PT99286A - Processo para a preparacao de derivados da ergolina - Google Patents

Description

A presente invenção relaciona-se com novos derivados de ergo-lina. Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de fórmula I

(I) na qual R1 ê hidrogénio ou alquilo em C -C^,

Rg é furanilo, fenilo ou fenilo monossubstituído ou dissubsti-tuído por flúor, cloro, bromo, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^ ou trifluorometilo e

Rg é cloro, bromo ou iodo sob a forma de base livre ou de sal de adição de ácido.

De acordo com a prática usual na literatura técnica, a representação da fórmula I acima liga os isómeros com a configuração indicada, assim como os seus antípodas. A invenção cobre tanto os antípodas como as suas misturas, por exemplo, as suas misturas racêmicas.

De preferência, qualquer alquilo ou alcoxi tem um ou dois átomos de carbono e em especial um. R^ é preferencialmente alquilo, particularmente metilo R2 é preferentemente fenilo, particularmente fenilo não subs-

tituído e

Rg ê preferentemente cloro. 0 composto preferido é ( + ) - |j)R ( 5β, 9o(, 10o()]-2-cloro-6-metil-9 fenil-ergolina sob a forma de base livre ou de sal de adição de ácido. A invenção prevê um processo para a produção de um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de ácido, que compreende a halogenação de um composto de fórmula II,

H

(II) na qual R^ e R^ são como definidos acima e se recuperar o composto resultante de fórmula I sob a forma de base livre ou de sal de adição de ácido. A halogenação de compostos de fórmula II podem ter lugar de acordo com métodos bem conhecidos da química de alcaloides de cravagem do centeio.

Trabalhando as misturas da reacção obtidas de acordo com o pro cesso acima, é purificação dos compostos de fórmula I assim obtida, pode ser efectuada de acordo com métodos conhecidos.

Os racematos podem ser separados em componentes individuais opticamente activos, usando métodos conhecidos, por exemplo, formação de sais de adição de ácidos com ácidos opticamente activos, e cristalização fraccionada dos sais de adição de ác^ do diastereoisomêricos.

Compostos de fórmula I opticamente puros podem também ser obti dos de materiais de partida opticamente puros.

Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir de formas de base livre, de maneira conhecida, e vice versa.

Os compostos de partida de fórmula II podem ser produzidos de acordo com o seguinte esquema de reacção, usando métodos conhe eidos, por exemplo, como descrito no Exemplo 1 seguinte: *e

Epimerisação

y

4

Apes ar da produção dos produto s de parti elas são conhecidos ou podem s er produzi nhec idos ou de mane ira análoga a process Os n ovos compostos sob a forma de base 1 ção f arma ceuticamen te a .cei táve 1, aqui re de acordo com a inv ençã .0, têm actividade além diss 0, usados como 1 compos ições farm da não estar descrita, dos por processos co-os conhecidos. ivre ou de sal de adi-feridos como compostos farmacológica e são, acêuticas.

Os compostos de acordo com a invenção, têm, em particular, actividade antagonística em dopamina "in vivo" no sistema nervoso central, que é demonstrado nos modelos animais seguintes:

Usando diálise cerebral [método de A.Imperato and G.di Chiara, European Journal of Pharmacology, 156 (1988) 385-393] em ratazanas com movimentação livre, um aumento significativo da libertação da dopamina ê estabelecido em doses compreendidas entre cerca de 1 e 5 mg/kg l.p.

No rato, com doses de cerca de 2 mg/kg s.c ou p.o foi observada uma inibição significante de capacidade de levantamento induzida por administração subcutânea de 0,5 mg/kg de apomorfina

Na ratazana, em doses compreendidas entre cerca de 1 e 10 mg/k p.o ou s.c ou cerca de 0,1 a 1 mg/kg i.p., os compostos de acordo com a invenção inibem o aumento da actividade locomoto-ra, o que foi induzido pela administração de 10 mg/kg p.o. de D1~agonisto(-)-(6aR,12bR)-4,6,6a,7,8,12b-hexa-hidro-7-metilin-dolo [4,3-ab]fenantidida. Neste ensaio, a substância a ser ensaiada é aplicada uma hora antes de D^-agonisto, e a actividade locomotora é medida sob luz vermelha usando células foto-eléctricas.

Os compostos de acordo com a invenção podem, além disso, ser usados como antagonistas de dopamina, por exemplo, no tratamen to da esquizofrenia.

Uma dosagem diária indicada está compreendida entre cerca de 10 e 200 mg, em especial, entre cerca de 40 e 160 mg, de um composto de acordo com a invenção, juntamente com veículos ou diluentes, sólidos ou líquidos. A presente invenção prevê, além disso, um processo para a produção de uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção em associação com, pelo menos, um veículo ou diluente farmacêutico. Tais composições podem ser fabricadas de maneira convencional.

Nos Exemplos seguintes, todas as temperaturas não estão corrigidas e estão em graus Celsius. EXEMPLO 1 ( + )-Ç5R(5/3,9^,10c<)] -2-cl oro-6-metil-9-feni-ergolina a) (-)-(2aS)-l-benzoil-4-metilamina-1,2,2a,3-tetrahidro-benz-[c , d] indolo

Il2 g de metilamina são introduzidos, a 0°-5° numa solução de 20 g (73 moles) de (+)-1-benzoil-l,2,2a,3,4,5-hexa-hidro-4-ce-tobenz-[c,d]indol e 2 g de catalisador de montmorilonite (K10) em 200 ml de tetra-f idrofur.ano. Depois de se agitar durante 5 horas a 0°, a solução é filtrada, o dissolvente é concentrado por evaporação e recristalizado em cloreto de metileno/éter. 0 composto do título, assim obtido, funde a 163° (decomp.). 20 o jc*] = -154 (c= 1 em cloreto de metileno).

b) (-) - C3S ( 9o()3-1-benzoi 1-2,3-dihidro-5,10-didehidro-7-oxi-6--metil-9-fenil-ergolina 12,5 g (75 moles) de cloreto de ácido cinâmico, dissolvido em 60 ml de cloreto de metileno, e adicionado gota a gota a -20° a uma solução de 20,9 g (72 moles) do composto obtido em a) e 11 ml (130 moles) de piridina em 400 ml de cloreto de metileno Depois de se agitar durante 3 horas e meia, a solução da reac-ção é lavada com água, 2 N ácido clorídrico e saturada em KHC0 . Depois de se secar sobre sulfato de magnésio, o óleo

O amarelo acastanhado é cristalizado com acetona/pentano. P.F.: 248-250°. = —149,3° (c= 1 em cloreto de metileno). c) ( + )-C3S(9a')"]-l-benzil-2,3-dihidro-5,10-6-metil-9-fenil-er-golina

Hidrogeneto de alumínio é produzido adicionando 10,1 g (100 mo les) de ácido sulfúrico, gota a gota, a -30°, a uma suspensão de 7,8 g (200 moles) de hidrogeneto de alumínio-lítio em 175ml de tetra-hidrofurano. 17 g (41 moles) do composto obtido em b) são adicionados, gota a gota, a esta suspensão a 15-20°, duran te 30 minutos. Depois de se agitar durante 2 horas, 25 ml solu ção saturada de Na^SO^ e 10 ml de NaOH concentrado são adicionados, gota a gota, a 0°. Depois de filtração e evaporação do dissolvente, o resíduo ê cristalizado de éter/pentano, P.F.: 144-146°. 20 o = 111,5° (c= 1 em cloreto de metileno). d) (—) — £.3 S ( 5/3,9c/, 10j3)]-l-benzil-2,3-dihidro-6-metil-9-fenil--ergolina 3,4 g de NaCNBHg adicionam-se a 0° a uma solução de 14 g (35,6 moles) do composto obtido em c) e 50 mg de bromo-cresol verde

em 450 ml de tetra-hidrofurano/metanol (2:1). Mantém-se o pH em 5 adicionando 14 ml de 4,3 N ácido clorídrico em metanol. Depois de 2 horas e meia, a solução é concentrada por evaporação, tornada alcalina com K C0q saturado e extraída com clore-to de metileno. Depois de seca e evaporada, obtêm-se cristais amarelos com um p.f. de 89-92°. 20 o [V] = -39,9 (c= 1 em cloreto de metileno). e ) ( - ) - [3S ( 5β, 9#, lOt*)·] -1 -benzi 1-2,3-dihidro-6-metil-9-f enil-ergolina

Uma solução de 12 g (32 moles) do composto obtido em d), 8,5 g (32 moles) de 18-crown-6 e 3,6 g (32 moles) de potássio-t.-bu-tilato em 250 ml de sulfóxido dimetilo absoluto, agita-se durante 18 horas â temperatura ambiente. Depois de diluição com 500 ml de água de gelo, tem lugar a extracção 3 vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas são lavadas 1 vez com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. 0 óleo castanho escuro é crsitalizado em acetona/pentano. P.F. 125-127°. 20 o [dç] p = -107,4 (c= 1 em cloreto de metileno). f) (-) - C3S ( 5 '3, 9pç, 10&0 | -2,3 , dihidro-6-met il-9-f enil-ergolina

Uma solução de 6,0 g (15 moles) do composto obtido em e), 30ml de 1 N ácido clorídrico e 500 mg de catalisador Pd (10%) em 100 ml de metanol ê hidrogenada à temperatura ambiente. Depois de filtração do catalisador, mistura-se a solução com 100 ml de hidróxido de sódio 2 N e extrai-se com cloreto de metileno. Depois de se secar sobre sulfato de magnésio, as fases orgânicas concentram-se por evaporação. 0 resíduo cristalino funde a 158-160°. L^J D =-86,6 (c= 1 em cloreto de metileno).

g) ( + )-f5R(9 tf, 1Otf)] -6-metil-9-fenil-ergolina

Uma solução de 4,5 g (14,8 moles) do composto obtido em f), 5,2 g (44,3 moles) de índole e 2,8 g de anidrido de ácido ben-zenoselénico em 90 ml de tetra-hidrofurano é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Depois de concentrado por evaporação, o resíduo é recristalizado de éter/acetona. P.F.:>290°. Md20- 31,0° (c= 0,5 em piridina). h) ( + ) - [5R ( 5|9, 9^, 100()] -2-cloro-6-meti 1-9-fenil-ergolina 1,76 ml de eterato de BF3 adicionam-se a -10° a uma suspensão que consiste em 2 g de ( + )- [5R( 5já, 9 o(, 10c<)]-6-metil-9-f eni 1-er-golina em 30 ml de acetonitrilo. 0,54 ml de cloreto de sulfu-rilo adicionam-se, gota a gota, a 0°, à solução homogénea durante 5 minutos. Depois de se agitar durante 30 minutos, realiza-se o processamento adicionando 5 ml de solução de carbonato de sódio 4 N, extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e recrista- liza-se em metanol/acetona. P.F.: desde 230°, decomposição. 20 o = 30,8 (c= 0,5 em piridina). 0 enantiómero seguinte é obtido analogamente ao Exemplo 1:

Exemplo Ri R2 R3 M.p. (base) Rotação 2 1 o 1 P3 i ω p-Cl-fenil Cl 230-245°(decomp.) +

As seguintes formas racémicas obtêm-se analogamente ao Exemplo 1, mas partindo com (+)-1-benzoil-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-ce-to benz £c, d] indole:

Claims (4)

1. t REIVINDICAÇÕES lâ - Processo para a preparação de derivados fórmula I J

   na qual R1 é hidrogénio ou alquilo em a C^, é furanilo, fenilo ou fenilo monossubstituído ou dissubsti-tuído por flúor, cloro, bromo, alquilo em a C^, alcoxi em C^-C^ ou trifluormetilo e Rg é cloro, bromo ou iodo, ) sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição, ca-racterizado pelo facto de compreender a halogenação de um composto de fórmula II H

   em que e R^ são como se definiu acima, e se recuperar o com posto de fórmula I resultante sob a forma de base livre ou de sal de adição de ácido.
2. 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final se obter um composto de fórmula I no qual R^, R^ e R^ são respectivamente CH , p-Cl-fenilo e Cl; O CH , fenilo e Cl; O CHg, p-F-fenilo e Cl; CHg, p-CFg-fenilo e Cl; CH , fenilo e Br; ou ó CHg, fenilo e I, sob a forma de base livre ou de sal de adição de ácido.
3. 3- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter (+)-fj5R( δβ, 9«, 1Ο0<)[}-2-cloro-6-metil-9-f enil-ergolina sob a forma de base livre ou de um sal de adição de ácido.
4. 4- - Processo para a preparação de composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1 sob a forma de base livre ou de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula I com um diluente ou um veículo farmaceuticamente acei tável. 5â - Processo para o tratamento de pertubações do sistema nervoso central provocadas por dopamina em seres humanos, caracte rizado pelo facto de se administrar aos pacientes que necessitam esse tratamento uma quantidade antagonista da dopamina de,

   pelo menos, um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceu ticamente aceitável, de preferência, administrada diariamente, compreendida entre cerca de 10 e 200 miligramas conjuntamente com substâncias veiculares ou diluentes farmaceuticamente acei táveis. Lisboa, 18 de Outubro de 1991 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial

   AMÉRICO DA SILVA CARVALHO Agente Oficia! da Propriedade Industrial Rua IVarquês de FronÍeira, N." 127· 2." 1000 LISBOA