RO129720A2 - 9 β-halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same - Google Patents

9 β-halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same Download PDF

Info

Publication number
RO129720A2
RO129720A2 ROA201300160A RO201300160A RO129720A2 RO 129720 A2 RO129720 A2 RO 129720A2 RO A201300160 A ROA201300160 A RO A201300160A RO 201300160 A RO201300160 A RO 201300160A RO 129720 A2 RO129720 A2 RO 129720A2
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
radical
carbon atoms
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
ROA201300160A
Other languages
Romanian (ro)
Other versions
RO129720B1 (en
Inventor
Constantin Tănase
Florea Cocu
Constantin Drăghici
Teodor Căproiu Miron
Maria Maganu
Original Assignee
Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf filed Critical Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf
Priority to ROA201300160A priority Critical patent/RO129720B1/en
Priority to ROA201900574A priority patent/RO133978A2/en
Publication of RO129720A2 publication Critical patent/RO129720A2/en
Publication of RO129720B1 publication Critical patent/RO129720B1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

The invention relates to 9 β-halogenated prostaglandin compounds and to processes for preparing the same. The claimed compounds have the formula II, wherein X is halogen, Y is an alkyl group with 1...12 carbon atoms, Z is a (non)-substituted C-C saturated, double or triple, methylene group, R, Rare oxygen or Ris hydrogen, and Ris hydroxyl or ether and vice-versa, Ris a (non)-substituted hydroxyl, cyan, ester, amide group. The claimed process consists in reacting some halogenated δ-lactone intermediates with the reagents of formula HO-Y-Rin acid catalysis, in the presence of an inert solvent or an inert solvent mixture.

Description

Invenția se referă la compuși prostaglandinici 9p-halogenați ce conțin o grupă esterică în catena a,The invention relates to 9p-halogenated prostaglandin compounds containing an ester group in the α-chain,

DESCRIEREA INVENȚIEI compuși cu aplicații în industria de medicamente.DESCRIPTION OF THE INVENTION Compounds with applications in the drug industry.

Se cunoaște că au fost sintetizați numeroși analogi prostaglandinici ce conțin un atom de halogen (CI, F sau Br) în inelul ciclopentanic în poziția 9 (9a sau 9β) sau 11(1 la sau 11 β), dar în special în poziția 9β, ce prezintă activitate biologică determinată în special de structura catenei ω. Astfel, compusul “Nocloprost” are activitate antiulceroasă (citoprotectoare), ZK-118182 și flunoprost au activitate antitrombotică, 13,14-dihidro-ZK-l 18182(AL-6556) reduce presiunea intraoculară, etc. 9Halogeno-prostaglandinele pot mima grupa 9-ceto și sunt astfel considerate analogi prostaglandinici de tip PGE2. Deasemenea, unele prezintă afinitate foarte mare pentru receptorii PGD2, ca de ex. compusul ZK 110841.It is known that numerous prostaglandin analogues containing a halogen atom (CI, F or Br) have been synthesized in the cyclopentane ring at position 9 (9a or 9β) or 11 (1 at or 11β), but especially at position 9β, which presents biological activity determined in particular by the structure of the chain ω. Thus, the compound "Nocloprost" has anti-ulcerative activity (cytoprotective), ZK-118182 and flunoprost have antithrombotic activity, 13,14-dihydro-ZK-1 18182 (AL-6556) reduces intraocular pressure, etc. 9Halogeno-prostaglandins can mimic the 9-keto group and are thus considered PGE2-type prostaglandin analogues. Also, some have high affinity for PGD2 receptors, e.g. compound ZK 110841.

Inițial “Nocloprost” a fost sintetizat prin secvența de reacții de mai jos [B.Raduchel, W. Skuballa,Initially "Nocloprost" was synthesized by the sequence of reactions below [B. Raduchel, W. Skuballa,

H. Vorbruggen, DE 354399IA, 1985]:H. Vorbruggen, DE 354399IA, 1985]:

NocloprostNocloprost

In această secvență, atomul de clor existent în compusul 1 se regăsește în produsul final.In this sequence, the chlorine atom in compound 1 is found in the final product.

In alte lucrări, atomul de halogen (CI sau F) a fost introdus prin substituția nucleofilă grupei 9a-OH după transformarea acesteia în grupă mesil sau tosil [grupă substituibilă (leaving group) mai bună], cu clorură de tetrabutilamoniu , ca de ex. în secvența de mai jos [H. Vorbruggen, B. Raduchel, O. Loge, W.Elger, S.Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914A1/1988\·.In other works, the halogen atom (CI or F) was introduced by the nucleophilic substitution of the 9a-OH group after its transformation into the mesyl or tosyl group (better leaving group), with tetrabutylammonium chloride, e.g. in the sequence below [H. Vorbruggen, B. Raduchel, O. Loge, W.Elger, S.Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914A1 / 1988 \ ·.

1. MsCl1. MsCl

2a. n-BiuNCl 2b n-Bu4NF RO RO2a. n-BiuNCl 2b n-Bu 4 NF R O RO

5a,X = CI 5b, X = F5a, X = CI 5b, X = F

6a, X = CI6a, X = CI

6li,X=F6li, X = F

Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - și în compușii prezentați în S. Okamuro, S.Katayama, N.Ono, F. Sato, Tetrahedron Asimmetry,Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - and in the compounds shown in S. Okamuro, S. Katayama, N.Ono, F. Sato, Tetrahedron Asimmetry,

3(12), 1992, 1525-1528 sau la intermediarul 7 [S. Ohucida, K.Tari, EP 0974580 BI/2000]:3 (12), 1992, 1525-1528 or at intermediary 7 [S. Ohucida, K.Tari, EP 0974580 BI / 2000]:

CI ΰΟ2Μθ 2b. n-B^NFCI ΰΟ 2 Μθ 2b. NB ^ NF

OTHPOTHP

1. MsCl1. MsCl

2a. n-Bu4NCl2a. n-Bu4NCl

CIBUT

OTHPOTHP

8a, X = CI8a, X = CI

8b, X = F în scopul hidrogenării ulterioare a dublei legătui și a obținerii analogilor prostaglandinici corespunzători din seria PG-1, LiCl în DMF, C2Cl6/Ph3P/EtiN [K.H. Thierauch, C.St. Sturzebecher, E. Schillinger, H. Rehwinkel, B. Raduchel, W. Skuballa, H. Vorbruggen, Prostaglandins, 35(6), 1988, 855-868], CClfPhțP [C.E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez, J. Muchowski, E. Velarde, Prostaglandins, 16(1), 1978, 47-65] sau cu fluorură de tetrabutilamoniu, pentru introducerea fluorului (ex, 7—>8b).8b, X = F for subsequent hydrogenation of the double bond and obtaining the corresponding prostaglandin analogues from the PG-1 series, LiCl in DMF, C2Cl6 / Ph3P / EtiN [K.H. Thierauch, C.St. Sturzebecher, E. Schillinger, H. Rehwinkel, B. Raduchel, W. Skuballa, H. Vorbruggen, Prostaglandins, 35 (6), 1988, 855-868], CClfPhțP [C.E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez, J. Muchowski, E. Velarde, Prostaglandins, 16 (1), 1978, 47-65] or with tetrabutylammonium fluoride, for fluoride introduction (eg, 7-> 8b).

Pentru introducerea atomului 9a-fluor prin substituția directă a grupei 9a-0H cu 9βΈ s-a utilizat ca agent de fluorurare: DAST, ca de ex. [H. Vorbruggen, B. Raduchel, O. Loge, W.Elger, S.Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914AI/I988\ (de ex.: 4—>5b—>6b), dietil (2-cloro-l,l,2trifluoroetil) amină [C.E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez, J. Muchowski, E. Velarde, Prostaglandins, 16(1), 1978,47-65].For the introduction of the 9a-fluorine atom by the direct substitution of the 9a-0H group with 9βΈ the fluorination agent was used: DAST, as e.g. [H. Vorbruggen, B. Raduchel, O. Loge, W.Elger, S.Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914AI / I988 \ (eg: 4-> 5b-> 6b), diethyl (2-chloro-1, 1, 2-trifluoroethyl) amine [C.E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez, J. Muchowski, E. Velarde, Prostaglandins, 16 (1), 1978,47-65].

Atomul de brom din poziția 9a a fost introdus prin substituția grupei 9a-OH cu reactivul tetrabrommetan-trifenilfosfmă-piridinâ [W. Skuballa, B.Raduchel, N. Schwarz, H. Vorbruggen, W. Elger, DE 3148743 Al/1983]:The bromine atom at position 9a was introduced by the substitution of the group 9a-OH with the tetrabromethane-triphenylphosphine-pyridine reagent [W. Skuballa, B. Raduchel, N. Schwarz, H. Vorbruggen, W. Elger, DE 3148743 Al / 1983]:

HOHO

OTHPOTHP

OTHPOTHP

Brbr

In același timp se cunoaște că au fost sintetizate prostaglandine din seria lcare au o grupă esterică în poziția 6, ca de ex. analogii 13 din seria El [Y. Konishi, M. Kawamura, EP 0386901 Al/1990] /At the same time, it is known that prostaglandins were synthesized from the series, which have an ester group in position 6, as for example. analogies 13 of the El series [Y. Konishi, M. Kawamura, EP 0386901 Al / 1990] /

^-2013-00160--^ -2013-00160--

9 -02- 20^ prin reacția acidului 11, activați cu iodură de 2-cloro-l-metiIpiridiniu și 4-dimetilaminopiridină (bază: diisopropii-etil-amină) cu alcoolii 12:9 -02- 20 ^ by reaction of acid 11, activated with 2-chloro-1-methylpyridinium iodide and 4-dimethylaminopyridine (base: diisopropyl-ethyl-amine) with alcohols 12:

Prezenta invenție se referă la compușiiprostaglandinici de tipul II:The present invention relates to prostaglandin compounds of type II:

în care:in which:

X este un halogen, ca de ex.: CI, Br, F,X is a halogen, such as: CI, Br, F,

Z este o grupă metilen, o grupă CHX, o grupă CX2 (în care X are semnificația de mai sus), o grupă CH2CH2, o grupă CH=CH,Z is a methylene group, a CHX group, a CX 2 group (where X has the above meaning), a CH 2 CH 2 group, a CH = CH group,

R\R2 este oxigen, sau R1 este H, iar R2 este OH, sau R1 este OH, iar R2 este H, sau R1 este H, iar R2 este OR5, sau R1 este OR5 (în care R5 este o grupă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, o grupă alil, etc.),R \ R 2 is oxygen, or R 1 is H, and R 2 is OH, or R 1 is OH, and R 2 is H, or R 1 is H, and R 2 is OR 5 , or R 1 is OR 5 (wherein R 5 is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, an allyl group, etc.),

R este un radical alchil (ne)substituit, cu 1 la 10 atomi de carbon, ca de ex. metil, etil propil, butii, izopropil, izobutil, tert-butil, pentil, neopentil, hexil, heptil, decil, un radical arii nesubstituit, ca de ex. fenil, 1-naftil, 2-nafltil sau substituit cu 1 la 3 atomi de halogen, 1 la 3 grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupă fenil, cu o grupă hidroxil, o grupă alcooxi, carboxil, nitro, amino, clorometil, fluorometil, trifluorometil un radical ariloxi nesubstituit (ca de ex. fenil) sau substituit în poziția o, m saup cu: halogen (CI, F), trifluorometil, hidroxi, nitro, amino, alchil un radical cicloalchil, cu 1 la 10 atomi de carbon, nesubstituit sau substituit cu 1-4 grupe alchil; de preferat este un radical ciclopentil, ciclohexil, metil-ciclohexil.R is a (non) substituted alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, e.g. methyl, ethyl propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl, an unsubstituted aryl radical, e.g. phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 alkyl groups with 1-4 carbon atoms, one phenyl group, one hydroxyl group, one alkoxy group, carboxyl, nitro group, amino , chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, an unsubstituted aryloxy radical (such as phenyl) or substituted at position o, m up with: halogen (Cl, F), trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, alkyl, a cycloalkyl radical, with 1 to 10 carbon atoms, unsubstituted or substituted with 1-4 alkyl groups; preferably it is a cyclopentyl, cyclohexyl, methyl-cyclohexyl radical.

cr 2 O 1 3 - O C 1 6 o - 2 9 -112- 20Ș un radical heterociclic, cu 5-6 atomi în heterociclu , cu un atom de oxigen, azot sau sulf în heterociclu sau mai multi.cr 2 O 1 3 - O C 1 6 o - 2 9 -112- 20Ș a heterocyclic radical, with 5-6 atoms in the heterocycle, with one oxygen atom, nitrogen or sulfur in the heterocycle or more.

Y este un radical alchil cu catenă normală sau ramificată, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 1 și 16, sau un radical alchil cu una sau mai multe legături duble în catenă, una sau mai multe legaturi triple în catenă, sau o catenă perfluorurată total sau parțial. Deasemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Br sau I), o grupă hidroxil, o grupă alcooxil (cu o grupă alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupă amino, o grupă amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. Deasemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic.Y is a normal or branched chain alkyl radical, having a number of carbon atoms between 1 and 16, or an alkyl radical having one or more double bonds in the chain, one or more triple bonds in the chain, or a chain. totally or partially perfluorinated. Also, the alkyl radical may contain a chain saturated with 3-7 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aromatic ring with a halogen (Cl, F, Br or I), a hydroxyl group, an alkoxyl group (with an alkyl group). from 1 to 4 carbon atoms), an amino group, an amino group substituted with an alkyl radical (1 to 4 carbon atoms), aryl or heteroaryl, at positions o, m or p. Also, the alkyl radical may contain in chain a bicyclic or polycyclic radical, a saturated ring bound to an aromatic or heteroaromatic radical, a bicyclic or polycyclic aromatic radical.

R4 este o grupă hidroxil, ester, COOR6 sau amidă (ne)substituită sau substituită CONHR6 (în care R6 este o grupă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon), o grupă amino secundară sau terțiată, NHR7 sau NR7R8, în care R7 este o grupă alchil cu 1 la 12 atomi de carbon, normală sau ramificată, o grupă fenil, benzii, fenetil, naftil, etc., iar R8 este o grupă identică sau diferită de R7, și la un procedeu de obținere a acestora din intermediarii I,R 4 is a hydroxyl, ester, COOR 6 or (non) substituted or substituted amide CONHR 6 (wherein R 6 is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms), a secondary or tertiary amino group, NHR 7 or NR 7 R 8 , wherein R 7 is an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, normal or branched, a phenyl, benzyl, phenethyl, naphthyl, etc., and R 8 is an identical or different group from R 7 , and a process for obtaining them from intermediaries I,

I prin reacția acestora cu intermediarii III, HOY-R4, în care R1, R2, R3, X și Z au semnificația de mai sus în cataliză acidă, în prezența unui solvent aprotic inert, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și temperatura de reflux, de preferat la temperature camerei, sub agitare moderată la un timp determinat prin CSS.I by their reaction with intermediates III, HOY-R 4 , wherein R 1 , R 2 , R 3 , X and Z have the above meaning in acid catalysis, in the presence of an inert aprotic solvent, at temperatures between room temperature and reflux temperature, preferably at room temperature, under moderate agitation at a time determined by CSS.

Drept catalizator acid se poate utiliza un acid organic sulfonic, ca de ex.: acid benzensulfonic, toluensulfonic, camforsulfonic, etc., o rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, într-un raport molar față de intermediarul I cuprinsă între 0.2:1 și 4:1.As an acid catalyst, an organic sulfonic acid, such as benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc., a strongly acidic ion-exchange resin in the form H, can be used in a molar ratio to intermediate I between 0.2: 1 and 4: 1.

Ca solvent se poate utiliza: THF, dioxan, diclormetan, chloroform, metilcloroform, toluen, etc. sau un amestec de doi solvenți de acest tip.As a solvent it can be used: THF, dioxane, dichloromethane, chloroform, methylchloroform, toluene, etc. or a mixture of two solvents of this type.

Procedeul de sinteză este realizat în două variante:The synthesis process is carried out in two variants:

Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - 2 9 -02* 201J»Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - 2 9 -02 * 201J »

In prima variantă, intermediarii δ-lactonici cu structură de enonă I, ce conțin catena ω caracteristică analogilor prostaglandinici corespunzători, sunt esterificați în prima etapă cu intermediarii III, rezultînd compușii prostaglandinici II cu activitate biologică, care în a doua etapă sunt reduși selectiv la grupa de cetonă α,β-nesaturată la compușii prostaglandinici alilici IV, respectiv V, conform Schemei 1, compuși cu aplicații în industria de medicamente:In the first embodiment, the δ-lactone intermediates with enone I structure, containing the ω chain characteristic of the corresponding prostaglandin analogues, are esterified in the first stage with intermediates III, resulting in prostaglandin compounds II with biological activity, which in the second stage are selectively reduced in the group. of α, β-unsaturated ketones in allyltic prostaglandin compounds IV, respectively V, according to Scheme 1, compounds with applications in the drug industry:

Schema 1. Sinteza compușilor prostaglandinici 9P-halogenați II din intermediarii δ-lactonici, I, și reducerea finală a grupei cetonice α,β-nesaturate.Scheme 1. Synthesis of 9P-halogenated prostaglandin II compounds from δ-lactone intermediates, I, and the final reduction of the α, β-unsaturated ketone group.

In a doua variantă, etapele de sinteză sunt inversate: reducerea grupei cetonice α,β-nesaturate din catena ω a intermediarilor I este efectuată în prima etapă (rezultînd intermediarii Ia, respectiv lb), în etapa a doua fiind efectuată esterificarea grupei δ-lactonice cu intermediarii III, conform Schemei 2. Separarea alcoolilor alilici epimeri este realizată la nivelul compușilor Ia + lb sau la nivelul compușilor IV + V, iar esterificarea este efectuată atît la nivelul amestecului de alcooli epimeri, cît și cu epimerii puri.In the second variant, the synthesis steps are reversed: the reduction of the ketone group α, β-unsaturated from the chain ω of intermediates I is carried out in the first stage (resulting in intermediates Ia, respectively lb), in the second stage the esterification of the δ-lactone group is carried out. with intermediates III, according to Scheme 2. The separation of allylic epimeric alcohols is performed at the level of compounds Ia + lb or at the level of compounds IV + V, and the esterification is performed both at the level of the mixture of epimeric alcohols, as well as with pure epimers.

IIIIII

Λ-2013-00160-2 9 -02Schema 2. Sinteza compușilor prostaglandinici 9Ș-halogenați IV, respectiv V sau a amestecului lor, din intermediarii 8-lactonici 15-hidroxi alifiei, Ia, respectiv lb sau a amestecului lor, prin reducerea inițială a grupei cetonice α,β-nesaturate2013-2013-00160-2 9 -02Scheme 2. Synthesis of 9Ș-halogenated prostaglandin compounds IV, respectively V or their mixture, from the 8-lactone intermediates 15-hydroxy aliphatic, Ia, respectively lb or their mixture, by the initial reduction of of the α, β-unsaturated ketone group

Procedeul cuprinde următoarele etape de sinteză:The process comprises the following synthesis steps:

1). Esterificarea compușilor 8-lactonici, I, care conțin catena ω prostaglandinică construită, cu un reactiv, III, utilizat în excess, in prezența unui solvent organic inert, sau a unui amestec de solvenți organici inerți, în cataliză acidă.1). Esterification of 8-lactone compounds, I, containing the prostaglandin ω chain, constructed with a reagent, III, used in excess, in the presence of an inert organic solvent, or of a mixture of inert organic solvents, in acid catalysis.

-Ca reactivi III, se pot utiliza compușii alcoolici ce conțin în grupa Y o catenă normală sau o catenă ramificată, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 1 și 16, una sau mai multe legături duble în catenă, una sau mai multe legaturi triple în catenă, o legătură triplă și una sau mai multe legături duble sau o catenă perfluorurată total sau parțial. Deasemenea, grupa Y poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Br sau I), o grupă hidroxil, o grupă alcooxil (cu grupă alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupă amino, o grupă amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. Deasemenea, grupa Y poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic. Grupa R4 în reactivii III este o grupă hidroxil, o grupă ester, COOR6 sau amidă (ne)substituită sau substituită CONHR6 (în care R6 este o grupă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon), o grupă amino secundară sau terțiată, NHR7 sau NR7R8, în care R7 este o grupă alchil cu 1 la 12 atomi de carbon, normală sau ramificată, o grupă fenil, benzii, fenetil, naftil, hereroaril, etc., iar R8 este o grupă identică sau diferită de R7, dar de același tip.-As for reagents III, alcoholic compounds containing in the Y group a normal or branched chain, with a number of carbon atoms between 1 and 16, one or more double bonds in the chain, one or more bonds can be used. triple in the chain, a triple bond and one or more double bonds or a wholly or partially perfluorinated chain. Also, group Y may contain a chain saturated with 3-7 carbon atoms, an aromatic ring unsubstituted or substituted by a halogen (Cl, F, Br or I), a hydroxyl group, an alkoxyl group (with an alkyl group). 1 to 4 carbon atoms), one amino group, one amino group substituted by an alkyl radical (1 to 4 carbon atoms), aryl or heteroaryl, at positions o, m or p. Also, group Y may contain in the chain a bicyclic or polycyclic radical, a saturated ring bound to an aromatic or heteroaromatic radical, a bicyclic or polycyclic aromatic radical. The R 4 group in Reagents III is a hydroxyl group, an ester group, COOR 6 or (non) substituted or substituted amide CONHR 6 (wherein R 6 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms), a secondary amino group or tertiary, NHR 7 or NR 7 R 8 , wherein R 7 is an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, normal or branched, a phenyl, benzyl, phenethyl, naphthyl, hereroaryl group, etc., and R 8 is a group identical or different from R 7 , but of the same type.

Exemple de astfel de reactivi sunt dioli, ca de ex.: etilenglicool, 1,3-propandiol, 1,2-propandiol, 1,4-butandiol, 1.4-(2-buten)diol, 1.4-(2-butin)diol, 1.5-pentantiol, 1.6-hexandiol, 1.2-, 1.3 sau 1.4bis-hidroximetil benzen, etc., alcool-esteri, 2-hidroxi-acetat de etil sau metil, 3-hidroxi-propanoat de etil sau metil, 4-hidroxi-butanoat de etil sau metil, alcool-amide, alchil-amino-alcooli 2-(N,Ndimetilamino)-l-etanol, 2-(N,N-dietilamino)-l-etanol, 3-(N,N-dimetilamino)-l-propanol, 3-(N,Ndietilamino)-l-propanol, 4-(N,N-dimetilamino)-l-butanol, 4-(N,N-etilamino)-l-butanol, etc.Examples of such reagents are diols, such as ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-propanediol, 1,4-butanediol, 1.4- (2-butene) diol, 1.4- (2-butyn) diol. , 1,5-pentantiol, 1,6-hexandiol, 1,2-, 1,3 or 1,4-bis-hydroxymethyl benzene, etc., alcohol esters, ethyl or methyl 2-hydroxy-acetate, ethyl or methyl 3-hydroxy-propanoate, 4-hydroxy ethyl or methyl butanoate, alcohol-amide, alkyl-amino-alcohols 2- (N, N-dimethylamino) -l-ethanol, 2- (N, N-diethylamino) -l-ethanol, 3- (N, N-dimethylamino) ) -l-propanol, 3- (N, N-diethylamino) -l-propanol, 4- (N, N-dimethylamino) -l-butanol, 4- (N, N-ethylamino) -l-butanol, etc.

-Ca solvenți aprotici se pot utiliza tetrahidrofuran, dioxan, diclormetan, dicloretan, chloroform, metilcloroform, benzen, toluen, etc, sau un amestec al acestora. De preferat este tetrahidrufuranul sau un amestec de tetrahidrofuran și diclormetan.- As aprotic solvents tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloromethane, chloroform, methylchloroform, benzene, toluene, etc., or a mixture thereof may be used. Preferably tetrahydrofuran or a mixture of tetrahydrofuran and dichloromethane.

-Drept catalizator acid se poate utiliza un acid sulfonic organic, ca de ex. benzensulfonic, ptoluensulfonic, camforsulfonic, etc, un acid sulfonic perfluorurat, o rășină sulfonică perfluorurată de- As an acid catalyst, an organic sulfonic acid, such as e.g. benzenesulfonic, ptoluensulfonic, camforsulfonic, etc., a perfluorinated sulfonic acid, a perfluorinated sulfonic resin of

c\- 2 Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - tip “Nafion”, ο rășină schimbătoare de ioni puternic acidă (sulfonică) în forma H+, etc., într-un raport molar față de intermediarul I cuprinsă între 0.2 și 4:1, în funcție de natura radicalului R4.c \ - 2 Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - type "Nafion", ο strongly acidic (sulfonic) ion exchange resin in the form H + , etc., in a molar ratio to intermediate I between 0.2 and 4: 1, depending on the nature of the radical R 4 .

Se obțin astfel compușii prostaglandinici de tipul II, care conțin o grupă cetonică α,β-nesaturată în catena ω, compuși cu activitate biologică.Thus, type II prostaglandin compounds are obtained, which contain an α, β-unsaturated ketone group in the ω chain, compounds with biological activity.

2). Reducerea selectivă a grupei enonice din intermediarul II la alcoolii alilici IV și V și din intermediarul I la alcoolii alilici Ia, respectiv Ib, se poate realiza cu reactivi de reducere cunoscuți, ca de ex.: borohidrură de sodiu în prezență de clorură de ceriu heptahidrat (reactivul Luche), borohidrură de sodium în prezență de catalizator Dowex 1x8, diizoborniloxiizopropoxid de aluminiu, reactivul Yamamoto, reactivul Corey, diisopinocamfenilboran, reactivul Shibasaki, etc., la temperaturi cuprinse între -80°C și temperatura camerei, temperaturi specifice fiecărui reactiv de reducere, într-un solvent adecvat reducerii respectiv, ca de ex.: methanol (reactive Luche), tetrahidrofuran anh., eter anh., toluen anh, diclormetan anh, etc.2). The selective reduction of the enonic group from intermediate II to allylic alcohols IV and V and from intermediate I to allylic alcohols Ia, respectively Ib, can be performed with known reduction reagents, such as: sodium borohydride in the presence of cerium chloride heptahydrate (Luche reagent), sodium borohydride in the presence of Dowex 1x8 catalyst, aluminum diisobornyloxyisopropoxide, Yamamoto reagent, Corey reagent, diisopinocamphenylborane reagent, Shibasaki reagent, etc., at temperatures between -80 ° C and room temperature, room temperature reduction, in a solvent suitable for the respective reduction, such as: methanol (Luche reagents), tetrahydrofuran anh., ether anh., toluene anh, dichloromethane anh, etc.

3). Separarea alcoolilor alilici epimeri IV și V, respectiv Ia și Ib, este realizată prin cromatografie rapidă sub presiune pe coloană de silicagel, utilizînd ca eluent sisteme de solvenți, ca de ex.: toluenacetat de etil, benzină de extracție-acetat de etil, hexan (sau amestec de hexane)-acetat de etil, diclormetan-hexan, în raport volumetric cuprins între 2:1 și 1:3, de preferat 1:1, diclormetanmetanol, în raport volumetric cuprins între 95:5 și 8:1, de preferat 9:1.3). The separation of the epimeric allylic alcohols IV and V, respectively Ia and Ib, is performed by flash chromatography under pressure on the silica gel column, using as eluent solvent systems, such as: toluene acetate ethyl, extraction gasoline-ethyl acetate, hexane (or mixture of hexanes) -ethyl acetate, dichloromethane-hexane, in a ratio of 2: 1 to 1: 3, preferably 1: 1, dichloromethane, in a ratio of 95 to 5: 8: 1, preferred 9: 1.

In continuare sunt date cîteva exemple de sinteză a unor compuși prostaglandinici de tipul II, IV, V, Ia și Ib, care, pentru cunoscătorii în domeniu, nu limitează în nici un fel aplicațiile la acestea.The following are some examples of the synthesis of prostaglandin compounds of type II, IV, V, Ia and Ib, which, for those skilled in the art, do not in any way limit their applications to them.

In exemple, numerotarea la RMN este cea prezentată în figuri, pentru a păstra o concordanță cu numerotarea prostaglandinică.In examples, MRI numbering is the one shown in the figures, in order to keep in line with prostaglandin numbering.

Exemplul 1. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 1. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-acid 4-hydroxybutyl ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

1-1.1.1-1.1.

II-1.1.4II-1.1.4

C\-2 0 1 3 - O O 1 6 O - 2 9 -02- 201^C \ -2 0 1 3 - O O 1 6 O - 2 9 -02- 201 ^

7,81 g (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan și 4,18 g TsOH s-au dizolvat pe rînd în 40 ml THF anh., apoi s-au adăugat 50 ml 1,4butandiol și s-a agitat peste noapte la t.c., urmărind sfîrșitul reacției prin CSS (Silicagel, placa Merck, toluene-acetat de etil, 1:1, Rfjn =0,62, Rfprodus~0,50). S-a diluat cu lOOml apâ, s-a evaporat tetrahidrofuranul la vid și s-a extras produsul cu eter etilic ( 100 + 3x50 ml). Fazele eterice reunite s-au spălat cu 50 ml apă, s-au uscat (MgSO4 anh.) și s-au concentrat la sec, obținînd 11 g produs brut, care, prin recristalizare din etanol-eter etilic au rezultat 5,9 g ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic, cu p.t. = 89-90°C (recristalizat de doua ori), analiză elementală, calculata pentru C21H26CI2O6, calc. (%), C: 56.63, Cl: 15.92, găsit (%): C: 56.30, Cl: 16.10, IR (KBr): 3430, 3360, 3050, 2905, 1717, 1685, 1615, 1590, 1470, 1430, 1220, 870, 850, 765, IR (ATR): 3455s, 3369m, 3069w, 2956w, 2917w, 2898w, 1720vs, 1960s, 1620s, 1597s, 1583m, 1497m, 1445w, 1395w, 1361w, 1328m, 1301m, 1272w, 1223s, 1186m, 1154m, 1154m, 1081w, 1038s, 981m, 940m, 877w, 852w, 768m, 680w, 'H-RMN-400MHz(CDCI3. δ ppm, JHz): 7.21(t, 1H, H-5”, 8.2); 6.96(dd, 1H, H-4”, 2.3, 8.2 ); 6.92(dd, 1H, H-13, 8.6, 15.8); 6.90(t, 1H, H-2”, 2.3); 6.79(dd, 1H, H-6”, 2.3, 8.2); 6.45(d, 1H, H-14, 15.8); 4.71(s, 2H, H-16); 4.27(q, 1H, H-ll, 6.2); 4.18(q, 1H, H-9, 7.4); 4.07(t, 2H, H-4’, 6.4); 3.65(t, 2H, H-l’, 6.2); 2.57(dd, 1H, H-7’, 5.1, 14.8); 2.44(dt, 1H, H-7’, 6.4, 14.8); 2.42-2.38(m, 2H, H-8, H-12); 2.30(t, 2H, H-10, 7.0); 2.09(br s, 2H, OH); 1.70(cv, 2H, H-3’, 6.4); 1.60(m cv, 2H, H-2’, 6.0), 13C-RMN-100MHz(CDCl3, δ ppm): 194.58(C-15), 171.40[C-6’], 158.49(1”); 148.04(CH-13); 135.1 l(C-3”); 130.47(CH, C-5”); 126.86(CH, C-14); 122.07(CH, C4”); 115.33(C-2”); 113.13(C-6”); 74.98(CH, C-ll); 72.05(CH2, C-16); 64.73(CH2, C-4’); 62.23(CH2, C-l’); 59.47(CH, C-9); 56.30(CH, C-12); 50.19(CH, C-8); 44.14(CH2, C-10); 35.62(CH2, C-7’); 29.08(CH2, C-3’); 25.10(CH2, C-2’),7.81 g (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-l-trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane and 4.18 g TsOH were dissolved one by one in 40 ml of THF anh., then 50 ml of 1,4-butanediol was added and stirred overnight at rt, following the end of the reaction by CSS (Silicagel, Merck plate, toluene -ethyl acetate, 1: 1, R fj n = 0.62, Rf pro dus ~ 0.50). It was diluted with lOOml water, the tetrahydrofuran was evaporated in vacuo and the product was extracted with ethyl ether (100 + 3x50 ml). The combined ethereal phases were washed with 50 ml of water, dried (MgSO 4 anh.) And concentrated to dryness, yielding 11 g of crude product, which, by recrystallization from ethanol-ethyl ether, yielded 5.9 (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-g acid 4-hydroxybutyl ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic, mp = 89-90 ° C (recrystallized twice), elemental analysis, calculated for C 21 H 26 Cl 2 O 6, calc. (%), C: 56.63, Cl: 15.92, found (%): C: 56.30, Cl: 16.10, IR (KBr): 3430, 3360, 3050, 2905, 1717, 1685, 1615, 1590, 1470, 1430, 1220, 870, 850, 765, IR (ATR): 3455s, 3369m, 3069w, 2956w, 2917w, 2898w, 1720vs, 1960s, 1620s, 1597s, 1583m, 1497m, 1445w, 1395w, 1361w, 1328m, 1301m, 1272w, 1223s , 1186m, 1154m, 1154m, 1081w, 1038s, 981m, 940m, 877w, 852w, 768m, 680w, 'H-NMR-400MHz (CDCI 3. δ ppm, JHz): 7.21 (t, 1H, H-5 ", 8.2); 6.96 (dd, 1H, H-4 ", 2.3, 8.2); 6.92 (dd, 1H, H-13, 8.6, 15.8); 6.90 (t, 1H, H-2 ", 2.3); 6.79 (dd, 1H, H-6 ", 2.3, 8.2); 6.45 (d, 1H, H-14, 15.8); 4.71 (s, 2H, H-16); 4.27 (q, 1H, H-ll, 6.2); 4.18 (q, 1H, H-9, 7.4); 4.07 (t, 2H, H-4 ', 6.4); 3.65 (t, 2H, H-l ', 6.2); 2.57 (dd, 1H, H-7 ', 5.1, 14.8); 2.44 (dt, 1H, H-7 ', 6.4, 14.8); 2.42-2.38 (m, 2H, H-8, H-12); 2.30 (t, 2H, H-10, 7.0); 2.09 (br s, 2H, OH); 1.70 (cv, 2H, H-3 ', 6.4); 1.60 (m cv, 2H, H-2 ', 6.0), 13 C-NMR-100MHz (CDCl 3 , δ ppm): 194.58 (C-15), 171.40 [C-6'], 158.49 (1 "); 148.04 (CH-13); 135.1 l (C-3 ”); 130.47 (CH, C-5 ”); 126.86 (CH, C-14); 122.07 (CH, C4 "); 115.33 (C-2 '); 113.13 (C-6 '); 74.98 (CH, C-ll); 72.05 (CH 2 , C-16); 64.73 (CH2, C-4 '); 62.23 (CH2, C-1 '); 59.47 (CH, C-9); 56.30 (CH, C-12); 50.19 (CH, C-8); 44.14 (CH 2 , C-10); 35.62 (CH 2 , C-7 '); 29.08 (CH 2 , C-3 '); 25.10 (CH 2 , C-2 '),

Prin purificarea cromatografică similară ( eluent: acetat de etil- hexan, 1 : 1) au rezultat încă 1,44 g (rând. 78,3%) produs pur.By similar chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-hexane, 1: 1), a further 1.44 g (row. 78.3%) of pure product was obtained.

Exemplul 2. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 2. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Bromo-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-acid 4-hydroxybutyl ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - 2 9 -02- 20«ΡΟ 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - 2 9 -02- 20 «Ρ

1-2.1. ΙΙ-2.1.41-2.1. ΙΙ-2.1.4

In condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, din 2 g (5 mmoli) (±)-exo-6-brom -3-exo-8-anti4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan s-au obținut 2,98 g produs brut, care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent, benzen-acetat de etil, 7:2) obținînd 1,3 g (53,8%) produs pur, cu p.t.= 88-90°C (eter etilic-heptan), cu un conținut de CI +Br de 23,6% (teoretic 23,5%).Under the reaction conditions shown in Example 1, 2 g (5 mmol) (±) -exo-6-bromo-3-exo-8-anti4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl ] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane yielded 2.98 g crude product, which was purified by flash chromatography on a silica gel column (eluent, benzene ethyl acetate, 7: 2) to give 1, 3 g (53.8%) pure product, mp = 88-90 ° C (ethyl ether-heptane), with a CI + Br content of 23.6% (theoretically 23.5%).

Exemplul 3. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (-)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 3. (-) - 2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo- 4-hydroxybutyl ester. l-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

Pornind de la 1 mM (389 mg) (-)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-ltrans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]-octan, 190 mg (1 mM) TsOH dizolvate în 2 ml THF anh. și 2.5 mL 1,4-butandiol, în condițiile prezentate la exemplul 1, după purificarea cromatografică (eluent: acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), s-au obținut 357 mg produs pur, sub formă de ulei, cu [a]o =20.26 °(1% în THF), IR: 3406br m, 2941m, 1713s, 1623m, 1595w, 1493w, 1454m, 1326vs, 1289m, 1227m, 1165s, 1122vs, 1099m, 1063s, 978m, 875w, 790w, 697w, 'H-RMN-300MHz(CDC13, δ ppm,./ Hz): 7.41(t, 1H, Η-5”, 8.2); 7.26(m, 1H, Η-4”); 7.15(m, 1H, H-2”); 7.08(dd, 1Η, H-6”, 2.3,Starting from 1 mM (389 mg) (-) - exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo-ltrans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] -octane, 190 mg (1 mM) TsOH dissolved in 2 ml THF anh. and 2.5 mL 1,4-butanediol, under the conditions shown in Example 1, after chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-hexanes mixture, 1: 1), yielded 357 mg of pure product as an oil with [a] o = 20.26 ° (1% in THF), IR: 3406br m, 2941m, 1713s, 1623m, 1595w, 1493w, 1454m, 1326vs, 1289m, 1227m, 1165s, 1122vs, 1099m, 1063s, 978m, 875w, 790w , 697w, H-NMR-300MHz (CDC1 3 , δ ppm,. / Hz): 7.41 (t, 1H, Η-5 ”, 8.2); 7.26 (m, 1H, Η-4 ”); 7.15 (m, 1H, H-2 ”); 7.08 (dd, 1Η, H-6 ", 2.3,

8.2) ; 6.95(dd, 1H, H-13, 8.5, 15.7); 6.46(d, 1H, H-14, 15.7); 4.79(s, 2H, H-16); 4.28(q, 1H, H-ll,8.2); 6.95 (dd, 1H, H-13, 8.5, 15.7); 6.46 (d, 1H, H-14, 15.7); 4.79 (s, 2H, H-16); 4.28 (q, 1H, H-ll,

6.3) ; 4.18(q, 1H, H-9, 7.7); 4.07(dt, 2H, H-4’, 1.4, 6.3); 3.64(dt, 2H, H-l’, 1.4, 6.3); 2.57(dd, 1H, H7’, 4.7, 14.7); 2.44(dt, 1H, H-7’, 6.6, 14.6); 2.42(m, 2H, H-8, H-l2); 2.31(br t, 2H, H-10, 7.0); 1.68(cv, 2H, H-3’, 6.3); 1.60(m cv, 2H, H-2’, 6.3), 13C-RMN-75MHz(CDCl3, δ ppm): 194.44(C15), 171.61(C-6’), 157.96(1”); 148.38(CH-13); 132.13(d, C-3”, J=32.6Hz); 130.37(C-5”);6.3); 4.18 (q, 1H, H-9, 7.7); 4.07 (dt, 2H, H-4 ', 1.4, 6.3); 3.64 (dt, 2H, H-l ', 1.4, 6.3); 2.57 (dd, 1H, H7 ', 4.7, 14.7); 2.44 (dt, 1H, H-7 ', 6.6, 14.6); 2.42 (m, 2H, H-8, H-l2); 2.31 (br t, 2H, H-10, 7.0); 1.68 (cv, 2H, H-3 ', 6.3); 1.60 (m cv, 2H, H-2 ', 6.3), 13 C-NMR-75MHz (CDCl 3 , δ ppm): 194.44 (C15), 171.61 (C-6'), 157.96 (1 "); 148.38 (CH-13); 132.13 (d, C-3 ”, J = 32.6Hz); 130.37 (C-5 ');

(?- 2 Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - 2 9 -02- 201^(? - 2 Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - 2 9 -02- 201 ^

126.93(CH, C-14); 123.88(d, CF3, J=272.45Hz); 118.66(d, CH, C-4”, J=3.44Hz); 118.17(CH, C2”); 111.87(d, .7-=3.5 Hz, CH, C-6”); 74.98(CH, C-ll); 71.99(CH2, C-16); 64.84(CH2, C-4’);126.93 (CH, C-14); 123.88 (d, CF 3 , J = 272.45Hz); 118.66 (d, CH, C-4 ", J = 3.44Hz); 118.17 (CH, C 2 "); 111.87 (d, .7- = 3.5 Hz, CH, C-6 "); 74.98 (CH, C-ll); 71.99 (CH 2 , C-16); 64.84 (CH 2 , C-4 ');

62.26(CH2, C-l’); 59.58(CH, C-9); 56.38(CH, C-12); 5O.21(CH, C-8); 44.18(CH2, C-10);62.26 (CH 2 , C-1 '); 59.58 (CH, C-9); 56.38 (CH, C-12); 5O.21 (CH, C-8); 44.18 (CH 2 , C-10);

35.73(CH2, C-7’); 29.10(CH2, C-3’); 25.14(CH2, C-2’),35.73 (CH 2 , C-7 '); 29.10 (CH 2 , C-3 '); 25.14 (CH 2 , C-2 '),

Exemplul 4. Ester 2-hidroxietilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 4. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-acid 2-hydroxyethyl ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

1,42 g (4 mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2.1]octan au fost tratate în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, cu 10 ml etilenglicool și 0,76 g TsOH în 20 ml THF, rezultînd 2,2 g produs brut, din care au rezultat, după purificare prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent: acetat de etil-heptan), 0,7 g ester 2-hidroxietilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo- l-trans-butenil]ciclopentil}acetic, pur, sub formă de ulei, cu IR (nujol) : 3430-3380, 2940-2920, 2900-2890, 1730, 1700, 1625, 1600, 1480, 1440-1430, 1275, 1230, 870.1.42 g (4 mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] -2oxabicyclo [3.2. 1] octane were treated under the reaction conditions shown in Example 1 with 10 ml of ethylene glycol and 0.76 g of TsOH in 20 ml of THF, resulting in 2.2 g of crude product, of which they were, after purification by flash chromatography on a silica gel column (eluent: ethyl acetate-heptane), 0.7 g (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2 acid 2-hydroxyethyl ester - Pure [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo- 1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid, with IR (cloud): 3430-3380, 2940-2920, 2900-2890, 1730 , 1700, 1625, 1600, 1480, 1440-1430, 1275, 1230, 870.

Exemplul 5. Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3 -oxo-1 -trans-butenil] cic lopentil} aceticExample 5. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1 - 3-hydroxypropyl acid ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4 mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 20 ml 1,3-propandiol șiUnder the reaction conditions shown in Example 1, from 1.42 g (4 mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-l-trans -butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, treated with 20 ml 1,3-propanediol and

β” 2 Ο 1 3 - 0 0 1 6 0 - 2 9 -02- 201^ /β ”2 Ο 1 3 - 0 0 1 6 0 - 2 9 -02- 201 ^ /

0,76 g TsOH în 20 ml THF anh., au rezultat 0,85 g ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic, pur, caracterizat prin: analiză elementală, calculată pentru C20H24CI2O6 : calc.(%): C: 55.69, H: 5.61, Cl:16,44; găsit (%): C: 55.41, H: 5.54, CI: 16,58, spectrul IR (nujol) : 3460-3370, 2930-2910, 28902870, 1720, 1620, 1590, 1645, 1280, 1240, 870, IR (ATR): 3384br m, 2918s, 2850m, 1720vs, 1705m, 1691m, 1623s, 1595s, 1582m, 1477m, 1434w, 1402m, 1328m, 1299m, 1272w, 1223s, 1196m, 1158m, 1061m, 1029s, 980m, 945w, 891w, 758w, 677w, 'H-RMN-300MHz(CDC13, δ ppm,./ Hz): 7.23(t, 1H, H-5”, 8.2); 6.98(dd, 1H, H-4”, 1.9, 8.2); 6.90(m, 1H, H-2”); 6.91(dd, 1H, H-13, 7.1, 15.7); 6.79(dd, 1H, H-6”, 2.5, 8.2); 6.43(d, 1H, H-14, 15.7); 4.73(s, 2H, H-16); 4.26(q, 1H, H-ll, 6.3); 4.19(q, 1H, H-9, 7.1); 4.04(t, 2H, H-3’, 6.6); 3.62(t, 2H, H-l’, 6.3); 2.48-2.36(m, 4H, H-8, H-12, 2H-7’); 2.30(br t, 2H, H-10, 7.1); 1.68-1.52(m, 2H, H-2’, 6.3), l3C-RMN75MHz(CDCl3, δ ppm): 194.68(C-15), 171,62(C-6’), 158.48(1”); 148.33(CH-13); 135.10(C-3”); 130.56(C-5”); 126.90(CH, C-14); 122.09(CH, C-4”); 115.30(CH, C-2”); 113.18(CH, C-6”); 74.92(CH, C-ll); 71.94(CH2, C-16); 64.91(CH2, C-3’); 62.56(CH2, C-l’); 59.57(CH, C-9); 56.34(CH, C-12); 50.15(CH, C-8); 44.13(CH2, C-10); 35.67(CH2, C-7’); 32.16(C-2’).0.76 g TsOH in 20 mL anhydrous THF gave 0.85 g (±) -2 {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2 3-hydroxypropyl acid ester. - Pure [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid, characterized by: elemental analysis, calculated for C 20 H 24 Cl 2 O 6: calc. (%): C: 55.69, H: 5.61, Cl: 16.44; found (%): C: 55.41, H: 5.54, Cl: 16.58, IR spectrum (cloud): 3460-3370, 2930-2910, 28902870, 1720, 1620, 1590, 1645, 1280, 1240, 870, IR (ATR): 3384br m, 2918s, 2850m, 1720vs, 1705m, 1691m, 1623s, 1595s, 1582m, 1477m, 1434w, 1402m, 1328m, 1299m, 1272w, 1223s, 1196m, 1158m, 1061m, 1029s, 980m, 945w, 891w , 758w, 677w, H-NMR-300MHz (CDC1 3 , δ ppm,. / Hz): 7.23 (t, 1H, H-5 ”, 8.2); 6.98 (dd, 1H, H-4 ", 1.9, 8.2); 6.90 (m, 1H, H-2 ”); 6.91 (dd, 1H, H-13, 7.1, 15.7); 6.79 (dd, 1H, H-6 ", 2.5, 8.2); 6.43 (d, 1H, H-14, 15.7); 4.73 (s, 2H, H-16); 4.26 (q, 1H, H-ll, 6.3); 4.19 (q, 1H, H-9, 7.1); 4.04 (t, 2H, H-3 ', 6.6); 3.62 (t, 2H, H-l ', 6.3); 2.48-2.36 (m, 4H, H-8, H-12, 2H-7 '); 2.30 (br t, 2H, H-10, 7.1); 1.68-1.52 (m, 2H, H-2 ', 6.3), l3 C-NMR75MHz (CDCl 3 , δ ppm): 194.68 (C-15), 171.62 (C-6'), 158.48 (1 ") ; 148.33 (CH-13); 135.10 (C-3 "); 130.56 (C-5 '); 126.90 (CH, C-14); 122.09 (CH, C-4 ”); 115.30 (CH, C-2 "); 113.18 (CH, C-6 "); 74.92 (CH, C-ll); 71.94 (CH 2 , C-16); 64.91 (CH 2 , C-3 '); 62.56 (CH 2 , C-1 '); 59.57 (CH, C-9); 56.34 (CH, C-12); 50.15 (CH, C-8); 44.13 (CH 2 , C-10); 35.67 (CH 2 , C-7 '); 32.16 (C-2 ').

Exemplul 6. Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 6. (±) -2 - {- ([R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo- 3-hydroxypropyl ester. l-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 389 mg (1 mM) (-)-exo-6-clor -3-exo-8-anti4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2.5 mL 1,3propandiol și 190 mg TsOH.H2O în 4.5 mL THF anh., au rezultat după purificarea cromatografică (eluent: acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 252 mg ester 3-hidroxipropilic al acidului (-)-2{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil} acetic, cu [a]D = -17.96°(1% în THF), IR: 3366br s, 2958s, 2930s, 2875s, 1715s, 1624m, 1493w, 1455m, 1327vs, 1290m, 1227m, 1167s, 1125s, 1097m, 1044s, 980m, 876w, 790w, 697w, ’H-RMN300MHz(CDCI3, δ ppm, J Hz): 7.39(t, 1H, H-5”, 8.0); 7.24(dd, J H, H-4”, 2.2, 8.0); 7.13(t, 1H, H2”, 1.9); 7.06(dd, 1H, H-6”, 2.2, 8.0); 6.93(dd, 1H, H-13, 8.5, 15.7); 6.44(d, 1H, H-14, 15.7); 4.79(s,Under the reaction conditions shown in Example 1, 389 mg (1 mM) (-) - exo-6-chloro-3-exo-8-anti4 [- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo-l-trans -butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, treated with 2.5 mL 1.3 propanediol and 190 mg TsOH.H 2 O in 4.5 mL THF anh., resulted after chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-mixture of hexanes, 1: 1), 252 mg (-) - 2 {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) ester 3-hydroxypropyl ester. -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic, with [a] D = -17.96 ° (1% in THF), IR: 3366b s, 2958s, 2930s, 2875s, 1715s, 1624m, 1493w, 1455m, 1327vs, 1290m, 1227m, 1167s, 1125s, 1097m, 1044s, 980m, 876w, 790w, 697w, 'H-RMN300MHz (CDCI 3 , δ ppm, J Hz): 7.39 (t, 1H, H-5 ", 8.0) ; 7.24 (dd, JH, H-4 ”, 2.2, 8.0); 7.13 (t, 1H, H2 ”, 1.9); 7.06 (dd, 1H, H-6 ", 2.2, 8.0); 6.93 (dd, 1H, H-13, 8.5, 15.7); 6.44 (d, 1H, H-14, 15.7); 4.79 (s,

CV 2013-00160-- J5CV 2013-00160-- J5

9 291»,9 291 »,

2H, H-16); 4.25(q, 1H, H-l 1, 6.3); 4.16(q, 1H, H-9, 7.1); 4.15(t, 2H, H-Γ or 3’, 6.3); 3.65(t, 2H, H3’ or 1’, 6.6); 2.89(br s, 2H, OH); 2.59-2.38(m, 4H, H-8, 2H-7’, H-12); 2.28(t, 2H, H-10, 7.1);2H, H-16); 4.25 (q, 1H, H-l 1, 6.3); 4.16 (q, 1H, H-9, 7.1); 4.15 (t, 2H, H-Γ or 3 ', 6.3); 3.65 (t, 2H, H3 'or 1', 6.6); 2.89 (br s, 2H, OH); 2.59-2.38 (m, 4H, H-8, 2H-7 ', H-12); 2.28 (t, 2H, H-10, 7.1);

1.83(m, 2H, H-2’, 6.0), 13C-RMN-75MHz(CDC13, δ ppm): 194.57(0-15), 171,88(C-6’), 157.93(1”); 148.40(CH-13); 132.07(q, C-3”, J=32.2Hz); 130.33(0-5”); 126.85(CH, C-14); 123.85(d, CF3, J=271.55Hz); 118.55(d, CH, C-4”, J=3.68Hz); 118.13(CH, C-2”); 111,83(d, C-6”, J~=3.46Hz); 74.83(CH, C-ll); 71.94(CH2, C-16); 61.95(0-3’); 59.60(CH, C-9); 59.00(CH2, C-l’); 56.31(CH, C12); 50.14(CH, C-8); 44.12(CH2, C-10); 35.72(CH2, C-7’); 31.43(CH2, C-2’).1.83 (m, 2H, H-2 ', 6.0), 13 C-NMR-75MHz (CDC1 3 , δ ppm): 194.57 (0-15), 171.88 (C-6'), 157.93 (1 ") ; 148.40 (CH-13); 132.07 (q, C-3 ”, J = 32.2Hz); 130.33 (0-5 '); 126.85 (CH, C-14); 123.85 (d, CF 3 , J = 271.55Hz); 118.55 (d, CH, C-4 ”, J = 3.68Hz); 118.13 (CH, C-2 "); 111.83 (d, C-6 ", J ~ = 3.46Hz); 74.83 (CH, C-ll); 71.94 (CH 2 , C-16); 61.95 (0-3 '); 59.60 (CH, C-9); 59.00 (CH 2 , C-l '); 56.31 (CH, C12); 50.14 (CH, C-8); 44.12 (CH 2 , C-10); 35.72 (CH 2 , C-7 '); 31.43 (CH 2 , C-2 ').

Exemplul 7. Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 7. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Bromo-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-acid 3-hydroxypropyl ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

In condițiile reacției precedente, pornind de la 2 g (5 mmoli) (±)-exo-6-brom -3-exo-8-anti-4[-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan s-au obținut, după purificarea cromatografică pe silicagel (eluent, benzen-acetat de etil, 7:2), 1,213 g (51%) produs pur, sub formă de ulei, cu un conținut de Br de 15,83% (teoretic 15,80%).Under the conditions of the preceding reaction, starting from 2 g (5 mmol) (±) -exo-6-bromo-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] - 2-oxabicyclo [3.2.1] octane were obtained, after chromatographic purification on silica gel (eluent, benzene-ethyl acetate, 7: 2), 1.213 g (51%) of pure product as an oil with a content of of Br of 15.83% (theoretically 15.80%).

Exemplul 8. Ester 5-hidroxipentilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 8. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-acid 5-hydroxypentyl ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

In condițiile prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti-4[-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 10 ml 1,5-pentandiol și 0,7 gUnder the conditions shown in Example 1, of 1.42 g (4mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, treated with 10 ml 1,5-pentandiol and 0.7 g

^-2013-00160--^ -2013-00160--

TSOH.H2O într-un amestec de 10 ml THF anh. și 20 ml CH2CI2, au rezultat 2,5 g produs brut, iar prin cristalizare din eter etilic-heptan au rezultat 1,25 g ester 5-hidroxipentilic al acidului (±)-2{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic, cu p.t.=63-65°C (recristalizat de două ori), ce a fost caracterizat prin: analiza elementală, calculată pentru C22H28CI2O6: calc.(%): CI: 15,44; găsit (%): CI: 15,40, spectru IR (2% în CHCI3) : 3030, 2920, 2910, 1715-1705, 1615, 1585, 1470, 1270, 1250.TSOH.H2O in a mixture of 10 ml THF anh. and 20 ml of CH 2 Cl 2 gave 2.5 g of crude product and crystallization from ethyl ether-heptane gave 1.25 g of 5-hydroxypentyl acid (±) -2 {[(lR, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic, with mp = 63-65 ° C (recrystallized twice), which was characterized by: elemental analysis, calculated for C 22 H 28 Cl 2 O 6: calc. (%): Cl: 15.44; found (%): Cl: 15.40, IR spectrum (2% in CHCl 3): 3030, 2920, 2910, 1715-1705, 1615, 1585, 1470, 1270, 1250.

Exemplul 9. ester 6-hidroxihexilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil} aceticExample 9. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-l-6-hydroxyhexyl acid ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

In condițiile prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti-4[-(3clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, prin reacție cu 11,8 g 1,6-hexandiol și 0,76 g TSOH.H2O într-un amestec de 50 ml THF anh. șî 30 ml CH2CI2, au rezultat, după prelucrare similară și purificare cromatografică (eluent : acetat de etil-heptan, 1:1), 1,2g ester 6-hidroxihexilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-transbutenil]ciclopentil}acetic, sub formă de produs uleios, cu spectrul IR: 3450-3350, 2930, 2860, 1730, 1625, 1600, 1470, 1285, 870.Under the conditions shown in Example 1, of 1.42 g (4mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, by reaction with 11.8 g 1,6-hexandiol and 0.76 g TSOH.H2O in a mixture of 50 ml THF anh. and 30 ml CH 2 Cl 2, after similar processing and chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-heptane, 1: 1), 1.2 g 6-hydroxyhexyl ester of (±) -2 - {[(lR, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-transbutenyl] cyclopentyl} acetic acid, in the form of an oily product, with the IR spectrum: 3450-3350, 2930, 2860, 1730, 1625, 1600, 1470, 1285, 870.

Exemplul 10. Ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 10. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4 (3-chlorophenoxy) -3 4-hydroxy-2-butynic ester oxo-l-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

1-1.1.1-1.1.

4-2013-00160-- £4-2013-00160-- £

9 -02- 2010,9-02-2010,

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 353 mg (1 mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2. Ijoctan, tratate cu 2.5 mL l,4-(2-butin)diol și 190 mg TsOH.H2O în 2.5 mL THF anh. și 4.5 mL CH2CI2, au rezultat după purificarea cromatografică (eluent: acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 200 mg ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-transbuteniljciclopentil} acetic, cu:Under the reaction conditions shown in Example 1, 353 mg (1 mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl ] -2-oxabicyclo [3.2. Ijoctan, treated with 2.5 mL l, 4- (2-butin) diol and 190 mg TsOH.H 2 O in 2.5 mL THF anh. and 4.5 mL CH2Cl2, resulted after chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-hexanes mixture, 1: 1), 200 mg (±) -2 - {[(lR, 2R, 4-hydroxy-2-butynic ester). , 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-transbutenyljcyclopentyl} acetic acid, with:

'H-RMN-300MHz(CDC13, dppm, JHz): 7.15(t, 1H, H-5”, 8.2); 6.92(ddd, 1H, H-4”, 1.1, 1.9, 8.2);H-NMR-300MHz (CDCl 3 , dppm, JHz): 7.15 (t, 1H, H-5 ", 8.2); 6.92 (ddd, 1H, H-4 ", 1.1, 1.9, 8.2);

6.85(t, 1H, H-2”, 1.9); 6.84(d, 1H, H-13, 15.7); 6.73(ddd, 1H, H-6”, 1.1, 2.5, 8.2); 6.41(d, 1H, H-6.85 (t, 1H, H-2 ", 1.9); 6.84 (d, 1H, H-13, 15.7); 6.73 (ddd, 1H, H-6 ", 1.1, 2.5, 8.2); 6.41 (d, 1H, H-

14, 15.7); 4.70(s, 2H, H-16); 4.62(s, 2H, H-4’); 4.24(q, 1H, H-ll, 6.3); 4.19(s, 2H. H-l’); 4.16(q,14, 15.7); 4.70 (s, 2H, H-16); 4.62 (s, 2H, H-4 '); 4.24 (q, 1H, H-ll, 6.3); 4.19 (s, 2H. H-1 '); 4.16 (q,

1H, H-9, 7.4); 2.57(dd, 1H, H-7’, 3.6, 14.6); 2.40(dt, 1H, H-7’, 6.9, 14.8); 2.38-2.35(m, 2H, H-8, H-12); 2.25(dd, 2H, H-10, 6.4, 6.9), 13C-RMN-75MHz(CDCl3, δ ppm): 195.01(C-l5), 170.80(C6’), 158.46(1”); 148.09(CH-13); 135.19(C-3”); 130.61 (C-5”); 127.41(CH, C-14); 122.20(CH, C4”); 115.33(CH, C-6”); 113.23(CH, C-2”); 85.69(C-3’); 79.26(C-2’); 74.96(CH, C-l 1); 71.96(CH2, C-16); 59.26(CH, C-9); 56.27(CH, C-12); 52.50(C-4’); 50.88(C-l’); 50.28(CH, C-8); 44.04(CH2, C-10);35.18(CH2, C-7’).1H, H-9, 7.4); 2.57 (dd, 1H, H-7 ', 3.6, 14.6); 2.40 (dt, 1H, H-7 ', 6.9, 14.8); 2.38-2.35 (m, 2H, H-8, H-12); 2.25 (dd, 2H, H-10, 6.4, 6.9), 13 C-NMR-75MHz (CDCl 3 , δ ppm): 195.01 (C-l5), 170.80 (C6 '), 158.46 (1 "); 148.09 (CH-13); 135.19 (C-3 "); 130.61 (C-5 ”); 127.41 (CH, C-14); 122.20 (CH, C4 "); 115.33 (CH, C-6 "); 113.23 (CH, C-2 "); 85.69 (C-3 '); 79.26 (C-2 '); 74.96 (CH, Cl 1); 71.96 (CH 2 , C-16); 59.26 (CH, C-9); 56.27 (CH, C-12); 52.50 (C-4 '); 50.88 (C-l '); 50.28 (CH, C-8); 44.04 (CH 2 , C-10); 35.18 (CH 2 , C-7 ').

Exemplul 10. Ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 10. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4 (3-trifluoromethyl-phenoxy) 4-hydroxy-2-butynic ester. -3-oxo-l-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 353 mg (1 mM) (-)-exo-6-clor -3-exo-8-anti4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2.5 mL 1,4(2-butin)-diol și 190 mg TsOH.H2O în 2.5 mL THF anh. și 4.5 mL CH2CI2, au rezultat după purificarea cromatografică (eluent: acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 1850 mg ester 4-hidroxi-Under the reaction conditions shown in Example 1, 353 mg (1 mM) (-) - exo-6-chloro-3-exo-8-anti4 [- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo-l-trans -butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, treated with 2.5 mL 1.4 (2-butyn) -diol and 190 mg TsOH.H 2 O in 2.5 mL THF anh. and 4.5 mL CH2Cl2, resulted after chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-hexanes mixture, 1: 1), 1850 mg 4-hydroxy ester.

2-butinic al acidului (-)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-transbuteniljciclopentil}acetic, sub forma de ulei, cu: [a]o = -14.27°(1% în THF), IR (ulei in ATR): 3399br m, 2934w, 1735s, 1623m, 1595w, 1493w, 1453m, 1326vs, 1288m, 1226m, 1165s, 1122vs, 1064s, 1021s, 975m, 909m, 875w, 790w, 697m, 653m, 'H-RMN-300MHz(CDC13, δ ppm, J Hz): 7.35(t, 1H, H-5”, 8.2); 7.19(m, 1H, H-4”); 7.08(m, 1H, H-2”); 7.01(dd, 1H, H-6”, 2.5, 8.2); 6.97(dd,(-) - 2 - {- ([1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-transbutenyljcyclopentyl acid 2-butynyl} acetic, in the form of oil, with: [a] o = -14.27 ° (1% in THF), IR (oil in ATR): 3399br m, 2934w, 1735s, 1623m, 1595w, 1493w, 1453m, 1326vs, 1288m, 1226m, 1165s, 1122vs, 1064s, 1021s, 975m, 909m, 875w, 790w, 697m, 653m, H-NMR-300MHz (CDC1 3 , δ ppm, J Hz): 7.35 (t, 1H, H-5 ", 8.2); 7.19 (m, 1H, H-4 ”); 7.08 (m, 1H, H-2 ”); 7.01 (dd, 1H, H-6 ", 2.5, 8.2); 6.97 (dd,

’J ki ί\-2 0 1 3 - 0 0 1 6 0 -2 9 -02- MW'J ki ί \ -2 0 1 3 - 0 0 1 6 0 -2 9 -02- MW

IH, H-13, 8.5, 15.7); 6.42(d, IH, H-14, 15.7); 4.76(s, 2H, H-16); 4.61(s, 2H, H-4’); 4.24(q, IH, H-IH, H-13, 8.5, 15.7); 6.42 (d, IH, H-14, 15.7); 4.76 (s, 2H, H-16); 4.61 (s, 2H, H-4 '); 4.24 (q, IH, H-

II, 6.3); 4.18(t, 2H. H-l’, 1.6 or 1.9); 4.18(q, IH, H-9, 7.4); 2.71(br s, 2H, OH); 2.56(dd, IH, H-7’,II, 6.3); 4.18 (t, 2H. H-l ', 1.6 or 1.9); 4.18 (q, IH, H-9, 7.4); 2.71 (br s, 2H, OH); 2.56 (dd, IH, H-7 ',

4.4, 14.8); 2.40(dt, IH, H-7’, 6.9, 14.8); 2.38-2.35(m, 2H, H-8, H-12); 2.25(br t, 2H, H-10, 7.0), l3C-RMN-75MHz(CDCl3, δ ppm): 194.70(015), 170.83(0-6’), 157.89(1”); 148.22(CH-13); 132.12(d, C-3”, J=32.6Hz); 130.39(0-5”); 127.38(CH, C-14); 123.87(d, CF3, J=272.6Hz); 118.81(d, CH, C-4”, J=3.6Hz); 118.20(CH, C-6”); 111.80(d, J~=3.6Hz, CH, C-2”); 85.65(C-3’); 79.23(0-2’); 74.93(CH, C-ll); 71.90(CH2, C-16); 59.25(CH, 09); 56.36(CH, C-12);52.46(C-4’); 50.81(0-1 ’); 50.26(CH, C-8); 44.04(CH2, C-10); 35.16(CH2, 07’),4.4, 14.8); 2.40 (dt, IH, H-7 ', 6.9, 14.8); 2.38-2.35 (m, 2H, H-8, H-12); 2.25 (br t, 2H, H-10, 7.0), l3 C-NMR-75MHz (CDCl 3 , δ ppm): 194.70 (015), 170.83 (0-6 '), 157.89 (1 "); 148.22 (CH-13); 132.12 (d, C-3 ”, J = 32.6Hz); 130.39 (0-5 '); 127.38 (CH, C-14); 123.87 (d, CF 3 , J = 272.6Hz); 118.81 (d, CH, C-4 ”, J = 3.6Hz); 118.20 (CH, C-6 "); 111.80 (d, J ~ = 3.6Hz, CH, C-2 ”); 85.65 (C-3 '); 79.23 (0-2 '); 74.93 (CH, C-ll); 71.90 (CH 2 , C-16); 59.25 (CH, 09); 56.36 (CH, C-12); 52.46 (C-4 '); 50.81 (0-1 '); 50.26 (CH, C-8); 44.04 (CH 2 , C-10); 35.16 (CH 2 , 07 '),

Exemplul 11. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-hidroxi-l-trans-butenil]ciclopentil) aceticExample 11. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-acid 4-hydroxybutyl ester. trans-butenyl] cyclopentyl) acetic acid

4,45 g (10 mmoli) Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic s-au dizolvat în 15 mL piridină, soluția obținută s-a răcit pe baie de gheată, apoi s-au picurat 5.5 mL trimetilclorsilan sub agitare, in mediu anh., si s-a continuat agitarea pînă cînd sililarea a fost completă. S-a diluat amestecul de reacție cu 80 mL eter etilic, iar soluția a fost turnată sub agitare energică peste 50 mL soluție 10% KHCO3. Sau separate fazele, faza organic a fost uscată (MgSCU anh.), filtrată și concentrată la sec. (Faza apoasă a fost extrasă cu 2x15 mL eter etilic, extractele fiind reunite cu fracția principală). Produsul brut a fost coevaporat cu toluene pentru îndepărtarea piridinei, apoi a fost dizolvat în 50 mL toluene anh. și 15 mL THF. Soluția s-a răcit la -78°C în atmosferă inertă, anhidră, apoi s-au picurat 82 mL soluție 0.25M de diizobomiloxiizopropoxid de aluminiu în toluen. S-a continuat agitarea pîna cînd la CSS nu se mai observa prezența compusului inițial. S-au adăugat apoi 25 mL sol. 10% H2SO4 și s-a agitat 1 h, s-a distilat la presiune redusă metanolul si THF-ul, s-au separat fazele, iar faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil. Extractele organice s-au uscat (MgSCfi anh.), s-au concentrat la sec, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie multiplă pe coloana de silicagel (eluent: benzină de extracție pînă la eluarea izoborneolului, apoi benzen-acetonâ, 4:1). S-au obținut 1,80 g compus epi, V-l.1.4 și 1,75 g produs IV-1.1.4 sub formă de ulei.4.45 g (10 mmol) (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4 (3-chlorophenoxy) acid 4-hydroxybutyl ester - 3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic was dissolved in 15 mL of pyridine, the solution obtained was cooled on an ice bath, then 5.5 mL of trimethylchlorosilane was allowed to stir under anh., And continued. stirring until the silylization is complete. The reaction mixture was diluted with 80 mL ethyl ether and the solution was poured under vigorous stirring over 50 mL 10% KHCO 3 solution. Or separated the phases, the organic phase was dried (MgSCU anh.), Filtered and concentrated to dryness. (The aqueous phase was extracted with 2x15 mL ethyl ether, the extracts being combined with the main fraction). The crude product was coevaporated with toluene for pyridine removal, then dissolved in 50 mL of toluene anh. and 15 mL THF. The solution was cooled to -78 ° C in an inert, dry atmosphere, then 82 mL 0.25M solution of aluminum diisobomyloxyisopropoxide in toluene was dropped. Stirring was continued until the presence of the original compound was no longer observed in CSS. 25 mL soil was then added. 10% H 2 SO4 and stirred for 1 h, methanol and THF were distilled under reduced pressure, the phases were separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic extracts were dried (MgSO 4 anh.), Concentrated to dryness, and the crude product was purified by multiple chromatography on the silica gel column (eluent: extraction gasoline until elution of isoborneol, then benzene-acetone, 4: 1). 1.80 g of epi, Vl.1.4 and 1.75 g of IV-1.1.4 were obtained as oil.

φ2 Ο 1 3 - Ο Ο 1 60 - 2 9 -02- 20182,φ2 Ο 1 3 - Ο Ο 1 60 - 2 9 -02- 20182,

V-l.1.4: ‘H-RMN-300MHz(CDC13, δ ppm, JHz): 7.20(t, 1Η, H-5”, 8.2); 6.95(dd, 1H, H-4”, 2.2,Vl.1.4: H-NMR-300MHz (CDC1 3 , δ ppm, JHz): 7.20 (t, 1Η, H-5 ”, 8.2); 6.95 (dd, 1H, H-4 ", 2.2,

8.2) ; 6.91(t, 1H, H-2”, 2.2); 6.80(dd, 1H, H-6”, 2.2, 8.2); 5.74(dd, 1H, H-14, 7.7, 15.4); 5.67(dd, 1H, H-13, 5.5, 15.4); 4.50(dt, 1H, H-15, 3.9, 7.7); 4.17(t, 1H, H-ll, 8.0); 4.14(t, 1H, H-9, 5.8); 4.12(t, 2H, H-4’, 6.3); 3.96(dd, 2H, H-16, 3.9, 9.3); 3.87(dd, 1H, H-16, 7.7, 9.3); 3.66(t, 2H. H-l’,8.2); 6.91 (t, 1H, H-2 ", 2.2); 6.80 (dd, 1H, H-6 ", 2.2, 8.2); 5.74 (dd, 1H, H-14, 7.7, 15.4); 5.67 (dd, 1H, H-13, 5.5, 15.4); 4.50 (dt, 1H, H-15, 3.9, 7.7); 4.17 (t, 1H, H-ll, 8.0); 4.14 (t, 1H, H-9, 5.8); 4.12 (t, 2H, H-4 ', 6.3); 3.96 (dd, 2H, H-16, 3.9, 9.3); 3.87 (dd, 1H, H-16, 7.7, 9.3); 3.66 (t, 2H. H-l ',

6.3) ; 2.57(dd, 1H, H-7’, 5.5, 15.4); 2.46(dt, 1H, H-7’, 6.6, 15.4); 2.27(br t, 2H, H-10, 8.0, 6.9), 2.32-2.16(m, 2H, H-8, H-12); 1.72(q, 2H, H-3’, 6.3); 1.63(q, 2H, H-2’, 6.3), 13C-RMN75MHz(CDCl3, δ ppm): 172.13(06’), 159.26(1”); 135.06(03”); 133.04(CH-13); 131.31(CH, O6.3); 2.57 (dd, 1H, H-7 ', 5.5, 15.4); 2.46 (dt, 1H, H-7 ', 6.6, 15.4); 2.27 (br t, 2H, H-10, 8.0, 6.9), 2.32-2.16 (m, 2H, H-8, H-12); 1.72 (q, 2H, H-3 ', 6.3); 1.63 (q, 2H, H-2 ', 6.3), 13 C-NMR75MHz (CDCl 3 , δ ppm): 172.13 (06'), 159.26 (1 ”); 135.06 (03 "); 133.04 (CH-13); 131.31 (CH, O

14); 130.50(05”); 121.60(CH, 04”); 115.16(CH, 06”); 113.26(CH, 02”); 75.21(011); 71.94(0 16); 70.45(0 15); 64.73(04’); 62.35(01’); 59.71(CH, 09); 56.56(CH, 012); 50.37(CH, 08); 35.69(CH2, 07’), 29.16(02’); 25.19(03’).14); 130.50 (05 '); 121.60 (CH, 04 ”); 115.16 (CH, 06 ”); 113.26 (CH, 02 "); 75.21 (011); 71.94 (0 16); 70.45 (0 15); 64.73 (04 '); 62.35 (01 '); 59.71 (CH, 09); 56.56 (CH, 012); 50.37 (CH, 08); 35.69 (CH 2 , 07 '), 29.16 (02'); 25.19 (03 ').

IV-1.1.4: ’H-RMN-300MHz(CDC13, δ ppm, JHz): 7.21(t, 1H, H-5”, 8.2); 6.96(dd, 1H, H-4”, 2.2, 8.2); 6.92(t, 1H, H-2”, 2.2); 6.86(dd, 1H, H-6”, 2.2, 8.2); 5.78(dd, 1H, H-14, 8.0, 15.4); 5.65(dd, 1H, H-13, 4.5, 15.4); 4.56(m, 1H, H-15); 4.21-4.08(m, 2H, H-9, H-ll); 4.14(t, 2H, H-4’, 6.3); 3.97(dd, 2H, H-16, 3.6, 9.6); 3.87(dd, 1H, H-16, 7.7, 9.6); 3.67(t, 2H. H-l’, 6.3); 2.55(dd, 1H, H-7’,IV-1.1.4: H-NMR-300MHz (CDC1 3 , δ ppm, JHz): 7.21 (t, 1H, H-5 ”, 8.2); 6.96 (dd, 1H, H-4 ", 2.2, 8.2); 6.92 (t, 1H, H-2 ", 2.2); 6.86 (dd, 1H, H-6 ", 2.2, 8.2); 5.78 (dd, 1H, H-14, 8.0, 15.4); 5.65 (dd, 1H, H-13, 4.5, 15.4); 4.56 (m, 1H, H-15); 4.21-4.08 (m, 2H, H-9, H-ll); 4.14 (t, 2H, H-4 ', 6.3); 3.97 (dd, 2H, H-16, 3.6, 9.6); 3.87 (dd, 1H, H-16, 7.7, 9.6); 3.67 (t, 2H. H-l ', 6.3); 2.55 (dd, 1H, H-7 ',

5.5, 15.4); 2.45(dt, 1H, H-7’, 6.3, 15.4); 2.28(br t, 2H, H-10, 7.0), 2.36-2.16(m, 2H, H-8, H-12); 1.72(q, 2H, H-3’, 6.3); 1.64(q, 2H, H-2’, 6.3), 13C-RMN-75MHz(CDCl3, δ ppm): 171.91(06’), 159.45(1”); 135.07(03”); 133.27(CH-13); 131.12(CH, 014); 130.50(05”); 121.63(CH, 04”); 115.16(CH, 06”); 113.26(CH, 02”); 75.20(011); 71.96(016); 70.49(015); 64.67(04’); 62.43(01’); 59.70(CH, 09); 56.68(CH, 012); 50.58(CH, 08); 35.75(CH2, 07’), 29.18(02’); 25.20(03’).5.5, 15.4); 2.45 (dt, 1H, H-7 ', 6.3, 15.4); 2.28 (br t, 2H, H-10, 7.0), 2.36-2.16 (m, 2H, H-8, H-12); 1.72 (q, 2H, H-3 ', 6.3); 1.64 (q, 2H, H-2 ', 6.3), 13 C-NMR-75MHz (CDCl 3 , δ ppm): 171.91 (06'), 159.45 (1 ”); 135.07 (03 "); 133.27 (CH-13); 131.12 (CH, 014); 130.50 (05 '); 121.63 (CH, 04 ”); 115.16 (CH, 06 ”); 113.26 (CH, 02 "); 75.20 (011); 71.96 (016); 70.49 (015); 64.67 (04 '); 62.43 (01 '); 59.70 (CH, 09); 56.68 (CH, 012); 50.58 (CH, 08); 35.75 (CH 2 , 07 '), 29.18 (02'); 25.20 (03 ').

Exemplul 12. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-hidroxi-1 -trans-butenil]ciclopentil} aceticExample 12. (±) -2 - {- ([R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1 - 4-hydroxybutyl acid ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

La o soluție de 222 mg (0.5 mM) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic și 160 mg(0.43 mM)At a solution of 222 mg (0.5 mM) 4-hydroxybutyl ester of (±) -2 - {[(lR, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid and 160 mg (0.43 mM)

CeCl3.7H2O în 3 mL methanol, răcită la 0°C pe baie de ghață, s-au adăugat 25.8 mg (0.68 mM) NaBH4 și s-a agitat în continuare lh, monitorizînd sfîrșitul reacției prin CSS (toluene-acetat de etil, 1:1, eluat de două ori, Rf inițial = 0.30, Rf alcooli = 0.18). S-a diluat amestecul de reacție cu 2 mL apă și s-a extras cu 4x6 mL diclormetan. Soluțiile diclormetanice s-au spălat cu 2 mL saramură, s-au uscat (MgSO4 anh.), s-au filtrate și concentrate la sec, rezultînd 215.2 mg amestec de alcooli alilici, în raport de ~1:1, ce au fost separați prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil-hexan, 5:1).CeCl 3 .7H 2 O in 3 mL methanol, cooled to 0 ° C on ice bath, 25.8 mg (0.68 mM) NaBH 4 was added and further stirred lh, monitoring the end of the reaction by CSS (toluene-acetate). ethyl, 1: 1, eluted twice, initial Rf = 0.30, Rf alcohols = 0.18). The reaction mixture was diluted with 2 mL of water and extracted with 4x6 mL of dichloromethane. The dichloromethane solutions were washed with 2 mL of brine, dried (MgSO 4 anh.), Filtered and concentrated to dryness, yielding 215.2 mg of allyl alcohols, in a ratio of ~ 1: 1, which was separated by flash column chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate-hexane, 5: 1).

^-2013-00160--^ -2013-00160--

Exemplul 13. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-hidroxi-1 -trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 13. (±) -2 - {- ([R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-Chlorophenoxy) -3-hydroxy-1 - 4-hydroxybutyl ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

La o soluție de 111 mg (0.25 mM) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-At a solution of 111 mg (0.25 mM) 4-hydroxybutyl ester of (±) -2 - {[(lR, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-

3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]ciclopentil}acetic în 2 mL tetrahidrofuran, s-au adăugat 3 mg Dowes 1x8, apoi, sub agitare magnetica, la temperature camerei, s-au agăugat 9.5 mg (0.25 mM) NaBH4 și s-a agitat în continuare 90 min, monitorizînd sfîrșitul reacției ca la exemplul3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic in 2 mL tetrahydrofuran, 3 mg Dowes 1x8 was added, then under magnetic stirring, at room temperature. to the chamber, 9.5 mg (0.25 mM) NaBH 4 was added and further stirred for 90 min, monitoring the end of the reaction as in the example

12. Prin prelucrare similara s-au obținut 104.1 mg amestec de alcooli alilici, în raport de —1:1, ce au fost separați prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil-hexan, 5:1).12. 104.1 mg allyl alcohols, in a ratio of -1: 1, were obtained by similar processing, which were separated by flash column chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate-hexane, 5: 1).

Exemplul 14. (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti-4[-(3-clor-fenoxi)-3-hidroxi-l-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2. ljoctanExample 14. (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chloro-phenoxy) -3-hydroxy-1-trans-butenyl] -2oxabicyclo [3.2. ljoctan

In condițiile de reacție prezentate în exemplul 11, din 353 mg (1 mM) (±)-exo-6-clor -3-exo-8-anti4[-(3-clor-fenoxi)-3-oxo-l-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan au fost reduse la grupa cetonică, rezultînd un amestec de alcooli epimeri la atomul de carbon C-15, care au fost separați similar prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel. Compusul Ia-1.1., obținut pur sub formă de ulei (145 mg), a fost caracterizat prin: ’H-RMN-400MHz(DMSO-d6, δ ppm, JHz): 7.33(t, 1H, H-5”, 8.2); 7.00(m, 1H, H-4”); 6.97(dd, 1H, H-2”,0.8, 2.2); 6.92(dd, 1H, H-6”, 2.2, 8.2); 5.94(ddd, 1H, H-13, 1.1, 7.0, 15.7); 5.81(m, 1H, H-14, 15.7); 5.30(d, 1H, OH, 4.1); 4.74(m, 1H, H-l); 4.60(dd, 1H, H-6,Under the reaction conditions shown in Example 11, 353 mg (1 mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti4 [- (3-chloro-phenoxy) -3-oxo-l-trans -butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane were reduced to the ketone group, resulting in a mixture of epimeric alcohols at C-15 carbon atom, which were similarly separated by flash chromatography on silica gel. Compound Ia-1.1., Obtained purely as an oil (145 mg), was characterized by: 'H-NMR-400MHz (DMSO-d6, δ ppm, JHz): 7.33 (t, 1H, H-5', 8.2); 7.00 (m, 1H, H-4 ”); 6.97 (dd, 1H, H-2 ”, 0.8, 2.2); 6.92 (dd, 1H, H-6 ", 2.2, 8.2); 5.94 (ddd, 1H, H-13, 1.1, 7.0, 15.7); 5.81 (m, 1H, H-14, 15.7); 5.30 (d, 1H, OH, 4.1); 4.74 (m, 1H, H-l); 4.60 (dd, 1H, H-6,

4.3, 8.0); 4.33(q, 1H, H-15, 5.3); 3.93(dd, 1H, H-16, 4.9, 10.0); 3.88(dd, 1H, H-16, 6.4, 10.0); 3.06(d, 1H, H-8, 7.0); 2.93(dd, 1H, H-4, 5.6, 18.7), 2.88(m, 1H, H-7, 7.6, 17.2); 2.70(dd, 1H, H-4,4.3, 8.0); 4.33 (q, 1H, H-15, 5.3); 3.93 (dd, 1H, H-16, 4.9, 10.0); 3.88 (dd, 1H, H-16, 6.4, 10.0); 3.06 (d, 1H, H-8, 7.0); 2.93 (dd, 1H, H-4, 5.6, 18.7), 2.88 (m, 1H, H-7, 7.6, 17.2); 2.70 (dd, 1H, H-4,

1.6, 18.7); 2.59(m, 1H, H-5); 2.34(m, 1H, H-7, 17.2), 13C-RMN-100MHz(CDCl3, δ ppm): 167.95(C-6’), 159.40(1”); 133.55(C-3”); 132.78(C-13); 130.69(CH, C-5”); 127.78(CH, C-14); 120.37(CH, C-4”); 114.53(C-2”); 113.51(C-6”); 83.58(C-1); 71.93(C-15); 68.84(C-9); 60.00(C-6); 48.95(C-5 sau 8); 47.16(C-8 sau 5); 43.80(C-7); 38.83(C-4).1.6, 18.7); 2.59 (m, 1H, H-5); 2.34 (m, 1H, H-7, 17.2), 13 C-NMR-100MHz (CDCl 3 , δ ppm): 167.95 (C-6 '), 159.40 (1 "); 133.55 (C-3 "); 132.78 (C-13); 130.69 (CH, C-5 ”); 127.78 (CH, C-14); 120.37 (CH, C-4 ”); 114.53 (C-2 '); 113.51 (C-6 '); 83.58 (C-1); 71.93 (C-15); 68.84 (C-9); 60.00 (C-6); 48.95 (C-5 or 8); 47.16 (C-8 or 5); 43.80 (C-7); 38.83 (C-4).

Compusul 15-epi-Ia-l.l. a fost obtinut impurificat cu compusul Ia-1.1., sub formă de ulei și a fost utilizat ca atare la reacția următoare.Compound 15-epi-Ia-l.l. was obtained impurified with the compound Ia-1.1., as an oil and was used as such in the following reaction.

ri-20J3-oo-|6o-2 S -tt- 2MÎri-20J3-oo- | 6o-2 S -tt- 2MÎ

Exemplul 15. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-exo-2-[4-(3clorfenoxi)-3a-hidroxi-1 -trans-buteniljciclopentil} aceticExample 15. (±) -2 - {- ([R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-exo-2- [4- (3-Chlorophenoxy) -3a-hydroxy-1 - 4-hydroxybutyl acid ester. trans-butenyljcyclopentyl} acetic acid

178 mg (0.5 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3a-hidroxi-l-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2. l]-octan au fost tratate, în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, cu 90 mg TsOH, 2.5 ml 1,4-butandiol în 2 ml THF anh.,rezultînd, după prelucrarea și purificarea similară, 165 mg compus prostaglandinic IV-1.4., cu aceleași caracteristici cu ale produsului obținut în exemplul 11.178 mg (0.5 mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3a-hydroxy-1-trans-butenyl] -2oxabicyclo [3.2. l] -octane were treated, under the reaction conditions shown in Example 1, with 90 mg TsOH, 2.5 ml 1,4-butanediol in 2 ml THF anh., resulting, after similar processing and purification, 165 mg prostaglandin compound IV-. 1.4., With the same characteristics as the product obtained in Example 11.

Exemplul 16. Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(lR,2R,3R,5R)-5-clor-3-exo-2-[4-(3clorfenoxi)-3a-hidroxi-l-trans-butenil]ciclopentil}aceticExample 16. (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-exo-2- [4- (3-Chlorophenoxy) -3a-hydroxy-1-acid 4-hydroxybutyl ester. trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

267 mg (0.5 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3p-hidroxi-l-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2.1]-octan în amestec cu 3a-hidroxiderivat au fost tratate, în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, cu 140 mg TsOH, 3.8 ml 1,4-butandiol în 3 ml THF anh.,rezultînd, după prelucrarea și purificarea similară, 165 mg compus prostaglandinic 15-epi-V-1.4., cu aceleași caracteristici cu ale produsului obținut în exemplul 11.267 mg (0.5 mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3p-hydroxy-1-trans-butenyl] -2oxabicyclo [3.2.1] -octane in mixture with 3a-hydroxiderivate were treated, under the reaction conditions shown in Example 1, with 140 mg TsOH, 3.8 ml 1,4-butanediol in 3 ml THF anh., resulting, after similar processing and purification, 165 mg prostaglandinic compound 15-epi-V-1.4., with the same characteristics as the product obtained in Example 11.

Claims (5)

REVENDICĂRI 1. Compuși prostaglandinici 9P-halogenați noi II:1. New 9P-halogenated prostaglandin compounds II: în care:in which: - X este un halogen, ca de ex.: CI, Br, F,- X is a halogen, such as: CI, Br, F, -Y este o grupă alchil saturată cu catena normală sau ramificată, sau care conține în catenă una sau mai multe legături duble sau triple (sau legături duble și triple), cu 1 la 12 atomi de carbon; radicalul alchil poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Br sau I), o grupă hidroxil, o grupă alcooxil (cu o grupă alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupă amino, o grupă amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. Deasemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic.-Y is an alkyl group saturated with the normal or branched chain, or containing one or more double or triple bonds (or double and triple bonds) with 1 to 12 carbon atoms; the alkyl radical may contain in the chain a saturated ring of 3-7 carbon atoms, an aromatic ring unsubstituted or substituted by a halogen (Cl, F, Br or I), a hydroxyl group, an alkoxyl group (with an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms), an amino group, an amino group substituted with an alkyl radical (1 to 4 carbon atoms), aryl or heteroaryl, at positions o, m or p. Also, the alkyl radical may contain a chain bicyclic or polycyclic radical, a saturated ring bound to an aromatic or heteroaromatic radical, a bicyclic or polycyclic aromatic radical. -Z este o grupă metilen, o grupă CHX, o grupă CX2 (în care X are semnificația de mai sus), o grupă CH2CH2, o grupă CH=CH,-Z is a methylene group, a CHX group, a CX 2 group (in which X has the above meaning), a CH 2 CH 2 group, a CH = CH group, -R',R2 este oxigen, sau R1 este H, iar R2 este OH, sau R1 este OH, iar R2 este H, sau R1 este H, iar R2 este OR5, sau R1 este OR5 -R ', R 2 is oxygen, or R 1 is H, and R 2 is OH, or R 1 is OH, and R 2 is H, or R 1 is H, and R 2 is OR 5 , or R 1 is OR 5 -R3 este un radical alchil (ne)substituit, cu 1 la 10 atomi de carbon, un radical arii nesubstituit, sau substituit cu 1 la 3 atomi de halogen, 1 la 3 grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupă fenil, cu o grupă hidroxil, o grupă alcooxi, carboxil, nitro, amino, clorometil, fluorometil, trifluorometil, un radical ariloxi nesubstituit sau substituit în poziția o, m sau p cu: halogen (CI, F), trifluorometil, hidroxi, nitro, amino, alchil, un radical cicloalchil, cu 1 la 10 atomi de carbon, sau un radical heterocyclic, cu 5-6 atomi în heterociclu , cu unul sau mai multi atomi de oxigen, azot sau sulf în heterociclu.-R 3 is a (non) alkyl radical substituted with 1 to 10 carbon atoms, an unsubstituted aryl radical, or substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 alkyl groups with 1-4 carbon atoms, a group phenyl, with a hydroxyl group, an alkoxy, carboxyl, nitro, amino, chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl group, an aryloxy radical unsubstituted or substituted at position o, m or p by: halogen (Cl, F), trifluoromethyl, hydroxy, nitro , amino, alkyl, a cycloalkyl radical, 1 to 10 carbon atoms, or a heterocyclic radical, 5-6 atoms in the heterocycle, with one or more oxygen, nitrogen or sulfur atoms in the heterocycle. 2 Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - 2 9 Ό2- 201βξ2 Ο 1 3 - Ο Ο 1 6 Ο - 2 9 Ό2- 201βξ 2. Compuși prostaglandinici 9p-halogenați 15-hidroxi-alilici noi IV și V:2. Novel 15-hydroxy-allylic 9p-halogenated prostaglandin compounds IV and V: în care:in which: - X, Y, Z, R3 și R4 au semnificația de mai sus.- X, Y, Z, R 3 and R 4 have the above meaning. 3. Compuși prostaglandinici alilici Ia și lb:3. Protein allylic compounds Ia and lb: în care:in which: - X, Z, R3 și R4 au semnificația de mai sus.- X, Z, R 3 and R 4 have the above meaning. -R'= H, R2 = OH (Ia); R’= OH, R2 = H(Ib);-R '= H, R 2 = OH (Ia); R '= OH, R 2 = H (Ib); 4. Procedeu de sinteză pentru obținerea compușii prostaglandinici 9p-halogenați noi Π din intermediarii δ-lactonici halogenați I prin reacția acestora cu reactivii III, HO-Y-R4, în cataliză acidă, în prezența unui solvent inert sau a unui amestec de solvenți inerți, conform etapei 1 de sinteză.4. Synthesis process for obtaining novel 9p-halogenated prostaglandin compounds Π from halogenated δ-lactone intermediates I by their reaction with III, HO-YR 4 reagents, in acid catalysis, in the presence of an inert solvent or inert solvent mixture, according to the synthesis step 1. în care:in which: - X, Y, Z, R3 și R4 au semnificația de mai sus.- X, Y, Z, R 3 and R 4 have the above meaning. <λ-2 0 1 5 - 0 0 1 6 0 -2 9 -02- 201®ζ<λ-2 0 1 5 - 0 0 1 6 0 -2 9 -02- 201®ζ -R*,R2 este oxigen, sau R1 este H, iar R2 este OH, sau R1 este OH, iar R2 este H, sau R1 este H, iar R2 este OR5, sau R1 este OR5 (în care R5 este o grupă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, o grupă alil, etc.),-R *, R 2 is oxygen, or R 1 is H, and R 2 is OH, or R 1 is OH, and R 2 is H, or R 1 is H, and R 2 is OR 5 , or R 1 is OR 5 (wherein R 5 is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, an allyl group, etc.), 5. Procedeu de sinteză pentru obținerea compușilor 9p-halogenați IV, V, Ia si Ib, din intermediarii II sau I, prin reducerea selectivă a grupei cetonice α,β-nesaturate, conform etapei de sinteză 2.5. Synthesis process for obtaining 9p-halogenated compounds IV, V, Ia and Ib, from intermediates II or I, by selective reduction of the α, β-unsaturated ketone group, according to the synthesis step 2.
ROA201300160A 2013-02-19 2013-02-19 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same RO129720B1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA201300160A RO129720B1 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same
ROA201900574A RO133978A2 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β-halogenated prostaglandin compounds and process for preparing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA201300160A RO129720B1 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RO129720A2 true RO129720A2 (en) 2014-08-29
RO129720B1 RO129720B1 (en) 2020-05-29

Family

ID=51396270

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA201300160A RO129720B1 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same
ROA201900574A RO133978A2 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β-halogenated prostaglandin compounds and process for preparing the same

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA201900574A RO133978A2 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β-halogenated prostaglandin compounds and process for preparing the same

Country Status (1)

Country Link
RO (2) RO129720B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
RO133978A2 (en) 2020-03-30
RO129720B1 (en) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20020099034A1 (en) Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
EP0045118A2 (en) Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2Z-enes
Siegel et al. First total synthesis of dihydroxerulin, a potent inhibitor of the biosynthesis of cholesterol
JPH05221961A (en) Vitamine d compound, preparation of the compound and intermediate thereof
Hua et al. Enantioselective total synthesis of (+)-12, 13-epoxytrichothec-9-ene and its antipode
KR101986966B1 (en) How to make Vera Frost
RO117323B1 (en) Process for preparing 13,14-dihydro-15(r) -17-phenyl- 18,19,20 - trinor pgf 2 alpha ester derivatives and intermediates for applying the process
SU1384196A3 (en) Method of producing derivatives of (5e)-13,14,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carboprostaglandin-1 sub two or salts thereof
Eliel et al. Asymmetric synthesis of (R)-(+)-ethylmethyl-n-propylcarbinol in high enantiomeric purity. A 1, 3-oxathiane derived from (+)-pulegone as chiral adjuvant
JP2527277B2 (en) Method for producing 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene PGI2 derivative
Takikawa et al. Synthesis of sphingosine relatives. Part 19.1 Synthesis ofpenaresidin A and B, azetidine alkaloids with actomyosinATPase-activating properties
Nakazaki et al. Syntheses and chiroptical properties of (-)-ditwist-brendane and (+)-D3-trishomocubane
US7683190B2 (en) Process for the preparation of optically-active compounds
FI71552C (en) Process for the preparation of pharmacologically valuable 4,5-cis-unsaturated prostanoic acid derivatives.
Witkowski et al. Total synthesis of (+)-10, 10-difluorothromboxane A2 and its 9, 11 and 15 stereoisomers
Sato et al. Convergent synthesis of the BCDEFGHIJ-ring polyether core of gambieric acids, potent antifungal polycyclic ethers
RO129720A2 (en) 9 β-halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same
Tanaka et al. Syntheses of (5E)-PGE2 and new 6-functionalized derivatives by the use of palladium-catalyzed decarboxylative allylic alkylation
Yadav et al. Stereoselective total synthesis of stagonolide C
Pramod et al. Regiospecific oxidation of binor S and acid-catalyzed rearrangement of the product to the first example of a pentacyclo [6.6. 0.05, 14.07, 12.09, 13] tetradecane
US4699989A (en) 7-fluoroprostaglandins and process for their production
Bradbury et al. Synthesis of analogs of prostacyclin containing a thiazole ring
Tanase et al. New 9β-halogenated Prostaglandine Analogues with an Ester Group at C-6 of the α-side Chain
FI78289C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA BICYKLO / 3.2.0 / HEPTAN-6-ONOXIMETERDERIVAT.
Chaumont-Olive et al. Total synthesis of spiromastilactone A