HU210805B - Process for producing phenyl-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing phenyl-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210805B
HU210805B HU913212A HU321291A HU210805B HU 210805 B HU210805 B HU 210805B HU 913212 A HU913212 A HU 913212A HU 321291 A HU321291 A HU 321291A HU 210805 B HU210805 B HU 210805B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
acid addition
preparation
Prior art date
Application number
HU913212A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT60495A (en
HU913212D0 (en
Inventor
Rene Amstutz
Rudolf Markstein
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU913212D0 publication Critical patent/HU913212D0/hu
Publication of HUT60495A publication Critical patent/HUT60495A/hu
Publication of HU210805B publication Critical patent/HU210805B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electromagnets (AREA)
  • Fixed Capacitors And Capacitor Manufacturing Machines (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, dopamin-antagonista hatású ergolinszármazékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű vegyületek és azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben
R] jelentése metilcsoport;
R2 jelentése fenilcsoport; vagy fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
R3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
Az irodalomban elfogadott gyakorlat értelmében az (I) általános képlet magában foglalja mind a feltüntetett konfigurációjú izomereket, mind azok antipódjait. A találmány mindkét antipódra, valamint azok keverékeire, például racemátjaira is vonatkozik.
R2 előnyös jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport.
R3 előnyösen klóratomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös a (+)-[5R(5P,9a,10a)]-2-klór-6-metil-9-fenil-ergolin szabad bázis vagy savaddíciós sója alakjában.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - halogénezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
A (II) általános képletű vegyületek halogénezését az ergot-alkaloidok kémiájának területén jól ismert módszerekkel végezhetjük.
A fenti eljárással kapott reakcióéi egyek feldolgozását és az így kapott (I) általános képletű vegyületek tisztítását ismert módszerek alkalmazásával valósíthatjuk meg.
A racemátok ismert módon választhatók szét tiszta, optikailag aktív komponenseikre például úgy, hogy a racemátokból optikailag aktív savakkal savaddíciós sókat képezünk, és az így kapott diasztereoizomer savaddíciós sókat frakcionáltan kristályosítjuk. Optikailag tiszta (I) általános képletű vegyületek továbbá megfelelő, optikailag tiszta kiinduló anyagok alkalmazásával is előállíthatok.
A szabad bázis alakjában lévő (I) általános képletű vegyületek ismert módon alakíthatók savaddíciós sóikká és viszont.
A (II) általános képletű kiinduló anyagok ismert módszerekkel, az A) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő. E reakciósort az alábbi 1. példában részletesen ismertetjük.
Ha egyes kiinduló anyagok előállítását nem írjuk le, akkor ezek ismertek, vagy ismert módon vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik (ezeket az alábbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük) alakjában farmakológiai hatással rendelkeznek, s így gyógyszerhatóanyagokként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek különösen a központi idegrendszerben in vivő kifejtett dopamin-antagonista hatásukkal tűnnek ki; ezt az alábbi állatkísérleti modelleken igazoltuk.
Mintegy 1-5 mg/kg találmány szerinti vegyület intraperitoneális adagolása után szabadon mozgó patkányok agyi (cerebrális) dialízise során a dopamin felszabadulásának jelentős növekedését figyeltük meg.
Mintegy 2 mg/kg találmány szerinti vegyület szubkután vagy orális adagolása után egereken a 0,5 mg/kg apomorfm szubkután adagolásával kiváltott ágaskodó mozdulatok jelentős gátlását figyeltük meg.
A patkányokon 10 mg/kg Dragonista hatású (-)(6a R,12bR)-4,6,6a,7,8,12b-hexahidro-7-metil-indolo[4,3-ab]-fenantridin orális adagolásával kiváltott, fokozott helyváltoztató tevékenység a találmány szerinti vegyületek körülbelül 1-10 mg/kg mennyiségének orális vagy szubkután adagolásával vagy körülbelül 0,1-1 mg/kg mennyiségének intraperitoneális adagolásával gátolható volt. E vizsgálat során a vizsgálandó hatóanyagot a D|-agonista beadása előtt 1 órával alkalmaztuk, és az állatok helyváltoztató tevékenységét vörös fényben fotoelektromos cellák segítségével mértük.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek dopamin-antagonista hatóanyagokként, például szkizofrénia kezelésére alkalmazhatók. A javasolt napi dózis körülbelül 10-200 mg, különösen körülbelül 40160 mg találmány szerinti vegyület szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel összekeverve.
A jelen találmány arra az eljárásra is vonatkozik, amelynek során egy találmány szerinti vegyületet legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel együtt tartalmazó gyógyászati készítmények állíthatók elő. Ezeket a készítményeket a szokásos, ismert módon állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokban adjuk meg, s ezek az értékek nem korrigáltak.
1. példa (+)-[5R(5p,9a,10a)]-2-Klór-6-metil-9-fenil-ergolin előállítása
a) lépés: (-)-(2aS)-]-Benzoil-4-(metil-amino)I,2,2a,3-tetrahidrobenz[c,d]indol előállítása g (73 mmol) (+)-l-benzoil-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-keto-benz[c,d]indol, 2 g montmorillonit (K10) katalizátor és 200 ml tetrahidrofurán keverékébe 0-5 ’C hőmérsékleten 12 g metil-amint vezetünk, a reakcióelegyet 5 órán át 0 ’C-on keverjük, majd szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítjuk. így az a) lépés cím szerinti vegyületét kapjuk, op.: 163 ’C (bomlás közben), [a]^ = -154° (c = 1, diklór-metánban).
b) lépés: (-)-[3S(9a)]-]-Benzoil-2l3-dihidro-5,10didehidro-7-oxo-6-nietil-9-fenil-ergolin előállítása 20,9 g (72 mmol) a) lépésben készült termék és 11 ml (130 mmol) piridin 400 ml diklór-metánnal készült oldatához -20 ’C hőmérsékleten 12,5 g (75 mmol)
HU 210 805 B fahéjsav-klorid és 60 ml diklór-metán oldatát adagoljuk, a reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, majd előbb vízzel, utána 2 n sósavoldattal, végül telített káliumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a sárgásbarna, olajszerű maradékot aceton és pentán elegyéből átkristályosítjuk. így a b) lépés cím szerinti vegyületéhez jutunk, op.: 248-250 °C, [a]® =-149,3° (c = 1, diklór-metánban).
c) lépés: (+)-[3S(9a)]-l-Benzil-2,3-dihidro-5,10didehidro-6-metil-9-fenil-ergolm előállítása Alumínium-hidridet állítunk elő úgy, hogy 7,8 g (200 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát) és 175 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához -30 °C hőmérsékleten 10,1 g (100 mmol) kénsavat csepegtetünk. Az így kapott szuszpenzióhoz 30 perc alatt 15-20 °C hőmérsékleten 17 g (41 mmol) b) lépésben előállított terméket csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd előbb 25 ml telített nátrium-szulfát-oldatot, utána 10 ml tömény nátronlúgoldatot csepegtetünk hozzá 0 °C hőmérsékleten. A csapadékot kiszűrjük, és az oldószert a szűrletből lepároljuk. A maradékot éter és pentán elegyéből átkristályosítva kapjuk a c) lépés cím szerinti vegyületét, op.: 144-146 °C, [α]β = 111,5° (c = 1, diklór-metánban).
d) lépés: (-)-l3S(5$,9txlO$)]-l-Benzil-2,3-dihidro-6-metil-9-fenil-ergolin előállítása g (35,6 mmol) c) lépésben előállított vegyület és 50 mg brómkre zol zöld színezék 450 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán-metanol eleggyel készült oldatához 0 °C-on 3,4 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagolunk, miközben a pH értékét 14 ml 4,3 n etanolos sósavoldat hozzáadásával 5-ön tartjuk. 24 óra múlva az oldatot bepároljuk, a maradékot telített kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. így sárga kristályok alakjában kapjuk a d) lépés cím szerinti termékét, op.: 89-92 °C, [cx]q = -39,9° (c = 1, diklórmetánban).
e) lépés: (-)-[3S(5fi,9a,l0a)]-1 -Benzil-2,3-dihidro-6- metil-9-fenil-ergolin előállítása g (32 mmol) d) lépésben előállított vegyület, 8,5 g (32 mmol) 18-korona-6-koronaéter, 3,6 g (32 mmol) káliumterc-butanolát és 250 ml absz. dimetil-szulfoxid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jég-víz keverékkel hígítjuk. Etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A sötétbarna, olajszerű maradékot aceton és pentán elegyéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 125-127 °C, [Oí]e? = -107,4° (c = 1, diklór-metánban).
f) lépés: (-)-(3S(5$,9a, I0a)]-2,3-Dlhidro-6-metil9-fenil-ergolin előállítása
6,0 g (15 mmol) e) lépésben előállított vegyület, 30 ml 1 n sósavoldat, 500 mg 10%-os palládiumkatalizátor és 100 ml metanol keverékét szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után kapott oldathoz 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kristályos maradék az f) lépés cím szerinti terméke, op.: 158-160 ’C, [a]§ = -86,6° (c = 1. diklór-metánban).
g) lépés: (+)-[5R(9a,]0a)]-6-Metil-9-fenil-ergolin előállítása
4,5 g (14,8 mmol) f) lépésben előállított vegyület, 5,2 g (44,3 mmol) indol és 2,8 g benzol-szelénsavanhidrid 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, és a maradékot aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amely 290 °C felett olvad, [a]§ = -31,0° (c = 0,5, piridinben).
h) lépés: (+)-[5R(5$,9v.J0o.)]-2-Klór-6-metil-9-fenil-ergolin előállítása
2g (+)-(5R(5p,9a,10a)]-6-metil-9-fenil-ergolin 30 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 1,76 ml bórtrifluorid-éterátot adunk -10 °C hőmérsékleten, majd az így kapott homogén oldathoz 5 perc alatt 0 ’C hőmérsékleten 0,54 ml szulfuril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 5 ml 4 n nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk, és a maradékot metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. így az 1. példa cím szerinti vegyületét kapjuk, op. 230 °C (bomlással), [α]ρ = 30,8° (c = 0,5, piridinben).
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az alábbi entantiomert:
A példa sorszáma Rí r2 R, Op. (bázis) A forgatás iránya
2. -ch3 p-klór- fenil Cl 230- 245° (bomlás- sal) +
Az alábbi racemátokat az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiinduló anyagként (±)-l-benzoil-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-4-keto-benz[c,d]indoll alkalmazunk.
A példa sorszáma R> r2 Rj Op. (bázis)
3. -CH3 fenil Cl 262-264 ’C
4. -ch3 p-fluor-fenil Cl 251-254°C
5. -ch3 p-CF3-fenil Cl 252-256 “C (bomlással)
6. -ch3 fenil Br 246-248 ’C
7. -ch3 fenil J 223 ’C (bomlással)

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - ahol R, jelentése metilcsoport;
    R2 jelentése fenilcsoport; vagy fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és
    R3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom-, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - halogénezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy kívánt esetben valamilyen savval való kezelés után savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)[5R(53,9a,10a)]-2-klór-6-metil-9-fenil-ergolin és savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületet alkal5 mázzuk.
  3. 3. Eljárás dopamin-antagonista hatású, szkizofrénia kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) álta10 lános képletű vegyületet - ahol Rh R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati
    15 készítménnyé alakítjuk.
HU913212A 1990-10-20 1991-10-10 Process for producing phenyl-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU210805B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4033496A DE4033496A1 (de) 1990-10-20 1990-10-20 Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913212D0 HU913212D0 (en) 1992-01-28
HUT60495A HUT60495A (en) 1992-09-28
HU210805B true HU210805B (en) 1995-07-28

Family

ID=6416775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913212A HU210805B (en) 1990-10-20 1991-10-10 Process for producing phenyl-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0483063B1 (hu)
JP (1) JPH04257583A (hu)
KR (1) KR920008038A (hu)
AT (1) ATE111099T1 (hu)
AU (1) AU638874B2 (hu)
CA (1) CA2053712A1 (hu)
CZ (1) CZ279954B6 (hu)
DE (2) DE4033496A1 (hu)
DK (1) DK0483063T3 (hu)
ES (1) ES2059097T3 (hu)
FI (1) FI914942A (hu)
HU (1) HU210805B (hu)
IE (1) IE913663A1 (hu)
IL (1) IL99782A (hu)
MX (1) MX9101659A (hu)
MY (1) MY131110A (hu)
NZ (1) NZ240280A (hu)
PT (1) PT99286A (hu)
RO (1) RO106992B1 (hu)
ZA (1) ZA918346B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102245625A (zh) 2008-10-17 2011-11-16 威斯康星旧生研究基金会 制备有生物活性的α-β肽的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1517973A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i
AR223177A1 (es) * 1978-05-23 1981-07-31 Lilly Industries Ltd Procedimiento para preparar derivados de indolo-isoquinolina
HU196394B (en) * 1986-06-27 1988-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives
GB8702364D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Erba Farmitalia Ergolinyl heterocycles
HUT51275A (en) * 1988-01-26 1990-04-28 Sandoz Ag Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2049053A1 (en) * 1990-01-25 1991-07-26 Sergio Mantegani Process for preparing ergoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MX9101659A (es) 1994-01-31
ATE111099T1 (de) 1994-09-15
PT99286A (pt) 1992-08-31
DK0483063T3 (da) 1994-11-14
CZ279954B6 (cs) 1995-09-13
IE913663A1 (en) 1992-04-22
DE59102829D1 (de) 1994-10-13
ES2059097T3 (es) 1994-11-01
EP0483063B1 (de) 1994-09-07
KR920008038A (ko) 1992-05-27
ZA918346B (en) 1993-04-19
IL99782A (en) 1995-05-26
HUT60495A (en) 1992-09-28
CA2053712A1 (en) 1992-04-21
MY131110A (en) 2007-07-31
NZ240280A (en) 1993-09-27
IL99782A0 (en) 1992-08-18
EP0483063A1 (de) 1992-04-29
CS315391A3 (en) 1992-05-13
FI914942A (fi) 1992-04-21
AU638874B2 (en) 1993-07-08
RO106992B1 (ro) 1993-08-30
FI914942A0 (fi) 1991-10-18
JPH04257583A (ja) 1992-09-11
AU8600691A (en) 1992-04-30
DE4033496A1 (de) 1992-04-23
HU913212D0 (en) 1992-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0463945B1 (fr) Nouvelles chalcones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0010029A2 (fr) Ellipticines substituées en position 1 par une chaîne polyaminée, leur synthèse et médicaments les contenant
HUT75121A (en) Bis-imide derivatives of tri-and tetraamines and pharmaceutical compositions containing them
FI93116C (fi) Stereospesifinen menetelmä furo/3,4-c/pyridiini-enantiomeerien valmistamiseksi
CA2368815A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
HU194238B (en) Process for preparing ortho-condensed pyrrole derivatives and pharmaceuticals comprising the same
JP2769718B2 (ja) 新規ベンズアセピン誘導体
IE65712B1 (en) Isoxazole-beta-carboline derivatives
FR2468370A1 (fr) Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation
IL141933A (en) Process for the production of acid 7– (3 – aminomethyl) –4 – China – methoxyaminopyrrolidine – 1 – ile) –1 – cyclopropyl-6 – fluorine – 4,1 – dihydro-4 – oxo – 8,1 – naphthyridine – 3 – carboxylate methanesulfonate Scoohydrate
HU210805B (en) Process for producing phenyl-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2100366A1 (en) Use of thiazolo-[2,3-a]-isoindole derivatives as antiviral medicaments and new thiazolo-[2,3-a]-isoindole derivatives
US4167569A (en) Pyrimido[1,2-a ]benzimidazole derivatives
US20030120068A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US3772299A (en) P'-alkoxy-ergotamines
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体
KR920010074B1 (ko) 에르골린 유도체의 제조방법
PL166614B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny
US20030135043A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
HU201945B (en) Process for producing indolo (3,2,1-de) (1,4)-oxazino (2,3,4-ij) (1,5)-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HUT51275A (en) Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2526020A1 (fr) Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees utiles notamment comme medicaments anti-allergiques, anti-inflammatoires et dans la prevention ou le traitement des ulceres gastro-intestinaux et procede pour leur preparation
CA2018736A1 (en) 7h-benzo¬b|pyrazino¬1,2-d|pyrrolo¬3,2,1-jk|¬1,4| benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
AU2005201117A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JPS58189147A (ja) ジベンズ〔ｃｄ，ｆ〕インド−ル誘導体、その製造法およびそれからなる医薬

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee