általános képletű vegyületet vagy sóját a (XVIa) általános képletű vegyület vagy sója alkilezésével és kis szénatomszámú alkilcsoport bevezetésével állíthatjuk elő.
A reakcióban alkalmazható kis szénatomszámú alkilezőszerek lehetnek alkilhalogenidek (például metiljodod, etiljodid, propiljodid, butiljodid, butilklorid, pentilklorid stb.), vagy hasonlók.
A reakciót általában bázis, mint például alkálifém (például nátrium, kálium stb.), alkáli földfém (például magnézium, kalcium stb.). ezek hidroxidja vagy hidridje, alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-t-butoxid stb.) és hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, mint például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban stb.), tetrahidrofuránban, dioxánban, etilacetátban, diklórmetánban, N,N-dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, dietiléterben vagy bármely más a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben a fent leírt alkilezőszer folyadék ez is alkalmazható oldószerként.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót hűtés mellett, a szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett végezzük.
H. eljárás
A (VOb) általános képletű vegyületet vagy sóit a (XVI) általános képletű vegyületből az aminocsoport védőcsoportot el(ávolítva állíthatjuk elő.
A (Vllb) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 2. reakciólépés szerinti eljárással végezzük és ennélfogva végrehajtásának módja és körülményei (például bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet stb.) megegyeznek az ott leírtakkal.
A fenti eljárásokkal kapott vegyületeket a szokásos eljárásokkal, mint például bepárlással, átkristályosítással, oszlopkromatográfiával, kicsapással és hasonlókkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyület és más vegyületek egy vagy több sztereói zömért jelentenek a bennük található aszimmetrikus szénatomok miatt, és valamennyi izomer, valamint ezek keverékei beleértendő a találmány szerinti eljárásba.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói erős renin inhibiáló hatással rendelkeznek és alkalmasak vérnyomás csökkentésére, valamint szívelégtelenség kezelésére, különösen orális adagolás esetében.
Terápiás célra a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható sóit gyógyszerészeti formált alak formájában alkalmazhatjuk, amelyben az aktív hatóanyagként szerepel valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverve, amely lehet szerves vagy szervetlen folyékony vagy szilárd hordozóanyag és amely formált alak orális, parenterális vagy külső adagolásra alkalmas. A gyógyszerészeti formált alak lehet kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, oldat, szuszpenzió, emulzió és hasonló alak. Kívánt esetben a formált alak további adalékanyagokat, mint például stabilizáló anyagokat, nedvesítő vagy emulgáló szereket, puffereket vagy más szokásosan alkalmazott adalékanyagokat is tartalmazhat.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa függ a beteg korától és állapotától, és általában körülbelül 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, és 500 mg egységdózis az (I) általános képletű vegyületből hatásos lehet a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére. Általában naponta körülbelül 0,1 mg/kg testsúly-körülbelül 1,000 mg/kg testsúly dózist adagolunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói biológiai hatását az alábbi tesztvizsgálatokban az alábbi reprezentatív vegyületek alkalmazásával mutattuk ki.
Tesztvizsgálatnak alávetett vegyületek (1) 2(S)-[(N-alfa-2(S)-(Morfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (2) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(Morfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (3) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N)(Metoxi-karbonil)-metil(-N-)(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil)N-alfa-metil-L-hisztidil]-amino-1 -ci klohe xil-3( S )hidrox i -6-meti 1 -heptán (4) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(2(R)-Metoxi-karbonil)-pirrolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metilL-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán (5) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-(Morfolino-karbonil)8
HU 211 977 A9 etil(-N-)(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (6) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-((Dimetil-amino)-karbonil)-etil(-N-)(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenilpropionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (7) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-)(dimetil-amino)karbonil)metil(-N-)(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metiI-heptán (8) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-)(4-pikolil-amino)-karbonil)-metil(-N-)(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenilpropionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (9) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(2(R)-((Dimetil-amino)-karbonil)-pirrolidin)-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-Nalfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán (10) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(6(S)-2-Oxo-l,4-diazabiciklo(4,3,0)nonán-4-karboniloxi)-3-fenil-propionil)N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán (11) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(4-metil-3-oxo-piperazin-lkarboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-Lhisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (12) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(3-oxo-piperazin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (13) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-)(Izobutoxi-karbonil)-metil(-N-)(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-aIfa-metiI-L-hisztidíI)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (14) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-medl-N-fenetiloxi-karbonil)-metilamino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-Nalfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán (15) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-metil-N-[((2-oxo-propoxi-karbonil)-metil)-amino-karboniloxi]-3-fenilpropionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (16) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2((etoxi-karbonil)-metil)amino)-karbonil)-etil(-N-)(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)amino]-1 -cildohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (17) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-2-pikolil-amino)-karbonil-etil(-N-)(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (18) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-((Tiomorfolino-karbonil)-etil(-N-)metil-amino)-karboni]oxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (19) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-((2-morfolino-karbonil)etil(-N-(metilamino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi6-metil-heptán (20) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-N’-(Izobutoxi-karbonil)N,N'-dimetil-hidrazino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidi])-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (21) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-N’-(Izopropil-karbamoil)N,N’-dimetil-hidrazino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (22) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(2-(Izopropil-karbamoil)-pira zolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfametil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (23) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-metil-N-(2-(N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino)-etil)-amino)-karbo niloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán (24) 2(S)-[(N-aIfa-(2(S)-(N-metil-)-(2-(N-izobutiril-N metil-amino)-etil)-amino)-karboniloxi)-3-fenil-pro pionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (25) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-metil-N(2-(N-izovalerilN-metil-amino)-etil)-amino)-karboníloxi)-3-feniIpropionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (26) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-(N-metil-N-(fenil-karbamoil)-etil-N-(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenilpropionil )-N-alfa-metil-L-hisztidil )-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (27) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-(N-metil-N-(izobutilkarbamoil-etil)-N-(metil-amino)-karboniloxi)-3-fe nil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-lciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (28) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(3-Oxo-piperidino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)amino]-l-cik]ohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (29) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(4-(N-metil-N-(izopropilkarbamoil)-butil)-N-(metil-amino-karboniloxi)-3fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metiI-heptán (30) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(4-(Izopropil-karbamoil)butil)-N-(metil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (31) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-Metil-N-(3-(N-(morfolíno karbonil)-N-(metil-amino)-propil)-amino)-karboni loxi)-3-fenil-propioniI)-N-alfa-metil-L-hisztidil)amino]-1 -cik]ohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (32) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-Metil-N-(3-morfolino-kar bonil-propil)-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (33) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-N-Metil-N-(3-(N-izopropil-N (-metil-karbamoil)-propil)-amino)-karboniloxi)-3fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (34) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-Metil-N-(4-(N-(morfolino karbonil)-N-metil-amino)-butil)-amino)-karboniIoxi)-3-fenil-propionil)-N-a!fa-metil-L-hisztidil)amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (35) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(4-morfolino-karbonil-butil)-N-(metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propio9
HU 211 977 A9 nil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (36) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N’-(Morfolino-karbonil)N,N’-dimetil-hidrazino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi6-metil-heptán (37) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-(N-(2-(2-piridil)-etil)N-(metil-amino-karbonil)-etil)-N-(metil-aminokarboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-Lhisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (38) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-karbonil)-etil)-N-(metil-amino-karboniloxi)3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (39) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-(Izopropil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (40) 2(S)-[(N-alfa-(2(S)-(N-(2-(Izopropil-szulfoniletil)-N-(metil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil )-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
]. tesztvizsgálat Tesztvizsgálati módszer
Férfi önkéntesektől humán vérplazmát gyűjtünk és ezt használjuk forrásként előzetes kezelés nélkül. Antikoaguláns anyagként etiléndiamin-tetraacetát dinátrium sót (EDTA) alkalmazunk. A plazma renin aktivitást az endogén renin és plazmábani antiotensinogén 37°Con pH 6 értéken történő inkubálása során az angiotensin ( (Ang I) keletkezésének sebességével mérjük. Az inkubált elegy 250 mikro 1 plazmát, 5 mikro 1 (fenilmetil)-szulfonil-fluoridot, 30 mikro 1 puffért (nátriumkálium-foszfát, pH 6,0), és 15 mikro 1 megfelelő koncentrációjú vizsgált anyag 50%-os etanol-víz elegyben készült oldatot tartalmazott. A 900 perc inkubálás alatt képződött Ang I mennyiségét radioimmun méréssel (RIA) kereskedelemben kapható HENCTK 100 (Commissariat L’energic Atomique) készlettel határozzuk meg. Minden esetben két párhuzamos mintát inkubálunk és minden csövet kétszer mérünk radioimmun méréssel. A plazma renin aktivitásának százalékos inhibiálását számoljuk a vizsgált vegyület jelenlétében és anélkül képződött Ang I mennyiségének összehasonlításával. A vizsgált vegyület azon mennyiségét (koncentrációját), amely 30%-kal inhibiálja a plazma renin aktivitását (IC50) Probit módszerrel határozzuk meg.
Tesztvizsgálati eredmények
| Vizsgált vegyület | IC50(mol) |
| (1) | 1,9x10-® |
| (2) | 8,0x10® |
| (3) | 3,3x10® |
| (4) | 1,3x10® |
| (5) | 2,5x10-8 |
| Vizsgált vegyület | IC50(mol) |
| (6) | 4,1X10® |
| (7) | 4,0X1 (Γ® |
| (8) | 4,6X10-8 |
| (9) | 3,0X10® |
| (10) | 2.1X10-8 |
| (11) | 1,9X10-® |
| (12) | 2,9X10-8 |
| (13) | 3.4X10-® |
| (14) | 4,8X1 (Γ® |
| (15) | 3,3X10® |
| (16) | 3,8X1 (T® |
| (17) | 3,3Χ1(Τ® |
| (18) | 3,0X10® |
| (19) | 4,8X10-9 |
| (20) | 7,0X10® |
| (21) | 4,3X10® |
| (22) | 6,3X1 (T® |
| (23) | 4,0X10-9 |
| (24) | 8,9X109 |
| (25) | 1,4X10® |
| (26) | 2,4X10® |
| (27) | 4,6X10® |
| (28) | 4,4X10® |
| (29) | i,6xicr® |
| (30) | 6,4X109 |
| (31) | 1,3X10® |
| (32) | 1,5X10-® |
| (33) | 1,7X10® |
| (34) | 7,5X109 |
| (35) | 5,3X109 |
| (36) | 9,8X109 |
| (37) | 3,8x1 (T® |
| (38) | 4,4X10® |
| (39) | 3,7X10-® |
| (40) | 5,7x1 (T® |
2. Tesztvizsgálat
Tesztvizsgálati módszer
Hím vagy nőstény 2,5-3,5 kg-os majmokat (Macaca fascicularis) alkalmazunk. A tesztvizsgálatnak alávetett vegyület adagolása előtt egy nappal szubkután 15 mg/kg és 30 perccel intravénásán 10 mg/kg furosemidet adagolunk az állatoknak és nátrium kiürülést idézünk elő.
A viszgált vegyületet híd ekvimoláris sósavban (pH 5-6) oldjuk és orálisan adagoljuk a tudatos és idomított majmoknak, akiket leszíjazva székbe ültetünk és pneumatikus mérővel a karjuk körül az átlagos artériás
HU 211 977 A9 vérnyomást mérjük. (Model BP-203 NPJ, Nippon Colin) (MAP).
A MAP értéket a vizsgált vegyület adagolása után 0 (előzetes mérés alapvonal), 0,5; 1; 2; 3; 4 és 6 órával méijük. A maximális vérnyomáscsökkentő hatást a kezelés előtti értékhez képest maximális MAP csökkenésből számoljuk.
A dózis adagolás után 0, 0,5, 1, 2, 4 és 6 órával vérmintát veszünk a majmok könyökhajlati vénájából EDTA dinátrium sóval borított kémcsövekbe, ezt 10 percig centrifugáluk (3000 ford/perc, 4 ’C) és plazmát nyerünk a plazma renin aktivitás meghatározásához (PRA). A PRA értéket az 1. tesztvizsgálat eljárása szerint az ANG I képződési sebességével mérjük. 100 mikro 1 plazmát elegyítünk 100 mikro 1 angiotensináz inhibitorokkal (3 mmól 8-hidroxi-kinolin szulfát és 5 mmól 2,3-dimerkapto-propanol, SB-REN-1, SORIN, BIOMED1CA, Italy). Az elegy felét (100 mikro 1) egy óráig 37 °C-on inkubáljuk és a keletkezett Ang I mennyiségét meghatározzuk kereskedelmi radioimmun készlettel; RIA (DINABOTT). A maradék másik rész (100 mikro 1) reakcióelegyet egy óráig 4 °C-on tartjuk és a plazmában levő előzetes Ang I mennyiségét mérjük és korrigáljuk. A pPRA százalékos inhibiálását az alábbi összefüggés segítségével számítjuk:
D37—Dj
Inhibiálás —-^)xl00 a37-a4
A37: A képződött angiotensin I mennyisége 37 °C-os inkubálás mellett a dózis adagolás előtt kapott plazmában
A4: A képződött angiotensin I mennyisége 4 °C-on tartott dózis adagolás előtt nyert plazmában
D37: A képződött angiotensin I mennyisége 37 °C-os inkubálás mellett a dózis adagolása után kapott plazmában
D4: A képződött angitensin I mennyisége 4”C-on tárolt a dózis adagolás után nyert plazmában
Tesztvizsgálati eredmények
| Vizsgálat vegyület | Dózis (mg/kg/po) | Max. vérnyomáscsökkentés % | Max. PRA inhibiálás % |
| (3) | 32 | 18 | 92 |
| (23) | 3,2 | 19 | 99 |
| (24) | 3,2 | 15 | 93 |
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására az alábbi előállításokban és példákban részletesen bemutatjuk. Az előállításokban és példákban vékonyréteg kromatográfiás lapként Kieselgél 60F 254 (Merck and Co) vastagság: 0,25 mm/lapokat alkalmazunk.
7. előállítás
1,02 g N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-p-alanin és 0,48 g morfolin száraz diklórmetánban készült elegyéhez 1,05 g N-etil-N’-(3-(dimetiI-amino)-provil)-karbodiimid hidrokloridot adunk és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1%-os vizes citromsavval, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfonáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,36 g 4-N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanin-morfolint kapunk.
Rf: 0,57 (metanol/kloroform, 10 térf/térf%)
2. előállítás
1,37 g 4-[N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanin]-morfolin 20 ml trifluorecetsavban készült oldatát 1 óráig 0 °C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és 1,44 g 4-(N-metil-béta-alanil)-morfolin trifluorecetsavas sót kapunk.
Rf: 0,17 (kloroform.metanokecetsav, 8:1:1, tf/tf).
3. előállítás
Az 1. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
(1) 4-[N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaniI]-tiomorfolint (198 mg) 610 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 372 mg tiomorfolinból kiindulva.
Rf: 0,79 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(2) 2-[(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil)aminoj-tiazolt (639 mg) 810 mg N-(t-butoxi-karbonil)N-metil-béta-alaninből és 361 mg 2-amino-tiazolból kiindulva.
Rf: 0,63 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(3) 2-[(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil)amino)-metil)-piridint (902 mg) 610 mg N-(t-butoxikarbonil)-N-metil-béta-alaninból és 389 mg 2-pikolilaminból kiindulva.
Rf: 0,55 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(4) 4-[2-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil)-amino)-etil]-morfolint (931 mg) 610 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 469 mg 4-(2amino-etil)-morfolinból kiindulva.
Rf: 0,53 (klorofomrmetanol, tf/tf).
(5) 2-[2-(N-N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil]-N-metil-amino)-etil-piridint (1,08 g) 711 mg N-(tbutoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 572 mg 2(2-(metil-amino)-etil)-piridinből kiindulva.
Rf: 0,61 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(6) 1 -[N-(t-butoxí-karbonil)-N-metil-béta-alanil]-4metil-piperazint (480 mg) 711 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 421 mmg 4-metil-piperazinból kiindulva.
Rf: 0,45 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(7) 2-[N-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil)-N-metil-amino]-piridint (324,3 mg) 508 mg N(butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 325 mg 2(metil-amino)-piridinből kiindulva.
Rf: 0,63 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(8) 3-[(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil)amino)-metil]-piridint (1,03 g) 711 mg N-(t-butoxikarbonil)-N-metil-béta-alaninból és 454 mg 3-pikolilaminból kiindulva.
HU 211 977 A9
Rf: 0,43 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(9) l-[N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil]1,2,3-6-tetrahidro-piridint (645 mg) 813 mg N-(t-butoxí-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 399 mg 1,2,3,6tetrahidro-piridinből kiindulva.
Rf: 0,68 (kloroform:metanol, 9.T, tf/tf).
(10) N-izopropil-N-alfa-(t-butoxi-karbonil)-N-alfametil-béta-alanin-amidot (893 mg) 813 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 284 mg izopropilaminból kiindulva.
Rf: 0,62 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(11) N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil-glicin etilésztert (830 mg) 600 mg N-(t-butoxi-karbonil)N-metil-béta-alaninból és 495 mg glicin etilészter hidrrokloridból kiindulva.
Rf: 0,30 (etilacetát) (12) N,N-dimetil-N-alfa-(t-butoxi-karbonil)-N-aIfa-metil-béta-alanil (1,15 g) 1,02 g N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 0,45 g dimetil-amin hidrokloridból kiindulva.
Rf: 0,30 (metanohkloroform, 10% tf/tf).
(13) 4-[N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozil]-morfilint (386 mg) 284 mg N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinból és 144 mg morfolinból kiindulva.
Rt: 0,66 (metanol/kloroform, 10 tf/tf%) (14) 4-[N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-D-alanil)morfolint (738,4 mg) 610 mg N-(t-butoxi-karbonil)-Nmetil-D-alaninből és 290 mg morfolinból kiindulva.
Rf: 0,41 (etilacetát:hexán, 3:1, tf/tf).
(15) 2-[N-(N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozil)-N-metíl-amino]-etil-benzolt (897,4 mg) 568 mg N-(t-butoxikarbonil)-szarkozinból és 446 mg N-metil-fenil-etil)aminból kiindulva.
Rf: 0,47 (etilacetát:hexán, 3:1, tf/tf).
(16) N,N-dimetil-N-alfa-(t-butoxi-karbonil)-szarkozin-amidot ( 1,68 mg) 0,95 g N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinból és 0,45 g dimetilamin hidrokloridból kiindulva.
Rf: 0,41 (metanol/kloroform, 10 tf/tf).
(17) N-butil-N-alfa-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinamidoi (381 mg) 473 mg N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinból és 201 mg butilaminból kiindulva.
Rf: 0,50 (etilacetát:benzol:ecetsav, 20:20:1, tf/tf).
(18) 4-[N(N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozil)-amino)metilj-piridint 473 mg N-(t-butoxi-karboniI)-szarkozinból és 297 mg 4-pikolil-aminból kiindulva.
o.p.: 115-116 ’C
Rf: 0,50 (metanol.kloroform, 1:6, tf/tf).
(19) N,N-dimetil-N-alfa-(t-butoxi-karbonil)-D-pirolin-amidot (559,1 mg) 455 mg N-(t-butoxi-karbonil)D-prolinból és 180 mg dimetilamin hidrokloridból kiindulva.
Rf: 0,27 (etilacetát: benzol :ecetsav, 20:20:1, tf/tf).
Az előállításban nyert termékekből a t-butoxi-karbonil-csoportot a 2. előállítás eljárása szerint eltávolítjuk és trifluoracetát só termékeket kapunk, amelyeket a 33. előállításban kiindulási anyagként alkalmazunk.
4. előállítás (1) 1,50 g N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozináI és 1,63 g glicin metilészter hidroklorid 60 ml metanolban készült oldatához szobahőmérsékleten 344 mg nátriumciano-borhidrid 10 ml metanolban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével, kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,04 g olajos N-2-(N-(t-butoxi-karbonil)-Nmetil-amino)-etil-glicin metilésztert kapunk.
Rf: 0,69 (klorofom.metanokecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(2) 1,06 g N-[2-N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-etil]-glicin metilészter 15 ml trifluorecetsavban készült oldatát 1 óráig 0 ’C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml 6 n metanolos ammóniumoldatban oldjuk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. 450 mg olajos l-metil-2-piperazilt kapunk.
Rf: 0,28 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
5. előállítás (1) N-[N-(t-butoxi-karbonil-2) (-pirrolidinil-metiljglicin metilésztert (808 mg) állítunk elő a 4. (1) előállítás eljárása szerint 1,99 g N-butoxi-karbonil-prolinálból és 1,80 g glicin metilészter hidrokloridból kiindulva.
Rf: 0,31 (etilacetát) (2) 410 mg 6-(2-oxo-l,4-diazabiciklo(4.3.0) nonán állítunk elő a 4. (2) előállítás eljárása szerint 880 mg N-[N-(t-butoxi-karbonil)-2(S)-pirrolidinil)-metil]-gücin-metilészterből kiindulva.
Rf: 0,52 (kloroform .metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
6. előállítás
940 mg Ν,Ν’-dimetil-hidrazin dihidroklorid és
2,15 g trietilamin 30 ml diklórmetánban készült 0 Cos oldatához 970 mg izobutil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig 0 ’C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 922 mg olajos N-(izobutoxi-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazint kapunk.
Rf: 0,78 (kloroform.metanol, 10:1, tf/tf).
7. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 6. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
(1) N-(Morfolino-karbonil)-N,N’-dimetiI-hidrazint (1,70 g) 1,33 g Ν,Ν’-dimetil-hidrazin dihidrokloridból és 1,50 g morfolino-karbonil-kloridból kiindulva.
Rf: : 0,52 (kloroform.metanol, 10.T, tf/tf).
(2) N-(benziloxi-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazint (4,78 g) 4,00 g Ν,Ν’-dimetil-hidrazin dihidrokloridból és 4,8 ml benziloxi-karbonil-kloridból kiindulva.
Rf: 0,56 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(3) l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidint (8,26 g) 5.81 g pirazolidin dihidrokloridból és 6,624 g benziloxi-karbonil-kloridból kiindulva.
HU 211 977 A9
Rf: 0,61 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(4) l-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridazint (9,20 g) 6,68 g perhidro-piridazin dihidrokloridból és 7,123 g benziloxi-karbonil-kloridből kiindulva.
Rf: 0,29 (hexán:etilacetát, 1:1, tf/tf).
8. előállítás
1,33 g Ν,Ν’-dimetil-hidrazin dihidroklorid és 2,02 g trietilamin 20 ml száraz tetrahidrofuránban készült 0 °C-os oldatához hozzáadunk 851 mg izopropil-izocianátot. A reakcióelegyet 2 óráig 0 ”C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk (50 ml). Az oldatot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 771 mg olajos N-(izopropil-karbamoil)-N,N’dimetil-hidrazint kapunk.
Rf: 0,48 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
9. előállítás
1,07 g N-(benzil-karbamoil)-N,N’-dimetil-hidrazint állítunk elő a 8. előállítás eljárása szerint 1,33 g Ν,Ν’-dimetil-hidrazinból és 1,33 g benzil-izocianátból kiindulva.
Rf: 0,47 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
10. előállítás
1,2 g N-(benzoiloxi-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazin 20 ml száraz tetrahidrofuránban készült 0 °C-os oldatához 352 mg metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 6 óráig 0 °C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml metanol és 2 ml víz elegyében oldjuk. Az oldatot 10%-os aktív szénre felvitt katalizátor jelenlétében (100 mg) 3 atm hidrogénnyomás alkalmazásával 1 óráig hidrogénezzük. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 592 mg N-(metil-karbamoil)-N,N'-dimetil-hidrazint kapunk. Olajos anyag.
Rf: 0,42 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
11. előállítás
A 10. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
(1) l-(Izopropil-karbamoil)-pirazolidint (845 mg) 1,237 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 510,6 mg izopropil-izocianátból kiindulva.
Rf: 0,52 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(2) l-(Metil-karbamoil)-pirazolidint (774 mg) 1,237 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 354 mikro 1 metil-izocianátból kiindulva.
Rf: 0,42 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
12. előállítás
1,6 g N-(benziloxi-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazin 30 ml toluolban készült oldatához 0,553 ml (triklórmetil)-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml metanol és 20 ml víz elegyében oldjuk. Az oldatot 100 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 3 atm hidrogénnyomás alkalmazásával 1 óráig hidrogénezzük. Az oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 820 mg olajos N-(N,N-dimetil-karbamoil)-N,N’-dimetil-hidrazint kapunk.
Rf: 0,47 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
13. előállítás
3,46 g N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinál 100 ml tetrahidrofuránban készült -78 ’C-ra hűtött oldatához 30,8 g izopentilbromidból és 4,86 g magnéziumból 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült izopentil-magnézium-bromid oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml telített vizes ammóniumklorid oldatot adunk hozzá és a kapott elegyet 2x30 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével 20% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és 3,96 g l-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-2-hidroxi-5-metilhexánt kapunk.
Rf: 0,53 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf)-.
14. előállítás
2,45 g l-(N-(t-butoxi-karboniI)-N-metil-amino)-2hidroxi-5-metil-hexán és 3,03 g trietilamin 20 ml száraz dimetilszulfoxidban készült oldatához jeges hűtés mellett 4,77 g kéntrioxid piridin komplexet adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket 2x100 ml dietiléterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen, 20% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,15 g l-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-2-oxo-5-metil-hexánt kapunk.
Rf: 0,73 (hexán:etilacetát, 5:2, tf/tf).
15. előállítás
1,0 g N-(t-butoxi-karbonil)-N,N’-dimetil-etiléndiamin és 537 mg trietilamin 20 ml diklórmetánban készült 0 ’C-os oldatához 794 mg morfolin-karbonilkloridot adunk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 1,11 g olajos N-(tbutoxi-karbonil)-N’-(morfolino-karbonil)-N,N’-dimetiletilén-diamint kapunk.
Rf: 0,62 (kloroform.metanol, 10:1, tf/tf).
HU 211 977 A9
16. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 15. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
(1) N-(t-Butoxi-karbonil)-N’-izobutiril-N,N’-dimetil-etilén-diamint (1,42 g 1,2 g) N-(t-butoxi-karbonil)Ν,Ν’-dimetil-etilén-diaminból és 668 ml izobutiril-kloridból kiindulva.
Rf: 0,31 (hexán :etilacetát, 1:1, tf/tf).
(2) N-(t-Butoxi-karbonil)-N’-izovaleril-N,N’-dimetil-etilén-diamint (1,17 g 850 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N,N’-dimetil-etilén-diaminból és 0,55 ml izovaleril-kloridból kiindulva.
Rf: 0,75 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf)· (3) l-(N-(t-Butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-4-(N(morfolino-karbonil)-N-metil-amino)-butánt (478 mg) 500 mg l-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-4(metil-amino)-butánból és 363 mg morfolino-karbonilkloridból kiindulva.
Rf: 0,30 (etilacetát) (4) 1 -(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-3-(N(morfolino-karbonil)-N-metil-amino)-propánt (930 mg) 600 mg (l-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)3-metil-amino)-propánból és 444 mg morfolino-karbonil-kloridból és 301 mg trietilaminból kiindulva.
Rf: 0,34 (etilacetát) (5) 1 -(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-5-(N(morfolino-karbonil)-N-metiI-amino)-pentánt (881 mg) 576 mg l-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)5-(metil-amino)-pentánból, 374 mg morfolino-karbonil-kloridból és 253 mg trietilaminból kiindulva.
Rf: 0,74 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf)·
77. előállítás
2,173 g 5-(N-(t-butoxi-karbonil)-amino)-valeriánsav és 1,045 g morfolin 22 ml száraz diklórmetánban készült oldatához 0-5 ’C-on 2,30 g N-metil-N’-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml etilacetát és 100 ml víz elegyében oldjuk. A szerves fázist 100 ml 0,5 n sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,688 g olajos 4-(5(N-(t-butoxi-karbonil)-amino)-valeril)-morfolint kapunk.
Rf: 0,37 (etilacetát)
18. előállítás
1,656 g 4-(5-(N-(t-butoxi-karbonil)-amino)-valeril)-morfolin 20 ml száraz N,N-dimetil-formamidban készült oldatához 0-5 ’C-on, nitrogén atmoszférában nátriumhidridet (347 mg 60%-os olajos diszperzió) adagolunk. A reakcióelegyet 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetát és 200 ml víz elegyéhez öntjük. A szerves fázist 200 ml 0,5 n sósavval, 200 ml vízzel, 200 ml vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, 200 ml vízzel és 200 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,093 g olajos 4-(5-(Nmetil-N-(t-butoxi-karbonil)-amino)-valeril)-morfolint kapunk.
Rf: 0,38 (etilacetát)
19. előállítás
6.097 g N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil^-alanin és
4,18 ml trietilamin 60 ml etilacetátban készült oldatához - 0-5 ’C-on 5,972 g 2-bróm-acetofenont adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 200 ml 0,5 n sósavval, 200 ml vízzel, 200 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 200 ml vízzel és 200 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 8,54 g olajos N-(tbutoxi-karbonil)-N-metil-P-alanin fenilecetsavas észtert kapunk.
Rf: 0,53 (hexán.etilacetát, 1:1, tf/tf).
20. előállítás (1) A 17. előállítás eljárása szerint 2,173 g 5-(N-(tbutoxi-karbonil)-amino)-valeriánsavból és 673 mg izopropilaminból kiindulva 1,524 g N-izopropil-5-(N-(tbutoxi-karbonil)-amino)-valeril-amidot állítunk elő.
O.p.: 93,5-95 ’C
Rf: 0,46 (etilacetát) (2) A 18. előállítás eljárása szerint 1,502 g N-izopropil-5-(N-(t-butoxi-karbonil)-amino)-valeril-amidból és 4,951 g metiljodidból kiindulva 1,399 g N-izopropiI-N-metil-5-(N-metiI-N-(t-butoxi-karbonil)-ami no)-valeril-amidot állítunk elő.
Rf: 0,19 (hexán-etilacetát, 1:1, tf/tf).
27. előállítás (1) A 18. előállítás eljárása szerint 2,716 g (5-(N-(tbutoxi-karbonil)-amino)-valeriánsavból és 14,20 g metiljodidból kiindulva 563 mg metil-5-(N-(t-butoxi-karboniI)-N-metil-amino)-valerátot állítunk elő.
Rf: 0,62 (hexán.etilacetát, 1:1, tf/tf).
(2) 577 mg Metil-5-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metilaminoj-valerát 6 ml metanolban és 3,41 ml 1 n nátriumhidroxidban készült elegyét 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 20 ml víz és 20 ml dietiléter elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és 1 n sósavval megsavanyítjuk majd 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot összegyűjtjük és 2x40 ml vízzel majd 40 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 470 mg olajos 5-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-valeriánsavat kapunk.
Rf: 0,43 (kloroform:metanol.ecetsav, 16.1:1, tf/tf).
(3) A 17. előállítás eljárása szerint 454 mg 5-(N-(tbutoxi-karbonil)-N-metil-amino)-valeriánsavból és 132 mg izopropilaminból kiindulva 384 mg N-izopropil-5-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-valeriánamidot állítunk elő.
Rf: 0,17 (hexán:etilacetát, 1:1, tf/tf)·
HU 211 977 A9
22. előállítás (1) A 17. előállítás eljárása szerint 2,03 g 4-(N-(tbutoxi-karbonil)-amino)-butánsavból és a 0,88 g morfolinból kiindulva 1,73 g 4-(4-(N-(t-butoxi-karbonil)amino)-butiril)-morfolint állítunk elő.
Rf: 0,50 (kloroformrmetanol, 10:1, tf/tf)· (2) A 18. előállítás eljárása szerint 4-(4-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-butiril)-morfolint állítunk elő.
Rf: 0,58 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
23. előállítás (1) A 17. előállítás eljárása szerint 3,26 g 4-(N-(tbutoxi-karbonil)-N-metil-amino)-butánsavból és 0,91 g izopropil-aminból kiindulva 3,31 g N-izopropil-4(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-butiramidot állítunk elő.
Rf: 0,62 (kloroformimetanol, 10:1, tf/tf).
(2) A 18. előállítás eljárása szerint N-izopropil-Nmetil-4-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-butiramidot állítunk elő.
Rf: 0,72 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf)·
24. előállítás (1) A 18. előállítás eljárása szerint 28,38 g N-t-butoxi-karbonil-P-alaninból és 102,1 g metiljodidból kiindulva 15,12 g N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-P-alanin metilésztert állítunk elő.
Rf: 0,61 (hexán:etilacetát, 1:1, tf/tf).
(2) 3,911 g N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil^-alanin metilészter 20 ml metanolban és 20 ml víz elegyében készült oldatához 4 °C-on 6,81 g nátriumbórhidridet adagolunk részletekben és a reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük.
Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml etilacetát és 100 ml 0,5 n sósav között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 100 ml 0,5 n sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 100 ml vízzel és végül 100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 2,48 g olajos 3-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-propanolt kapunk.
Rf: 0,28 (hexán:etilacetát, 1:1, tf/tf).
(3) 2,40 g (3-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-propanol és 2,07 g trietilamin 25 ml diklórmetánban készült 0 ‘C-ra hűtött oldatához 1,883 g metánszulfonil-kloridot adunk.
A reakcióelegyet 1 óráig keverjük 0-4 ’C-on, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml etilacetát és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 50 ml 0,5 n sósavval, 50 ml vízzel, 50 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 50 ml vízzel, majd végül 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 3,742 g olajos 3(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-propil-metánszulfonátot kapunk.
Rf: 0,18 (etilacetát).
(4) 336 mg (60%-os olajos diszperzió) nátriumhidrid 12 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 5 perc alatt 2,139 g 3-(N-(t-butoxi-karbonil)-Nmetil-amino)-propil-metánszulfonát 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 0 ’C-ra hűtjük és 0-5 ’C-on 758 mg 2-metil-l-propán-tiolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 24 óráig keverjük. Ezután ugyanilyen körülmények között további 168 mg nátriumhidridet és 379 mg 2-metil-lpropántiolt adunk hozzá. Az elegyet további 16 óráig keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kapott maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 100 ml 0,5 n sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 100 ml vízzel és végül 100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, kromatográfia segítségével, hexán: etilacetát 6:4 (tf/tf) eluens alkalmazásával tiszítjuk és 595 mg olajos (3-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metilamino)-propil)-izobutil-szulfidot kapunk.
Rf: 0,83 (hexán:etilacetát, 1:1, tf/tf).
25. előállítás (1) 3,55 g 2-(N-(t-butoxi-karbonil)-amino)-etántiol 10 ml N-N-dimetil-formamidban készült oldatához jeges hűtés mellett 10 ml 2,2 n nátriumhidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd jeges hűtés mellett 3,74 g 2-jód-propán 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet 10%-os sósavval semlegesítjük, majd 2x40 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével hexán:etilacetát 8:1 (tf/tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk és 3,88 g (2-(N-(t-butoxi-karbonil)-amino)-etil)izopropil-szulfidot kapunk.
Rf: 0,46 (hexán:etilacetát, 5:1, tf/tf).
(2) A 18. előállítás eljárása szerint (2-(N-(t-butoxikarbonil)-N-metil-amino)-etil)-izopropil-szulfidot állítunk elő.
Rf: 0,55 (hexán:etilacetát, 5:1, tf/tf).
26. előállítás (1) 610 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil^-alanin 10 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 C-ra hűtjük és 439 mg oxalil-kloridot, valamint 3 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 10 ml száraz diklórmetánban oldjuk. Az oldathoz 0 ’C-on 350 mg 2-merkapto-piridint adunk. A reakcióelegyet 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 0,5%-os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal, és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 490 mg amorf por S-2-piridil-3-(N-(t-butoxikarbonil)-N-metil-amino)-propán-tioátot kapunk.
HU 211 977 A9
Rf: 0,61 (hexán:etilacetát, 1:1, tf/tf).
(2) 490 mg S-2-piridil-3-(N-(t-butoxi-karbonil)-Nmetil-amino)-propán-tioát 20 ml száraz diklórmetánban készült 0 °C-os oldatához 1,13 g izobutil-bromidból és 200 mg magnéziumból előállított izobutil-magnézium-bromid száraz tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml telített vizes ammóniumklorid oldatba öntjük és a szuszpenziót 2x50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot a magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 400 mg olajos l-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-3-oxo-5-metil-hexánt kapunk.
Rf: 0,64 (hexán-etilacetát, 2:1, tf/tf).
27. előállítás (1) 308 g etilén-diamin és 87,15 g metil-izobutirát elegyét 15 óráig 80 ’C-on keverjük. Ezután a felesleg etilén-diamint vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk majd ledesztilláljuk.
84,45 g N-izobutiril-etilén-diamint kapunk.
F.p.: 106-108 °C /1 Hgmm.
(2) 137,5 g di-t-butil-dikarbonát 1 liter diklórmetánban készült oldatát hozzácsepegtetjük jeges hűtés mellett 82,02 g N-izobutiril-etilén-diamin 1 1 diklórmetánban készült oldatához. Ezután az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot hexán-etilacetát (2:1, tf/tf, 1,6 1) oldószerelegy bői átkristályosítjuk és 117,6 g N-(t-butoxikarbonil)-N'-izobutiril-etilén-diamint kapunk.
O.p.: 116-117’C.
(3) A 18. előállítás eljárása szerint 105 g N-(t-butoxi-karbonil)-N’-izobutiril-etilén-diaminból, 85,2 g metiljodidból és 38,3 g 60%-os nátriumhidridből kiindulva 129 g N-(t-butoxi-karbonil)-N’-izobutiril-N,N’-dimetil-etilén-diamint állítunk elő.
Rf: 0,59 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
A 13-27. előállításokban kapott anyagokból a 2. előállítás eljárása szerint a t-butoxi-karbonil-csoportot eltávolítjuk és a vegyületek trifluorecetsavas sóját állítjuk elő, amelyet a 33. előállítás kiindulási anyagaként alkalmazunk.
28. előállítás
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő a 15. előállítás szerinti eljárással:
(1) 195,5 mikro 1 ecetsavkloridból és 550,7 mg 1(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridizinból kiindulva 647 mg 1 -acetil-2-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridizint.
Rf: 0,68 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(2) 287,3 mikro 1 butiril-kloridból és 550,7 mg 1 -(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridazinból kiindulva 782 mg l-(benziIoxi-karbonil)-2-butiril-peróhidro-piridazint.
Rf: 0,79 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(3) 220,3 mg l-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridizinből és 116 mikro 1 izobutiril-kloridból kiindulva 320 mg l-(benziloxi-karbonil)-2-izobutiril-perhidropiridazint.
Rf: 0,84 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(4) 220,3 mg l-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridizinból és 127 mikro 1 benzoil-kloridból kiindulva 350 mg l-benzoil-2-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridazint.
Rf: 0,76 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(5) 220,3 mg l-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridizinből és 148 mikro 1 ciklohexil-karbonil-kloridból kiindulva 427 mg l-(benziloxi-karbonil)-2-(ciklohexilkarbonil)-perhidro-piridazi nt.
Rf: 0,83 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(6) 78,2 mikro 1 acetilkloridból és 206,2 mg l-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridizinből kiindulva 222 mg 1 -acetil-2-(benziloxi-karboniI)-pirazolidint.
Rf: 0,66 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(7) 1,237 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 698 mikro 1 izobutiril-kloridból kiindulva 1,796 g 1(benziloxi-karbonil)-2-izobutiril-pirazolidint.
Rf: 0,82 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(8) 825 mg l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 366 mikro 1 metoxi-acetil-kloridból kiindulva 973 mg l-(benziloxi-karbonil)-2-(metoxi-acetil)-pirazolidint.
Rf: 0,74 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(9) 1,237 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinból és 0,897 g morfolino-karbonil-kloridból kiindulva 1,797 g l-benziloxi-karbonil)-2-(morfolino-karbonil)-pirazolidint.
Rf: 0,76 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
29. előállítás
Az 1. előállítás eljárása szerint 1,237 g 1 -(benzil-oxikarbonilj-pirazolidinből és 1,01 g 4-(dimetil-amino)-butánsav hidrokloridból kiindulva 1,47 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(4-dimetil-amino)-butiril-pirazolidint.
Rf: 0,62 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf)· (2) 825 mg l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 717 mg hippursavból kiindulva 1,36 g l-(benziloxikarbonil)-2-(benziloxi-amino)-acetil)-pirazolidint.
Rf: 0,68 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(3) 2,475 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 2,988 g (N-(t-butoxi-karbonil)-L-leucinből kiindulva 4,25 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(N-(t-butoxi-karboniI)L-leucil)-pirazolidint.
Rf: 0,88 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(4) 1,718 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 1,442 g N-acetil-L-leucinből kiindulva 2,35 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(N-acetil-L-leucil)-pirazolidint.
Rf: 0,70 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(5) 2,475 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 4,913 g (t-butoxi-karbonil)-N,m-tozil-L-hisztidinből kiindulva 2,442 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(N”-(t-butoxi-karbonil)-N'm-tozil-L-hisztidil)-pirazolidint.
Rf: 0,72 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
A 28-29. előállításban előállított anyagokból a 10. előállítás eljárása szerint a benziloxi-karbonil-csoportokat eltávolítjuk és a kapott vegyületeket a 33. előállításban kiindulási anyagként alkalmazzuk.
30. előállítás
Az 1. előállítás eljárása szerint 1,034 g piperazinból
HU 211 977 A9 és 2,102 g t-butoxi-karbonil-glicinből kiindulva 2,13 g (t-butoxi-karbonil-glicil)-piperazint állítunk elő.
O.p.: 169-170,5 ’C.
Rf: 0,48 (klorofonn:metanol, 9:1, tf/tf).
31. előállítás
256 mg benzil-2(S)-hidroxi-3-fenil-propionát 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0,122 ml (triklór-metil)-klór-formiátot adunk és a reakcióelegyet 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és 348 mg morfolint adunk hozzá. Az elegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 40 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen, 25% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 367 mg benzil-2(S)-(morfolino-karboniloxi)-3-fenilpropionátot kapunk. Olajos anyag.
Rf: 0,52 (etilacetát:hexán, 2:1, tf/tf).
32. előállítás
513 mg benzil-2(S)-hidroxi-3-fenil-propionát 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0,244 ml (triklór-metil)-klór-formiátot adunk és a reakcióelegyet 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és 1,44 g 4-(N-metil-|3-alanil)-morfolin trifluorecetsavas só és 701 mg trietilamin 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 50%-os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal és végül vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen, 50% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 726 mg benzil-2-(S)-[fN-(2(morfolino-karbonil)-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]3-fenil-propionátot kapunk. Olajos anyag.
Rf: 0,49 (etilacetát).
33. előállítás
A 31. vagy 32. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) Benzil-2-(S)-[(N,N-dietil-amino)-karboniloxi]-3fenil-propionát
Rf: 0,64 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(2) Benzil-2-(S)-[(2-metoxi-etil)-amino)-karboniloxij3-fenil-propionát
Rf: 0,63 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(3) Benzil-2(S)-[(N-((metoxi-karbonil)-metil)-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,29 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(4) Benzil-2(S)-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino)karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,67 (etilacetát).
(5) Benzil-2(S)-[(N’-acetil-N’-metiI-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,38 (hexán:etilacetát, 1:1, tf/tf).
(6) Benzil-2(S )-[2(S)-(metoxi-karbonil )-pirrolidi η-1 karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,36 (hexánretilacetát, 2:1, tf/tf).
(7) Benzil-2(S)-[(N-butil-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,69 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(8) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(fenil-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,58 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(9) Benzil-2(S)-[2(R)-(metoxi-karbonil)-pirrolidin-1 karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,35 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(10) Benzil-2(S)-[(N-butil-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,67 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(11) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-fenil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,65 (hexánretilacetát, 2:1, tf/tf).
(12) Benzil-2(S)-[2(S)-(hidroxi-metil)-pirrolidin-lkarboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,19 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(13) Benzil-2(S)-[(hexametilén-amino)-karboniloxi]3-fenil-propionát
Rf: 0,62 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(14) Benzil-2(S)-[2(R)-(hidroxi-metil)-pirrolidin-1 karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,16 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(15) Benzil-2(S)-[(N-(l(R)-(morfolino-karbonil)-etil)N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,58 (hexán:etilacetát, 1:3, tf/tf).
(16) Benzil-2(S)-[(N-(2-(dimetil-amino)-etil)-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,43 (etilacetát).
(17) Benzil-2(S)-[(N-(morfolino-karbonil)-metil)-Nmetil-amino-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,35 (etilacetát).
(18) Benzil-2(S)-[(N-(dimetil-amino)-karbonil)-metil) N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,44 (etilacetát).
(19) Benzil-2(S)-[(N-(butil-amino)-karbonil)-metil)-N metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
O.p.: 48-50 “C
Rf: 0,61 (hexán:etilacetát, 3:1, tf/tf).
(20) Benzil-2(S)-[(N-(4-pikolil-amino)-karbonil)-metil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát O.p.: 98-100 °C.
Rf: 0,60 (kloroform:metanol 6:1, tf/tf).
(21) Benzil-2(S)-[(N-(N-metil-N-(fenil-etil)-amino)karbonil)-metil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenilpropionát
Rf: 0,52 (hexán:etilacetát, 1:3, tf/tf).
(22) Benzil-2(S)-[2(R)-(dimetil-amino)-karbonil)-pirrolidon-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,31 (etilacetát).
(23) Benzil-2(S)-[6(S)-2-oxo-l,4-diazoabiciklo(4.3.0)nonán-4-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,42 (etilacetát).
(24) Benzil-2(S)-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionát
HU 211 977 A9
Rf: 0,41 (etilacetát).
(25) Benzil-2(S)-(3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,38 (etilacetát).
(26) Benzil-2(S)-[(N-(izobutoxi-karbonil)-metil)-Nmetil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,69 (hexán.etilacetát, 2:1, tf/tf).
(27) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(fenil-etil)-karbonil)-metil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,72 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf)(28) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(5-metil-2-oxo-hexil)amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,62 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(29) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-hidroxi-5-metil-hexil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,42 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(30) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-oxo-propoxi)-karbonil)-metil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,82 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(31) Benzil-2(S)-[(N-{2-(((etoxi-karbonil)-metil)-amino)-karbonil)-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,88 (kloroforrrrmetanol, 10:1, tf/tf).
(32) Benzil-2(S)-[2(S)-(metoxi-metil)-pirrolidin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,92 (etilacetát).
(33) Benzil-2(S)-[(N-{2-(((2-morfolino-etil)-amino)karbonil)-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenilpropionát
Rf: 0,59 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(34) Benzil-2(S)-[(N-{2-((2-pikolil-amino)-karbonil)etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,21 (etilacetát).
(35) Benzil-2(S)-[(N-{2-((N(2-(2-piridil)-etil)-N-metil-amino)-karbonil)-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,15 (etilacetát).
(36) Benzil-2(S)-[(N-{2-((3-pikolil-amino)-karbonil)etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,11 (etilacetát) (37) BenziI-2(S)-[(N-{2-((N-(2-piridiI)-N-metiI-amino)-karbonil)-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3fenil-propionát
Rf: 0,25 (etilacetát).
(38) Benzil-2(S)-[(N-{2-((izopropil-amino)-karbonil)etil}-N-metil-amino)-karboiloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,67 (etilacetát).
(39) Benzil-2(S)-[(N-{2-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,47 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(40) Benzil-2(S)-[(N- {2-(tiomorfolino-karbonil)-etil} N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,76 (etilacetát).
(41) Benzil-2(S)-[(N-{2-((tiazolil-amino)-karbonil)etil)-N-metil-amino)-karboxiloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,83 (etilacetát).
(42) Benzil-2(S)-[(N- {2-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 karbonil)-etil) -N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenilpropionát
Rf: 0,83 (etilacetát).
(43) Benzil-2(S)-[2-(izopropil-karbamoil)-pirazolidinl-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,73 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(44) Benzil-2(S)-[(N’-(metil-karbamoil)-N,N’-dimetilhidrazino-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,68 (etilacetát).
(45) Benzil-2(S)-[(N’-(N,N’-dimetil-karbamoil)-N,N’dimetil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,79 (etilacetát).
(46) Benzil-2(S)-[(N’-(morfolino-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,36 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(47) Benzil-2(S)-[(N’-(izopropil-karbamoil)-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,77 (etilacetát).
(48) Benzil-2(S)-[(N’-(benzil-karbamoil)-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,42 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(49) Benzil-2(S)-[(N’-(izobutoxi-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,36 (kloroform :metanol, 10:1, tf/tf).
(50) Benzil-2(S)-[(N-(2-hidroxi-etil)-N-etil-amino)karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,64 (etilacetát).
(51) Benzil-2(S)-[(N-metil-N- {2-(N-(morfolino-karbo nil)-N-metil-amino)-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenilpropionát
Rf: 0,43 (etilacetát).
(52) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-{2-(N-izobutiril-N-metil-amino)-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,57 (etilacetát).
(53) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-{2-(N-izovaleril-N-metil-amino)-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,64 (etilacetát).
(54) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-{(4-(N-(morfolino-karbonil)-N-metil)-butil)-amino)-karboniloxi]-3-fenilpropionát
Rf: 0,34 (etilacetát).
(55) Benzil-2(S)-[(N-{4-(N-(morfolino-karbonil)-butil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,34 (etilacetát).
(56) Benzil-2(S)-[(3-hidroxi-piperidino)-karboniloxi]3-fenil-propionát (490 mg), amelyet benzil-2(S)-hidroxi-3-fenil-propionátból (513 mh), 3-hidroxi-piperidin hidrokloridból (551 mg) és trietilaminból (405 mg) állítunk elő.
Rf: 0,70 (etilacetát).
(57) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-(fenaciloxi-karbonil)etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,78 (etilacetát).
(58) Benzil-2(S)-[(N-(4-(N-metil-N-izopropil-karbamoil)-butil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,59 (etilacetát).
(59) Benzil-2(S)-[(N-(4-(izopropil-karbamoil)-butil)N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,56 (etilacetát).
(60) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-(N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino)-propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
HU 211 977 A9
Rf: 0,31 (etilacetát).
(61) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-(morfolino-karbonil)propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,20 (etilacetát:hexán, 5:1, tf/tf)(62) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-(N-izopropil-N-metilkarbamoil)-propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,48 (etilacetát:hexán, 5:1, t£/tf)(63) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenilpropionát (1,6 g) benzil-2-(S)-hidroxi-3-fenil-propionátból (1,36 g) és N-(t-butoxi-karbonil)-N,N’-dimetiletilén-diaminból (1,0 g) kiindulva.
Rf: 0,59 (hexán:etilacetát, 1:1, tf/tf).
(64) Benzil-2(S)-[(N-(3-izobutiltio-propil)-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,53 (hexán:etilacetát, 1:1, tf/tf).
(65) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(5-(N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino)-pentil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,43 (etilacetát).
(66) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-(izopropil-karbamoil)-propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,32 (etilacetát’.hexán, 5:1, tf/tf).
(67) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-oxo-5-metil-hexil)amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
R{: 0,52 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(68) Benzil-2(S)-[(N-(2-izopropiltio-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,46 (hexán:etilacetát, 2:1, tf/tf).
(69) Benzil-2(S)-(2-acetil-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,41 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(70) Benzil-2(S)-(2-butiril-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,69 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(71) Benzil-2(S)-(2-izobutiril-perhidro-piridazin-lkarboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,66 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(72) Benzil-2(S)-(2-benzoil-perhidro-piridazin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,66 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(73) Benzil-2(S)-(2-(ciklohexil-karbonil)-perhidro-piperazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,72 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(74) Benzil-2(S)-(2-acetil-pirazolidinil-karboniloxi)-3fenil-propionát
Rf: 0,25 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(75) Benzil-2(S)-(2-izobutiril-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,50 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(76) Benzil-2(S)-(2-(metoxi-acetil)-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,20 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(77) Benzil-2(S)-(2-(4-(dimetil-amino)-butiril)-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,17 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(78) Benzil-2(S)-(2-(benzoil-amino)-acetil)-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,19 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(79) Benzil-2(S)-(2-(metil-karbamoil)-pirazolidin-lkarboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,67 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(80) Benzil-2(S)-(2-(morfolino-karbonil)-pirazolidin1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,45 (etilacetát).
(81) Benzil-2(S)-(2-((N-(t-butoxi-karboniI)-N-leuciI)pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,50 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(82) Benzil-2(S)-(2-(N-acetil-N“-leuxil)-pirazolidin-1 karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,30 (etilacetát).
(83) Benzil-2(S)-(2-(N“-(t-butoxi-karbonil)-Nim-tizol-Lhisztidil )-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát Rf: 0,18 (etilacetátrhexán, 1:1, tf/tf).
(84) Benzil-2(S)-(4-metil-piperazin-1 -karboniloxí)-3fenil-propionát
Rf: 0,25 (etilacetát).
(85) Benzil-2(S)-(4-(metil-karbamoi])-piperazin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,21 (etilacetát).
(86) Benzil-2(S)-[4-(t-butoxi-karbonil)-glicil)-piperazin-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,33 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(87) Benzil-2(S)-(4-(morfolino-karbonil)-piperazin-1 karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,61 (etilacetát).
(88) Benzil-2(S)-(3-hidroxi-pirrolidin-l-karboniloxi)3-fenil-propionát
Rf: 0,61 (etilacetát).
(89) Benzil-2(S)-(2-oxazolidinon-3-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,41 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(90) Benzil-2(S)-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,81 (etílacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(91) Benzil-2(S)-(3-tiazolidin-karboniloxi)-3-fenilpropionát
O.p.: 75-75,5 ’C.
Rf: 0,75 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(92) Benzil-2(S)-(tiomorfolino-karboniIoxi)-3-fenilpropionát
Rf: 0,82 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
(93) Benzil-2(S)-[2(R)-metil-3(R)-(dimetil-karbamoil)-morfolino-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,64 (etilacetát).
(94) Benzil-2(S)-[2(S)-izobutil-4-metil-3-oxo-piperazin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,73 (etilacetát).
(95) Benzil-2(S)-[6(S)-3(S)-((morfolino-karbonil)-metil)-2-oxo-l,4-diazabiciklo(4.3.0)nonán-4-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,78 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
34. előállítás
1,0 g benzil-2(S)-[N-metil-N-(2-((fenil-aciloxi)karbonil)-etil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát 10 ml ecetsavban készült oldatához kis részletekben szobahőmérsékleten 1,0 g cinkport adagolunk. Az elegyet 2 óráig keverjük, majd 0,2 g cinkport adunk hoz19
HU 211 977 A9 zá. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml etilacetát és 30 ml 0,5 n sósav elegyében oldjuk. A szerves fázist 3x20 ml 1 n nátriumhidroxid oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot 1 n sósavval 2 pH-ra savanyítjuk, majd 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 543 mg olajos benzil-2(S)-[N-metil-N-(2-karboxi-etil)amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot kapunk.
Rf; 0,11 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
35. előállítás
460 mg benzil-2(S)-[N-metil-N-(2-karboxi-etil)amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát és 143 mml izobutil-amin 10 ml száraz diklórmetánban készült elegyéhez 0-5 °C-on 274 mg N-etil-N’-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid hidrokloridot adunk kis részletekben. A reakcióelegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 30 ml 0,5 n sósavval, 30 ml vízzel, 30 ml vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, 30 ml vízzel, majd 30 ml telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 440 mg olajos benzil-2(S)-[N-metil-N-(2-(izobutil-karbamoiletil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot kapunk.
Rf: 0,59 (etilacetát).
36. előállítás
A 35. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 460 mg benzil-2(S)-[(N-metil-N-62-karboxietil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátból és 154 mg N-metil-anilinből kiindulva 510 mg benzil-2(S)[N-(2-(N-metil-N-fenil-karbamoil)-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot.
Rf: 0,74 (etilacetát).
(2) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-karboxi-etil)-amino)-karboiloxi]-3-fenil-propionátból (846 mg) és Nmetil-N-izobutil-aminból kiindulva (230 mg) 586 mg benzil-2(S)-[N-(2-(N-metil-N-izobutil-karbamoil)etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot.
Rf: 0,70 (etilacetát).
(3) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-karboxi-etil)-amino)karboniloxij-3-fenil-propionátból (771 mg) és N-metilN-(2-pikolil)-aminból (257 mg) kiindulva 941 mg benzil-2(S)[N-(2-(N-metil-N-(2-pikolil)-karbamoil)-etil)N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot.
Rf: 0,26 (etilacetát).
(4) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-karboxi-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátból (578 mg) és ciklopentilaminból (154 mg) kiindulva (534 mg) benzil2(S)-[(N-(2-(ciklopentil-karbamoil)-etil)-N-metíl-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot.
Rf: 0,33 (etilacetát).
(5) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-karboxi-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátból (578 mg) és 2metoxi-etilaminból (136 mg) kiindulva 517 mg benzil2(S)-[(N-(2-((2-metoxi-etil)-karbamoil)-etil)-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot.
Rf: 0,60 (etilacetát).
(6) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-karboxi-etil)-amino)-karboni!oxi]-3-fenil-propionátból (787 mg) és 4amino-morfolinból (251 mg) kiindulva 721 mg benzil2(S)-[(N-(2-(morfolino-karbamoil)-etil)-N-metil-ami no)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot.
Rf: 0,09 (etilacetát).
37. előállítás
477 mg benzil-2(S)-(3-hidroxi-piperidino-karboniloxi)-3-fenil-propionátot 10 ml diklórmetánban készült oldatához 0,99 g piridinium-dikromátot adunk és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet Florisil (Floridin Co., 60-100 mesh) oszlopon először dietiléterrel, majd diklórmetán eluens alkalmazásával leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és 278 mg benzil-2(S)-(3-oxo-piperidino-karboniloxi)-3-fenil-propionátot kapunk.
Rf: 0,65 (hexámetilacetát, 1:1, tf/tf).
38. előállítás
A 37. előállítás eljárása szerint benzil-2(S)-(3-oxopirrolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionátot állítunk elő.
Rf: 0,55 (hexámetilacetát, 1:1, tf/tf).
39. előállítás
120 mg benzil-2(S)-[(N-(3-izobutriltio-propil)-Nmetil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát 3 ml diklórmetánban készült jegesen hűtött oldatához részletekben 117 mg m-klór-perbenzoesavat adunk. A beadagolás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 4 óráig keverjük. Az oldatot 20 ml etilacetáttal hígítjuk majd 2x20 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénszulfittal, 20 ml vízzel, 2x20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, 20 ml vízzel majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 145 mg olajos benzil-2(S)-[N-(3-(izobutilszulfonil)-propil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenilpropionátot kapunk.
Rf: 0,15 (hexámetilacetát, 1:1, tf/tf)·
40. előállítás
A 39. előállítás eljárása szerint benzil-2(S)-[(N-(2(izopropil-szulfonil)-etil)-N-metil-amino)-karboniloxij3-fenil-propionátot állítunk elő.
Rf: 0,58 (etilacetát:hexán, 2:1, tf/tf).
41. előállítás
371 mg benzil-2(S)-(3-tiazolidin-karboniloxi)-3-fenil-propionát 7 ml diklórmetánban készült oldatához 0 °C-on 80%-os m-klór-perbenzoesavat (215 mg) adunk. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 10%-os nátriumszulfit vizes oldatot és diklórmetánt adunk hozzá és az elegyet szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk
HU 211 977 A9 majd vákuumban bepároljuk. A kapott kristályos anyagot hexánnal mossuk és 350 mg benzil-2(S)-(l-oxo-tiazolidin-3-karboxiloxi)-3-fenil-propionátot kapunk.
O.p.: 84-85 °C.
Rf: 0,29 (etilacetát).
42. előállítás
A 41. előállítás eljárása szerint benzil-2(S)-(l-oxo-tiomorfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionátot állítunk elő.
O.p.: 100-101 ’C.
Rf: 0,24 (etilacetát).
43. előállítás
371 mg benzil-2(S)-(3-tiazolidin-karboxiloxi)-3-fenilpropionát 7 ml diklórmetánban készült oldatához 431 mg 80%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os nátriumszulfit oldatot és diklórmetánt adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és kétszer telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 330 mg benzil-2(S)-(l,l-dioxo-tiazolidin-3-karboniloxi)-3-fenil-propionátot kapunk.
O.p.: 110,5-111,5 ’C.
R(: 0,84 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
44. előállítás
A 43. előállítás eljárása szerint benzil-2(S)-(l, 1 dioxo-morfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionátot állítunk elő.
O.p.: 77-78 ’C.
Rf: 0,46 (etilacetát:hexán, 1:1, tf/tf).
45. előállítás
300 mg benzil-2(S)-(morfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionát 20 ml metanolban készült oldatát 30 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében 3 atm hidrogénnyomás mellett 1 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 220 mg olajos 2-(S)-(morfolino-karboniloxi)3-fenil-propionsavat kapunk.
Rf: 0,59 (kloroform:metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
46. előállítás
726 mg benzil-2(S)-[(N-/(morfolino-karbonil)-etil/N-metil-amino)-karboxiloxi]-3-fenil-propionát 150 ml metanol és 10 ml víz elegyében készült oldatát 80 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 3 atm hidrogénnyomás alkalmazásával hidrogénezzük 1 óráig. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 573 mg 2(S)-[N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3fenil-propionsavat kapunk.
O.p.: 120-124 ’C.
Rf: 0,67 (kloroform:metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
47. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 45. vagy 46. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő:
(1) 2-(S)-/(N,N-dietil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-pro pionsav
Rf: 0,71 (kloroform :metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(2) 2(S)-/(2-metoxi-etil)-amino/-karboniloxi-3-fenilpropionsav
Rf: 0,55 (kloroform:metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(3) 2(S)-[N/(metoxi-karbonil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,60 (kloroform :metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(4) 2(S)-[(N-/2-hidroxi-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,38 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(5) 2(S)-[(N’-acetil-N’-metil-N-metil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,64 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(6) 2(S)-/2(S)-/metoxi-karbonil/-pirrolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,50 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(7) 2(S)-[(N-butil-N-etil-amino)-karboniloxi]-3-fenilpropionsav
Rf: 0,49 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(8) 2(S)-[(N-metil-N-/fenil-etil/-amino)-karboniloxi]3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(9) 2(S)-[2(R)-/metoxi-karbonil/-pirrolidin-l-karbonil oxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,50 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(10) 2(S)-[(N-butil-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(11) 2(S)-[(N-metil-N-/fenil-etil/-amino)-karboniloxi] 3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(12) 2(S)-[2(S)-/hidroxi-metil/-pirrolidin-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,31 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(13) 2(S)-(hexametilén-imino-karboniloxi)-3-fenilpropionsav
Rf: 0,52 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(14) 2(S)-[2(R)-/hidroxi-metil/-pirrolidin-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,28 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(15) 2(S)-[(N-(l(R)-/morfolino-karbonil/-etil)-Nmetil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav Rf: 0,26 (metanokkloroform, 10%, tf/tf)
0,75 (kloroformmetanokecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(16) 2(S)-[(N-(2-/dimetil-amino/-karbonil)-etil)-N-me til-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Op.: 138-144 C
Rf: 0,63 (kloroformmetanokecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(17) 2(S)-[(N-/(morfolino-karbonil)-metil/-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,16 (metanokkloroform, 10%, tf/tf),
0,53 (kloroformmetanokecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(18) 2(S)-[(N-/(/dimetil-amino/-karbonil)-metil/-Nmetil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,51 (kloroformmetanokecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(19) 2(S)-[(N-/(/butil-amino/-karbonil)-metil/-N-metil amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
HU 211 977 A9
Rf: 0,53 (kloroform:metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(20) 2(S)-[(N-/(/(4-pikolil-(amino/-karbonil)-metil/-Nmetil-amino-(-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,08 (kloroform:metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(21) 2(S)-[(N-/N-metil-N-(/(/feniI-etil/-amino)-karbonil/-metil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,66 (kloroformmetanokecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(22) 2(S)-[2(R)-(/dimetil-amino/-karbonil)-piiTolidinl-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,38 (kloroform:metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(23) 2(S)-[6(S)-2-oxo-l,4-diazabiciklo/4.3.0/nonán-4karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,44 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(24) 2(S)-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi)-3fenil-propionsav
Rf: 0,25 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(25) 2(S)-(3-oxo-piperazin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,30 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(26) 2(S)-[(N-/(izobutoxi-karbonil)-metil/-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,29 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(27) 2(S)-[(N-metil-/(/fenil-etiloxi/-karbonil)-metil/amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,31 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(28) 2(S)-[(N-metil-N-(5-metil-2-oxo-hexil)-amino)karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,18 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(29) 2(S)-[(N-metil-N-(2-hidroxi-5-metil-hexil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,19 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(30) 2(S)-[(N-metiI-/(/2-oxo-propoxi/-karbonil)-metil/amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,24 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(31) 2(S)-[(N-(2-(/(/etoxi-karbonil/-metil)-amino/-karbonil)-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,14 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(32) 2(S)-/2(S)-/metoxi-metil/-pirrolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,57 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(33) 2(S)-[(N-(2-/(/2-morfolino-etil/-amino)-karbonil/etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav Rf: 0,16 (klorofomrmetanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(34) 2(S)-[(N-(2-/(/2-pikolil/-amino)-karbonil-etil)-Nmetil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,31 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(35) 2(S)-[(N-(2-/-(2-/2-piridil/-etil)-N-/metil-amino/karbonil/-etil-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenilpropionsav
Rf: 0,31 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(36) 2(S)-[(N-(2-/(/3-pikolil/-amino)-karbonil/-etil)-Nmetil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rt: 0,16 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(37) 2(S>[(N-{2-(/N-/2-piridil/-N-metil-amino)-karbonil)etil) -N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,34 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(38) 2(S)-[(N-{2-(/izopropiI-amino/-karboniI)-etil}-Nmetil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,40 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(39) 2(S)-[(N- {2-(4-metil-piperizin-1 -karbonil)-etil} N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,12 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(40) 2(S)-/2-(izopropil-karbamoil)-pirazolidin-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,54 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(41) 2(S)-/(N’ -/metil-karbamoil/-N,N’ -dimetil-hidrazi no)-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,51 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(42) 2(S)-/(N’-/N,N’-dimetil-karbamoil/-N,N’-dimetil hidrazino)-karboniloxi)- 3 -fenil -propionsav
Rf: 0,63 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(43) 2(S)-/(N’-/morfolino-karbonil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,08 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(44) 2(S)-/(N’”izopropil-karbamoil/-N,N’-dimetil-hid razino)-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,53 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, t£/tf).
(45) 2(S)-/(N’-/benzil-karbamoil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,40 (etilacetát.benzokecetsav, 20:20:1, tf/tf).
(46) 2(S)-/(N’-/izobutoxi-karbonil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,34 (etilacetát:benzol-ecetsav, 20:20:1, tf/tf).
(47) 2(S)-/(N-/2-hidroxi-etil/-N-etil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,32 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(48) 2(S)-[(N-metil-N-{2-(N-/morfolin-karbonil/-Nmetil-amino)-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,33 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(49) 2(S)-[(N-metil-N- {2-/N-izobutiril-N-metil-amino/-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav O.p.: 104-109 ’C.
Rf: 0,43 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(50) 2(S)-[(N-metil-N-{ 2-/N-izovaleril-N-metil-amino/-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav O.p.: 108-110’C.
Rf: 0,54 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(51) 2(S)-[(N-metil-N-{4-/N-(morfolino-karbonik-N-metil-amino/-butil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav Rf: 0,21 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(52) 2(S)-[(N-{2-/N-metil-N-(fenil-karbamoil)-etil}N-metil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav Rf: 0,25 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(53) 2(S)-[(N-2-(N-metil-N-izobutil-karbamoil)-etilN-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,35 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(54) 2(S)-[(N-{4-/morfolino-karbonil/-butil}-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,27 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(55) 2(S)-/3-oxo-piperidino-karboniloxi)-3-fenil-propi onsav
Rf: 0,52 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(56) 2(S)-[(N-metil-N-{ 2-/izobutiI-karbamoil/-etil }amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,24 (klorofornrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(57) 2(S)-[(N-{4-/N-metil-N-izopropil-karbamoil/-butil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
HU 211 977 A9
Rf: 0,44 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(58) 2(S)-[(N-{4-/izopropil-karbamoil/-butil}-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,30 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(59) 2(S)-[(N-metil-N-{3-(N-/morfolino-karbonil/-Nmetil-amino)-propil} -amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,21 (klorofom:metanol, 10:1, tf/tf)· (60) 2(S)-[(N-metil-N-{3-/morfolino-karbonil/-propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,18 (klorofornrmetanol, 10:1, tf/tf).
(61) 2(S)-[(N-metil-N-{3-/N-izopropil-N-metil-karbamoil/-propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav Rf: 0,19 (klorofornrmetanol, 10:1, tf/tf).
(62) 2(S)-[(N-metil-N-{2-/N-(t-butoxi-karbonil)-Nmetil-amino/-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(63) 2(S)-/(N-{2-(N-metil-N-/2-pikolil/-karbamoil)etil}-N-metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionsav Rf: 0,19 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(64) 2(S)-[(N-/2-(ciklopentil-karbamoil)-etil/-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,30 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(65) 2(S)-[(N-(2-/2-(metoxi-etil)-karbamoil/-etil}-Nmetil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rt: 0,21 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(66) 2(S)-[(N-{2-/morfolino-karbamoil/-etil)-N-metilamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,16 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(67) 2(S)-[(N-metil-N-{5-/N-(morfolino-karbonil)-Nmetil-amino)-pentil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,33 (kloroform:metanol. 10:1, tf/tf).
(68) 2(S)-[(N-metil-N-{3-/izopropil-karbamoil/-propil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,16 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(69) 2(S)-[(N-metil-N-/3-oxo-5-metil-hexil/-amino)karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,17 (klorofornrmetanol, 10:1, tf/tf).
(70) 2(S)-/2-acetil-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi)3-fenil-propionsav
Rf: 0,41 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(71) 2(S)-/2-butiril-perhidro-piridazin-l-karboniloxi)3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(72) 2(S)-/2-izobutiril-perhidro-piridazin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,49 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(73) 2(S)-(2-benzoil-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,47 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(74) 2(S)-(2-/ciklohexil-karbonil/-perhidro-piridazinl-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,55 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(75) 2(S)-/2-acetil-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenilpropionsav
Rf: 0,22 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(76) 2(S)-(2-/izobutiril-karbonil/pirazoIidin-lkarboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,36 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(77) 2(S)-(2-/metoxi-acetil-pirazolidin- 1-karboniloxi)3-fenil-propionsav
Rf: 0,32 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(78) 2(S)-[2-(4-/dimetil-amino/-butiril)-pirazolidin-lkarboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,17 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf)· (79) 2(S)-[2-(/benzoil-amino/-acetil)-pirazolidin-lkarboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,32 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(80) 2(S)-[2-(metil-karbamoil)-pirazolidin-1 -karbonil oxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,48 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(81) 2(S)-/2-(morfolino-karbonil)-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,21 (kloroformmetanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(82) 2(S)-/2-(N-/t-butoxi-karbonil/-L-leucil)-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,40 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(83) 2(S)-/2-(N-acetil-L-leucil)-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,22 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(84) 2(S)-/2-(N”-/t-butoxi-karbonil/-Nim-(tozil-L-hisztidil)-pirazol idi η-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionsav Rf: 0,16 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(85) 2(S)-/4-metil-piperazin-1 -karboniloxi)-3-feni 1propionsav
Rf: 0,18 (klorofornrmetanol, 9:1, tf/tf).
(86) 2(S)-/4-(metil-karbamoil)-piperazin-l-karboniloxi)- 3-fenil-propionsav
Rf: 0,11 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(87) 2(S)-/4-(t-butoxi-karbonil-glicil)-piperazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,24 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(88) 2(S)-/4-(morfolino-karbonil)-piperazin-lkarboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,13 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(89) 2(S)-/3-oxo-pirrolidin- l-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,46 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(90) 2(S)-/2-oxazolidinon-3-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,15 (kloroformmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(91) 2(S)-[2(R)-metil-3(R)-/dimetil-karbonil/-morfolino-karboniloxij-3-fenil-propionsav
Rf: 0,40 (kloroformmetanokecetsav, 30:1:1, tf/tf).
(92) 2(S)-/2(S)-izobutil-4-metil-3-oxo-piperazin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,45 (kloroformmetanokecetsav, 30:1:1, tf/tf).
(93) 2(S)-[6(S)-3(S)-(/morfolino-karbonil/-metil/-2oxo-l,4-diazabiciklo/4.3.0/nonán-4-karboxiloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,10 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
48. előállítás
418 mg benzil-2(S)-/(N-/2-(tiomorfolino-karbonil)etil/-N-metil-amino)-karboniloxi-3-fenil-propionát 5 ml metanolban készült 0 °C-os oldatához 1,33 ml 1 n nátriumhidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük majd a metanolt elpá23
HU 211 977 A9 rologtatjuk. A vizes bázikus maradékot 2x5 ml kloroformmal mossuk, majd a vizes oldatot 5%-os sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és 2x10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10 ml vízzel és 10 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és 315 mg 2(S)-[(N-/2-(tiomorfolino-karbonil)-etil/-Nmetil-amino)-karboniloxi]-3-feniI-propionsavat kapunk.
Rf: 0,56 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
49. előállítás
623 mg benzil-2(S)-[N-/2-izopropiltio-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát 10 ml etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten 3 ml 1 n nátriumhidroxidot adunk és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 20 ml víz és 20 ml dietiléter között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 10%-os sósavval 2pH értékre savanyítjuk. A terméket 2x20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 30 ml vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 485 mg 2(S)[(N-/2-izopropiItio-etil/-N-metil-amino)-karboniIoxi]3-fenil-propionsavat kapunk.
Rf: 0,84 (kloroform:metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
50. előállítás
A 48. vagy a 49. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 2(S)-[(N-{2-(/tiazolil-amino/-karbonil-etil} -N-metil-amino)-karboniIoxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,56 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(2) 2(S)-[(N-{2-/l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-karbonil/etil }-N-metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionsav Rf: 0,48 (klorofomrmetanol :ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(3) 2(S)-[(N-/3-izobutiriltio-propil/-N-metil-amino)karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,38 (klorofomrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(4) 2(S)-[(N-/3-(izobutil-szulfonil)-propil/-N-metílamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,14 (kloroform:metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(5) 2(S)-[(N-/2-(izobutil-szulfonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,58 (klorofomrmetanokecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(6) 2(S)-/l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-karboniloxi)-3fenil-propionsav
Rf: 0,37 (klorofomrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(7) 2(S)-/3-tiazolidin-karboniloxi)-3-fenil-propionsav Rf: 0,44 (klorofomrmetanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(8) 2(S)-/l-oxo-tiazolidin-3-karboniloxí)-3-feniI-propionsav
O.p.: 148,5-149,5 ’C.
Rf: 0,17 (klorofomrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(9) 2(S)-/l,l-dioxo-tiazolidin-3-karboniloxi/-3-fenilpropionsav
Rf: 0,19 (etilacetát).
(10) 2(S)-/tiomorfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,54 (klorofomrmetanokecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(11) 2(S)-/1 -oxo-tiomorfolino-karboniloxi)-3-fenilpropionsav
O.p.: 162-163 ’C.
Rf: 0,19 (kloroform :metanol:ecetsav, 16:1:1, tf/tf).
(12) 2(S)-/1,1 -dioxo-morfolino-karboniloxi)-3-fenilpropionsav
O.p.: 92,5-93,5 ’C.
57. előállítás (1) 7,73 g N-/t-butoxi-karbonil/-L-ciklohexil-alaninnal 200 ml tetrahidrofuránban készült -78 ’C-os oldatához 46,4 g izopentil-bromidból és 7,47 g magnéziumból előállított izometil-magnézium-bromid 500 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 2 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 500 ml telített vizes ammóniumklorid oldatba öntjük. A kapott elegyet 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 10,1 g olajos maradékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével 1 kg szilikagélen, 10% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 3,03 g 2(S)-/tbutoxi-karbonil/-amino-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,67 (benzoketilacetát, 4:1, tf/tf).
(oof = -23,46 ’ (c = 1,0; MeOH).
(2) A kapott 2(S)-/(t-butoxi-karbonil)-amino/-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (600 mg) 10 ml trifluorecetsavban készült oldatát 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 412 mg olajos 2(S)-amino-ciklo-hexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,63 (kloroform:metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(3) 2,77 g N-/t-butoxi-karbonil/-N°°-metil-N'm-tozil-L-hisztidin és 1,49 g 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán száraz diklórmetánban (60 ml) készült 0 ’C-os oldatához 1,25 g N-etil-N’-(3/dimetilamino/-propil)-karbodiimidet adunk. Az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 0,5%-os sósavval, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd végül vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen 1 % metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,61 g amorf por 2(S)[(N°°-/t-butoxi-karbonil/-N’°-metil-Nim-tozil-L-hisztidil)amino]-l -ciklohexil-3(S)-hidroxi-metil-heptánt kapunk.
O.p.: 55-58 ’C.
Rf: 0,56 (benzol:etilacetát:ecetsav, 20:20:1, tf/tf).
(4) 1,20 g 2(S)-[(N“-/t-butoxi-karbonil/-N°°-metilNirn-tozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi6-metil-heptán 20 ml trifluorecetsavban készült oldatát 3 óráig -5 ’C-on keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk.
HU 211 977 A9
Az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 982 mg olajos 2(S)-[(N”-metil-Nimtozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,67 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
52. előállítás (1) 100 g 2(S)-(/t-butoxi-karbonil/-amino)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6-metil-heptánt és 58,2 sósavgáz 400 ml dioxánban készült oldatának elegyét 1,5 óráig 2030 ’C-on keverjük. Az elegyhez 500 ml diklórmetánt és 500 ml vizet adunk és a vizes fázist elválasztjuk, majd 300 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és 400 ml 5%-os sósavval, 300 ml 25%-os vizes ammóniaoldattal, és végül 300 ml vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és az olajos maradékot 420 ml izopropanolban oldjuk. Ezt az oldatot 34,4 g L-borkősav, 52 ml víz és 570 ml izopropanol 7080 ’C-os elegyéhez csepegtetjük. Ezután az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, majd megszárítjuk. 51,9 g nyers 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán-L-borkősavas sót kapunk.
O.p.: 114-119’C.
[°°] d = -9,5° (C = 1,0; 50% vizes metanol).
(2) Az 51,9 g nyers terméket visszafolyatás forrás hőmérsékletén oldjuk 986 ml izopropanolban. Az oldatot leszűrjük és 52 ml vizet adunk hozzá, majd lehűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Tisztított 2(S)-amino-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán-L-borkősavas sót kapunk (46,7 g).
O.p.: 119-122 ’C.
[°°]d - -10,5° (C = 1,0; 50% vizes metanol).
(3) 46,7 g tisztított 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán-L-borkősavas só és 374 ml diklórmetán elegyéhez 140 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot és 47 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 140 ml vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 28,1 g 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
1. példa mg 2(S)-/morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionsav és 150 mg 2(S)-[(N”-rnetil-N’m-tozil-L-hisztidil/-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 20 ml száraz diklórmetánban készült 0 °C-os oldatához 60 mg N-metil-N’-(3-/dimetil-amino/-propil)-karbodiimid hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 6 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldatta], majd végül vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml N,N-dimetilformamidban oldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten 320 mg piridin hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd végül ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfia segítségével szilikagélen, klorofomrmetanol, 8:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk. 98,2 mg amorf por 2(S)-[N~-/2(S)-/morfolino-karboniloxi/3-fenil-propionil/-N~-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
O.p.: 80-87 ’C.
Rf: 0,48 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
2. példa
449 mg 2(S)-[(N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/-N(metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav és 300 mg 2(S)-[(N°°-metil-N‘m-tozil-L-hisztidil)-amino]-lciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 30 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 140 mg N-etil-N’-(3-/dimetil-amino/-propil)-karbodiimid hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet éjjelen át 5 ’Con keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd végül vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot N,Ndimetil-formamidban (20 ml) oldjuk és 650 mg piridin hidrokloridot adunk az oldathoz szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk (30 ml) és az oldatot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfia segítségével, szilikagélen, kloroform metanol, 6:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk. 221 mg amorf por 2(S)-{[(N°°-2(S)-(/N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/-N-metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil]-amino} -1 -ci ki ohexil - 3(S )hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
O.p.: 80-87 ’C.
Rf: 0,48 (kloroformmetanol, 6:1, tf/tf).
3. példa
222 mg 2(S)-[(N-metil-N-2-/-(morfolino-karbonil)N-metil-amino/-etil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav 10 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 0,051 ml oxalil-kloridot és 3 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá.
A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 5 ml száraz diklórmetánban oldjuk. Ezt az oldatot 0 ’C-on hozzáadjuk 300 mg 2(S)-(N”-metilN'm-tozil-L-hisztidil)-amino)-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi6-metil-heptán és 57 mg trietilamin 10 ml diklórmetánban készült oldatához. Az elegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd végül vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz 650 mg piridin hidrokloridot adunk.
HU 211 977 A9
A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfia segítségével szilikagélen, kloroform:metanol, 9:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk. 297 mg amorf por 2(S)-[(N“-/2(S)-/(-metil-N-(2-/N-(morfolino-karbonil)N-metil-amino)-etil)-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil/-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
O.p.: 69-74 ’C.
Rf: 0,45 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
4. példa
217 mg 2(S)-[(N-metil-N-(2-/N-izobutiril-N-metilamino/-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav 20 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 0,054 ml oxalil-kloridot valamint 3 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 5 ml diklórmetánban oldjuk és az oldatot hozzáadjuk 300 mg 2(S)-[N”-metil-N'm-tozil-L-hisztidil)-amino]-1 ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 63 mg trietilamin 10 ml diklórmetánban készült 0 °C-os elegyéhez.
A reakcióelegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal és végül vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml
N. N-dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten 650 mg piridin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfia segítségével szilikagélen, kloroform:metanol, 9:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk és 295 mg amorf por 2(S)-/(N°°-/(S-(Nmetil-N-(2-/N-izobutiril-N-metil-amino/-etil)-amino/karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
O.p.: 68-72 ’C.
Rf: 0,46 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
5. példa
Az 1-4. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 2(S)-[(N“-{2(S)-(/N,N-dietil-amino/-karboniloxi)3-fenil-propionil)-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O. p.: 75-79 ’C.
Rf: 0,61 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(2) 2(S)-[(N”-{ 2(S)-(/2-metoxi-etil/-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 80-84 ’C.
Rf: 0,45 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(3) 2(S)-[(N”-{2(S)-(/N-(metoxi-karbonil)-metil/-Nmetil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 84-87 ’C.
Rf: 0,55 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(4) 2(S)-[(N”-{2(S)-/(N-/2-hidroxi-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 82-86 ’C.
Rf: 0,57 (kloroform.metanol, 6:1, tf/tf).
(5) 2(S)-[(N“-(2(S)-(/N’-acetil-N’-metil-N-metil-hidrazino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N°°-metil-Lhiszüdil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 88-92 ’C.
Rf: 0,68 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(6) 2(S)-((N°°- {2(S)-/metoxi-karbonil/-pirrolidin-1 karboniloxi)-3-fenil-propionil) -N-metil-L-hisztidil)amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 71-76’C.
Rf: 0,31 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(7) 2(S)-{(N°°-{2(S)-(/N-butil-N-etil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 67-71 ’C.
Rf: 0,27 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(8) 2(S)-[(N°°-{2(S)-(/N-metil-N-/fenil-etil/-amino)karboniloxi)-3-fenil-propionil) -N°°-metil-L-hísztidil)-aminoj-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 66-69 ’C.
Rf: 0,30 (kloroform.metanol, 10:1, tf/tf).
(9) 2(S)-[(N°°- {2(S)-/(R)-/metoxi-karbonil/-pirrolidin1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (10) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-butiI-N-metiI-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil} -N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 67-71 ’C.
Rf: 0,40 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(11) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-fenil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metiI-heptán
O.p.: 83-87 ’C.
Rf: 0,38 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(12) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2(S)-/hidroxi-metil/-pirrolidin1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 94-101 ’C.
Rf: 0,29 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(13) 2(S)-[(N“’-{2(S)-(/hexametilén-imino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 71-77 ’C.
Rf: 0,36 (kloroform :metanol, 10:1, tf/tf)· (14) 2(S)-[(N°°-{ 2(S)-/(R)-/hidroxi-metil/-pirrolidin-1 karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N~-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
HU 211 977 A9
O.p.: 93-99 C.
Rf: 0,30 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(15) 2(S)-[(N°°-{2(S)-(/l (R)-/morfolino-karbonil/-etiI/N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 92-97 ’C.
Rf: 0,42 (kloroform:metanol, 6:1, tf/tf).
(16) 2(S)-[(N°°- {2(S)-(/N-(2-/dimetil-amino/-karbonil)-etil/-N-metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 55-60 C.
Rf: 0,39 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(17) 2(S)-[(N°°- {2(S)-(/N-(/morfolino-karbonil/-metil)N-metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil]-N°°metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 91-94 ’C.
Rf: 0,49 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(18) 2(S)-[(N°°-(2(S)-/(N-/(/dimetil-amino/-karbonil)metil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 79-83 C
Rf: 0,40 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(19) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-/(/butil-amino/-karbonil)metil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi6-metil-heptán
O.p.: 77-81 ’C.
Rf: 0,55 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(20) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-(/(4-pikolil-amino)-karbonil/-metil)-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 80-89 ’C.
Rf: 0,36 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(21) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/(/N-metil-N-/feníl-etil/-amino)-karboniloxi)-N-metil-metil-amino/-karboniloxi/3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 72-80 ’C.
Rf: 0,42 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(22) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2(R)-/(dimetil-amino)-karbonil/pirrolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil }-N“-metilL-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 100-102 ’C.
Rf: 0,70 (klorofomrmetanol, 6:1, tf/tf).
(23) 2(S)-[(N~-{2(S)-/6(S)-2-oxo-1,4-diazabiciklo/4.3.0/-nonán-2-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N~metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 91-96 ’C.
Rf: 0,42 (metanobkloroform, 10%, tf/tf).
(24) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/4-metil-3-oxo-piperazin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N”-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 81-85 ’C.
Rf: 0,38 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(25) 2(S)-[(N°°- {2(S)-/3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi/3-fenil-propionil]-N-metil-L-hisztidil)-amino]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 108-112 ’C.
Rf: 0,48 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(26) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/(izobutoxi-karbonil)-metil/N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“’metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 58-60 ’C.
Rf: 0,62 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(27) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-(/fenil-etiloxi-karbonil/-metil)-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}N°°-metil -L-hi sztidi l)-ami no] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi6-metil-heptán
O.p.: 54-57 ’C.
Rf: 0,64 (kloroform :metanol, 10:1, tf/tf).
(28) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/2-oxo-5-metil-hexil/amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-Lhisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 65-67 ’C.
Rf: 0,38 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(29) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/2-hidroxi-5-metilhexil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N°°-metil-L-hisztidil )-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 76-78 ’C.
Rf: 0,24 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf)· (30) 2(S)-[(N“-{ 2(S)-/(N-metil-N(/(2-oxo-propoxi)karbonil/-metil)-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 65-68 ’C.
Rf: 0,78 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(31) 2(S)-[(N~-{2(S)-/(N-(2-/(/(etoxi-karbonil)-metil/amino)-karbonil/-etil)-N-metil-amino/-karboniloxi/3-fenil-propionil}-N“’-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 72-75 ’C.
Rf: 0,44 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(32) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(metoxi-metil)-piiTolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 72-77 ’C.
Rf: 0,44 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(33) 2(S)-[(N”-{2(S)-/(N-/2-(/(morfolino-etil)-amino/karbonil)-etil)-N-metil-amino/-karboniloxi/-3-fenilpropionil}-N‘”-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 60-64 ’C.
Rf: 0,26 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(34) 2(S)-[(N“-{ 2(S)-/(N-/2-(/2-pikolil-amino/-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 64-68 ’C.
Rf: 0,40 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(35) 2(S)-[(N-{ 2(S)-/(N-/2-(/2-pikolil-amino/-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propi27
HU 211 977 A9 oniI]-N°’-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 67-71 ’C.
Rf: 0,44 (kloroformrmetanol, 9:1, tf/tf)· (36) 2(S)-[(N°°-{ 2(S)-/(N-/2-(/3-pikolil-amino/-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil]-N°’-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 67-71 ’C.
Rf: 0,44 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(37) 2(S)-[(N-{2(S)-/(N-/2-(/(N-/2-piridil/-N-metilamino)-karbonil/etil)-N-metil-amino/-karboniloxi/3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 73-77 ’C.
Rf: 0,27 (kloroform.metanol, 9:1, tf/tf).
(38) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-/(/2-izopropil-amino/karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 78-83 ’C.
Rf: 0,49 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(39) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-/2-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenilpropionil}-N“’-metil-L-hisztidil)-amino]-l-cikIohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 65-71 ’C.
Rf: 0,17 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(40) 2(S)-[(N~-{2(S)-/(N-/(2-/tiomorfolino-karbonil/etil)-N-metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil)N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 66-72 ’C.
Rf: 0.45 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(41) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-/2-(/2-tiazolil-amino/-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 100-106’C.
Rf: 0,45 (kloroformmetanol. 9:1, tf/tf).
(42) 2(S)-[(N“°-2(S)-/(N-/2( 1,2,3,6-tetrahidro-piridinl-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenilpropionil-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S )-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 67-73 ’C.
Rf: 0,48 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(43) 2(S)-[(N°°-2(S)-/2-(izopropil-karbamoil)-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil-N“-metil-Lhisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 86-89 ’C.
Rf: 0,46 (kloroform:metanol, 9:1, tf/tf).
(44) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N’-/metil-karbamoil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil]-N°°metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 112-116’C.
Rf: 0,50 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(45) 2(S)-[(N'-2(S)-/(N’-/N,N’-dimetil-karbamoil/N,N'-dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 75-79 ’C.
Rf: 0,54 (kloroformmetanol, 6:1, tf/tf).
(46) 2(S)-[(N”-2(S)-/(N’-/morfolino-karbonil/-N,N’dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propioniI-N°°metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 86-92 ’C.
Rf: 0,42 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(47) 2(S)-[(N“-2(S)-/(N’-/izopropil-karbamoil/-N,N’dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil-N°°metil-L-hisztidil)- amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 94-99 ’C.
Rf. 0,54 (kloroform.metanol, 6.1, tf/tf).
(48) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N’-/benzil-karbamoil/-N,N’-di· metil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil]-N“metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 99-104 ’C.
Rf: 0,31 (kloroformmetanol, 6:1, tf/tf).
(49) 2(S)-[(N°°-]2(S)-/(N’-/izobutoxi-karbonil/-N,N’dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil]-N°°· metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 74-77 ’C.
Rf: 0,24 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(50) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/2-hidroxi-etil/-N-etil-ami no)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-Lhisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 80-84 ’C.
Rf: 0,53 (kloroformmetanol, 6:1, tf/tf).
(51) 2(S)-[(N”-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-izovaleril-Nmetil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil]-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 68-72 ’C.
Rf: 0,44 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(52) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/4-(N-/morfolinokarbonil)-N-metil-amino)-butil/-amino)-karboniloxi/3-fenil-propionil}-N~-metil-L-hisztidiI)-amino]-I-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 64-67 ’C.
Rf: 0,35 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(53) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-(N-metil-N-fenil-karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil }-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 67-71 ’C.
Rf: 0,47 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(54) 2(S)-[(N“-2(S)-/(N-/2(N-metil-N-izobutil-karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 73-79 ’C.
Rf: 0,50 (kloroform.metanol, 9:1, tf/tf).
(55) 2(S)-[(N~-2(S)-/(N-/4-(morfolino-karbonil)-butil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil-N°°28
HU 211 977 A9 metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
Rf: 0,48 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(56) 2(S)-((N°°-{2(S)-/3-oxo-piperidino-karboniloxi/3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-lciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 86-90 ’C.
Rf: 0,41 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(57) 2(S)-[(N°°- {2(S)-/(N-metil-N-/2-(izobutil-karbamoil)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 79-83 ’C.
Rf: 0,54 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(58) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/4-(N-metil-N-izopropil-karbamoiI)-butil/-N-metiI-amino)-karboniloxi/-3-fenilpropionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 64-71 ’C.
Rf: 0,46 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(59) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/4-(izopropil-karbamoil)-butil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 74-80 ’C.
Rf: 0,41 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(60) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/3-(N-/morfolinokarbonil-N-metil-amino)-propil/-amino)-karboniloxi/3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 62-66 ’C.
Rf: 0,51 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(61) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/3-(morfolino-karbonil)-propil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 60-65 ’C.
R,: 0,39 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(62) 2(S)-[(N”-{2(S)-/(N-metil-N-/3-(N-izopropil-Nmetil-karbamoil)-propil/-amino)-karboniloxi/-3-fenilpropionil} -N”-metil-L-hisztidil )-amino]-1 -ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 70-73 ’C.
Rf: 0,41 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(63) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-/l-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 61-65 ’C.
Rf: 0,50 (kloroformmetanol, 10.Τ, tf/tf).
(64) 2(S)-[(N~- {2(S)-/(N-/2-(N-metil-N-/2-pikolil/karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-feniIpropionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 65-69 ’C.
Rf: 0,48 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(65) 2(S)-[(N°’-{2(S)-/(N-/2-(ciklopentil-karbamoil)etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 86-92 ’C.
Rf: 0,68 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(66) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-/2-(/2-metoxi-etil/-karbamoiI)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 68-74 ’C.
Rf: 0,40 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(67) 2(S)-[(N-{2(S)-/(N-/2-(morfolino-karbamoil)etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil)N~-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -cíklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 92-98 ’C.
Rf: 0,39 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(68) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-/3-izobutiltio-propil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 62-68 ’C.
Rf: 0,53 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(69) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/3-(izobutil-szulfonil)-propil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 77-82 ’C.
Rf: 0,57 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(70) 2(S)-[(N~-{2(S)-/(N-metiI-N-/5-(N-/morfoIinokarbonil/-N-metil-amino)-pentil/-amino)-karboniloxi/3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 58-61 ’C.
Rf: 0,33 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(71) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/3-izopropil-karbamoil-propil)-amino/-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N“-metilL-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 62-66 ’C.
Rf: 0,38 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(72) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-metil-N-/3-oxo-5-metil-hexil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metilL-hisztidil)-amino]-l-ciklohexiI-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 68-72 ’C.
Rf: 0,32 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(73) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-/2-izopropiltio-etil/-N-metilamino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-Lhisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 70-74 ’C.
Rf: 0,46 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(74) 2(S)-[(N“-2(S)-/(N-/2-(izopropil-szulfonil)-etil/N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-me· til-heptán
O.p.: 68-71 ’C.
Rf: 0,42 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
(75) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/2-acetil-perhidro-piridazin-lkarboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 80-84 ’C.
HU 211 977 A9
Rf: 0,39 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(76) 2(S)- [(N“- {2(S)-/2-butiril-perhidro-piridazin-1 karboni!oxi/-3-fenil-propionil} -N°°-metil-L-hisztidil)amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 73-77 ’C.
Rf: 0,58 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf), (77) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/2-izobutiril-perhidro-piridazin1 -karboniloxi/- 3-fenil-propionil} -N”-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 73-81 ’C.
Rf: 0,36 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(78) 2(S)-[(N”-{2(S)-/2-benzoil-perhidro-piridazinilkarboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 77-82 ’C.
Rf: 0,49 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(79) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2-(ciklohexil-karbonil)-perhidro-piridazin-l-karboniloxi/-3-fenil-propioniI}-N’-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 70-76 ’C.
Rf: 0,38 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(80) 2(S)-[(N°°- {2(S)-/2-acetil-pirazolidinil-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 77-82 ’C.
Rf: 0,30 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(81) 2(S)-[(N~-{2(S)-/2-izobutiril-pirazolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 66-73 ’C.
Rf: 0,33 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(82) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/2-(metoxi-acetil)-pirazolidin-lkarboniloxi/-3-fenil-propionil} -N°°-metil-L-hisztidil)amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 80-84 ’C.
Rf: 0.34 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(83) 2(S)-[(N“-{2(S)-(2-/4-(dimetil-amino)-butiril/-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N~-metilL-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 58-63 ’C.
Rf: 0,05 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(84) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2-(/benzoil-amino/-acetil)-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil }-N”-metilL-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 98-102 ’C.
Rf: 0,35 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(85) 2(S)-[(N°°- {2(S)-/2-(metil-karbamoil)-pirazolidin]-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N~-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metiI-heptán O.p.: 80-83 ’C.
Rf: 0,40 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(86) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/2-(morfolino-karbonil)-pirazolidin-]-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 79-87 ’C.
Rf: 0,28 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(87) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2-(N-t-butoxi-karbonil)-L-leucil/-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N“metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexiI-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 83-89 ’C.
Rf: 0,39 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(88) 2(S)-[(N”-{2(S)-/2-(N-acetil-L-leuxil)-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N~-metil-Lhisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 85-93 ’C.
Rf: 0,26 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(89) 2(S)-[(N”-{2(S)-/2-(N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidil)-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil}N°”-metil-L-hisztidil)-amino]-l-cik]ohexil-3(S)-hidroxi6-metil-heptán
O.p.: 74-81 ’C.
Rf: 0,21 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(90) 2(S)-[(N~-{2(S)-/4-metil-piperazin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 82-86 ’C.
Rf: 0,19 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(91) 2(S)-[(N“-{2(S)-/4-(metil-karbamoil)-piperazin1-karboniloxi )-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidiI)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 107-112’C.
Rf: 0,37 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(92) 2(S)-[(N“,-{2(S)-/4-(6-butoxi-karbonil-glicil)-piperazin-1 -karboniIoxi/-3-fenil-propionif J -N~-metilL-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 84-89 ’C.
Rf: 0,19 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(93) 2(S)-[(N“-{2(S)-/4-(morfolino-karbonil)-piperazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil }-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 81-88 ’C.
Rf: 0,24 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(94) 2(S)-[(N“- {2(S)-/2-oxo-pirrolidin- 1-karboniloxi/3-fenil-propionil}-N~-metil-L-hisztidil)-amino]l-cikfohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 80-84 ’C.
Rf: 0,40 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(95) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2-oxazolidinon-3-karboniloxi/3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidiI)-amino]-1 ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 82-89 ’C.
Rf. 0,25 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(96) 2(S)-[(N“-{2(S)-/1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 69-74 ’C.
Rf: 0,38 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(97) 2(S)-[(N“-{2(S)-/3-tiazolidin-karboniloxi/-3-fenil-propionil }-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 76-82 ’C.
Rf: 0,34 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(98) 2(S)-[(N”-{2(S)-/l-oxo-tiazolidin-3-karboniloxi/30
HU 211 977 A9
3-fenil-propionil}-N“'-metil-L-hisztidil)-amino]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.; 90-96 ’C.
Rf; 0,22 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(99) 2(S)-[(N“’-{2(S)-/l,l-dioxo-tiazolidin-3-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.; 89-95 ’C.
Rf: 0,32 (kloroform;metanol, 9:1, tf/tf).
(100) 2(S)-[(N“- {2(S)-/1 -oxo-tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 78-82 ’C.
Rf: 0,36 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(101) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/1 -oxo-tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 90-96 ’C.
Rf: 0,23 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(102) 2(S)-[(N“-{2(S)-/l,l-dioxo-tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 99-103 ’C.
Rf: 0,31 (klorofomrmetanol, 9:1, tf/tf).
(103) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2(R)-metil-3(R)-/dimetil-karbamoil/-morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N”metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán
O.p.: 92-97 ’C.
Rf: 0,45 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(104) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/2(S)-izobutil-4-metil-3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán O.p.: 88-92 C.
Rf: 0,50 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
(105) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/6(S)-3(S)-/morfolino-karbonil/-metil/-2-oxo-1,4-diazabiciklo/4.3.0/nonán-4-karboniloxi/-3-fenil-propíonil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 113-117 C.
Rf: 0,37 (klorofomrmetanol, 10:1, tf/tf).
6. példa (1) 363 mg N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidin és 294 mg 2(S)-amino-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 30 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 390 mg difenil-foszforil-azid 5 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát, amely 144 mg trietilamint is tartalmaz, csepegtetjük hozzá. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 10%-os citromsav oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk; a szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk és 384 mg amorf por 2(S)[N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
O.p.: 96-100 ’C.
Rf: 0,47 (klorofomrmetanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(2) 383 mg 2(S)-(/N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidil)amino)-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 10 ml trifuorecetsavban készült oldatát 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 275 mg amorf por 2(S)-/(L-hisztidil)-amino/-lciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
O.p.: 126-130 ’C.
Rf: 0,11 (kloroform;metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(3) 120 mg 2(S)-/morfolino-karboniloxi/-3-fenilpropionsav és 142 mg 2(S)-/(L-hisztidil)-amino/l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 20 ml száraz Ν,Νdimetil-formamidban készült oldatához 0 ’C-on 108 mg difenil-foszforil-azid 5 ml száraz N,N-dimetil-formamidban készült oldatát valamint 40 mg trietilamint adagolunk. A reakcióelegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk.
A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfia segítségével, szilikagélen, kloroformmetanol, 6:1 eluens alkalmazásával (tf/tf) tisztítjuk. 177 mg amorf por 2(S)-(/N°°-{2(S)-/morfolinokarboniloxi/-3-fenil-propionil}-L-hisztidil/-amino)-lciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,63 (kloroformmetanol, 6:1, tf/tf).
7. példa
A 6. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N,N-dietil-amino)-karboniloxi/3-fenil-propionil}-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
O.p.: 73-77 ’C.
Rf: 0,49 (kloroformmetanol, 6:1, tf/tf).
(2) 2(S)-[(N-{2(S)-/(N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Lhisztidil)- amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 82-86 ’C.
Rf: 0,49 (kloroformmetanol, 9:1, tf/tf).
(3) 2(S)-[(N~-{2(S)-/(N’ -/morfolino-karbonil/-N,N ’ dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Lhisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S )-hidroxi-6-metilheptán
O.p.: 76-80 ’C.
Rf: 0,48 (kloroformmetanol, 10:1, tf/tf).
8. példa
114 mg 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/3-fenil-propionil}-N”-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 10 ml trifluorecetsavban készült oldatát 1 óráig 0 ’C-on keverjük. Az
HU 211 977 A9 oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk.
Az oldatot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 88 mg amorf por 2(S)-[(N”-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(metil-amino)etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metilL-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptánt kapunk.
O.p.: 65-68 ’C.
Rf: 0,20 (kloroformimetanol, 6:1, tf/tf).
9. példa (1) 200 2(S)-[(N“-/t-butoxi-karbonil/N°°-rnetil-Nimtozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán 2 liter tetrahidrofuránban és 500 ml metanol elegyében készült oldatához 128,1 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 32,3 g 3-(N,N-dimetil-amino)-propilamint adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 800 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml trifluor-ecetsav és 500 ml diklórmetán elegyében oldjuk majd az oldatot 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 2 liter vízben oldjuk. Az oldathoz 28%-os ammóniumhidroxid oldatot adunk, amíg semlegessé nem válik, majd 2x1 liter diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal majd vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 2 liter dietiléterből átkristályosítjuk. 46,0 2(S)-[(N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-lciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,16 (kloroform:metanol:ecetsav, 8:1:1, tf/tf).
(2) 900 mg 2(S)-[(N°°-metil-hisztidil)-amino]-lciklohexil-3(S)-hidroxi-metil-heptán és 494 mg trietilamin 20 ml diklórmetánban készült oldatához 0 ’C-on 696 mg trietil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,46 g amorf por 2(S)-[(N”-metil-N'm-tritil-L-hisztidil)-arninoj-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,43 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(3) 976 mg 2-(S)-[(N-metil-N-/2-(N-/morfolinokarbonil/-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi]-3fenil-propionsav 20 ml száraz diklórmetánban készült 0 °C-os oldatához 0,22 ml oxalil-kloridot és 3 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1,40 f 2(S )-[(N~-metil-N'm-tritil-L-hisztidil )-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 502 mg N-metilmorfolin 20 ml diklórmetánban készült oldatát adagoljuk hozzá 0 ’C-on. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 2,21 mg amorf por 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metilN-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-etil/amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°°-metil-Ninitritil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,80 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
(4) 1,00 g 2(S)-[(N°°-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(N/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N-metil-Nn-tritil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 20 ml 50%-os ecetsavban készült oldatát 1 óráig 60 ’C-ra melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kapott trifenil-karbinolt leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen 5% metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 700 mg amorf por 2(S)[(N°°-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-Nmetil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil)N’°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metiI-heptánt kapunk.
Rf: 0,45 (kloroform:metanol, 10:1, tf/tf).
10. példa
4,55 g 2(S)-[(N-{2(S)-/N-(2-/morfolino-karbonil/etil)-N-metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N“metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán 50 ml etanolban készült 0 °C-os oldatához 1,9 ml 4 n díoxános sósav oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 5 ml etanol és 150 ml etilacetát elegyéből átkristályosítjuk és 3,93 g 2(S)-((N”-{2(S)-/(N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán monohidrokloridot kapunk.
O.p.: 175-177 ’C.
(~)g = -51,93 ‘ (c = 1,0; MeOH).
11. példa
A 10. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 2(S)-[(N~- {2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-izobutirilN-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°°-metÍl-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)hidroxi-6-metil-heptán monohidroklorid
O.p.: 118-122 ’C.
(2) 2(S)-[(N~-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-/morfolinokarbonil/-N-metil-amino)-metiI/-amino)-karboniloxi/3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán monohidroklorid
O.p.: 108-116. ’C.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben R1 jelentése 1-7 szénatomszámú, kívánt esetben szubsztituált alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet, acilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkoxi-csoport, arilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkiltio-csoport és a (XVII) általános képletű csoport, aholR5 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport; és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, arilcsoport vagy aminocsoport, amely kívánt esetben szubsztituenssel vagy szubsztituensekkel szubsztituált lehet, amelyek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkilcsoport és acilcsoport; ésR2 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport; vagyR1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt is heterociklusos csoport, amely kívánt esetben szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-1-7 szénatomszámú alkil-csoport, alkoxi-1-7 szénatomszámú alkilcsoport, acil-1-7 szénatomszámú alkil-csoport, oxocsoport és acilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkil-csoport; ésR4 jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletbenR1 jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkoxi-csoport, arilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy (XVIII) általános képletű csoport,R-CO-általános képletű csoport vagy R1I-SO2általános képletű csoport, aholR9 és R10 jelentése egyenként hidrogénatom, arilcsoport, ciklopropil-csoport, ciklobutil-csoport, ciklopentil-csoport vagy ciklohexil-csoport, valamely heterociklusos csoport vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, 1-7 szénatomszámú alkoxi-csoport, arilcsoport vagy valamely heterociklusos csoport; vagyR9 és R10 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoport, amely kívánt esetben 1-7 szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat; ésR11 jelentése arilcsoport, ciklopropil-csoport, ciklobutil-csoport, ciklopentil-csoport vagy ciklohexil-csoporl, 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet 1-7 szénatomszámú alkoxi-csoport és mono- vagy di-1-7 szénatomszámú alkilamino-csoport vagy 1-7 szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet 1-7 szénatomszámú alkanoil-csoport és arilcsoport], továbbá a (XVII) általános képletű csoport;[amelyben R5 jelentése a (XVIII) általános képletű csoport, R-CO-általános képletű csoport vagy R11SO2-általános képletű csoport (amelyben R9, R10 és R11 jelentése a fent megadott) és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport]; arilcsoport; vagy aminocsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmaz, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkilcsoport és a (XVni) általános képletű csoport,R^-CO-általános képletű csoport vagy R-SO2-általános képletű csopoert; [ahol R9, R10 és R11 jelentése egyenként a fent megadott] ésR2 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport; vagyR1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoport, amely kívánt esetben szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-1-7 szénatomszámú alkilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkoxi-1-7 szénatomszámú alkil-csoport, heterociklusos-karbonil-1-7 szénatomszámú alkilcsoport, oxocsoport, aminocsoporton védőcsoporttal ellátott vagy védőcsoport nélküli aminosav-maradék-csoport és a (XVIII) általános képletű csoport,R-CO-általános képletű csoport vagy R-SO2általános képletű csoport [ahol R9, R10 és R11 mindegyikének jelentése a fent megadott].
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletbenR1 jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituens lehet hidroxilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkoxi-csoport, arilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkiltio-csoport, (XVIII) általános képletű csoport, Rn-CO-általános képletű csoport vagy R-SO2általános képletű csoport és a (XVII) általános képletű csoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletbenR1 jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, amely (XVIII) általános képletű szubsztituenst tartalmaz, aholR9 és R10 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport vagyR9 és R10 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen morfolino-csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2(S)[N“-[(S)- {N-(2-morfolino-karbonil-etil)-N-metil-amino-karboniloxi}-3-fenil-propionil]-N“-metil-L-hisztidil]-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán vagy hidroxiklorid sója.
- 6. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletbenR1 jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, amelyHU 211 977 A9 (XVII) általános képletű szubsztituenst tartalmaz, amelybenR5 jelentése hidrogénatom vagy (XVIII) általános képletű csoport; vagy R-CO-általános képletű csoport;[amelybenR9 és R10 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen morfolino-csoport és R11 jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport] ésR6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely a 2(S)[Na-[2(S)-[N-metil-N-[2-[N-(morfolino-karbonil)-Nmetil-amino]-etil-amino-karboniloxi]-3-fenil-propionil]-Na-metil-L-hisztidil]-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán vagy hidroxiklorid sója.
- 8. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely a 2(S)[N“-[2(S)-[N-metil-N- {2-(N-izobutiril-N-metil-amino)-etil]-amino-karboniloxi]-3-fenil-propionil]-N“metil-L-hisztidil]-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán vagy hidroklorid sója.
- 9. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletbenR1 jelentése aminocsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkilcsoport vagy (XVIII) általános képletű csoport, R-CO-általános képletű csoport vagy R”-SO2általános képletű csoport.
- 10. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletbenR1 és R2 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoport, amely kívánt esetben szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-1-7 szénatomszámú alkil-csoport, 1-7 szénatomszámú alkoxi-1-7 szénatomszámú alkil-csoport, heterociklusos-karbonil-1-7 szénatomszámú alkil-csoport, oxo-csoport, aminocsoporton védett vagy nem védett aminocsoport-maradék-csoport és a (XVIII) általános képletű csoport,R-CO-általános képletű csoport vagy R”-SO2általános képletű csoport.
- 11. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol az általános képletbenR1 jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituens lehet acilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkoxi-csoport, arilcsoport, alkiltio-csoport és a (XVII) általános képletű csoport, amelybenR5 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport; és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, arilcsoport vagy aminocsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkilcsoport és acilcsoport; ésR2 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport; vagyR1 és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen heterociklusos csoport, amely kívánt esetben szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-1-7 szénatomszámú-alkil-csoport, 1-7 szénatomszámú-1-7 szénatomszámú alkil-csoport, acil-1-7 szénatomszámú-alkil-csoport, oxo-csoport és acilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport; ésR4 jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) az (V) általános képletű vegyületet vagy az aminocsoporton reaktív származékát vagy sóját, ahol az általános képletbenR8 jelentése hidrogénatom vagy N-védőcsoport; és R3 és R4 jelentése a fent megadott, a (VI) általános képletű vegyülettel vagy karboxilcsoporton reaktív származékával vagy sójával, ahol az az általános képletbenR1 és R2 jelentése a fent megadott, reagáltatjuk és amennyiben szükséges az N-védőcsoportot eltávolítjuk és így az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott, állítjuk elő; vagyb) az (la) általános képletű vegyületéből vagy sójából, ahol az általános képletbenR7 jelentése N-védőcsoport,A jelentése 1-7 szénatomszámú alkilén-csoport; és R2, R3, R4 és R6 jelentése a fent megadott, az N-védőcsoportot eltávolítjuk és így az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol az általános képletben R2, R3, R4, R6 és A mindegyikének jelentése a fent megadott állítjuk elő.
- 12. A (VI) általános képletű vegyület vagy sója, ahol az általános képletbenR1 jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, amely szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztitunes lehet acilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkoxi-csoport, arilcsoport, 1-7 szénatomszámú alkiltio-csoport és a (XVII) általános képletű csoport, amelybenR5 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport; és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, arilcsoport vagy aminocsoport, amely kívánt esetben szubsztituenst vagy szubsztituenseket tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-7 szénatomszámú alkilcsoport és acilcsoport; ésR2 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport.
- 13. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható, lényegében nem toxikus hordozó- vagy kiszerelőanyagokkal együttesen.
- 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
- 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére történő alkalmazásra.
- 16. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása gyógyszer előállítására, amely alkalmas magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878714597A GB8714597D0 (en) | 1987-06-22 | 1987-06-22 | Peptide compounds |
| GB878725511A GB8725511D0 (en) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | Peptide compounds |
| GB888805389A GB8805389D0 (en) | 1988-03-07 | 1988-03-07 | New peptide compounds process for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211977A9 true HU211977A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=27263470
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883164A HU202212B (en) | 1987-06-22 | 1988-06-21 | Process for producing amino-acid derivatives |
| HU95P/P00356P HU211977A9 (en) | 1987-06-22 | 1995-06-22 | New amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883164A HU202212B (en) | 1987-06-22 | 1988-06-21 | Process for producing amino-acid derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4921855A (hu) |
| EP (1) | EP0300189B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0625147B2 (hu) |
| KR (1) | KR950003926B1 (hu) |
| CN (1) | CN1026892C (hu) |
| AR (1) | AR247733A1 (hu) |
| AT (1) | ATE113585T1 (hu) |
| AU (1) | AU617674B2 (hu) |
| DE (1) | DE3851986T2 (hu) |
| DK (1) | DK340088A (hu) |
| ES (1) | ES2067456T3 (hu) |
| FI (1) | FI96202C (hu) |
| HK (1) | HK18796A (hu) |
| HU (2) | HU202212B (hu) |
| IE (1) | IE65807B1 (hu) |
| IL (1) | IL86782A (hu) |
| NO (1) | NO175371C (hu) |
| PH (1) | PH27181A (hu) |
| PT (1) | PT87754B (hu) |
| RU (1) | RU1801107C (hu) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI870474A (fi) * | 1986-02-07 | 1987-08-08 | Ciba Geigy Ag | Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat. |
| FI89058C (fi) * | 1987-02-27 | 1993-08-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av som remin-inhibitorer anvaenda 2-(l-alanyl-l-histidylamino)-butanol-derivat |
| EP0326364B1 (en) * | 1988-01-26 | 1994-06-22 | Sankyo Company Limited | Renin inhibitory oligopeptides, their preparation and use |
| US5151513A (en) * | 1988-04-29 | 1992-09-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol derivatives |
| US4900746A (en) * | 1988-07-01 | 1990-02-13 | G. D. Searle & Co. | Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| AU615313B2 (en) * | 1988-07-01 | 1991-09-26 | G.D. Searle & Co. | Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| EP0355331A3 (en) * | 1988-07-01 | 1991-08-14 | G.D. Searle & Co. | Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| US5229369A (en) * | 1988-07-01 | 1993-07-20 | G. D. Searle & Co. | Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| US4902706A (en) * | 1988-07-01 | 1990-02-20 | G. D. Searle & Co. | Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as antihypertensive agents |
| US5246959A (en) * | 1988-07-01 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| US4900745A (en) * | 1988-07-01 | 1990-02-13 | G. D. Searle & Co. | Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| US5229420A (en) * | 1988-07-01 | 1993-07-20 | G. D. Searle & Co. | Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| AU616282B2 (en) * | 1988-07-01 | 1991-10-24 | G.D. Searle & Co. | Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| JPH03204860A (ja) * | 1989-05-02 | 1991-09-06 | Japan Tobacco Inc | レニン阻害活性を有する新規アミノ酸誘導体 |
| DE4028741A1 (de) * | 1989-09-12 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate mit reninhemmenden eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5104869A (en) * | 1989-10-11 | 1992-04-14 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
| US5217991A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-08 | G. D. Searle & Co. | Cycloalkyl/cycloalkylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
| US5175181A (en) * | 1989-12-04 | 1992-12-29 | G. D. Searle & Co. | Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal amino hydroxy |
| US5217989A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-08 | G. D. Searle & Co. | Benothiophenyl/benzothiophenylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
| US5217988A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-08 | G. D. Searle & Co. | Indolyl indolylakyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxyβ-amino acid derivatives |
| US5223512A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Quinolonyl/quinolonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
| US5223514A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Quinolinyl/quinolinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
| US5179102A (en) * | 1989-12-04 | 1993-01-12 | G. D. Searle & Co. | Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-n-terminal anino hydroxy β-amino acid derivatives |
| US5216013A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Aralkyl-N-terminal cycloalkoxy-C terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
| US5175170A (en) * | 1989-12-04 | 1992-12-29 | G. D. Searle & Co. | β-amino acid derivatives |
| US5171751A (en) * | 1989-12-04 | 1992-12-15 | G. D. Searle & Co. | Benzofuran/benzofuranalkyl-N-terminal amino hydroxy |
| US5147888A (en) * | 1989-12-04 | 1992-09-15 | G. D. Searle & Co. | N-terminal indolyy indolylalkylaminodiol β-amino acid derivatives |
| US5223534A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Benzofuuranyl/benofuranylaklyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
| US5180725A (en) * | 1989-12-04 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | Quinoxalinyl/quinoxaliy; alkyl-N-terminal amino hydroxy |
| US5212175A (en) * | 1989-12-04 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Benzothiophenyl benzothiophenylalkyl-N-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
| US5180744A (en) * | 1989-12-04 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | Aralkyl-N-terminal amino hydroxy |
| US5231111A (en) * | 1989-12-04 | 1993-07-27 | G. D. Searle & Co. | Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
| ATE118207T1 (de) * | 1989-12-04 | 1995-02-15 | Searle & Co | Heterozyklische acylaminodiol-beta-aminosäure- derivate. |
| US5215996A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives |
| US5210095A (en) * | 1989-12-04 | 1993-05-11 | G. D. Searle & Co. | Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal amino hydroxy |
| US5223532A (en) * | 1989-12-04 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino derivatives |
| US5194605A (en) * | 1989-12-08 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs |
| US5254682A (en) * | 1989-12-08 | 1993-10-19 | Merck & Co., Inc. | Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs |
| DE4008403A1 (de) * | 1990-03-16 | 1991-09-19 | Merck Patent Gmbh | Glykolsaeurederivate |
| US5430022A (en) * | 1990-05-14 | 1995-07-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compound and its preparation |
| US5278161A (en) * | 1990-06-28 | 1994-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives useful as renin inhibitors |
| CA2044564A1 (en) * | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
| IL99389A0 (en) * | 1990-09-17 | 1992-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Amino acid derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| ZA921381B (en) * | 1991-03-01 | 1992-11-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use of amino acid derivatives |
| WO1992017456A1 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivative and salt thereof |
| US5227401A (en) * | 1991-10-29 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
| US5223535A (en) * | 1991-10-29 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Propargyl glycine amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension |
| US5330996A (en) * | 1991-10-29 | 1994-07-19 | G. D. Searle & Co. | Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension |
| GB9127041D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
| JP2578044B2 (ja) * | 1992-03-14 | 1997-02-05 | 呉羽化学工業株式会社 | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
| HUT70049A (en) * | 1992-07-02 | 1995-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Process for producing imidazole derivatives |
| US5268391A (en) * | 1992-07-20 | 1993-12-07 | C. D. Searle & Co. | Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| US5314920A (en) * | 1992-07-20 | 1994-05-24 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| US5317039A (en) * | 1992-07-20 | 1994-05-31 | G. D. Searle & Co. | Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| US5246969A (en) * | 1992-07-20 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Di-propargyl-containing aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| US5252591A (en) | 1992-08-14 | 1993-10-12 | G. D. Searle & Company | Pyridinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
| US5298505A (en) * | 1992-08-14 | 1994-03-29 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl alanine amino diol compounds having a piperazinyl-terminated group or a piperazinyl-alkylamino-terminated group for treatment of hypertension |
| US5212185A (en) * | 1992-08-14 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
| US5422349A (en) * | 1992-08-14 | 1995-06-06 | G. D. Seale & Co. | Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
| US5373017A (en) * | 1992-08-14 | 1994-12-13 | G. D. Searle & Co. | Imidazolyl/benzimidazolyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
| US5312838A (en) * | 1992-09-21 | 1994-05-17 | G. D. Searle & Co. | β-alanineamide aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| JP3134936B2 (ja) * | 1992-10-16 | 2001-02-13 | 沖電気工業株式会社 | 衝撃センサ |
| GB9313330D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New compound and its preparation |
| US5414018A (en) * | 1993-09-24 | 1995-05-09 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| US5383540A (en) * | 1993-10-04 | 1995-01-24 | Ford Motor Company | Torque converter bypass clutch piston-pump drive for an automatic transmission |
| US5416119A (en) * | 1993-10-25 | 1995-05-16 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing cycloalkyl-alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| US5432201A (en) * | 1993-11-22 | 1995-07-11 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-sulfonyl-terminated β-alanineamide amino-diol compounds for treatment of hypertension |
| US5780494A (en) * | 1994-11-14 | 1998-07-14 | G. D. Searle & Co. | Piperidinyl-terminated alkylamino ethynl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
| US6750344B1 (en) * | 1997-09-05 | 2004-06-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine compounds and combinatorial libraries comprising same |
| DE10032878A1 (de) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Bayer Ag | Anthelmintika zur Verhinderung von parasitären Infektionen bei Mensch und Tier |
| DE602006021323D1 (de) | 2005-09-09 | 2011-05-26 | Glaxosmithkline Llc | Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen |
| EP2881393B1 (en) | 2010-11-16 | 2018-06-06 | Texas Heart Institute | Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors |
| CN104510481A (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-15 | 温州市高德医疗器械有限公司 | 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4073905A (en) * | 1971-07-19 | 1978-02-14 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof |
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
| US4652551A (en) * | 1984-06-22 | 1987-03-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| DK34086A (da) * | 1985-01-23 | 1986-07-24 | Abbott Lab | Peptidylaminodioler |
| US4845079A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-04 | Luly Jay R | Peptidylaminodiols |
| JPS61236770A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノ酸誘導体 |
| US4826815A (en) * | 1985-05-17 | 1989-05-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| EP0206807A3 (en) * | 1985-06-28 | 1988-01-20 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel amino acid derivatives |
| IL81234A (en) * | 1986-01-16 | 1992-09-06 | Abbott Lab | Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0258289A4 (en) * | 1986-01-16 | 1991-01-02 | Joseph Dellaria | Peptide analogs |
| EP0244083A3 (en) * | 1986-04-01 | 1989-11-15 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Amino acid derivatives |
| US4656269A (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
| US4895834A (en) * | 1986-12-15 | 1990-01-23 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors III |
-
1988
- 1988-06-09 US US07/204,549 patent/US4921855A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-13 IE IE177888A patent/IE65807B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 ES ES88109430T patent/ES2067456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 AT AT88109430T patent/ATE113585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-14 DE DE3851986T patent/DE3851986T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-14 EP EP88109430A patent/EP0300189B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 IL IL86782A patent/IL86782A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 FI FI882875A patent/FI96202C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 PH PH37089A patent/PH27181A/en unknown
- 1988-06-17 PT PT87754A patent/PT87754B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-18 KR KR1019880007364A patent/KR950003926B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 HU HU883164A patent/HU202212B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 NO NO882732A patent/NO175371C/no unknown
- 1988-06-21 RU SU884356019A patent/RU1801107C/ru active
- 1988-06-21 JP JP63153041A patent/JPH0625147B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-21 CN CN88103878A patent/CN1026892C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-21 AU AU18190/88A patent/AU617674B2/en not_active Ceased
- 1988-06-21 AR AR88311180A patent/AR247733A1/es active
- 1988-06-21 DK DK340088A patent/DK340088A/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-01-08 US US07/462,117 patent/US5142048A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00356P patent/HU211977A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-01 HK HK18796A patent/HK18796A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211977A9 (en) | New amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US5063207A (en) | Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them | |
| US4548926A (en) | Hypotensive peptides and their use | |
| US5430024A (en) | Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation | |
| RU2072359C1 (ru) | Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли | |
| US5095006A (en) | Renin inhibitors having all retro-inverted peptide bonds | |
| US4963530A (en) | Renin inhibitor peptide compounds, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| RU2092491C1 (ru) | Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения производных пептидов и фармацевтическая композиция | |
| FI103880B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| SU1739852A3 (ru) | Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| SK279706B6 (sk) | Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu | |
| NZ231750A (en) | Retroviral protease inhibitors and pharmaceutical compositions | |
| US5523410A (en) | Intermediate for synthesis and production of amino acid derivative | |
| EP0206807A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| US5242903A (en) | Renin inhibitors | |
| US5223489A (en) | Amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US5491132A (en) | Amino acid derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| RU2070195C1 (ru) | Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP1864994B1 (en) | Par-2 agonist | |
| US5162527A (en) | Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them | |
| CA1340984E (en) | Peptidylaminodiols | |
| JPH02243674A (ja) | アミノ酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH06172318A (ja) | 新規合成中間体およびアミノ酸誘導体の製造法 | |
| JPH0616645A (ja) | 新規合成中間体およびアミノ酸誘導体の製造法 | |
| CZ437198A3 (cs) | Deriváty thiazolu |