RO112959B1

RO112959B1 - Compusi benzotiazol aminici, procedee si intermediar pentru prepararea acestora, si compozitii farmaceutice

Info

Publication number: RO112959B1
Application number: RO93-01147A
Authority: RO
Inventors: Antoine Raymond Stokbroekx; Gilbert Arthur Jules Grauwels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1992-02-14
Publication date: 1998-02-27
Also published as: AU649788B2; GR3018692T3; HU211560A9; KR0165901B1; PL168791B1; BG98068A; IE69567B1; LV11689B; MX9200777A; CA2104000A1; JPH06505012A; NO933010D0; US5434168A; DE69206787D1; FI933719A0; TW218016B; CS51292A3; CN1043609C; HU9302395D0; RU2094434C1

Description

Prezenta invenție se referă la compuși benzotiazol aminici, cu proprietăți anticongestie cerebrală, la procedee și intermediar pentru prepararea acestora și la compoziții farmaceutice care îi conțin.

Se cunosc derivați benzoxazol - și benzotiazol - aminici, cu structură chimică înrudită, dar care prezintă activitate anti-anoxică (US. 4861785).

Problema pe care o rezolvă invenția este găsirea unor compuși benzotiazol aminici, cu structură asemănătoare, care prezintă însă proprietăți anti-congestie cerebrală.

Compușii benzotiazol aminici, cu proprietăți anti-congestie cerebrală, conform invenției, au formula (I):

(D și se prezintă sub formă de amestec racemic, forma (S) sau sare de adiție acceptabilă 15 farmaceutic.

Un procedeu pentru prepararea acestor compuși constă în N-alchilarea unei piperidine cu formula (II) cu un reactiv de alchilare cu formula (III):

în care W¹ reprezintă o grupă labilă adecvată, într-un solvent inert, eventual în prezența unei baze adecvate.

Un alt procedeu pentru prepararea compușilor conform invenției constă în aceea

0 că se efectuează reacția unei piperidine cu formula (II) cu un epoxid cu formula (IV) într-un solvent inert:

5 Compușii benzotiazol aminici, conform invenției, se pot obține și prin ciclizarea unui derivat de tiouree cu formula (VII) în care W² reprezintă, de exemplu, hidrogen, halogen, alchiloxi sau alchiltio C_1O, într-un solvent inert, și eventual, în prezența unui oxidant adecvat:

RO 112959 Bl

0) altă cale de obținere a acestor compuși este reacția unui compus cu formula (VIII) cu un benzotioazol cu formula (IX) într-un solvent inert și, eventual, în prezența unei baze, iar Q¹ și Q² sunt astfel aleși încât în timpul reacției de alchilare să se formeze un radical cu formula -N(CH3)-, astfel încât atunci când Q¹ este o grupă labilă adecvată, Q² este un radical cu formula -NH(CH3), sau când Q, este un radical cu formula -NHfCHJ, Q² este o grupă labilă adecvată:

De asemenea, acești compuși, se pot obține prin reacția unei 4-piperidinonă 75 N- substituită cu formula (X), cu o benzotiazolamină cu formula (XI), într-un solvent inert, cu un agent reducător corespunzător:

F

Pentru prepararea compușilor benzotiazol aminici, se poate transforma un amestec racemic al compusului cu formula (I) într-un amestec de săruri diastereoizomere cu un reactiv de rezoluție adecvat, de exemplu un acid chiral, și apoi separarea fizică a 90 respectivului amestec, de exemplu prin cristalizare selectivă sau cromatografie și, în final, transformarea sărurilor diastereoizomere separate în formele enantiomere corespunzătoare ale compusului cu formula (I) prin hidroliză în mediu apos, acid sau bazic, eventual la temperatura ridicată.

în sfârșit, acești compuși se pot prepara prin reacția unui epoxid pur enantiomeric 95 cu formula (IV), cu un intermediar cu formula (II), într-un solvent inert, obținându-se

RO 112959 Bl forma pură enantiomerică a compusului cu formula (I) și, dacă se dorește, transformarea compusului cu formula (I) într-o sare, prin tratare cu un acid acceptabil farmaceutic, sau invers, transformând sarea în bază liberă prin tratare cu alcalii.

i jo Un intermediar pentru obținerea compușilor benzotiazol aminici, conform invenției, are formula (S)-[(3,4-difluorofenoxi)metil]oxiran (IV).

Compoziția farmaceutică, conform invenției, conține compușii benzotiazol aminici având formula (I) ca ingredient activ într-o cantitate eficientă, un purtător activ farmaceutic și, eventual, un sistem tampon, un agent izotonic și apă.

5 Sărurile de adiției acidă ale compușilor cu formula (I), conform invenției, cuprind sărurile de adiție acidă netoxice pe care acești compuși sunt capabili să le formeze. Acestea se pot obține prin tratarea formei bazice cu acizii adecvați, cum ar fi, de exemplu, acizii anorgaoici, ca hidracizii, de exemplu acidul clorhidric, acidul bromhidric ș.a., acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic ș.a., sau acizii organici, cum ar fi acizii acetic, 110' propanoic, hidroxi acetic, 2-hidroxipropanoic, 2-oxopropanoic, etandioic, propandioic, butandioic, (Z)-2-butendioic, (E)-2-butendioic, 2-hidroxibutandioic, 2,3-dihidroxibutandioic,

2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilic, metan sulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, 4metilbenzensulfonic, ciclo-hexansulfamic, 2-hidroxibenzoic, 4-amino-2-hidroxibenzoic 7,7dimetil-2-oxobibiclo-[2,2,1 ]heptan-1 -metansulfonic, 2-[(4-metilfenil)sulfonilamino]pentandioic no ș.a. Invers, sarea poate fi transformată în baza liberă prin tratare cu alcalii.

Termenul de sare de adiție acidă, folosit în prezenta invenție, cuprinde și solvații pe care compusul cu formula (I) poate să îi formeze, astfel că respectivii solvați intră în scopul invenției. Exemple de astfel de solvați sunt: hidrații, alcoolații ș.a.

Compușii prezentei invenții au un atom de carbon asimetric și configurația acestui no centru asimetric poate fi indicată prin termenii stereochimici R și S. Când nu se specifică altceva, denumirea chimică a compușilor indică amestecul tuturor formelor stereoizomere posibile.

Termenul enantiomeric pur, în prezenta invenție, se referă la compușii având un exces enantiomeric de cel puțin 94% (adică, minimum 97% dintr-un enantiomer 12 5 și maximum 3% din celălalt) și de maximum 100% (adică, 100% dintr-un enantiomer, iar celălalt lipsă), în particular la compușii având un exces enantiomeric de 96% până la 100% și în special la cei având un exces enantiomeric de 98% până la 100%.

Compușii preferați conform prezentei invenții sunt:(S)-4-{2-benzotiazolil]metilamino]-a[(3,4-difluorofenoxi)metil]-1-piperidin etanol și sărurile lui cu acidul clorhidric.

130 Compușii cu formula (I) pot fi în general preparați prin N-alchilarea unei piperidine cu formula (II) cu un reactant de alchilare cu formula (III), urmând procedeele cunoscute de N-alchilare:

(ΠΙ) (Π) no în formula (III) W¹ reprezintă o grupă labilă adecvată, cum ar fi de exemplu halogen, ca, clor, brom sau iod; sulfoniloxi sau metan-sulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, benzensulfoniloxi, 4-metil-benzensulfoniloxi ș.a. Reacția de N-alchilare poate fi efectuată prin amestecarea reactanților, eventual într-un solvent inert în reacția respectivă, cum ar fi, de exemplu un solvent aromatic, ca benzenul, metilbenzenul, dimetilbenzenul ș.a;

RO 112959 Bl un alcanol C_1O, ca metanol, etanol, 1-butanol ș.a.; o cetonă, ca 2-propanona, 4-metil-2- 115 pentanona ș.a.; un ester ca acetatul de etil, γ-butirolactona ș.a; un eter ca 1 ,T-oxibisetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan ș.a; un solvent aprotic dipolar, ca N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetil-sulfoxidul, piridină, 1-metil-2-pirolidinona, nitrobenzenul, aceto-nitrilul ș.a.; sau un amestec din acești solvenți. Se poate folosi, eventual, o bază adecvată, cum ar fi, de exemplu un carbonat al unui metal alcalin sau alcalino-pământos, 150 carbonat acid, hidroxi, oxid, carboxilat, alcoxid, hidrură sau amidă, de exemplu carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu, carbonat de potasiu, hidroxid de sodiu, oxid de calciu, acetat de sodiu, metoxid de sodiu, hidrură de sodiu, amidură de sodiu ș.a. sau o bază . organică, cum ar fi, o amină terțiară, ca Ν,Ν-dietiletanamina, N-(1-metiletil)-2-propanamina,

4-etilmorfolina, 1,4-diazobiciclo[2.2.2]octan, piridină pentru a prelua acidul format în 155 timpul reacției. în anumite cazuri, se poate prefera adăugarea unei ioduri, și anume iodura unui metal alcalin, sau un eter coroană, ca 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecan Agitarea și temperatura puțin ridicată măresc viteza de reacție; reacția poate fi efectuată la temperatura de reflux a amestecului de reacție. O altă variantă de realizare a N-alchilării constă în efectuarea reacției catalitice cu transfer de fază, cunoscută în domeniu. Viteza lec de reacție poate fi mărită prin ridicarea temperaturii.

Produșii de reacție pot fi separați din mediul de reacție, dacă este necesar purificați prin metode cunoscute în domeniu, cum ar fi extracția, cristalizarea, triturarea și cromatografia.

Compușii cu formula (I) pot fi obținuți și prin reacția unei piperidine cu formula ies (II) cu un epoxid cu formula (IV):

(D

170

Această reacție poate fi realizată sub agitare și, dacă se dorește, prin încălzirea reactanților într-un solvent inert, cum ar fi apa, o hidrocarbură aromatică, ca benzen, metilbenzen ș.a.; un alcool, ca metanol, etanol, izopropanol, 1-butanol ș.a.; o cetonă, ca 2-propanona, 4-metil-2-pentanona ș.a.; un solvent aprotic dipolar, ca N,N175 dimetilformamidă, Ν,Ν-dimetilacetamida ș.a., sau un amestec din acești solvenți.

Compușii cu formula (I) pot fi preparați și prin ciclizarea unui derivat de tiouree formula (VII), care se obține prin reacția unei amine cu formula (V) cu un izotiocianat formula (VI) într-un solvent inert, ca de exemplu un alcanol, un eter, o cetonă ș.a.

180 cu cu

RO 112959 Bl în formulele (VI) și (VII) W² reprezintă, de exemplu, hidrogen, halogen, ca clor și brom; C_1Oalchiloxi sau C₁₄₃alchiltio. Reacția de ciclizare poate fi, eventual, efectuată 195 în prezeța unui oxidant adecvat, cum ar fi, de exemplu, o dihalogenură, ca clor sau brom. Reacția de ciclizare poate fi efectuată într-un solvent inert față de reacția de ciclizare, cum ar fi, de exemplu, o hidrocarbură halogenată, ca tetraclormetanul, triclormetanul, diclormetanul ș.a.; o hidrocarbură, ca benzen, metilbenzen, hexan ș.a.; un eter, ca tretrahidrofuran ș.a.; o cetonă, ca 2-propanona, 2-butanona ș.a.; un alcool cu metanol, zoo etanol, 2-propanol ș.a.; un solvent aprotic dipolar, ca Ν,Ν-dimetilformamidă, N,Ndimetilacetamidă ș.a. Viteza de reacție poate fi mărită prin ridicarea temeperaturii și prin agitare.

Compușii cu formula (I) pot fi preparați prin reacția compusului cu formula (VIII) cu un benzotiazol cu formula IX·.

<vnn

(ix) în (VIII) și (IX) Q¹ și Q² sunt astfel aleși încât în timpul reacției de alchilare să se formeze un radical -N[CH3). De exemplu, când Q¹ este o grupă labilă adecvată, Q² este un radical cu formula -NH(CH3], sau când Q¹ este un radical cu formula -NH(CH₃), Q²215 este o grupă labilă adecvată. O grupă labilă adecvată este, de exemplu, un halogen, ca clor, brom ș.a.; o grupă sulfoniloxi, ca metansulfoniloxi, 4-metilbenzensulfoniloxi ș.a. Reacția poate fi efectuată într-un solvent inert, cum ar fi de exemplu, o hidrocarbură aromatică, ca benzen, metilbenzen ș.a.; un eter, ca 1,4-dioxan, tetrahidrofuran ș.a.; o hidrocarbură halogenată, ca triclormetan, tetraclormetan ș.a.; un alcanol, ca metanol, 220 etanol, 1-butanol ș.a.; o cetonă, ca 2-propanona, 4-metil-2-pentanona ș.a.; un solvent aprotic dipolar, ca N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ș.a. Pentru preluarea acidului care se formează în timpul reacției se poate adăuga o bază adecvată, cum ar fi un carbonat sau carbonat acid al unui metal alcalin, ca de exemplu carbonatul de sodiu, bicarbonatul de sodiu ș.a.; hidrură de sodiu; sau o bază organică, cum ar fi N,N225 dietiletanamina ș.a.

Compușii cu formula (I) pot fi preparați și prin reacția unei 4-piperidinone Nsubstituite cu formula (X) cu o benzotiazolamină cu formula (XI), urmând procedeele cunoscute de N-alchilare:

F

OH

I

(X)

O + HN (0 (XI)

235 Reacția compusului (X) cu (XI) poate fi efectuată prin amestecarea reactanților, într-un solvent inert față de reacție, cu un agent reducător adecvat. De preferință, cetona cu formula (X) este reacționată inițial cu un intermediar cu formula (XI), pentru a forma o enamină, care eventual poate fi izolată și purificată, după care respectiva enamină este redusă. Solvenții adecvați sunt, de exemplu, apa, alcanolii C_1O, ca metanol, etanol,

210 2-propanol ș.a.; eteri, ca 1,4-dioxan ș.a.; hidrocarburi halogenate, ca triclormetan ș.a.;

RO 112959 Bl solvenți aproticidipolari, ca Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfoxidul ș.a. sau un amestec de astfel de solvenți. Agenții reducători adecvați sunt, de exemplu hidruri metalice sau hidruri ale complecșilor metalici, ca de exemplu borohidrura de sodiu, cianoborohidrura de sodiu, hidrura de litiu aluminiu ș.a. Ca reducător se poate folosi și hidrogenul în prezența unui catalizator adecvat, cum ar fi paladiul pe cărbune, 245 platina pe cărbune ș.a. Pentru a preveni hidrogenarea nedorită a unor grupe funcționale ale reactanților și ale produsului de reacție este de dorit să se adauge, în amestecul de reacție, anumite substanțe care au rol de a otrăvi catalizatorul. Exemplu de astfel de substanțe este tiofenul ș.a.

Formele pure enantiomeric ale compușilor cu formula (I) pot fi obținute prin 250 transformarea unui amestec racemic al compușilor cu formula (I) cu un reactiv de rezoluție, cum ar fi de exemplu un acid chiral, ca: acidul tartric, malic și mandelic, acidul camfor sulfonic, acidul 4,5-dihidro-1 H-2-benzopiran-2-carboxilic ș.a. în amestecul sărurilor diastereoizomere; separarea fizică a respectivului amestec prin tehnici de cristalizare selectivă sau cromatografie, ca cromatografia lichidă ș.a.; si în final, transformarea 255 sărurilor diastereoizomere în formele enantiomere corespunzătoare ale compusului cu formula (I) prin hidroliză într-un mediu apos acid sau bazic, eventual la temperatură ridicată.

□ altă variantă de obținere a formelor izomere pure enantiomeric constă în efectuarea reacțiilor pornind de la materii prime ale formelor izomere respective, 220 conducând reacția stereospecific. De exemplu, formele pure enantiomeric ale compusului (I) pot fi preparate prin reacția unui epoxid pur enantiomeric cu formula (IV) cu un intermediar cu formula (IV). Epoxidul enantiomeric pur cu formula (IV) poate fi preparat prin reacția 3,4-difluorofenolului cu un epoxid pur enantiomeric cu formula (XVII), după cum se prezintă în continuare. 265 altă variantă este aceea a separării enantiomerilor prin cromatografie lichidă folosind o fază staționară chiralică.

Un număr de intermediari și materii prime utilizați în preparările de mai sus sunt compuși cunoscuți care pot fi preparați prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu. Procedeele pentru obținerea unor intermediari vor fi descrise, mai în detaliu, în cele 270 ce urmează.

Intermediarul cu formula (II) poate fi preparat prin ciclizare oxidativă a unui derivat de tiouree cu formula (XII), în care P este o grupă labilă, cum ar fi de exemplu, C_{r 6}alchiloxicarbonil, fenilmetoxicarbonil, fenilmetil ș.a., și W^a are semnificațiile date anterior, urmând aceleași procedee ca cele descrise anterior pentru prepararea compusului 275 (I) din (VII), urmată de îndepărtarea grupei de protecție P din intermediarul astfel obținut (XIII):

ndepărtarea (xm) (ΧΠ)

280 îndepărtarea grupei protectoare P din (XIII) poate fi efectuată prin procedee 285 cunoscute în domeniu, ca de exemplu prin hidroliză în mediu apos alcalin sau acid sau prin hidrogenare catalitică, în funcție de natura grupei P.

RO 112959 Bl

Intermediarii cu formula (XII) pot fi preparați prin reacția unei amine cu formula (XIV) cu un izotiocianat cu formula (XV), cum s-a descris anterior pentru prepararea compusului (VII) din (V) și (VI):

310

315

0

325

330

Intermediarul cu formula (IV) poate fi preparat prin reacția 3,4-difluorofenolului (XVI) cu un epoxid cu formula (XVII). în formula (XVII) \Λ/¹ are semnificațiile date anterior:

F (XVI)

O + W’-CHî— (XVH)

Respectiva reacție de alchilare poate fi efectuată cum s-a descris anterior pentru prepararea compusului (I) din (II) și (III).

Compusul cu formula (I) (amestecul racemic și forma (SJ) și sărurile de adiție acidă acceptabilă farmaceutic posedă proprietăți anti-congestie cererbrală in vivo, activitate evidnețiată prin testul denumit Posttratamentul într-un model de congestie fotochimică la șobolani, descris în partea experimentală. Compușii prezentei invenții, ca și compușii cunoscuți din stadiul anterior al tehnicii din brevetul US 4861785 (ca de exemplu sebaluzol), sunt agenți activi antihipoxici. □ proprietate neașteptată a prezenților compuși față de cei din studiul cunoscut constă în aceea că ei sunt agenți contra congestiei cerebrale in vivo, în timp ce o astfel de activitate nu s-a observat la compușii cunoscuți. Activitatea anti-congestie cerebrală prezentată de compușii prezentei invenții este neașteptată, datorită faptului că acești compuși au o activitate mai mică ca agenți anti hipoxici. După cât se pare, nu există o corelație simplă între activitatea antihipoxică in vivo și activitate anticongestie in vivo. Ca urmare, compușii prezentei invenții pot fi folosiți în tratamentul acut al congestiei cerebrale, în timp ce compușii cunoscuți sunt utili numai în tratamentul cronic al congestiei cerebrale, exemplu în terapia de întreținere. Un alt aspect al compușilor prezentei invenții față de cei cunoscuți este durata mai lungă a activității antihipoxice, absența sedării și a fenomenului de ataxie la șoareci.

în vederea utilizării compușilor conform invenției pot fi formulați în diferite forme de administrare. Pentru a prepara compoziții farmaceutice, conform prezentei invenții, o cantitate eficientă dintr-un compus, în formă de sare de adiție acidă sau sub formă de bază, ca ingredient activ, este combinată intim cu un purtător acceptabil farmaceutic și care poate avea o varietate de forme în funcție de preparat, dorită pentru administrare. Aceste compoziții farmaceutice sunt de preferință sub formă de doze unitare pentru administrare orală, rectală, percutanată sau prin injectare parenterală. De exemplu, pentru prepararea compozițiilor în formă de dozare orală se poate întrebuința orice mediu farmaceutic uzual, cum ar fi apa, glicolii, uleiurile, alcoolii ș.a., pentru preparate lichide orale, ca suspensii, siropuri, esențe și soluții sau purtători solizi, ca amidonuri, zaharuri, caolin, lubrifianți, lianți, agenți de dezintegrare ș.a., în cazul pulberilor, pilulelor, capsulelor și tabletelor. Datorită ușurinței de administrare, tabeletele și capsulele

335

RO 112959 Bl reprezintă formele cele mai convenabile pentru administrare orală, Tn care caz este evident că se folosesc purtători farmaceutici solizi. Pentru compozițiile parenterale, purtătorul conține de obicei apă sterilă, cel puțin parțial, deși pot fi incluși și alți ingredienți pentru a ușura solubilizarea. Soluțiile injectabile conțin drept purtător soluții saline, soluții de glucoză sau un amestec de soluție salină și glucoză. Soluțiile injectabile conținând 340 compuși cu formula (I) pot fi formulate și în ulei, pentru a da o acțiune prelungită. Uleiurile adecvate sunt, de exemplu, uleiul de arahide, uleiul de susan, uleiul de porumb, uleiul de semințe de in, esteri sintetici ai glicerinei cu acizi grași cu catenă lungă și amestecuri ale acestora și alte uleiuri. în prepararea suspensiilor injectabile se folosesc purtători . lichizi adecvați, agenți de suspensie ș.a. în compozițiile pentru administrare percutanată, 345 purtătorul conține, eventual, un agent de mărire a penetrării și/sau un agent de umectare adecvat, eventual combinat cu un aditiv de orice natură, în cantitate mică, și care aditiv nu trebuie să aibă un efect nociv asupra pielii. Aditivii respectivi pot facilita administrarea în piele și/sau pot fi utili în prepararea compozițiilor dorite. Aceste compoziții pot fi administrate în diferite moduri, cum ar fi transdermic, local sau ca o pomadă. Sărurile 350 de adiție acidă ale compusului [I], datorită solubilității mai mari în apă față de forma bazică corespunzătoare, sunt evident mai potrivite în prepararea compozițiilor apoase.

Compoziții interesate sunt cele care conțin o ciclodextrină [CD] sau un derivat eteric, drept complexant și/sau solubilizant. Exemple de astfel de ciclodextrine sunt a-CD, β-CD, γ-CD, și eterii sau derivații eterici mixti ai acestor. 355

Derivați de ciclodextrine sunt prezentați în brevetul US 3459731, EP-A-O149197 și EP-A-0197571

Exemple de astfel de eteri sau derivați eterici micști cuprinzând α-, β- sau γ-CD, în care una sau mai multe grupe sunt substituite cu C^alchil, și anume metil, etil sau izopropil; hidroxi C₁₄₃alchil, și anume hidroxietil, hidroxipropil sau hidroxibutil; carboxiC₁₆alchil 360 și anume carboximetil sau carboxietil; C^alchiloxicarbonilC^alchil sau carboxiC^alchiloxiC ₆alchil, și anume carboximetoxipropil sau carboxietoxipropil. Remarcabili drept complexanți și/sau solubilizanți sunt β-CD, 2,6-dimetil^-CD și, în special, 2-hidroxipropil^-CD, 2hidroxietil^-CD, 2-hidroxietil-Y-CD, 2-hidroxipropil-Y-CD și 2-carboximetoxi)propil^-CD. în derivații de ciclodextrină menționați, DS (gradul de substituție, adică numărul mediu 365 de funcții hidroxi substituite per unitate de glucoză) este în intervalul 0,125 la 3, în special 0,2-2 sau 0,2 la 1,5. Preferate sunt intervalele DS având valorile 0,2 la aproximativ 0,7, în particular de la 0,35 la aproximativ 0,5 și cel mai preferat este 0,4. MS (gradul molar de substituție, adică, numărul mediu de moli de agent de substituție per unitate de glucoză) este în intervalul 0,125 la 10, în special 0,3 la 3 sau 0,3 la 1,5. Intervalele 370 MS mai preferate sunt de la 0,3 la aproximativ 0,8, în special de la 0,35 la aproximativ 0,5 și optim este aproximativ 0,4. Respectivele compoziții pot fi preparate, în mod convenabil, prin dizolvarea ciclodextrinei sau a eter derivaților acesteia în apă și adăugarea compusului cu formula (I), cât și a altor adjuvanți și componenți, cum ar fi de exemplu, clorură de sodiu, azotat de potasiu, glucoză, manitol, sorbitol, xilitol și agenți tampon, 375 ca de exemplu, fosfat, acetat sau citrat; și, eventual, concentrarea sau uscarea soluției sub presiune redusă sau prin liofilizare; și apoi, eventual, reconstituirea reziduului liofilizat cu apă.

Cantitatea de ciclodextrină sau derivați eterici ai acesteia este în compoziția finală în intervalul de la 1% la aproximativ 40%, în special de la 2,5% la 25% și optim de la 380 5% la 20%.

Este avantajos, în mod special, să se formuleze compozițiile menționate anterior în forme de dozaj unitare pentru ușurința administrării și uniformitatea dozării. Formele

RO 112959 Bl de dozaj unitare folosite se referă la unități discrete fizic, adecvate ca doze unitare, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ, calculată pentru a produce efectul terapeutic scontat, în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Exemple de astfel de forme de dozaj unitare sunt tabletele, capsulele, pilulele, plicurile cu pulberi, casete, soluții sau suspensii injectabile, de luat cu lingura sau lingurița, și multiplii separați ai acestora.

Datorită proprietăților anticongestie cerebrală, compușii cu formula (I) (amestecul racemic și forma S] și sărurile de adiție acidă ale acestora pot fi folosiți în tratamentul atacului ischemic, hemoragie, al hemoragiei subarahnoidale sau în tratamentul acut al afecțiunilor cerebrale postasfixie la nou- născuți. Un alt aspect al prezentei invenții constă în furnizarea unei metode de tratament al subiecților suferinzi de afecțiunile amintite, metodă constând în administrarea sistemică a unei cantități de protecție din compusul cu formula (I) sau a unei sări de adiție acidă a acestuia. Specialiștii în domeniu unor astfel de tratamente pot stabili cu ușurință cantitatea necesară din rezultatele testelor care se vor prezenta în continuare. în general, se consideră că cantitatea eficientă de protecție față de o congestie este în intervalul de 0,1 mg la aproximativ 1OO mg zilnic, preferabil de la aproximativ 1 mg la aproximativ 50 mg zilnic. Poate fi adecvat ca doza zilnică să se administreze în 2, 3, 4 sau mai multe reprize, la anumite intervale în cursul uzilei. Respectivele sub-doze pot fi formulate ca doze unitare, de exemplu, conținând 0,1 la 100 mg, în special 1 la 50 mg ingredient activ per doză.

Compusul cu formula (I) este, de preferință, administrat intravenos. Compozițiile pentru administrare intravenoasă pot cuprinde, pe lângă cantitatea eficientă de compus activ cu formula (I), un sistem tampon, un agent izoton, apă, o ciclodextrină sau un derivat eteric al aceteia și, eventual, și un alt ingredient acceptabil farmaceutic.

Compușii benzotiazol aminici, conform prezentei invenții, prezintă avantaje prin faptul că au proprietăți anticongestie cerebrală, putând fi folosiți în tratamentul acut al acestei maladii. în ceea ce privește activitatea antihipoxică, compuții conform invenției prezintă o durată mai lungă a acestei activități.

în continuare se prezintă exemple de realizare a invenției.

I. Prepararea intermediarilor

Exemplul 1. La un amestec, agitat și răcit pe baie de gheață, format din 13,0 g 3,4-difluorofenol și 200 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, s-au adăugat 4,8 g dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral (50%) și, după agitare timp de 1 oră, o soluție de 22,8 g (S)-(oxiranilmetil)-4-metilbenzensulfonat(ester)în Ν,Ν-dimetilformamidă. S-a continuat agitarea, la temperatura camerei, peste noapte. Amestecul de reacție s-a turnat în apă cu gheață și produsul s-a extras cu metilbenzen. Extractul s-a spălat cu NaCI (diluat] și apă și apoi s-a uscat, filtrat și evaporat. Reziduul s-a distilat (13,3 Pa, 55°C], obținânduse 9,5 (51,0%) (S]-[(3,4-difluororfenoxi]metil]oxiran (intermediarul 1],

Exemplul 2. Un amestec format din 117,1 g3,4-difluorofenol, 185,5 g clorometiloxiran, 125 g carbonat de potasiu și 500 ml 2-propanonă s-a agitat timp de 48 ore la temperatura de reflux. Amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a preluat în diclorometan, s-a spălat succsiv cu apă, NaOH (apoasă) (de două ori) și apă, după care s-a uscat, filtrat și evaporat. Reziduul s-a distilat (13,3 Pa, 58°C), obținându-se

90,4 g (54,0%) [(3,4-difluorofenoxi]-metil)oxiran (intermediarul 2).

II. Prepararea compușilor finali

Exemplul 3. Un amestec format din 3,4 g intermediar 2, 6,1 g N-metil-N-(4piperidinil]-2-benzotiazolamină dibromhidrat, 100 ml 2-propanol și 5,3 g carbonat de sdoiu s-a agitat peste noapte la temperatura de reflux. Amestecul de reacție s-a evaporat

RO 112959 Bl și reziduul s-a separat între apă și diclormetan. Stratul organic s-a separat, uscat, filtrat și evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel CHCI₃/CH₃0H 98/2). Eluentul fracției dorite s-a evaporat și reziduul a fost tranformat în sarea dt-sclorhidrat în 2-propanol. Produsul s-a separat prin filtrare, s-a spălat cu 2-propanol 435 și 2,2'-oxobispropanol și s-a uscat la 6O°C și la 8O°C, obținându-se 6,1 g (80,3%) diclorhidratul 4-(2-benzotiazoliletilamino)-a-[(3,4-difluorofenoxi)metil]-1-piperidinetanol cu p.t. 211,8°C (compusul 1).

într-o manieră asemănătoare s-a preparat: (-]-(S]-4-[(2-benzotiazolil)metilamino]-a-[(3,4-difluorofenoxi) metil]-1-piperidinetanol (E]-2-. 440 butendioat cu p.t. 167,8°C; [a]_p ²⁰ = -7,44°(conc. = 1%în metanol) (compusul 2).

Exemplul 4. La un amestec format din 10 g intermediar 1: 14,3 părți N-metil-l\l-(4piperidinil)-2-benzotiatolamină (preparată conform US 4861785); 14,2 p carbonat de sodiu și 1,2 ml 1-butanol, s-a adăugat sub agitare și în picături 11,2 ml apă. După agitare timp de 16 ore la temperatura de reflux, amestecul de reacție s-a diluat cu 445 100 ml apă. Stratul organic s-a separat, uscat, filtrat și evaporat. Uleiul rămas s-a dizolvat în 200 ml diclormetan și soluția rezultată s-a agitat timp de 2 ore cu 50 g silicagel. Silicagelul s-a îndepărtat prin filtrare și s-a spălat cu un amestec de diclormetan și metanol (95:5). Filtratul s-a evaporat și uleiul rezidual s-a cristalaizat din 2,2'-oxibispropan. Produsul s-a separat prin filtrare și uscat la 50°C. Au rezultat 7,5 g (38,7%) (+)-(S)-4-[(2- 450 benzotiazolil) metilamino]-a-[(3,4-difluorofenoxi]metil]-1-piperidinetanol; p.t. 65,8°C; [a]_D ²⁰= +4,38°(conc. 1%în metanol) (compusul 3).

într-o manieră asemănătoare s-a preparat: (±]-(RS)-4-[(2-benzotiazolil]metil-amino]-a-[(3,4-difluorofenoxi) metil]-1 -piperidinetanol cu p.t. 86,4°C (compusul 4). 455

Exemplul 5. 4,0 p compus 2 s-au tratat cu amoniac pentru a obține baza liberă. Soluția s-a evaporat și reziduul s-a transformat în diclorhidrat în 2-propanol. Sarea s-a separat prin filtrare, s-a spălat cu 2-propanol și 2,2'-oxibispropan și s-a uscat în vid la 30°C, obținându-se 3,0 g (81,4%) diclorhidratul (-)-(S)-4[(2-benzotiazolil) -metilamino)-a[(3,4-difluorofenoxi)metil-1-pipreidinetanol cu p.t. 148,7°C; [a]_D ²⁰ = -9,O1°(concentrație 460 = 1%în metanol) (compus 5).

Exemplul 6. La o soluție formată din 6,9 g compus 3 în 100 ml 2-propanonă s-au adăugat, în picături, 10 ml de 2-propanol saturat cu acid bromhidric la temperatura camerei. Precipitatul s-a separat prin filtrare și filtratul s-a evaporat. Reziduul s-a transformat în bromhidratîn 2-propanonă. Produsul s-a separat prin filtrare și s-a spălat 4 65 cu 2,2'-oxibispropen și s-a uscat la 60°C, obținându-se 5,5 g (58,1%) dibromhidrat al (-]-(S)-4-[(2-benzotiazolil)metilamino]-a-[(3,4-difluorofenoxi)metil]-1 -piperidinetanol cu p.t. 213.7°C (compusul 6).

Exemplul 7. La o soluție formată din 4,38 g compus 3 în 150 ml acetat de etil s-a adăugat, sub agitare, 9,40 g acid 7,7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1 ]heptan-1- 470 metansulfonic. Amestecul de reacție s-a încălzit până a devenit omogen. După răcire la 20°C, s-a mai continuat agitarea timp de 24 ore. Produsul cristalizat s-a separat prin filtrare, s-a spălat de două ori cu 25 ml acetat de etil și s-a uscat în vid la 50°C, obținându-se 7 g (77,9%) (+]-(S]-4-[(2-benzotiazolil]metilamino]-a-[(3_l4-difluorofenoxi)metil]-1 piperidinetanol(S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1 ]heptan-1-metansulfonat (1:1); cu p.t. 475 119,5°C [compusul 7).

Exemplul 8. La o soluție formată din 4,38 g compus 3 în 100 ml 2-propanol s-au adăugat 3,11 g acid (+)-(L)-2-[(4-metilfenil)sulfonilamino) pentandioic. Amestecul de reacție s-a încălzit până a devenit omogen. După răcire treptată la 20°C, amestecul

RO 112959 Bl ?: de reacție s-a mai agitat timp de 68 ore la 2O°C. Produsul precipitat s-a separat prin filtrare, s-a spălat cu 25 ml 2-propanol și s-a uscat în vid la 5O°C, obținându-se 6,87 g (93,5%) (+)-{SMT(2-benzotiazolil)metilamino]-a-[(3,4-difluorofenoxi]metil]-1 -piperidinetanol (+HL)-2-[(4-metil-fenil)sulfonil]amino]pentandioat (1:1) (compusul 8).

III. Exemple farmaceutice

8 5 Proprietățile anticongestie cerebrală ale compusului cu formula (I) sunt demonstrate prin testul prezentat în continuare.

Exemplul A. Post-tratamentul în modelul congestiei fotochimice la șobolani

Șobolanii masculi Wistar, cu o greutate de 260-280 g, s-au anesteziat cu halotan într-un amestec de N₂/0₂. Animalele s-au plasat într-un aparat stereotactic, s-a incizat 4 ?o scalpul pentru expunerea suprafeței craniului și în vena cozii s-a introdus un cateter.

S-a introdus, intravenos, timp de 2 minute Rose Bengal (30 mg/kg; 15 mg/ml în NaCI, 0,9%), la animale cu hemodinamică normală. Apoi, craniul s-a iluminat cu lumină albă rece timp de 5 min. cu un fascicul de fibre optice înăuntrul unui obiectiv cu diametrul de 1 mm. Lumina a fost îndreptată spre zona membrului posterior a neocortexului 4?5 senzomotor parietal drept. La 5 min. după inducerea infarctului (adică la 5 min după întreruperea luminii], șobolanii s-au injectat cu un singur bol intravenos (iv) din compusul 5 sau purtătorul lui, hidroxipropil-p-ciclodextrină 10%.

Testele neurologice constând în reacțiile de plasare ale membrului s-au efectuat în primele 2 zile după infarct la intervale de 24 ore după inducerea acestuia. Plasarea 5oo tactilă înainte și lateral s-a testat prin contactarea ușoară a muchiei mesei cu partea dorsală sau laterală a labei (2 teste). Plasarea propioceptivă înainte și lateral a presupus tragerea labei față de muchia mesei, pentru a stimula mușchii membrului și articulațiile (2 teste). Șobolanii au fost puși de-a lungul muchiei unei platforme ridicate, pentru a impune aducerea propioceptivă: o labă a fost ușor trasă în jos și depărtată de muchia sos platformei și apoi eliberată brusc și s-a evaluat îndreptarea și plasarea (1 test). Pentru fiecare din cele 5 teste, notele pentru plasare au fost: O când nu s-a realizat plasarea; 1, plasare incompletă și/sau întârziată; 2, plasare completă și imediată. Pentru fiecare membru, suma notelor de plasare tactilă/proprioceptivă, incluzând testul pe platformă, a fost de max. 10. Se vor prezenta rezultatele membrului posterior deficient, contralateral 5io infarctului neocortical. Pentru fiecare doză s-au folosit 6 șobolani. Rezultatele restului efectuat cu compusul 5 sunt date mai jos.

Tabelul 1 prezintă notele de plasare a membrului, medii și extreme, și numărul de șobolani protejați (notă > 5) în zilele 1 și 2 după infarct. Valoarea ED₅₀ pentru compusul 5, care este doza care produce protecția funcției neurologice la 50% din șobolani și 515 limitele ei de încredere de 95% au fost 0,16 (0,13-0,20) și 0,1 3 (0,08-0,20) mg/kg iv în zilele 1 și respectiv 2 postinfarct.

Tabelul 1

Doza iv a compusului 5 (mg/kg)	Ziua 1 postinfarct
Nota neurologică (max. 10)	Șobolani protejați (din 6]
Mediu	Extreme
1	2	3	4
0,00	1	0-3	0
0,08	3	0-4	0
0,16	4,5	3-9	3

520

RO 112959 Bl

Continuare tabelul 1

1	2	3	4
0.31	7.5	6-10	5
0.63	9	7-10	6
1.25	9	7-10	6
2 50	9	8zlO	6
Doza iv a compusului 5 (mg/kg)	Ziua a 2-a postinfarct
Nota neurologică (max. 10)	Șobolani protejați (din 6)
Mediu	Extreme
0.00	1	0-3	0
0.08	4	0-6	1
0.16	7	2-10	4
0.31	10	7-10	6
0.63	9.5	8-10	6
1.25	10	8-10	6
2 50	10	9-1Π	6

Exemplul B. Posttratamentul În modelul congestiei fotochimice la șobolani

Condițiile testului sunt aceleași cu cele descrise Tn exemplul A, cu excepția că la 60 min. după injectarea bolului intravenos s-a administrat animalelor de testare o doză orală de 10 mg/kg compus de testat.

Rezultatele testalor sunt comparate cu compușii prezentați în brevetul US 4861785

5

Tabelul 2 prezintă notele plasării membrului extrem și mediu, împreună cu numărul de șobolani protejați (notă >5) în ziua a 2-a postinfarct, după administrarea unei doze de 1,25 mg/kg iv + 10 mg/kg p.o. din compusul testat.

Tabelul 2

Compus nr.	Ziua a 2-a post infarct
Notă neurologică	Șobolani protejați (din 6)
Mediu	min.	max.
5	8	7	10	6
2	10	8	10	6
1	10	7	10	6
F	0	0	1	0
CI	0	0	8	2

550

555

60

RO 112959 Bl

IV. Exemple de compoziții

Următoarele formulări exemplifică compozițiile farmaceutice tipice în forme de dozaj unitare pentru administrare locală sau sistemică la animalele cu sânge cald, în conformitate cu prezenta invenție.

Ingredientul activ (JIA) folosit în exemple se referă la compusul cu formula [I], la o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic sau la o formă izomeră.

Exemplul 9. Soluții injectabile

a). 1,8 g meatil 4-hidroxibenzoat și 0,2 g propil 4-hidroxibenzoat se dizolvă în aproximativ 0,51 I apă la fierbere, pentru injectare. După răcire la aproximativ 5O°C se adaugă, sub agitare, 4 g acid lactic, 0,05 g propilenglicol și 1 g I.A. Soluția se răcește la temperatura camerei și se suplimentează cu apă pentru injecții q.s. la un volum de 1 I, obținându-se o soluție de 1 mg I.A. par 1 ml. Soluția este sterilizată prin filtrare

(U.S.P. XVII p. 811) și pusă în fiole sterile.
b). Ingredient activ	4 mg
Clorură de sodiu	3,59 mg
Citrat de sodiu 2aq	5,8 mg
Acid citric 1 aq	62 g
Hidroxipropil-p-ciclodextrină
(MS = 0,4)	100 mg
Acid clorhidric (1N) sau	q.s. la pH 6,9
Hidroxid de sodiu (1N)
Apă	q.s. la 1 ml

Metoda de preparare

I apă fără sulf s-a sterilizat prin filtrare. S-au adăugat apoi, sub agitare, 2 kg hidroxipropil-p-ciclodextrină (MS = 0,4), 116 g citrat de sodiu 2ag, 1,24 g acid citric 1 aq și 71,8 g clorură de sodiu. Soluția s-a răcit la 25°C și s-a ajustat pH-ul la 6,9, prin adăugare de NaDH (1N) sau HCI (1N). Soluția s-a agitat până a devenit omogenă și s-a răcit la 2°- 8°C. 80 g compus cu formula (I) s-a adăugat la soluția tampon de acid citric și s-a agitat 5 minute la o temperatură sub 8°C. Soluția s-a diluat cu apă rece fără sulf până la un volum final de 20 I și s-a sterilizat prin filtrare sub azot steril. Soluția finală s-a trecut în fiole sterile de 1 ml.

Formularea următoare s-a preparat în mod similar, folosind cantitățile adecvate de ingredienți pentru a obține o soluție finală de concentrație dorită.

c). Ingredient activ Acid clorhidric (1 (N) Hidroxipropil-p-ciclodextrină Glucoză anhidră Hidroxid de sodiu (1N) Apă Exemplul 10. Picături orale

1 mg 6,35 mg 10 mg 46 mg q.s. la pH 4 q.s. la 1 ml

g I.A. s-au dizolvat în 0,51 p acid 2-hidroxipropanoic și 1,51 p polietilen glicol la 60-80°C. După răcire la 30-40°C s-au adăugat 351 polietilen glicol și amestecul s-a agitat bine. Apoi s-a adăugat o soluție formată din 1750 g zaharin sodiu în 2,51 apă purificată și, sub agitare, s-au adăugat 2,5 I aromă de cacao și polietilen glicol q.s. la un volum de 50 I, obtinându-se o soluție pentru picături orale, conținând 1 mg/ml I.A.

Soluția obținută s-a introdus în containere adecvate.

RO 112959 Bl

Exemplul 11. Soluție orală g metil 4-hidroxibenzoat și 1 g propil 4-hidroxibenzoat s-au dizolvat în 4 I apă purificată la fierbere. în 3 I din această soluție s-au dizolvat inițial 10 g acid 2,3dihidroxibutandioic și apoi 8 g I.A. Această a doua soluție s-a combinat cu restul din oi : prima soluție, după care s-au adăugat 121 1,2,3-propantriol și 31 sorbitol soluție 70%. 40 g zaharin sodiu s-au dizolvat în 0,51 apă și 2 ml esență de smeură și 2 ml esență de coacăze. Ultima soluție se combină cu prima soluție și se adaugă apă q.s. la un volum de 20 I, obținându-se o soluție orală conținând 2 mg I.A. per linguriță (5 ml). Soluția rezultată este pusă în containere adecvate. · ei?

Exemplul 12. Capsule g I.A., 6 g laurii sulfat de sodiu, 56 g amidon, 56 g lactoză, 0,8 g bioxid de siliciu coloidal și 1,2 g stearat de magneziu s-au agitat puternic. Amestecul rezultat s-a trecut în 1000 capsule de gelatină tari, fiecare conținând 2 mg I.A.

Exemplul 13. Tablete cu film protector -2:

Prepararea miezului tabletei

Un amestec format din 10 g I.A., 570 g lactoză și 200 g amidon s-au amestecat bine, după care s-a umidificat cu o soluție formată din 5 g dodecil sulfat de sodiu și 10 g polivinilpirolidonă (Kollidon-K 90®) în aproximativ 200 ml apă. Amestecul de pulbere umedă s-a cernut, uscat și cernut din nou. Apoi s-au adăugat 100 g celuloză microcristalină (Avicel® ) și 15 g ulei vegetal hidrogenat (Sterotex®) Totul se amestecă bine și se comprimă în tablete obținându-se 10.000 tablete, fiecare conținând 1 mg ingredient activ.

Acoperirea

La o soluție formată din 10 g metilceluloză (metocel 60 HG®) în 75 ml etanol 63 3 denaturat, s-a adăugat o soluție formată din 5 g etilceluloză (Etocel 22 cps®) în 150 ml diclormetan. Apoi, s-au adăugat 75 ml diclormetan și 2,5 ml 1,2,3-propentriol. 10 g polietilen glicol s-au topit și s-au dizolvat în 75 ml diclormetan. Ultima soluție s-a adăugat la prima și apoi s-au adăugat 2,5 g octadecanoat de magneziu, 5 g polivinilpirolidonă și 30 ml suspensie colorată concentrată (Qpaspray K-1-2109®) și totul s-a omogenizat. 63 5 Tabletele obținute s-au acoperit cu soluția astfel obținută într-un aparat de acoperire.

Claims

Revendicări

1. Compuși benzotiazol aminici, cu proprietăți anticongestie cerebrală, caracterizați prin aceea că, au formula (I):

0« și se prezintă sub formă de amestec racemic, forma (S), sau sare de de adiție acceptabilă farmaceutic.
2. Compuși benzotiazolil aminici conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de (S) -4- [ (2-benzotiazolil)metilamino] -a-[ (3,4-difluorfenoxi)metil -1 -piperidin etanol și diclorhidrații acestuia.

RO 112959 Bl
3. Compuși benzotiazolil aminici conform revendicării 1, caracterizați prin aceea

6 55 că se utilizează la obținerea unor medicamente pentru tratarea subiecților cu sânge cald, suferinzi de congestie cerebrală sau a nou-născuților suferinzi de afecțiuni cerebrale post-asfixie.
4. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I), caracterizat prin aceea că se efectuează N-alchilarea unei piperidine cu formula (II) cu un reactiv de alchilare

66c cu formula (III):

în care W¹ reprezintă o grupă labilă adecvată, într-un solvent inert, eventual în prezența unei baze adecvate.
5. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I), caracterizat prin aceea că se efectuează reacția unei piperidine cu formula (II) cu un epoxid cu formula (IV) într-un solvent inert:
6. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I), caracterizat prin aceea că un derivat de tiouree cu formula (VII), în care W¹ reprezintă, de exemplu, 655 hidrogen, halogen, alchiloxi C_1O sau alchiltio C₁₄₃, se ciclizează într-un solvent inert și, eventual, în prezența unui oxidant adecvat.
7. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I), caracterizat prin aceea că un compus cu formula (VIII) reacționează cu un benzotiazol cu formula (IX) într-un solvent inert șl, eventual, în prezența unei baze, iar Q¹ șiQ² sunt astfel aleși încât în timpul reacției de alchilare să se formeze un radical cu formula -N(CH₃)-, astfel încât

RO 112959 Bl atunci când Q¹ este o grupă labilă adecvată, Q² este un radical cu formula -NH(CH₃), :

sau când Q¹ este un radical cu formula -NH(CH₃], Q² este o grupă labilă adecvată:
8. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I) caracterizat prin aceea că o 4-piperidinonă N-substituită, cu formula (X), reacționează cu o benzotiazolamină cu formula (XI), într-un solvent inert, cu un agent reducător corespunzător.·

ΓΧΤ)
9. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I), caracterizat prin aceea că se transformă un amestec racemic al compusului cu formula (I) într-un amestec de săruri diastereoizomere cu un reactiv de rezoluție adecvat, de exemplu un acid chiral, 72 5 și apoi separarea fizică a respectivului amestec, de exemplu prin cristalizare selectivă sau cromatografie și, în final, transformarea sărurilor diastereoizomere separate în formele enantiomere corespunzătoare ale compusului cu formula (I) prin hidroliză în mediu apos, acid sau bazic, eventual la temperatură ridicată.
10. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I), caracterizat prin 730 aceea că un epoxid pur enantiomeric, cu formula (IV), reacționează cu formula (II), într-un solvent inert, obținându-se forma pură enantiomerică a compusului cu formula (I) șl, dacă se dorește, transformarea compusului cu formula (I) într-o sare, prin tratare cu un acid acceptabil farmaceutic, sau invers, transformând sarea în bază liberă, prin tratare cu alcalii. 735
11. Intermediar pentru obținerea compușilor benzotiazolil aminici, caracterizat prin aceea că are formula (S) - [(3,4- difluoro-fenoxi) metil] oxiran. (IV).
12. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-un ingredient activ cu formula (I] într-o cantitate eficientă, un purtător activ farmaceutic și eventual, un sistem tampon, un agent izotonic și apă. 740
13. Compoziție farmaceutică conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că purtătorul activ farmaceutic conține o ciclodextrină sau un derivat eteric al acesteia drept complexant șl/sau solubilizant.