PT89518B

PT89518B - Processo para a preparacao de derivados de ergolina

Info

Publication number: PT89518B
Application number: PT89518A
Authority: PT
Inventors: Rene Amstutz; Roland Achini
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1988-01-26
Filing date: 1989-01-24
Publication date: 1994-02-28
Also published as: ES2011986A6; GB8901440D0; DK32389A; SE8900256L; JPH01224374A; GB2214183A; IT1229537B; PT89518A; FI890337A; DK32389D0; FR2626177B1; NL8900185A; LU87439A1; IL89063A0; FR2626177A1; GR890100048A; KR890011882A; FI890337A0; ZA89640B; HUT51275A

Description

.wEttxÔaiA DESCRITIVA DO INVENTO para

PROCESSO PAPA. A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ERGOLINA” que apresenta

SANDOZ, S.A., suiça, industrial, com sede em Basileia, Suiça

A invenção refere-se ao processo para a preparação de derivados de ergolina substituídos na posição 9 e não substituídos na posição 8, de fórmula I

(I) na qual 2^ e têm as significações referidas nas reivindicações possuindo actividade dopaminérgica, caracterizado por se oxidar um composto de fórmula II

correspondente.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de ergolina.

A invenção proporciona derivados de ergolina não substituídos na posição 8 e substituídos na posição 9, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.

Estes derivados de ergolina, que serão denominados em seguida como novos compostos, compreendem os derivados não substituídos na posição. 8 e substituídos na posição 9 de todos os alcaloides naturais, e dos seus derivados sintéticos que contêm o sistema tetracíclico da ergolina. Os referidos derivados podem ter numa ou em várias das posições 1, 2, 4, 5, 6» 7, 10, 12, 13 e 14 qualquer dos grupos usualmen te encontrados nas referidas posições, na química dos alcaloides da cravagem do centeio, por exemplo, os descritos em Ergot Alkaloids and Related Compounds, Handbook of Experimen tal Pbarmacology, Tomo 49, Ediçãò B. Berde e H. 0. Schild, Berlin Heidelberg New York 1978. Os ditos compostos podem estar presente em formas racémicas ou õpticamente activas, por exemplo, como isémeros 9R ou 9S. A invenção relaciona-se

tanto com as formas de racematos como com as formas ópticamente activas.

Os novos compostos podem estar presentes na forma de base livre ou na forma de sais de adição de ácido. A invenção relaciona-se tanto com as formas de bases livres, co mo com as formas de sais de adição de ácidos.

substituinté na posição 9 é, de preferência, um grupo arilo.

grupo arilo pode ser, por exemplo, um radical ho mo-aromático ou hetero-aromático, monocíclico ou poli-ciclíco, opcionalmente mono-substituído ou poli-substituído. Como substituintes entram em consideração, por exemplo, o iialogéneo, grupos hidroxi, aciloxi, trifluormetilo, alcoxi, arilo, nitro, alcoxicarbonilo, acilamino ou alquilamino.

De preferência, o grupo arilo é um grupo fenilo opcionalmente substituído, especialmente um grupo fenilo não substituído.

A invenção relaciona-se, em particular, com os com postos da fórmula

(I) em que

Rj significa hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^, e

R₂ significa um grupo furilo ou fenilo mono-substituído ou dissubstituído por flúor, por cloro, por bromo, por alquh lo em P^or trifluormetilo ou por alcoxi em G-^-C^, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.

De acordo com a prática habitual na literatura, a representação da fórmula I acima referida, meros com a configuração tal como indicada, típodas dos ditos isómeros. A invenção compreende das e os correspondentes racematos de fórmula I.

compreende os iso e também os anos antípo

Cada grupo alquilo ou alcoxi contem, de cia, um ou dois átomos de carbono, em especial um carbono.

preferênátomo de

Um grupo de compostos de fórmula I compreende os compostos em que R^ tem o significado acima definido e Rg si gnifica furanilo, fenilo ou um grupo fenilo monossubstituído ou dissubstituído por vlúor, por cloro, por bromo, por al quilo em ou por alcóxi em C^-C^.

A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de novos compostos, caracterizado pelo f&c to de compreender a fase de oxidação de uma correspondente

2,3-dih.idroergolina e a recuperação do composto resultante na forma de dos.

base livre ou na forma de sal de adição de áciinvenção relaciona-se, mais particularmente, com para a preparação, de um composto de fórmula I carac

A um processo ou com um sal de adição de ácido do referido composto, terizando-se o processo por compreender a fase de oxidação

(II)

li em que R, e R_o têm os significados acima clefenidos, e a re- j | cuperação do composto de fórmula I resultante na forma de ba I se livre ou na forma de sal de adição de ácidos.

A oxidação do composto de fórmula II pode ser levada a cabo de acordo com métodos conhecidos na química dos alcaloides da cravagem do centeio, usando um agente de oxidação suave, tal como òióxid.0 àe manganês ou benzeno/anidri d.o de selénio.

A elaboração das misturas reaccionais obtidas de acordo com o processo acima descrito e a purificação dos com postos de fórmula I assim obtidos, podem ser efectuados de acordo com métodos conhecidos.

Podem-se separar os racematos nos compostos indivi duais, ópticamente activos, de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por formação de sais de adição de ácido com áci dos ópticamente activos, e cristalização fraccionada dos sais de adição de ácido de diasteroisómeros. Os compostos de fórmula I ópticamente puros podem ser obtidos também a partir d.e matérias de partida ópticamente puras.

Os saiβ de adição a partir das formas de base vice-versa.

de ácidos podem ser preparados livre, de maneira conhecida e

Podem preparar-se os compostos de fórmula II de acordo com o seguinte esquema, utilizando métodos conhecidos, por exemplo, tal como se descreve mais adiante

Redução <—————

Η

V

III

II

Embora não se descreva a preparação de partida, estes são conhecidos ou podem ser acordo com processos conhecidos.

dos produtos produzidos de conhecidos ou em analogia com processos

A invenção partida das fórmulas finido anteriormente cêuticos.

compreende igualmente os compostos de II, III, IV, V e VI de acordo com o de e a sua utilização como produtos farma i

Os novos compostos, na forma de bases livres ou ná forma de sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, referidos em seguida, como compostos de invenção, exi bem uma actividade farmacológica e, por conseguinte, são úteis como produtos farmacêuticos.

em particular,

Os compostos da invenção apresentam, uma actividade doparminérgica, nos ensaios habituais. Assim, por exemplo, em ratazanas lesionadas unilateralmente nas vias nigro-neostratal-dopamina pelo efeito de uma injecção de 6-hidróxi-dopamina na substância nigra, os compostos da in venção, ao serem administrados por via oral em dosagens com preendidas entre aproximadamente 1 e aproximadamente 50 mg/ /kg, ou então por via subcutânea ou intraperitonal, em dosa gens compreendidas entre aproximadamente 0,5 e aproximadamen te 5 mg/Kg, de acordo com o método de U. Ungerstedt et al., Brain Res. 24, 485 (1970) ^e substancialmente o mesmo método que o descrito por J. lá. Vigouret et al., Pharmacology 16 (Ssuppl. 1) 156 195 (1978)» induzem uma rotação na direcção do lado não desenervado.

Os compostos da invenção são, por conseguinte, úteis como agentes anti-Parkinson.

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adiçãt de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, referidos em seguida como os compostos preferidos, possuem particularmente uma po

tente actividade anti-Parkinson.

Os compostos preferidos demonstram também actividade nos seguintes ensaios:

No ensaio de observação levado a cabo com o rato, os compostos da invenção, administrados por via oral em dosagens de 1 a 300 mg/Kg, induzem um prolongamento da fase de vi^gília e uma maior reactividade aoe estímulos externos.

No ensaio do ciclo sono/vigília feito ccm ratazanas implatadas cronicamente, os compostos, administrados por via oral em doses compreendidas entre aproximadamente 1 e aproximadamente 100 mg/Kg» aumentam a fase de seno

No ensaio de carbono-14 dedoxiglucose e efectuado o rato [de acordo com os princípios de L. Sokoloff, Journal of Cerebral Bloqd Flow and Metaboliam 1981, 1, 7 - 36, Η. E.. Savaki et al., Brain Research 1982, 233« 347 e J. Uc. Culloch et al., Journal of Cerebral Blood Plow and Metabolism 1981, 1, 133 - 136] , os compostos, adm1ni strados por via oral em doses compreendidas entre aproximadamente 1 e 300 mg/Kg, al teram a assimilação do carbono-14 desoxiglucose em áreas par ticulares do cérebro, particularmente em áreas dopaminérgi-| cas.

Os compostos preferidos tê&, por conseguinte, uti lidade para o tratamento de demência degenerativa primária, em particular da demência senil do tipo Alzheimer.

Os compostos preferidos exercem ulteriormente uma actividade anti-depressiva, como demonstram os ensaios efec tuados com animais, por exemplo, pela inibição da catalépsia e da ptose induzida pela tetrabenzina, no rato.

Grupos de 6 ratazanas de cada vez

Spragué-Dewley) recebem a substância a ensaiar nos 30 minutos ante riores à administração da tetrabenazina (10 mg/Kg. por via

I

minuto

da tetrabenazina, determina-ae a catalepsia, em cada rataza na colocando—se as patas dianteiras sobre um bloco de madei^ ra de 7 cm de altura. Determina-se o tempo durante o qual ou animais se aguentam na referida posição não natural, até um máximo de 45 segundos. Imediatamente depois da determinação da catalepsia, regista-se aavaliação do grau da ptose nu ma escala de 4 pontos.

A ausência de ptose representa-se por 1, enquanto que aavaliação 4 indica um completo fechar dos olhos. Os valores dos escoros determinados em separado, somam-se, de forma a que a avaliação máxima possível seja 8. Quando se observa uma catalepsia de 29 segundos ou menos, considera-se que a catalepsia induzida pela tetrabenazina é antagoni zada. Os ratos com a avaliação de ptose inferior a 5, são considerados como estando protegidos contra o efeito ptósico da tetrabenazina. Repete—ββ o processo nos 60 minutos pos teriores à administração da tetrabenazina. Os efeitos antagonísticos são expressos em percentagens.

No ensaio acima descrito, os compostos preferidos inibem a catalepsia e a ptose induzidas pela tetrabenazina depois da administração por via intraperitonál^ de doses de 5 a 50 mg/Kg.

Os compostos preferidos têm, portanto, utilidade co.uo anti-depressivos.

Os compostos preferidos possuem além disso uma actividade anxiolítica, tal como demonstram os ensaios efe£ tuados com animais, por exemplo, o ensaio com 4 placas, de acordo com C. Aron et al., Neuropharmacology 10, 459 - 469 (1971)· No referido ensaio, os compostos preferidos demonstram uma actividade, depois da administração por via oral, de dosagens compreendidas entre 10 e 100 mg/Kg.

como

Por conseguinte, os compostos preferidos, são úteis anxiolíticos.

Os compostos preferidos possuem também uma activicontra a obesidade, tal como demonstram os ensaios com por exemplo, pelo seu poder de baixar o peso do cor dade animais, po e de diminuir o consumo de alimentos no cão, depois da administração em doses de 7 a 23 mg/Kg/dia, ou então pela sua actividade no ensaio Competitive Feeding Situation Test.

No referido ensaio, pares de ratos machos, da raça OE-1, são forçados a competir durante 1C minutos, por um únJ. co pedaço de alimento, depois de terem sido mantidos em jejum durante 6 horas, antes de serem colocados numa gaiola neutra. Devido à falta de espaço entre os ratos, a tendência para comer é desprezada pela tendência de interacção social. Um dos ratos recebe a substância activa, enquanto que outro recebe placebo por via oral., 1 hora antes do ensaio. As fre quências e durações das actividadee sociais a os turnos de comer são registados para ambos os animais. Determina-se a actividade das substâncias activas determinando as diferenças médias as respostas de comportamento dos ratos tratados com a substância activa e os tratados com placebo (dentro de um grupo). Sn todos os casos, ensaiam-se 8 pares de ratos por tratamento, empregando o ensaio de “Wilcoxon sign rank**. para julgar os significados dos efeitos, dentro dos grupos

Como controlo indepen que ambos os ratos recebeu “escoros desses ratos e são avaliadas usando o en (p 0*05» 2-extremidades p2-tailed*]) dente, serve um grupo separado em o veículo. As diferenças entre os as dos grupos de ratos ensaiados, saio Mann-Whitney U (isto é, comparações em cruzado).

No ensaio anterior, os compostos preferidos induzem a uma redução da alimentação, dependente da dose, depoin da administração por via oral de 3 a 30 mg/Kg enquanto que com as mesmas dosagens, o número de interseções sociais muda

Os compostos sociais são, portanto, agentes contra a obesidade.

úteis como

Os compostos preferidos exibem além disso uma actl vidade cardo-vascular, tal como demonstrado nos ensaios com animais, por exemplo com o cão anestesiado, de acordo com B. J. Clark, Postgrad. iéed. J. 57 (suppl. 1), página 45 - 5^Λ(1981). Neste ensaio, os compostos reduzem a pressão sanguínea, aumentam o fluxo de sangue na artéria do mesentério e diminuem a resistência veicular mesentérica, depois da admi nistração por via intravenosa de 0,5 mg/Kg.

Os compostos preferidos têâ, por conseguinte, utilidade para o tratamento da hipertensão, de um ataque cardía co congestivo e de um ataque renal crónico.

As diversas indicações acima mencionadas sugerem que os compostos preferidos, são igualmente úteis no tratamento de esquizofrénicos (sintomas negativos).

Para todas as indicações mencionadas, uma dose dia ria indicada estará compreendida entre a^roximadamente 20 mg e aproximadamente 200 mg de um composto de acordo com a presente invenção, em associação com agentes veiculares ou dj luentes, sólidos ou líquidos.

De acordo com o anterior, a presente invenção propor ciona igualmente um composto da invenção destinado a ser utilizado como fármaco, por exemplo, para o tratamento da doença de Parkinson, da demência degenerativa primária, da depro£ são, da angústia, da obesidade, da hipertensão, de um ataque cardíaco congestivo, de um ataque renal crónico e da esqui v.n frenia.

A presente invenção proporciona posteriormente coil posições farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com a invenção, em associação com, pelo menos, um agente ve cular ou diluente. Tais composições podem ser preparadas de maneira convencional.

A presente invenção oferece ainda um método para o tratamento da doença de Parkinson, de demência degenerativa primária, da depressão, da angústia, da obesidade, da hipertensão, de um ataque cardíaco congestivo, de um ataque renal crónico ou da esquizofrenia, método este que compreen de a administração a um paciente que necessite de tal trata mento, de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da invenção em forma farmacêuticamente aceitável.

A invenção compreende igualmente um processo de preparação de uma composição farmacêutica, processo segundo o qual se mistura entre 0,1% e 99,9% de um derivado de ergo lina não substituído na posição 8 e substituída na posição 9, na forma de base livre ou na forma de um sal de adição de ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico com um agente veicular ou diluente aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Nos exemplos seguintes, todas as temperaturas estão indicadas em graus Celsius e não estão corrigidas.

EXJ&PLO 1: ( + )-[3b( 5^,90(.10^ -6-metil -9~fenil-ergolina ou (+)~[3b,9R,1Qh] -6-metil-9-‘fenil-ergolina

Introduzem-se a 0-5°, 12 g de metilamina numa solu ção de 20 g (73 miãol) de (+)-l-benzoil-l,2,2a,>,4,5-hexahidro—4— cetobenz-j”c,d^ indol e 2 g de catalisador de montmorilonite (K10) em 200 ml de tetrahidrofurano. Depois de se agi tar durante 5 horas a 0°, filtra-se a solução, concentra-se

o dissolvente poi’ evaporação e recristaliza-se em cloreto dá ' o 'i

metileno/éter. 0 composto do título assim obtido funde a 16p ] D° * -¹^° (c = 1 em cloreto de metileno).

(~)~[3S(9a(j] -l-benzoil-2,3~dihidro-5*10-didehidro-7-ox<>~

-6-metil-9-fenil-ergolina (decomp.),

b) do to de

A uma 3olução de 20,9 g (72 máiol) do composto obt:.em a), e 11 ml (130 mMol) de piridina em 400 ml de clorede metileno, adicionam-se, gota a gota, a uma temperatura -20°, 12,5 g (75 mòâol) de cloreto de ácido cinâmico dissolvido em 60 ml de cloreto de metileno. Depois de se ter agitado durante 3 horas e meia, lava-se a solução reaccional com água, com ácido clorídrico 2N e com KHCO^ saturado. Depois de seco com sulfato de magnésio, cristaliza-se o óleo cinzento pardo-amarelo com acetona/pentano. Ponto de fusão: 248-250°^^° » 149*5° (c - 1 em cloreto de metileno).

(+)-f3S(9°ò] -l-benzoil-2,3-dihidro-5*lO~<lidehidro-6-metil-9-fenil-ergolina

Prepara-se hidreto de alumíni o adicionando, gota gota, 10,1 g (100 mMol) de ácido sulfúrico a uma suspensã

c) ,0 a

de 7»8 g (200 miíol) de alumínio-hidreto de litio eia 175 nil de tetrahidrofurano a -30°. A esta suspensão adicionam-se go tejando, a 15-20°, durante 30 minutos, 17 g (Al mtol) do con posto obtido em b). Depois de se ter agitado durante 2 horas, adicionam-se gota a gota, a 0° sucessivamente, 25 ml de uma solução saturada de Na^O^ e 10 ml de NaQH concentrado. Filtra-se, evapora-se o dissolvente e cristaliza-se o resíduo em éter/pentano. Ponto de fusão: 144-146°.

Hd° · ’ 1 em cloreto de metileno).

d) (-)-[jS(5^,9^«10^)] -l-benzoil-2,3-dihidro-6-metil-9-fenil-ergolina

Adicionam-se, a uma temperatura de 0°, 3,4 g de KaOKBHj, a uma solução de 14 g (35*6 mliol) do composto obtiI!

4>0 ml de te adicionando em c) e 50 mg de brometo de cresol verde em trahidrofurano/metanol (2:1). iúantem-se o pH a ι do 14 ml de ácido clorídrico 4,3N em etanol. Ao fim de duas horas e meia, concentra-se a solução por evaporação, alcaliniza-se com ^2^3 saturado leno. Depois de secar e de obtêm-se cristais amarelos com um ponto de fusão de 89 - 92° cA |^C = -39,9° (c = 1 em cloreto de metileno).

e ) (-)-Γ?β(5^ ,9^,10/51 -l-beuzoil-2,3-dihidro-6-metil-9-f ee extrai-se com cloreto de metise concentrar por evaporação,

Agita-se durante 18 horas, à temperatura ambiente solução de 12 g (52 miíol) do composto obtido em d), 8,5 uma g (32 màiOl) de 18-Crownr-6 e 3,6 g (32 milol) de butilato terc. de potássio em 25C ml de sulfóxido de dimetilo absoluto. Dilui-se em seguida com 500 ml de água gelada, extrai-se a solução 3 vezes com acetato de etilo e lavam-se as fases orgâ nicas com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concen tram-se por evaporação. Recristaliza-se o éleo cinzento escuro obtido em acetona/pentano. Ponto de fusão: 125-127°. K² _D° —°

f) « -107*4 (c « 1 ea cloreto de metileno).

í-)- [3S( 5yfl * 9 «X» 10X5] -2,3-dihidro-6-metll-9-f enil-ergolina

Hidrogena-se à temperatura ambiente uma solução do 6,0 g (15 mMol) do.composto obtido em e), 30 ml de ácido cio de me-a 80com rídrico IN e 5θθ ®g d® catalisador Pd (10%) em 100 ml tanol. Depois da filtração do catalisador, mistura-se lução com 100 ml de hidróxido de sódio 2N e extrai-se cloreto de metileno. Depois de seco sobre sulfato de magnésio, concentra-se as fases orgânicas por evaporação. 0 resí duo cristalino funde a 158 - 160°.

= -86,6° (c · 1 ei cloreto de metileno).

g) ( + )- [$R(^*9<,lO^<a()]~6-metil-9-fenil-ergolina

Agita-se durante 4 horas, à temperatura ambiente,

uma solução constituída por 4,5 g (14,8 mi.ol) do composto obtido em f), 5,2 g (44,3 mftiol) de indol e 2,8 g de benzeno í selénio anidrido em 90 ml de tetrahidrofurano. Depois da com centração por evaporação, cristaliza-se o resíduo em acetona/éter. Ponto de fusão >290°.

= 31,0° (c = 0,5 em piridina).

Procedendo de maneira análoga à descrita no xjcemplo 1, mas utilizando (+)-l-benzoil-l,2,2a,3,4·, 5~bexahidro-4-cetobenz(c,d)-indol, preparam-se os racematos seguintes:

Exemplo	^R1	*2	P.F. (base)
2	^CH5	Fenilo	266 - 267°
3		p-Cl-fenilo	263 ~ 265°(decomp.)
4		Fenilo	227 ~ 228°
5	ch₃	Furani1n	250 - 252°
6	CH,	3,4-diCtee-fenilo	241 - 243°
7	H	Fenilo	237 - 233°
8	ch₃	p-F-fenilo	277 - 282°(decomp.)
9	^5	p-CF,-fenilo 3	240 - 243°(decomp.)

Os enantiómeros seguintes são produzidos de manei ra análoga à descrita no Exemplo 1, utilizando o enantiámero apropriado de 1-benzoil—1,2,2a,3,4·, 5~b.exah.idro— 4-cetobéns. [3, d] indol:

Exemplo	^E1	«3	P. F. (base)	Rotação
10	CHj	Fenilo	>300°	-
11	Cxl^	p-F-fenilo	a partir de 260° decomp.	+
12	ch₅	p-F-fenilo	a partir de 270° decomp.	—

Claims

IVirOTCAÇOES:

adição de um ácido.
2s.

fórmula I

- Processo para em que *1 e₂ significa a preparação de um composto de hidrogénio ou (I) alquilo em C^_^, e furanilo, fenilo ou um grupo fenilo monossubssignifica tituído ou dissubstituído por flúor, por cloro, por bromo, por alquilo em Cj_^, por trifluormetilo ou por alcoxi em C·^ , de um ácido, caracterisado pelo facto de compreender operação de oxidação de um composto de fórmula (II) sob a forma de base livre ou de sal de adição a (II) em que e ⁰³ significados definidos anteriormente, ! e a recuperação do composto da fórmula I resultante sob a forma de base livre ou de um sal de adição de um ácido.

- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar 0,1% I e 99,9% de um derivado de ergolina nao substituído na posição 8 e substinuído na posição 9, sob a forma de base livre ou de um sal de adição de ácido, de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, aceitável sob o ponto de vista farma cêutico, comum agente veicular ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4-ê. - Àtétodo de tratamento da doença de Parkinson, da demência degenerativa primária, da depressão, da angústia, da obesidade, da hipertensão, do ataque cardíaco congestivo, do ataque renal crónico e da esquizofrenia em pacientes que necessitem de um tal tratamento, caracterizado pelo facto de se administrar aos referidos pacientes uma dose diária de um í derivado de ergolina não substituído na posição 8 e substiI tuído na posição 9» sob a forma de base livre ou de um sal de adição de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmaI cêutico, preparado de acordo com as reivindicações 1 ou 2, I de preferência numa dose compreendida entre 20 e 200 miligra mas, aproximadamente.