BG62332B1

BG62332B1 - Съединение с формула 4-[/2-бензотиазолил/метиламино]-алфа-[/3,4-дифлуорофенокси/метил]-1-пиперидинетанол, методи занеговото получаване и използване, както и фармацевтични състави стова съединение и методи за получаването им

Info

Publication number: BG62332B1
Application number: BG98068A
Authority: BG
Inventors: Raymond A. Stokbroekx; Gilbert A. Grauwels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1993-08-24
Publication date: 1999-08-31
Also published as: AU649788B2; GR3018692T3; HU211560A9; KR0165901B1; PL168791B1; BG98068A; IE69567B1; LV11689B; MX9200777A; CA2104000A1; JPH06505012A; NO933010D0; US5434168A; DE69206787D1; FI933719A0; TW218016B; CS51292A3; CN1043609C; HU9302395D0; RU2094434C1

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до съединение с формула 4- [/2-бензотиазолил/метиламино] а- [/3,4-дифлуорофенокси/метил] -1-пиперидинетанол, методи за неговото получаване и използване, както и фармацевтични състави с това съединение и методи за получаването им. Съединението и съставите се използват в областта на медицината при лечение на пациенти, страдащи от акутна форма на заболявания, като исхемичен инсулт, инсулт с кръвоизлив, субарахноидален кръвоизлив или за акутно третиране на мозъчни увреждания на новородени.

Предшестващо състояние на техниката

В US 4 861 785 са описани производни на бензоксазол- и бензотиазоламина, които имат антианоксемична активност. В сравнение с тези известни съединения, например сабелузола, бензотиазоловите производни съгласно изобретението, които са сродни по структура, проявяват неочаквано антиинсултна активност.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до рацемична смес и /S/-форма на 4- [/2-бензотиазолил/метиламино] -а- [/3,4-дифлуорофенокси/метил] 1 -пиперидинетанола, който може да се представи със следната формула

/1 / и на техните фармацевтично приемливи киселинни соли.

Киселинните соли включват всички терапевтично активни нетоксични присъединителни соли с киселини, които съединението с формула I е в състояние да образува. Тези соли могат да се получат по подходящ начин 5 при обработване на базата със съответната киселина, като например с неорганична киселина, по-специално халогеноводородна, като солна, бромоводородна киселина и др., сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и дру10 ги подобни, или с органична киселина, като например оцетна, пропионова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропионова, 2-оксопропионова, етандикарбоксилна, пропандикарбоксилна, бутандикарбоксилна, /Z/-2-бутендикарбоксил15 на, /Е/-2-бутендикарбоксилна, 2-хидроксибутандикарбоксилна, 2,3-дихидроксибутандикарбоксилна, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4-метилбензенсулфонова, 20 циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена, 7,7-диметил-2оксобицикл о [2,2,1] хептан-1 -метансулфонова, 2- [/4-метилфенил/сулфониламино] пентадикарбоксилна и други подобни киселини. 25 Съответно получените соли могат да се превърнат във форма на свободна база чрез обработка с алкално действащо вещество.

Терминът присъединителни киселинни соли, както е използван по-горе, включва и 30 солватите, които съединението с формула I е в състояние да образува и тези солвати също се включват в обхвата на изобретението. Примери за подобни солвати са например хидрати, алкохолати и други подобни.

Съединенията съгласно изобретението имат асиметричен въглероден атом и абсолютната конфигурация на този асиметричен център може да се означи чрез стереохимичните характеристики R и S. Доколкото не е посоче40 но нещо друго, то химическото име на съединенията означава смес от всички възможни изомерни форми.

По-нататък използваният термин “енантиомерно чист” се отнася до съединения, ко45 ито имат най-малко 94% излишък от единия изомер (напр. минимум 97% от единия енантиомер и максимум 3% от другия енантиомер), до съединения с излишък на единия енантиомер от 100% (т.е. 100% наличие на единия 50 енантиомер и отсъствие на другия), по-специално до съединения, които имат съдържание на единия енантиомер от 96 до 100%, за пред2 почитане до съединения, които съдържат излишък на единия енантиомер от 98 до 100%.

Предпочитани съединения, които влизат в обхвата на изобретението са /S/-4-[/2бензотиазолил / метиламино] -а- [/3,4-дифлуорофенокси/метил]-1-пиперидинетанол и неговите дихидрохлоридни соли.

Съединенията с формула I обикновено се получават при N-алкилиране на пиперидин с формула II с алкилиращ реагент с формула III, като се следват познатите на специалистите в тази област процедури за Nалкилиране.

Във формула III W¹ означава подходяща реактивна отцепваща се група, като например халогенна, по-специално хлоро-, бромо- или йодо-, сулфонилокси, например метансулфонилокси, трифлуорометансулфонилокси, бензенсулфонилокси, 4-метилбензенсулфонилокси и други подобни отцепващи се групи. Реакцията N-алкилиране може удобно да се проведе при смесване на посочените реагенти за предпочитане в инертен спрямо реагентите разтворител, такъв като ароматен разтворител, например бензен, метилбензен, диметилбензен и други подобни, Cj ₆ алканол, например метанол, етанол, 1-бутанол и други подобни, кетони, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и други подобни, естер, например етилацетат, γ-бутиролактон и други подобни, етер, например Ι,Γ-оксибисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и други подобни, диполарен апротонен разтворител, например Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид, пиридин, 1-метил-2-пиролидинон, нитробензен, ацетонитрил и други подобни, или смес от такива разтворители. За свързване на киселината, която се образува при взаимодействието, може по избор да се използва прибавянето на подходяща база, като например алкален метал или алкалоземен металкарбонат, хидроген карбонат, хидроксид, оксид, карбоксилат, алкоксид, хидрид или амид, по-специално натриев карбонат, натриев хидроген карбонат, калиев карбонат, натриев хидроксид, калциев оксид, натриев ацетат, натриев метоксид, натриев хидрид, натриев амид или други подобни, или органична база като третичен амин, например Ν,Ν-диетилетанамин, ^/1-метилетил/-2-пропанамин, 45 етилморфолин, 1,4-диазабицикло [2.2.2] октан, пиридин и други подобни. В някои случаи може да бъде подходящо прибавянето на йодидна сол, за предпочитане алкалометален йодид, цикличен етер, например 1,4,7,10,13,16-хек10 саоксациклооктадекан и други подобни. Чрез разбъркване и известно повишаване на температурата може да се повиши скоростта на реакцията, в отделни случаи реакцията може да се проведе при температура на кипене на 15 реакционната смес. Алтернативно, N-алкилирането може да се проведе при използване на познатите на специалистите в тази област условия за провеждане на реакции с фазово пренасяне на катализатора. Известно повишава20 не на температурите може да бъде подходящо за повишаване на скоростта на реакцията.

При тази реакция, както и при следващите методи за получаване, реакционният продукт може да се изолира от разтвора и ако е 25 необходимо, да се подложи на следващо пречистване по обичайни за специалистите в тази област методи, като например чрез екстракция, кристализация, тритуриране или хроматография.

Съединението с формула I може да се получи също при взаимодействие на пиперидин с формула II с епоксид с формула IV.

р£>сн2-^ * _ /I/ t сн₃ /П/ /II/

Тази реакция може да се проведе при разбъркване и при желание реагентите могат да се подложат на загряване в инертен разтворител, такъв като напр. вода, ароматен въглеводород, по-специално бензен, метилбензен и други подобни, алкохол, като метанол, етанол, изопропанол, 1-бутанол и други подобни, кетон, напр. 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и други подобни, диполарен апротонен разтворител, напр. Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и други подобни, или смес от такива разтворители.

Съединенията с формула I могат също да се получат при циклизация на производни на тиокарбамида с формула VII, който може да се получи при взаимодействие на амин с формула V с изотиоцианат с формула VI в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител, като напр. алканол, етер, кетон и др.

А/ ΛΙ/

Заместителят W² във формули VI и VII означава напр. водород, халоген, като хлор или бром, С₁₆ алкилокси или С₁₆ алкилтио. Циклизацията може по избор да се проведе в присъствие на подходящ окислител, като дихалогенид, напр. хлор или бром. Тази реакция на циклизиране може да протече в инертен разтворител, такъв като напр. халогениран въглеводород, по-специално тетрахлорметан, трихлорметан, дихлорметан и други подобни, въглеводород, напр. бензен, метилбензен, хексан или други подобни, етер, напр. тетрахидрофуран и други подобни, кетон, напр. 2пропанон, 2-бутанон и други подобни, алкохол, напр. метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни, диполарен апротонен разтворител, напр. Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и други подобни. Чрез повишаване на температурата и разбъркване скоростта на протичане на реакцията може да се повиши.

Съединението с формула I може да се получи алтернативно при взаимодействие на подходящ реагент с формула VIII с бензотиазол с формула IX.

Дш/ /п/

Във формулите VIII и IX заместителите Q¹ и Q² са подбрани така, че при реакция на алкилиране да се получи радикал с формула -N/CH3/-. Например, когато Q¹ е подходяща отцепваща се група, Q² е радикал с формула -N/CH3/-, или когато Q¹ е радикал с формула -NH/CH₃/-, Q² е подходяща отделяща се група.

Подходяща отцепваща се група е напр. халогенна група, като хлоро, бромо и други, сулфонилоксигрупа, напр. метансулфонилокси, 4метилбензенсулфонилокси и други подобни. Реакцията може да се проведе в инертен разтворител, като напр. ароматен въглеводород като бензен, метилбензен и други подобни, етер, като 1,4-диоксан, тетрахидрофуран и др. подобни, халогениран въглеводород, като трихлорометан, тетрахлорметан и др. подобни, алканол, като метанол, етанол, 1-бутанол и др. подобни, кетон, като 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и др. подобни, диполарен апротонен разтворител, като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и др. подобни. Прибавянето на подходяща база, такава като алкалометален карбонат или хидроген карбонат, напр. натриев карбонат, натриев хидроген карбонат и др. подобни, натриев хидрид, или органична база, като напр. Ν,Νдиетилетанамин и др. подобни може да се използва за свързване на киселината, която се отделя при реакцията.

Съединенията с формула I могат също така да се получат при взаимодействие на Νзаместен-4-пиперидинон с формула X с бензотиазоламин с формула XI, последвано от познатия на специалистите в тази област метод на редукционно N-алкилиране.

ОН

P-Q-o-CHj-oH-CHa-^^ F ^C[i3

А/ Al/

Взаимодействието на съединенията с формули X и XI може да се проведе удобно при смесване на реагентите в подходящ инертен разтворител с подходящ редуктор. За предпочитане първоначално кетонът с формула X взаимодейства с междинното съединение с формула XI до получаване на енамин, който в даден случай може да се изолира и след това пречисти, след което се подлага на редукция. Подходящи разтворители са напр. вода, C_t алканоли, като метанол, етанол, 2-пропанол и др. подобни, диполарни апротонни разтворители, като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид и др. подобни, или смес от тези разтворители. Подходящи редуктори са напр. метални или металокомплексни хидриди, като натриев боро4 хидрид, натриев цианоборохидрид, литиевоалуминиев хидрид и др. подобни. Алтернативно, като редуктор може да се използва водород в присъствие на подходящ катализатор, като напр. паладий върху растителен въглен, платина върху растителен въглен и др. подобни. За да се предотврати по-нататъшното хидриране на някои функционални групи в реагентите и в реакционните продукти може да се окаже полезно прибавянето на вещество, прекъсващо действието на катализатора към реакционната смес след провеждане на редукцията, като това вещество може да бъде напр. тиофен или други подобни.

Чистите енантиомерни форми на съединенията от формула I могат да се получат чрез обработване на рацемичната смес на съединенията с формула I с подходящ разделящ реагент, като напр. хирална киселина, като тартарова, ябълчна, бадемена, камфорсулфонова, 4,5-дихидро-1Н-2-бензопиран-2-карбоксилна и други подобни киселини, при което се получава смес от диастереомерни соли. Получената смес се разделя чрез физични методи, напр. чрез селективна кристализация или чрез използване на хроматографски методи, например чрез течна хроматография или други подобни техники на разделяне; и накрая превръщане на така отделените диастереомерни соли в съответните енантиомерни форми на съединението с формула I чрез хидролиза в кисела или алкална водна среда, за предпочитане при повишена температура.

Алтернативно, чистите енантиомерни форми могат удобно да се получат от енантиомерно чистите изомерни форми на съответните изходни материали при осигуряване на стереоспецифично протичане на следващите реакции. Така например енантиомерно чистите форми на съединение с формула I могат да се получат при взаимодействие на енантиомерно чист епоксид с формула IV с междинния продукт с формула II по начина, описан погоре. Енантиомерно чист епоксид с формула IV може да се получи при взаимодействие на

3,4-дифлуорофенол с енантиомерно чист епоксид с формула XVII, както е описано по-долу.

Друга възможност за разделяне на енантиомерите е използването на течна хроматография с хирална неподвижна фаза.

Голяма част от междинните и изходнипознати съединения, които могат да се получат по известните методи за получаване или по аналогичен начин. Методите за получаване на някои други междинни продукти ще се 5 опишат по-долу с повече подробности.

Междинните продукти с формула II могат да се получат при окислителна циклизация на тиокарбамидно производно с формула XII, в която Р означава подходяща отцепваща 10 се група, като например С_{( 6} алкилоксикарбонил, фенилметоксикарбонил, феиилметил и други подобни, и W² има горепосоченото значение, като се следва методът, описан по-горе за получаване на съединение I от изходното 15 съединение с формула VII, след което от получения продукт с формула XIII се отстранява защитната група Р.

дп/ дш/

Отстраняването на защитната група Р в съединение XIII може да се проведе по познат на специалистите в областта начин, например чрез хидролиза в кисела или алкална водна среда или при каталитично хидриране, в зависимост от вида на Р.

Използваните по-горе междинни съединения с формула XII от своя страна могат да се получат при взаимодействие на амин с формула XIV с изотиоцианат с формула XV, по начин, аналогичен на този, който е описан по35 горе за получаване на съединения с формула VII от съединения с формули V и VI.

дп/

Междинните продукти с формула IV могат да се получат при взаимодействие на 3,445 дифлуорфенол XVI с епоксид с формула XVII, в която заместителят W¹ има посоченото погоре значение.

те вещества при описаните по-горе методи са

о vri-CHj— /ИН/

дщ /и/

Тази реакция на алкилиране може да се проведе по начина, описан по-горе за получаване на съединение с формула I от съединения с формули II и III.

Съединението с формула I (рацемичната смес и /S/-формата) и неговите фармацевтично приемливи присъединителни киселинни соли имат полезни ин виво антиинсултни свойства. Тяхната активност е доказана чрез тест, наречен “фотохимичен инсултен модел след третиране на плъхове”, който е описан в експерименталната част на описанието.

Съединенията съгласно изобретението са активни антихипоксични агенти, подобно на известните от нивото съединения, описани в US 4 861 785 (като сабелузола). Едно неочаквано свойство на съединенията съгласно изобретението, каквото нямат съединенията от нивото на техниката, се състои в това, че те са мощни ин виво антиинсултни агенти. Такава антиинсултна активност не е наблюдавана при известните съединения от нивото. Антиинсултната активност, която е установена при съединенията съгласно изобретението, е неочаквана поради факта, че съединенията съгласно изобретението са малко по-слабо активни като антихипоксични агенти в сравнение със сабелузола. Ясно е, че няма проста зависимост между ин виво антихипоксичната и ин виво антиинсултната активност. Следователно, съединенията съгласно изобретението могат да намерят приложение за лечение на остри инфарктни състояния, докато съединенията от нивото на техниката са приложими само за хронично третиране на инсулти, например за поддържаща терапия. Друго предимство на съединенията съгласно изобретението в сравнение с известните съединения е по-голямата продължителност на тяхната антихипоксична активност, липсата на седативен ефект и на атаксия при мишки и липса на клепачна птоза при плъхове.

С оглед на използване на фармакологичните им свойства съединенията съгласно изобретението могат да се приготвят в различни форми на приложение във фармацията. За получаване на фармацевтичните състави съгласно изобретението ефективно количество от отделното съединение, под формата на киселинна присъединителна сол или на свободна база, като активен ингредиент се смесва добре с фармацевтично приемлив носител, който може да има широко разнообразие от форми в зависимост от желаната форма за приложение. Тези фармацевтични състави са желани в единични форми за приложение по подходящ начин, за предпочитане орално, ректално, перкутантно или чрез парентерално инжектиране. Например при получаване на състав за орално приложение може да се използва всяка от обичайните фармацевтични среди, като например вода, гликоли, масла, алкохоли и други подобни, за получаване на течен препарат за приложение, като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори, твърди носители, като нишестета, захари, каолин, мазилни вещества, свързващи вещества, разреждащи агенти и други подобни, в случаите на получаване на пудри, пилюли, капсули и таблети. Поради удобствата за приложение таблетите и капсулите са най-предпочитаната форма за орално дозиране, при които очевидно се използват твърди фармацевтични носители. За формите на парентералните състави носителят обикновено съдържа стерилна вода, която е доста голяма част от състава, макар че могат да бъдат включени и други съставки, например за повишаване на разтворимостта. Могат да се приготвят инжекционни разтвори, при които например носителят съдържа разтвор на натриев хлорид или на глюкоза или смес от разтвори на натриев хлорид и на глюкоза. Инжекционни разтвори, съдържащи съединения с формула I, могат също да се приготвят и в масло за продължаване на активността. Подходящи масла за тази цел са например фъстъчено, сусамово, памучно, царевично или соево масло, синтетични глицеролестери на мастни киселини с дълга верига и смеси от тези или други масла. Могат да се изготвят също и инжекционни суспензии, при което се използват течни носители, суспендиращи агенти и др. подобни. При съставите, подходящи за перкутантно приложение, носителите съдържат в даден случай агенти, повишаващи проникването, и/или подходящи овлажняващи агенти, в даден случай в комбинация с подходящи добавки от всякакъв вид в малки количества, които не биха могли да предизвикат вредно въздействие върху кожата. Тези добавки могат да улеснят приложението на съставите върху кожата и/или могат да бъдат полезни при приготвяне на желаните състави. Тези състави могат да се приложат по различни начини, напр. трансдермално, локално или като мехлеми. Киселинните присъединителни соли с формула I поради тяхната повишена разтворимост във вода в сравнение със съответните бази са по-подходящи за приготвяне на състави, съдържащи вода.

Интересни състави са тези, които съдържат циклодекстрин (ЦД) или негови етерни производни като комплексант и/или разтворител. Като примери за такива циклодекстрини могат да се споменат а -ЦД, β -ЦД, γ-ЦД и техни етери или смесени етери.

Отделни такива циклодекстринови производни са описани в US 3459731, ЕР-А-0149197 и ЕР-А-0197571.

Обикновено такива етерни или смесени етерни производни съдържат α, β или γ -ЦД, където една или повече хидроксилни групи са заместени с С₍ алкил, по-специално метил, етил или изопропил, хидрокси-Cj ₆ алкил, поспециално хидроксиетил, хидроксипропил или хидроксибутил, карбокси-С] ₆ алкил, по-специално карбоксиметил или карбоксиетил, C_{t 6}алкилоксикарбонил-Cj ₆ алкил или карбокси Cj ₆ алкилоксиС₁₆ алкил, по-специално карбоксиметоксипропил или карбоксиетоксипропил. Особено забележителен като комплексант и/или разтворител е β-циклодекстринът, също така 2,6-диметил^-ЦД, по-специално 2хидроксипропил^-ЦД, 2-хидроксиетил^-ЦД, 2-хидроксиетил-у-ЦД, 2-хидроксипропил-у-ЦД и /2-карбоксиметокси/пропил^-ЦД. В по-горе посочените производни на циклодекстрина СС (степента на субституиране, т.е. средният брой на субституирани хидроксигрупи на единица глюкоза) за предпочитане е в граници от 0,125 до 3, по-специално 0,2-2 или 0,2-1,5. По-предпочитана е СС в граници от около 0,2 до около 0,7, в частност от около 0,35 до около 0,5, по-специално около 0,4. Показателят МС (моларна степен на заместване, т.е. средният брой на моловете от субституиращ агент на единица глюкоза) е в граници от 0,125 до 10, по-специално от 0,3 до 3 или 0,3 до 1,5. Предпочитана е МС в граници от около 0,3 до около 0,8, по-специално от около 0,35 до около 0,5, най-добре около 0,4. Този състав може да се получи удобно при разтваряне на циклодекстрин или негови етерни производни във вода и прибавяне на разтвора към съединение с формула I, както и на други прибавки и компоненти, като напр. натриев хлорид, нат риев нитрат, глюкоза, манитол, сорбитол, ксилит и буфери, като напр. фосфатни, ацетатни или цитратни буфери. В даден случай разтворът се концентрира или суши чрез изпаряване при понижено налягане или чрез лиофилизиране и след това в даден случай лиофилизираният остатък се възстановява с вода. Количеството на циклодекстрина или на негови етерни производни в крайния състав обикновено е от 1 до около 40%, особено от 2,5 до 25%, по-специално от 5 до 20%.

Особено предимство дава приготвянето на гореспоменатите фармацевтични състави в единични форми за приложение, което осигурява удобство на приложение и постоянство при дозирането. Единичните форми за дозиране, както се използват в описанието и претенциите тук, се отнасят до физически отделна единица, подходяща за единично дозиране, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активното вещество, изчислено така, че да осигури желания терапевтичен ефект, заедно с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единични форми за приложение са таблети, включително таблети с резка за разчупване или с покритие, капсули, хапчета, пакетчета с прах, лепенки, разтвори за инжектиране, дозиране с чаена лъжица или супена лъжица и други подобни, както и комбинации от тях.

Предвид на техните антиинсултни свойства съединенията с формула I (рацемичната смес и /5/-формата) и техните киселинни присъединителни соли могат да се използват за лечение на пациенти, страдащи от акутната форма на заболявания, като исхемичен инсулт, инсулт с кръвоизлив, субарахноидален кръвоизлив, или за акутно третиране на мозъчни увреждания при новородени, предизвикани от постасфикция (задушаване). В друг аспект изобретението се отнася до метод за лечение на болни, страдащи от посочените заболявания, който се състои в това, че на пациента системно се прилага предотвратяващо пристъпа ефективно количество от съединение с формула I или негови присъединителни киселинни соли. Специалистът в областта на лечение на подобни заболявания може лесно да определи ефективните количества от съединението въз основа на резултатите от изпитанията им, които са дадени по-долу. Най-общо се очаква, че ефективното количество, което мо же да предотврати пристъпа, е от около 0,1 до около 100 mg на ден, за предпочитане от около 1 до около 50 mg. Може да бъде подходящо необходимата доза да се приложи разделена на няколко малки дози, напр. на две, три, четири или повече дози в подходящи интервали в продължение на деня. Тези малки дози могат предварително да се изготвят в единични форми за еднократно дозиране, които съдържат напр. 0,1 до 100 mg, по-специално 1 до 50 mg от активното вещество в единична форма за дозиране.

За предпочитане е съединението с формула I да се прилага интервенозно.

Съставите за интервенозно приложение могат да съдържат освен ефективно противоинсултно количество от съединението с формула I и буферна система, изотонизиращ агент, вода, циклодекстрин или неговите етерни производни и по избор други фармацевтично приемливи съставки.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират изобретението, без да ограничават неговия обхват.

А. Получаване на междинни съединения

Пример 1. Към охладена (ледена баня) смес от 13,0 g 3,4-дифлуорофенфенол и 200 ml Ν,Ν-диметилформамид при разбъркване се прибавя дисперсия от натриев хлорид в минерално масло (50%) и след разбъркване в продължение на 1 h се добавя разтвор на 22,8 g /S//оксиранилметил/-4-метилбензенсулфонат (естер) в малко количество Ν,Ν-диметилформамид. Разбъркването продължава в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива в ледена вода и полученият продукт се екстрахира с метилбензен. Екстрактът се промива с натриев хлорид (разреден) и с вода и след това се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се дестилира (13,3 Ра, 55°С), при което се получава 9,5 g (51,0%) /S/- [/3,4-дифлуорофенокси/метил] -оксиран (междинен продукт 1).

Пример 2. Смес от 117,1 g 3,4-дифлуорофенол, 185,5 g хлорометилоксиран, 125 g калиев карбонат и 500 ml 2-пропанон се разбърква в продължение на 48 h при температура на кипене на реакционната смес. След това реакционната смес се подлага на изпаряване и остатъкът се разтваря в дихлорметан, след ко ето се промива старателно с вода, с водна натриева основа (двукратно) и с вода, след което се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се дестилира (13,3 Ра, 58°С), като се получава 90,4 g (54,0%) //3,4-дифлуорофенокси/метил/оксиран (междинен продукт 2).

В. Получаване на крайните продукти

Пример 3. Смес, съдържаща 3,4 g от междинния продукт 2, 6,1 g N-MeTmi-N-/4пиперидинил/-2-бензотиазоламин дихидробромид, 100 ml 2-пропанол и 5,3 g натриев карбонат, се разбърква в продължение на една нощ при температурата на кипене на реакционната смес. След това реакционната смес се изпарява и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, СНС1₃/СН₃ОН 98:2). От избраните фракции се изпарява елуентът и остатъкът се превръща в дихидрохлоридна сол в 2пропанол. Полученият продукт се филтрира, промива се с 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан, суши се при 60°С и при 80°С и се получава

6,1 g (80,3%) 4-/2-бензотиазолилметиламино/-а-//3,4-дифлуорофенокси/метил/-1-пиперидинетанол дихидрохлорид, т.т. 211,8°С (съединение 1).

По подобен начин се получава съединението /-/-/S/-4-//2-бензотиазолил/метиламино/-а-//3,4-дифлуорофенокси/-метил/-1пиперидинетанол /Е/-2-бутендиоат /1:1/, т.т. 167,8°С. IaI_D ²⁰ = -7,44° (конц. = 1% в метанол) (съединение 2).

Пример 4. Към разбърквана смес от 10 g от междинно съединение 1, 14,3 части N-метил-М-/4-пиперидинил/-2-бензотиазоламин, получен по начина, описан в US 4861785, 14,2 g натриев карбонат и 112 ml 1-бутанол се прибавя на капки 11,2 ml вода. Сместа се бърка в продължение на 16 h при температурата на кипене под обратен хладник и след това се разрежда със 100 ml вода. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и се подлага на изпаряване. Остатъкът е масло, което се разтваря в 200 ml дихлорметан и този разтвор се бърка 2 h с 50 g силикагел. Силикагелът се филтрира и се промива със смес от дихлорметан и метанол (95:5). Филтратът се изпарява и остатъчното масло се оставя да кристализира из 2,2'-оксибиспропан. Полученият продукт се филтрира и суши при 50°С, при което се получава 7,5 g (38,7%) /+/-/S/-4-//2-6eH3Oтиазолил/ метиламино/-а-/ /3,4-дифлуорофенокси/метил/-1-пиперидинетанол, т.т. 65,8°С, IaI_D ²⁰ = +4,38° (конц. = 1 % в метанол) (съединение 3).

По подобен начин е получено също и съединението /±/-/RS/-4-//2-бензотиазолил/ метиламино/-а-/3,4-дифлуорофенокси/метил/1-пиперидинетанол, т.т. 86,4°С (съединение 4).

Пример 5. 4,0 g от съединение 2 се обработват с амоняк до получаване на свободната база. Разтворът се подлага на изпаряване и остатъкът се превръща в дихидрохлоридна сол в среда на 2-пропанол. Получената сол се филтрира, промива се с 2-пропанол и 2,2'-оксибиспропан и се суши във вакуум при 30°С, при което се получава 3,0 g (81,4%) /-/-/S/4-//2-бензотиазолил / метиламино/-а-//3,4дифлуорофенокси/ метил / -1 -пиперидинетанол дихидрохлорид, т.т. 148,7°С, IaI_D ²⁰ = 9,01° (конц. = 1 % в метанол) (съединение 5).

Пример 6. Към разбъркван разтвор на

6,9 g от съединение 3 в 100 ml 2-пропанон се прибавя на капки 10 ml 2-пропанол, наситен с бромоводород при стайна температура. Утайката се филтрира и филтратът се подлага на изпаряване. Остатъкът се превръща в хидробромидна сол в 2-пропанон. Продуктът се филтрира, промива се с 2,2'-оксибиспропан и се суши при 60°С, като се получава 5,5 g (58,1 %) /-/-/S/-4-//2-бензотиазолил/метиламино/-а/ / 3,4-дифлуорофенокси/метил / -1 -пиперидинетанол дихидробромид, т.т. 213,7°С (съединение 6).

Пример 7. Към разбъркван разтвор на 4,38 g от съединение 3 в 150 ml етилацетат се прибавя 9,40 g 7,7-диметил-2-оксобицикло [2.2.1] хептан-1 -метансулфонова киселина. Реакционната смес се нагрява, докато стане хомогенна. След охлаждане до 20°С сместа се бърка в продължение на 24 h. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива се двукратно с 25 ml етилацетат и се суши във вакуум при 50°С, като се получава 7 g (77,9%) / +/-/5/-4-//2-бензотиазолил/метиламино/-а//3,4-дифлуорофенокси/метил/-1-пиперидинетанол /8/-7,7-диметил-2-оксобицикло [2.2.1] хептан-1-метансулфонат (1:2), т.т. 119,5°С (съединение 7).

Пример 8. Към разбъркван разтвор на 4,38 g от съединение 3 в 100 ml 2-пропанол се прибавя 3,11 g /+/-/L/-2-//4-метилфенил/ сулфониламино/пентандикарбоксилна киселина. Реакционната смес се нагрява, докато се хомогенизира. След бавно охлаждане до 20°С сместа се бърка 68 h при 20°С. Утаилият се продукт се филтрира, промива се с 25 ml 2пропанол и се суши във вакуум при 50°С, като се получава 6,87 g (93,5%) /+/-/S/-4-//2бензотиазолил/метиламино/-а-//3,4-дифлуорофенокси/метил/ -1 -пиперидинетанол /+/-/ L/-2-//4-метилфенил/сулфонил/амино/пентадиоат (1:1) (съединение 8).

С. Фармакологични примери

Полезните антиинсултни свойства на съединенията с формула I се демонстрират със следните опити.

Пример 9. Посттретиране на плъхове по фотохимичен инсултен модел.

Мъжки плъхове Wistar с тегло 260-280 g се анестезират с халотан в Na₂O/O₂ смес. Животните се поставят в стереотактичен апарат, за откриване на черепната повърхност се изрязва спалпът и в латералната част на вената се вкарва катетър. В животните се влива интравенозно Rose Bengal (30 mg/kg, 15 mg/ml в 0,9% натриев хлорид) в продължение на 2 min с нормална хемодинамика и кръвни газове. След това черепът се осветява фокусирано със студена бяла светлина в продължение на 5 min по метода на фиброоптиката чрез вкарване на обектив с диаметър 1 mm. Светлината се насочва към областта на задните крайници от дясната теменна стена на сензоримоторната неомозъчна кора. 5 min след създаване на инфаркта, т.е. 5 min след облъчването, плъховете се инжектират с единична интравенозна доза от съединението 5 или негов разтворител, 10% хидроксипропил-Р-циклодекстрин. Неврологичните тестове, включващи наблюдения върху реакциите на крайниците, се провеждат през първите два дни след причиняване на инфаркта на 24-часови интервали след причиняването му. Осезаемо преместване на крайниците напред и встрани се изследва чрез слабо докосване на ръба на масата с дорсалната или странична част на лапата (2 опита), пропреосептивно преместване напред или встрани, включващо избутване на лапата, спрямо ръба на масата, така че да се стимулират мускулите и ставите (2 опита). Плъховете се поставят по продължение на ръба на повдигаща се платформа, така че да се прецени проприосептивното притегляне, като лапата се дърпа вни мателно надолу и встрани от ръба на платформата и при внезапно отпускане тя се задържа за възстановяване и поставяне на място (1 тест). За всеки от петте теста оценките за преместване са следните: 0 - без раздвижване, 1-5 непълно или забавено преместване, или 2 бързо, пълно преместване. Сумираните оценки за осезаемо/пропреосептивно преместване на всеки крайник, включващи и теста с платформата, имат максимална стойност 10. 10 Тук са посочени резултатите от второстепенно контралатерално нарушение до неокортикален инфаркт. За изследване на всяка доза са из ползвани по 6 плъха. Резултатите от опитите, проведени със съединение 5, са дадени подолу.

В таблица 1 са посочени средните и граничните оценки за преместване на крайниците, заедно с броя на предпазените плъхове (оценки > 5) в 1 и 2 дни след инфаркта. Дозата ED_J0за съединение 5, която представлява доза, осигуряваща защита на неврологичните функции в 50% от плъховете и тяхната 95% граница на сигурност, е 0,16 (0,13-0,20) и 0,13 (0,080,20) mg/kg при интравенозно приложение в 1 -ия и съответно във 2-ия ден след инфаркта.

Таблица 1

Доза от съед. 5 интравенозно, mg/kg	Първи ден след инфаркта
Средна	Неврологична оценка (максимална = 10) Гранична	Защитени плъхове (макс. = 6)
0,00	1	0-3	0
0,08	3	0-4	0
0,16	4,5	3-9	3
0,31	7,5	6-10	6
0,63	9	7-10	6
1,25	9	7-10	6
2,50	9	8-10	6
0,00	1	0-3	0
0,08	4	0-6	1
0,16	7	2-10	4
0,31	10	7-10	6
0,63	9,5	8-10	6
1,25	10	8-10	6
2,50	10	9-10	6

Пример 10. Посттретиране на плъхове по фотохимичен инсултен модел. Условията за провеждане на опита са същите като тези, описани в пример 9, с изключение на това, че 60 min след инжектиране на интравенозната доза 45 на опитните животни се дава орално непроменяща се по количество доза от 10 mg/kg. Резултатите от опитите с няколко от съединенията съгласно изобретението са сравнени с тези, получени с двете съединения, познати от нивото на техниката, които са описани в US 4 861 785. В таблица 2 са посочени средните и гранични стойности на оценките за преместване на крайниците, заедно с броя на защитените плъхове (оценка > 5) във 2-ия ден след инфаркта, след прилагане на доза от 1,25 mg/kg интравенозно (iv) и на 10 mg/kg орално (р.о.) от съединението, с което се провежда опитът.

Таблица 2

Съединение №	Втори ден след инфаркта
Неврологична оценка (макс. = 10)	Макс.	Защитени плъхове (макс. = 6)
Средна	Мин.
5	8	7	10	6
2	10	8	10	6
1	10	7	10	6
	0	0	1	0
cr	0	0	8	2

С. Примери за състави

Следващите примери илюстрират приготвянето на типични фармацевтични състави, изготвени в единични форми за дозиране за системно или локално приложение към топлокръвни животни съгласно изобретението.

Терминът “активен ингредиент” (A.I.), както е използван в тези примери, означава съединение с формула I, негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол или негова стереохимична изомерна форма.

Пример 11. Инжекционни разтвори

а) 1,8 g метил-4-хидроксибензоат и 0,2 g пропил-4-хидроксибензоат се разтварят в около 0,5 1 кипяща вода за инжектиране. След охлаждане до около 50°С се добавя при разбъркване 4 g млечна киселина, 0,05 g пропиленгликол и 1 g от активното вещество (A.I.). Разтворът се охлажда до стайна температура и се добавя вода за инжектиране q.s. до обем 1 1, при което се получава разтвор със съдържание на активното вещество от 1 mg на ml. Разтворът се стерилизира чрез филтриране (U.S.P XVII, стр. 811) и се пълни в стерилни съдчета.

б) Активно вещество (A.I.)	4 mg
Натриев хлорид	3,59 mg
Натриев цитрат 2 aq	5,8 mg
Лимонена киселина 1 aq	62 pg
Хидроксипропил-β -циклодекстрин

(МС = 0,4) 100 mg

Солна киселина (1N) или

Натриева основа (IN) q.s. до pH 6,9 Вода q.s. ad 1 ml

Методи за получаване

1 студена вода, която не съдържа пироген, се стерилизира чрез филтриране. Към нея се прибавя при разбъркване 2 kg хидроксипропил-β -циклодекстрин (МС = 0,4), 116 g натриев цитрат.2 aq, 1,24 g лимонена киселина. 1 aq и 71,8 g натриев хлорид. Този разтвор се охлажда до 25°С и pH на разтвора се изменя до стойност 6,9 чрез прибавяне на натриева основа (1N) или на HCI (1N). Разтворът се бърка, докато се хомогенизира и се охлажда 2 до 8°С. 80 g от съединение с формула I се прибавя към буферен разтвор, съдържащ лимонена киселина, и се бърка 5 min при температура под 8°С. Този разтвор се разрежда с вода, която не съдържа пироген, до крайния обем от 20 1 и се стерилизира чрез филтриране под стерилен азот. Крайният разтвор се пълни в стерилни съдчета с обем 1 ml.

Следващите състави са получени по подобен начин, при използване на подходящи количества от съставките, така че да се получи крайният разтвор на желания състав.

с) Активно вещество (A.I.) 1 mg

Солна киселина 6,35 mg

Хидроксипропил-р-циклодекстрин 10 mg

Глюкоза, безводна 46 mg

Натриева основа <1N) q.s. ad pH 4

Вода q.s. ad 1 ml

Пример 12. Капки за орално приложение g от A.I. се разтварят в 0,5 1 2-хидроксипропаноена киселина и 1,5 1 полиетиленгликол при 60-80°С. След охлаждане до 3040°С се прибавят 35 1 полиетиленгликол и сместа добре се разбърква. След това се прибавя разтвор на 1750 g натриев захарин в 2,5 1 пречистена вода и при разбъркване се добавя 2,5 1 с есенция на какао и полиетиленгликол q.s. до обем от 50 1, при което се осигурява разтвор за орално приложение на капки, който съдържа 1 mg/ml от A.I. Полученият разтвор се пълни в подходящи съдчета.

Пример 13. Разтвор за орално приложение g метил-4-хидроксибензоат nig пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в 4 1 кипяща пречистена вода. В 3 1 от този разтвор се разтваря първо 10 g 2,3-дихидроксибутаноена киселина и след това 8 g от активното вещество (A.I.). Полученият разтвор се смесва с останалата част от предишния разтвор и към сместа се добавя 12 1 1,2,3-пропантриол и 3 1 70% разтвор на сорбитол. В 0,5 1 вода се разтваря 40 g натриев захарин и се добавя 2 ml есенция с аромат на малина и 2 ml есенция с аромат на цариградско грозде. Този разтвор се смесва с приготвения преди това и се прибавя вода q.s. до обем 20 1, при което, се получава разтвор за орално приложение, съдържащ 2 mg от A.I. за чаена лъжичка (5 ml). Полученият разтвор се пълни в подходящи съдчета.

Пример 14. Капсули g от активното вещество (A.I.), 6 g натриев лаурилсулфат, 56 g нишесте, 56 g лактоза, 0,8 g колоиден силикондиоксид и 1,2 g магнезиев стеарат се смесват и разбъркват енергично. Получената смес се пълни в 1000 подходящи твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа 2 mg от A.I.

Пример 15. Таблети с филмово покритие

Получаване на сърцевината на таблетите

Смес от 10 g от A.I., 570 g лактоза и 200 g нишесте се размесва добре и след това се овлажнява с разтвор на 5 g натриев додецилсулфат и 10 g поливинилпиролидон (Kollidon

К 90®) в около 200 ml вода. Влажната прахообразна смес се пресява, суши се и се пресява отново. След това се прибавя 100 g микрокристална целулоза (Avicel®) и 15 g хидрогенирано хранително масло (Sterotex®). Цялата смес се разбърква добре и се пресова на таблетки, като се получават 10,000 таблети, всяка от които съдържа 1 mg от активното вещество.

Нанасяне на покритието

Към разтвор на 10 g метилцелулоза (Methocel 60HG*) в 75 ml денатуриран етанол се прибавя разтвор на 5 g етилцелулоза (Ethocel 22 cps® в 150 ml дихлорметан. След това се прибавя 75 ml дихлорметан и 2,5 ml 1,2,3-пропантриол. 10 g полиетиленгликол се стопява и разтваря в 75 ml дихлорметан. Този разтвор се прибавя към първоначално приготвения и тогава се добавя 2,5 g магнезиев октадеканоат, 5 g поливинилпиролидон и 30 ml концентрирана оцветяваща суспензия (Opaspray К-1-2109®) и цялата смес се хомогенизира. Сърцевините на таблетите се покриват с получената смес в апарат за нанасяне на покритието.

Claims

Патентни претенции

1. Съединение с формула он f-Q-o-ch₂Jh-ch₂-nQ.n.<^Q _шτ' сн₃ неговата рацемична смес, /S/-формата или фармацевтично приемливите киселинни присъединителни соли на съединението.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е избрано от група, състояща се от /S/-4-[/2-бензотиазолил/металамино] -а - [/3,4-дифлуорофенокси/метил] 1 -пиперидинетанол и неговата дихидрохлоридна сол.
3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и като активен ингредиент ефективно антиинсултно количество от съединение съгласно претенции 1 или 2.
4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съдържа също така буферна система, изотоничен агент и вода.
5. Състав съгласно претенции 3 или 4, характеризиращ се с това, че носителят съдържа циклодекстрин или негово етерно производно.
6. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите от 3 до 5, характеризиращ се с това, че ефективно инсултзащитно количество от съединение съгласно претенции 1 или 2 се смесва старателно с фармацевтично активен носител.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че активният ингредиент се смесва старателно с воден разтвор на циклодекстрин или на негово етерно производно, в даден случай при добавяне преди, по време на или след смесването и на други фармацевтично приемливи съставки, и по избор така полученият разтвор се подлага на лиофилизиране, и по-нататък при желание полученият лиофилизиран остатък може да се разрежда с вода.
8. Използване на съединение съгласно претенции 1 или 2 за получаване на лекарствено средство за лечение на топлокръвни субекти, страдащи от инфаркт, характеризиращо се с това, че се прилага ефективно инсултзащитно количество от съединението.
9. Използване на съединение съгласно претенции 1 или 2 за получаване на медикамент за лечение на топлокръвни новородени субекти, страдащи от постасфикциални мозъчни увреждания, характеризиращо се с това, че се прилага ефективно количество от съединението.
10. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че пиперидин с формула II се подлага на N-алкилиране с алкилиращ реагент с формула III

OH

Лп/ \-iiZ /IV ³

-♦А/ ^F-O в която W¹ представлява подходяща активна отцепваща се група, в инертен спрямо реакцията разтворител, в даден случай в присъствие на подходяща база, или пиперидин с формула II взаимодейства с епоксид с формула IV в инертен спрямо реакцията разтворител /п/ /IV или производно на тиокарбамид с формула VII, в която W² означава например водород, халоген, С_{( 6} алкилокси или С₁₆ алкилтио, се циклизира в инертен спрямо реакцията и в даден случай в присъствието на подходящ окислител или съединение с формула VIII взаимодейства с бензотиазол с формула IX в инертен спрямо реакцията разтворител и в даден случай в присъствие на подходяща база —»/V

ДШ/ /IX/

30 като във формули VIII и IX заместителите Q¹ и Q² са избрани така, че по време на реакцията на алкилиране да се получи радикал с формула -N(CH3)-, например където Q¹е подходяща отцепваща се група, Q² е ради35 кал с формула -HN/CH3/, или когато Q¹ е радикал с формула -NH/CH₃/, Q² е подходяща отцепваща се група, или N-заместен 4-пиперидинон с формула X взаимодейства с бензотиазоламин с формула XI в инертен разтво40 рител, в присъствие на подходящ редуктор

CHq

AV или рацемична смес на съединение с формула I се превръща в смес на диастереомерни соли с подходящ разделящ реагент, като например хирална киселина, и получената смес

50 се разделя по физичен метод, например чрез селективна кристализация или чрез хроматография, и след това отделените диастереомер13 ни соли се превръщат в съответните енантиомерни форми на съединението с формула I, чрез хидролиза в кисела или алкална водна среда, в даден случай при повишена температура, или енантиомерно чист епоксид с фор- 5 мула IV взаимодейства с междинен продукт с обща формула II в инертен спрямо реакцията разтворител, при което се получава чиста енантиомерна форма на съединението с формула I, и при желание съединението с формула I се превръща в сол при третиране с фармацевтично приемлива киселина или съответно солта се превръща в свободна база при третиране с алкално вещество.