CN103221039A - 血管生成抑制剂的气道给药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供肺转移的局部肺治疗和/或原发性肺癌的治疗方法，例如肺鳞癌和/或小细胞肺癌，采用局部沉积一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或作为活性抗癌剂和/或活性抗转移剂的试剂。给予癌症患者所述能够抑制血管生成的试剂和/或作为活性抗癌剂和/或活性抗转移剂的试剂，用于治疗所述转移和/或癌症或延长所述癌症患者的寿命，与其它治疗方式相比，全身的副作用减少。所述能够抑制血管生成和/或作为活性抗癌剂和/或活性抗转移剂的试剂可以气管内、支气管内、肺泡内或者支气管肺泡内给药。通过例如吸入气溶胶或干粉给药，和/或通过支气管肺泡灌洗(BAL)给予有效量的试剂。

Description

血管生成抑制剂的气道给药
在本申请中引用的以及在本申请中的所有专利和非专利文献全文结合至本文。
技术领域
本发明涉及含有有效量的一种或者多种能够抑制血管生成的制剂的组合物，用于治疗肺实质即终端肺单元(TLU)的转移病灶的局部抑制，尤其是肺泡和/或支气管肺泡和/或小气道和/或支气管和/或包括肺泡巨噬细胞的肺泡细胞、肺间质和肺实质。所述组合物尤其适用于吸入之后进入肺泡和/或支气管肺泡和/或小气道和/或支气管的肺实质。
背景技术
癌转移
转移是指疾病从一个器官或部位向另一个不相邻的器官或部位的扩散。只有恶性肿瘤细胞和传染病具有转移的能力。大多数的癌症死亡与转移性疾病相关。
癌转移与较差的预后密切相关。多步骤的转移过程包括从赘生物释放恶性细胞，癌细胞迁移进入循环(血源性传播)，与循环中的血小板和白细胞相互作用，附着在远端部位的内皮上，散播的癌细胞在血管内或者突破血管后在组织内生长。该过程中的每个步骤都需要癌细胞与宿主微环境发生不同类型的相互作用。
当肿瘤细胞转移时，新的肿瘤被称为继发性转移性肿瘤，其细胞与原发肿瘤类似。这就意味着，例如，如果乳腺癌扩散(转移)至肺，继发性的肿瘤就是由异常的乳腺细胞构成，而不是由异常的肺细胞构成。肺中的肿瘤因此被称为转移性的乳腺癌，而不是肺癌。
转移性肿瘤中的细胞与原发性肿瘤类似。一旦在显微镜下对癌组织进行检查以确定细胞类型，医生通常可以分辨出正常情况下被进行组织取样的身体部分的细胞类型。
肺是许多癌症转移的主要部位。肺转移非常普遍，而且通常在具有丰富的全身静脉流注的肿瘤中发生。这样的转移例子包括但不限于肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、黑色素瘤、睾丸畸胎瘤和甲状腺癌。大部分的肺转移来自于常见的肿瘤，例如乳腺癌、结直肠癌、***癌、支气管癌、头颈部癌和肾癌。
表1、根据部位，肺转移的发生率
原发性肿瘤 表现出来的发生率，% 尸检出的发生率,%
绒毛膜癌 60 70-100
黑色素瘤 5 66-80
睾丸，***细胞 12 70-80
骨肉瘤 15 75
甲状腺 7 65
肾脏 20 50-75
头颈部 5 15-40
乳腺 4 60
支气管 30 40
结直肠 ＜5 25-40
*** 5 15-50
膀胱 7 25-30
子宫 ＜1 30-40
宫颈 ＜5 20-30
胰腺 ＜1 25-40
食道 ＜1 20-35
胃 ＜1 20-35
卵巢 5 10-25
肝细胞瘤 ＜1 20-60
(Hassan I.Lung Metastasis,e-medicine,25/10/2006http://www.emedicine.com/RADIO/topic404.htm)
血管生成是在组织或者器官中生成新血管的生物过程。在正常的生理条件下，人类和动物仅仅在非常特殊、有限的情况下才会出现血管生成。例如，通常在伤口愈合，胎儿和胚胎发育，黄体、子宫内膜和胎盘的形成过程中才会观察到血管生成。有报道称，新的血管生长是受血管调节子紧密控制的，血管生成表型的转换取决于血管生成刺激子上调和血管生成抑制子下调之间的净平衡。
血管生成是生长和发育中的正常过程，在上述的伤口愈合中也是如此。然而，在为小尺寸的肿瘤提供基质从而向更大尺寸的肿瘤过渡和/或生长转移时，血管生成也是最基本的步骤，在上述过程中需要其自身的血管供应从而保证持续生长。
血管生成是按如下步骤发生的：血管舒张以及先前存在的血管的渗透性增加，活化的血管内皮细胞产生的蛋白酶降解基膜，血管内皮细胞迁移并增殖，血管内皮细胞形成管，形成基膜，***细胞环绕，最后血管分化并成熟。
血管生成可以由不同的增殖因子、细胞因子、花生四烯酸代谢物、单三丁酸甘油酯等引起，其中增殖因子被认为是最重要的。对于血管生成的发生来说，促血管生成因子必须强于抗血管生成因子。
血管生成与多种疾病紧密相关，尤其是糖尿病视网膜病、早产婴儿的视网膜病、黄斑退化、新血管生成的青光眼、视网膜静脉堵塞、视网膜动脉堵塞、翼状胬肉、虹膜发红、角膜新血管、实体肿瘤、血管瘤、肿瘤的增殖和转移等。
术语“血管生成”用于指自发的血管形成，术语“套叠(intussesception)”是指通过将现有的血管分开供新血管形成。新血管形成允许肿瘤继续发展。随着血管生成，肿瘤将局部性地和全身性地侵袭。
“血管生成”原理的现代临床应用可以分为两个主要领域：抗血管生成疗法和促血管生成疗法。抗血管生成疗法试图对抗癌症和恶性肿瘤，而促血管生成疗法在寻找针对心血管疾病的新治疗中变得越来越重要。
血管生成抑制剂是抑制血管生成的物质。其可以是内源性的，也可以是作为药物或者膳食组分从外界给予。
VEGF
肿瘤血管生成的主要调节物是血管内皮生长因子A(VEGF-A，也称为VEGF)。VEGF通过VEGF受体2(VEGFR-2)传导信号，其调节血管生成的萌发。VEGFR-2在人类中也被称为含有激酶***结构域的受体(KDR)，在小鼠中被称为胎肝激酶1(flk-1)。
VEGF在大多数的人类癌症类型中表达，在通常与较差预后有关的肿瘤中表达增加。例如缺氧、低pH、炎症细胞因子(例如白介素-6)、生长因子(例如碱性成纤维细胞生长因子)、性激素(雄激素和***)和趋化因子(例如基质细胞衍生因子1)等因子可以诱导肿瘤中表达VEGF。
VEGF与VEGFR-2的结合活化了信号传导事件级联，导致调节内皮细胞增殖和迁移的基因上调，增加它们的存活以及血管的渗透性。VEGFR-2受体在结合VEGF时二聚化，之后是PLCγ-PKC-Raf激酶-MEK-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的细胞内活化，随后启动DNA合成和细胞生长，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt通路的活化导致内皮细胞存活增加。src的活化可以使肌动蛋白细胞骨架发生改变，并诱导细胞迁移。VEGF受***于内皮细胞表面；然而，也可以存在细胞内(”细胞内自激因子”)信号传导的VEGF受体(VEGFR-2)，它们参与促进内皮细胞的存活。目前仍不清楚内皮细胞中的细胞内VEGFR-2的具体结构，但是已表明其是全长受体，通常结合在细胞表面。VEGF-C与VEGFR-3的结合介导了***生成。VEGF165可以结合神经纤毛蛋白(NRP)受体，其可以作为VEGFR-2的共受体(水平箭头)来调节血管生成。EGFR是指表皮细胞生长因子受体，flt-1是指fms样酪氨酸激酶1，PIGF是指胎盘生长因子，PTEN是指磷酸酶和张力蛋白类同系物、S-S是指二硫键，VHL是指希佩尔-林道综合征(von Hippel-Lindau)。
发明内容
本发明第一方面是提供一种气道给予受试者的组合物，该组合物包括有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂，作为局部抑制肺实质转移的药物。
本发明的另一方面涉及一种气道给药的组合物的应用，所述组合物包括有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂，所述组合物作为局部抑制肺实质转移的药物。
另一方面，本发明提供一种气道内给药的组合物，所述组合物包括有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂，所述组合物作为局部抑制肺实质转移的药物。
本发明的另一方面涉及局部抑制人受试者肺实质转移的方法，包括气道给予一种或多种能够抑制血管生成的试剂。
气道给予一种或多种血管生成抑制剂可以单独给药，或者作为全身给予同样或者其它药物的补充，所述药物包括但不限于活性抗癌药的化疗。
附图说明
图1：A)全身给药，B)全身性的肺部给药和C)药物的局部肺沉积之间的不同。
发明的详细说明
本发明涉及通过任何适当的方法对包括成人和儿童的人受试者进行气道给予以各种方法制备的一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂，包括但不限于气管内、支气管内、支气管-肺泡或者肺泡内给药，以防止或减少新血管的形成，尤其是与肺的转移相关，和/或延长具有肺转移或任何类型的肺肿瘤的患者的寿命，同时与其它治疗形式相比，减少全身的副作用。其可以通过吸入一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂来实现，所述试剂是气溶胶或者喷雾剂的溶液或者悬浮液或者可吸入粉末或凝胶，其中添加或者不添加稳定剂或者其它赋形剂。
对一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂采用肺沉积的方式可以避免的药物显著溢出至体循环，或者至少显著减少溢出。这样，例如采用吸入服药，可以消除或者减少全身副作用。许多抗血管生成药采用全身给药的方式具有多种不良反应(AE)。这些AE包括但不限于镇静/嗜睡、疲倦、抑郁震颤、头疼、心血管疾病、血栓、心动过缓、低血压、直立低血压、水肿、皮疹、瘙痒、皮炎、便秘的胃肠道不良反应、口干以及具有亚临床的甲状腺功能低下的内分泌AE。在许多研究中，由于显著的不良反应，抗血管生成药由此被停用或者减少剂量。
从伴随着肿瘤的进一步血液扩散生长的早期癌细胞的肺着床，至形成更大的成为肺转移疾病的转移灶，肺具有很大的潜力促进血管生成，这是进一步促进生长的前提条件。采用对一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的肺沉积，由于没有或者减少了从肺部向体循环***的渗出，可以完全避免之前详细描述的抗血管生成药物的多种且严重不良反应。在此血管生成抑制剂药物的神经***的不良反应是目前最严重的毒性。
定义
能够抑制血管生成的试剂可以为任何能够抑制血管生成的试剂和/或任何活性抗癌剂和/或任何抗转移剂。
氨基酸残基：位于多肽链中、与其它氨基酸通过肽(酰胺)键连接的氨基酸部分。本文所述的氨基酸残基优选为“L”异构体。然而，所述氨基酸包括每种氨基酸，例如L-氨基酸、D-氨基酸、α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、天然氨基酸和合成氨基酸等，只要该多肽保持其需要的功能特性就可以。进一步包括天然的或者经过修饰的合成氨基酸。NH2指多肽的氨基端的游离氨基。COOH是指多肽的羧基端的游离羧基。本文中对多肽采用标准的氨基酸缩写。
应注意的是，本文用结构式表示的所有氨基酸残基序列从左到右是常规的从氨基到羧基的方向。而且，应当注意的是，氨基酸残基序列的起始或末端的破折号表示与其它一个或者多个氨基酸残基的序列连接的肽键或者与诸如NH2或乙酰基的氨基端基团或诸如COOH的羧基端基团连接的共价键。
经修饰的氨基酸：其中任意基团被化学修饰的氨基酸。尤其是，优选在α-氨基酸的α-碳原子对氨基酸进行化学修饰。
血管生成：新血管的生长。
血管生成刺激剂：刺激血管生成的物质。
血管生成抑制剂：在本文中术语“血管生成抑制剂”是指抑制血管生成的物质或抗血管生成剂。这些术语可以互换使用。
抗血管生成剂：血管生成抑制剂。
ECM：细胞外基质。
转移：疾病从一个器官或者部分扩散至另一个不相邻的器官或部分的过程。
新血管***：新的(肿瘤)血管网络。
多肽：术语“多肽”是指含有氨基酸残基的分子，其中除了相邻氨基酸残基之间的酰胺连接之外，不含有其它连接方式。因此，使用术语“肽”。
药物的肺沉积：使用术语“将药物沉积在肺中”和其它关于该主题的变形，是描述通过气道对肺局部给药，而不是全身给药，如图1所示。由此，局部剂量的肺沉积或者释放是指对于肺部疾病的肺局部给药。替代地，全身剂量通常是指通过肺吸收从肺泡至血液循环进行给药，用于治疗全身性疾病，例如糖尿病、偏头痛、骨质疏松和激素调节。
原发性癌症：通常根据原发癌症/肿瘤的癌细胞所起源的组织对癌症进行分类。
促血管生成剂：血管生成刺激剂。
RGD基序/序列：在细胞外基质的蛋白中可以发现三肽基序(Arg-Gly-Asp)。整合素通过识别该RGD基序将胞内细胞骨架与胞外基质连接起来。如果不附着在细胞外基质上，细胞通常会凋亡(“失巢凋亡anoikis”)。
***式血管生成或者套叠：毛细管壁延伸进入空腔将血管一分为二的血管生成类型。
出芽式血管生成：通过四个步骤形成新血管：第一，血管生成生长因子激活已经存在的血管的内皮细胞上的受体。第二，活化的内皮细胞释放能够降解基膜的蛋白酶，从而使内皮细胞从原始(母)血管壁逃离。然后内皮细胞增殖进入周围的基质，形成实体肉芽连接周围的血管。当肉芽朝着血管生成刺激剂的源头延伸时，内皮细胞将通过整合素顺序迁移。这些肉芽形成环，当细胞迁移至血管新生的部位时，成为完整成熟的血管内腔。
转移
本发明的一方面涉及一种抑制新血管生成的方法。由此，本发明涉及对患有癌症和/或转移，或者处于患有癌症和/或转移风险的个体的治疗。
用本发明的血管生成抑制剂治疗的转移可以从任何原发部位的癌症扩散，包括但不限于乳腺癌、结直肠癌、***癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、脾肿瘤、恶性黑色素瘤、食道癌、头颈部癌、睾丸/***癌症、膀胱癌、子宫的癌症、肝癌、胰腺癌、***、骨肉瘤、甲状腺癌、支气管癌、绒毛膜癌和/或没有发现原发肿瘤的转移病灶。
单独进行抗癌干预以及与全身抗癌疗法结合，通过气管内、支气管内、肺泡内或支气管-肺泡给予有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂在防止形成新的血管(血管生成)中尤其有效，例如与转移和/或癌症相关的新血管形成。
癌症
癌性疾病科学上是指瘤形成或赘生物，可以是良性的或恶性的。癌症通常根据类似肿瘤的细胞的类型进行分类，由此确定肿瘤起源的组织。通用的分类如下：
癌：来源于上皮细胞的恶性肿瘤。该组包括最常见的癌症，包括常见形式的乳腺、***、肺和直肠癌。
淋巴瘤和白血病：来源于血液和骨髓细胞的恶性肿瘤。
肉瘤：来源于***或***的恶性肿瘤。
间皮瘤：来源于腹膜和胸膜内层的间皮细胞的肿瘤。
神经胶质瘤：来源于最常见的脑细胞类型的神经胶质肿瘤。
生殖细胞肿瘤：来源于生殖细胞的肿瘤，通常位于睾丸和卵巢。
绒毛膜癌：来源于胎盘的恶性肿瘤。
在优选实施例中，将能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或活性抗转移剂给予癌症患者，以治疗或抑制癌症，或者与其它治疗形式相比在减少全身副作用的同时，延长所述癌症患者的寿命。
在本发明的优选实施例中，癌症为肺部的癌症，包括但不限于，上皮起源的原发性肺癌，即肺癌、肺肉瘤、肺良性肿瘤、小细胞肺癌(SCLC)或包括但不限于肺鳞癌、大细胞癌、巨细胞癌和纺锤细胞癌的非小细胞肺癌(NSCLC)，包括但不限于腺癌(没有特殊指定)、支气管肺泡癌、腺鳞癌、乳突状腺癌、粘液表皮样癌、腺样囊性癌或其它特定腺癌的腺癌；或其它/非指定的非小细胞肺癌或未知病因学的任何肺癌。
血管生成抑制剂
在本发明的一个优选实施例中，向受试者给予试剂，所述试剂能够抑制血管生成和/或作为活性的抗癌剂和/或活性抗转移剂。给予所述试剂可以在延长所述癌症患者寿命的同时，与其它治疗形式相比，全身副作用减少。
能够显示上述效果的试剂可以为任何形式的试剂，例如所述试剂可以选自蛋白质、肽、多肽、抗体及其抗原结合片段、肽样抗体、反义RNA，反义DNA、siRNA、其它多核苷酸或有机分子构成的组。抗体或其功能等同物可以为本领域任何已知的形式的抗体，例如来源于哺乳动物的多克隆或单克隆抗体或合成抗体，例如单链抗体或者包括例如针对于抗血管生成促进剂或诱导剂的抗体片段的杂交物。除了抗体的功能等同物之外，也可以是抗体片段，尤其是表位结合片段。而且，抗体及其功能等同物可以为模拟抗体的小分子。天然产生的抗体为免疫球蛋白分子，由重链和轻链组成。抗体的功能等同物可以是抗体的片段，优选抗原结合片段或可变区。可以用于本发明的抗体片段的例子包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段。抗体也可以是单链抗体(SCA)，其定义是含有轻链可变区和重链可变区的经过基因工程改造的分子，轻链可变区和重链可变区通过适当的多肽连接物连接成为基因融合的单链分子。此类单链抗体也被称作“单链Fv”或“sFv”抗体片段。
根据本发明的抗血管生成策略可以包括但不限于抑制血管生成刺激物，内源性血管生成和内皮细胞增殖抑制剂的放大。
根据本发明的抗血管生成剂可以是例如能够抑制促血管生成因子的试剂。
VEGF家族最主要地表征为促血管生成因子。VEGF家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子(PIGF)。VEGF-A被认为是众多促血管生成因子中最有潜力且最特殊的。血管的发育取决于VEG蛋白家族以及它们的受体。
VEGF在大多数人类癌症类型中表达，在肿瘤中的高表达通常与血管生成的程度和预后相关联。VEGF在肿瘤中的诱导表达可以由例如缺氧、低pH、炎症细胞因子(例如白介素-6)、生长因子(例如碱性成纤维生长因子)、性激素(雄激素和***)以及趋化因子(例如基质细胞衍生的因子1)等因子引起。VEGF促进内皮细胞的存活和增殖，增加了血管的渗透性。
由此根据本发明，血管内皮生长因子(VEGF)可以作为抗血管生成剂的一个具有吸引力的标靶。在特定实施例中，根据本发明的抗血管生成剂可以是VEGF家族成员的抑制剂。一个所述的抗血管生成剂是重组的人源化单克隆IgG1抗体Bevacizumab/Avastin(见下表1)。Bevacizumab/Avastin识别VEGF1的所有异构体。在一个实施例中，根据本发明的抗血管生成剂可以是Bevacizumab。
抗血管生成的标靶可以包括靶向新生血管的试剂，包括但不限于分解ECM的蛋白酶、刺激内皮细胞增殖的生长因子、允许内皮细胞附着的整合素、内皮细胞凋亡。
能够抑制ECM分解的试剂可包括金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，其中金属蛋白酶是将基膜***的水解酶。因此，在一个实施例中，根据本发明，能够抑制血管生成的试剂可以为MMP抑制剂，包括但不限于Marimastat和Batimastat(参见下表2)。
肿瘤细胞是缺氧的，其诱导缺氧诱导因子1(HIF1)发出产生生长因子的信号。可通过靶向生长因子例如VEGF、PDGF、bFGF、IL-8或生长因子受体来抑制细胞生长。由此，在一个实施例中，根据本发明的能够抑制血管生成的试剂可以是任何上述提及的血管生成刺激因子的抑制剂。
在本发明的某些实施例中，防止细胞增殖的药物也可以用作抗血管生成剂。所述药物可包括通过竞争抑制来防止bFGF和VEGF结合至其受体的活化位点的Suramin(见下表1)，以VEGF为标靶(结合VEGFa从而抑制VEGFR1和VEGFR2)而使其正常化的Bevacizumab/Avastin(见下表1)，包括降低血管渗透性和间质压力，以及结合至HGF(肝细胞生长因子)并阻断内皮细胞表面ATP合成酶的血管生成抑制素(见下表1)。
在一个实施例中，根据本发明的抗血管生成剂可以是抑制细胞附着的试剂。例如可以通过以整合素αvβ3为标靶来实现，例如抗αvβ3配体的抗体、αvβ3拮抗剂以及针对αvβ3的siRNA或反义RNA。根据本发明的αvβ3拮抗剂可以为含有RGD(Arg-Gly-Asp)序列的Cilengitide(见下表1)，其阻断所述配体结合至整合素。任何含有肽或抗体的可溶性RGD可以作为本发明的抗血管生成剂。含有肽或抗体的RGD诱导凋亡、抑制细胞附着并由此诱导凋亡。
在另一实施例中，抗血管生成剂可以为能够诱导凋亡的试剂，包括但不限于肿瘤坏死因子(TNF)，例如引起肿瘤细胞的内皮细胞凋亡，并诱发炎症以及正常细胞的内皮细胞生长。另一个标靶可以是下调或者阻断Bcl-2与促血管生成蛋白的相互作用，例如内皮抑素和血管抑素。
在另一实施例中，抗血管生成剂可以为塞来昔布(Celecoxib)(见下表2)，其为COX-2(环氧化酶-2)抑制剂。塞来昔布降低血管通透性、内皮细胞增殖、内皮细胞迁移、MMP产生，并影响整合素信号通路。
抗血管生成的标靶可以包括以已存在的血管为标靶的试剂，例如各种血管靶向剂(VTAs)。VTAs破坏已有的血管，例如使血管细胞的微管不稳定的Combretastatin A-4(前药：CA4P和Oxigene)，通过磷酸化增加NF-κb转录、而生成可以改变血管细胞形状和组织、并最终导致这些细胞凋亡的蛋白质的DMXAA(类黄酮类似物)(见下表1)。
在本发明的一个优选实施例中，抗血管生成剂为沙利度胺或其类似物或其衍生物。沙利度胺在2006年已经被批准与***联合用药治疗多发性骨髓瘤(血浆细胞癌症)。沙利度胺阻断bFGF和VEGF，抑制COX-2，并干扰肿瘤坏死因子-α。
已经确认沙利度胺类似物/衍生物的两种主要分类：选择性的细胞因子抑制药物(SelCIDs)和免疫调节酰亚胺药物(IMiDs)。IMiDs包括但不限于C-5013或雷利度胺、CC-4047或Actimid、ENMD-0995和IMiD3。IMiDs是氨基-邻苯二甲亚基-取代的沙利度胺类似物，即4-氨基类似物，其中在沙利度胺的邻苯二甲亚基环的第四个碳原子上增加氨基。IMiDs抑制内皮细胞的迁移和附着，可以导致整合素的下调。
SelCIDs包括但不限于SelCID-3。基于thalidomes代谢物的已经合成的其它类似物包括但不限于CPS11(N-取代类似物)、CPS45和CPS49(四氟类似物)。
其它类似物包括但不限于邻苯二甲酰亚胺-邻苯二甲酰亚胺和EM-12。
可以采用几种不同的方法检测沙利度胺类似物和衍生物的抗血管生成活性，包括但不限于，确定经脂多糖(LPS)刺激的人外周血单核细胞(PBMC)中抑制TNF-α的能力的生物检测方法(Muller GW,Chen R,Huang SY等，Bioorg Med Chem Lett,1999,9:1625-1630)或人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖和管腔形成检测(如http://www.rndsystems.com/bioassay_detail_objectname_HUVECS.aspx中所述，或Waksaugi K等，Proc Natl Acad Sci U S A.2002年1月8日；99(1):173-177)，或大鼠动脉环检测(Ng SS等，Cancer Res2003,63:3189-94)。
根据本发明的其它沙利度胺类似物包括US2008167272或WO02068414或WO03014315或WO2005016326或EP0856513或US 2004/007685中所述。
因此，根据本发明的能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂可以是任何血管生成抑制剂，例如内源性血管生成抑制剂，包括但不限于，VEGFR-1、NRP-1、促血管生成素2、TSP-1、TSP-2、血管抑素、内皮抑素、血管生成抑制素、钙网蛋白、血小板因子-4、TIMP、CDAI、Meth-1、Meth-2、IFN-α、-β和-γ、CXCL10、IL-4、-12和-18、凝血酶原(kringle域-2)、抗凝血酶III片段、催乳素、VEGI、SPARC、骨桥蛋白、maspin、癌抑素、多育曲菌素(proliferin)相关蛋白和restin，如表1中所示。
根据本发明的能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂也可以是任何血管生成抑制剂，例如已知的血管生成药物，包括但不限于bevacizumab/Avastin、羧胺***、TNP-470、CM101、IFN-α、IL-12、血小板因子-4、苏拉明(suramin)、SU5416、凝血素敏感蛋白、VEGFR拮抗剂、血管生成抑制类固醇、肝素、软骨衍生的血管生成抑制因子、沙利度胺及其衍生物和/或类似物SelCID和IMiDs，包括但不限于C-5013/雷利度胺、CC-4047/Actimid、ENMD-0995和IMiD3，沙利度代谢物包括但不限于CPS11(N-取代类似物)、CPS45和CPS49(四氟化类似物)或邻苯二甲酰亚胺-邻苯二甲酰亚胺和EM-12、基质金属蛋白酶抑制剂、血管抑素、内皮抑素、2-甲氧基***、替可加兰(tecogalan)、凝血素敏感蛋白、催乳素、整合素αVβ3抑制剂和三羧氨基喹啉，如表1所示。
表2、具有抗血管生成的效果的试剂总览
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Figure BDA00003160238500151
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根据本发明的能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂还可以是小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于索拉非尼)(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、瓦他拉尼(vatalanib)、AZD2171、CEP-7055、CHIR258、CP-547632、GW786034、OSI-930、ZK-CDK、AG013736、AMG706、KRN-951、BMS-582664、XL999或Zactima。
根据本发明的能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂还可以是抑制一种或多种血管生成刺激剂的活性的化合物，所述血管生成刺激剂包括但不限于FGF、VEGF、VEGFR、NRP-1、Ang1、Tie2、PDGF、PDGFR、TGF-β、内皮因子(endoglin)和TGF-β受体、MCP-1、αVβ3、αVβ5和α5β1整合素、VE-cadherin、CD31、ephrin、血纤维蛋白溶酶原活化剂、血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-1、NOS、COX-2，例如塞来昔布、AC133、PlGF、诸如Marimastat或Batimasta的MMPs、和Id1/Id3，见表2。所述试剂包括但不限于针对一种或多种血管生成抑制剂的抗体或其抗原结合片段、肽样抗体、中和抗体、反义RNA、反义DNA或siRNA，所述血管生成抑制剂包括FGF、VEGF、VEGFR、NRP-1、Ang1、Tie2、PDGF、PDGFR、TGF-β、endoglin和TGF-β受体、MCP-1、αVβ3、αVβ5和α5β1整合素、VE-cadherin、CD31、ephrin、血纤维蛋白溶酶原活化剂、血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-1、NOS、COX-2、AC133和Id1/Id3，见表2。根据本发明的血管生成抑制剂白可以是notch-Dll4信号通路的抑制剂，或者是血管阻断剂，例如微管抑制剂。
表3、血管生成刺激剂及其抑制剂
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Figure BDA00003160238500221
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根据本发明的抗血管生成剂的肺给药可以与全身给予活性抗癌剂的化疗或局部的肺沉积相结合。活性抗癌剂的化疗可以是任何上文提及的抗血管生成剂或任何化疗药物、细胞毒性剂或PDGFR抑制剂。
因此，根据本发明的抗血管生成剂的肺给药可以与全身给予活性抗癌剂或者化疗相结合，所述化疗包括但不限于：
●烷化剂，例如顺铂、卡铂、奥沙卡铂、氮芥、环磷酰胺和苯丁酸氮芥。
●抗代谢药，例如嘌呤类似物、嘧啶类似物和抗叶酸剂。
●植物生物碱和萜类化合物。所述化合物包括但不限于紫杉类、长春花生物碱和鬼臼毒素，其中紫杉类包括紫杉醇/多西紫杉醇。长春花生物碱包括长春新碱(Vincristine)、长春碱(Vinblastine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、长春地辛(Vindesine)。鬼臼毒素用于产生其它两种细胞抑制药物，即依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。
●拓扑异构酶抑制剂，包括I型拓扑异构酶抑制剂喜树碱类(camptothecins)：伊立替康(irinotecan)和拓扑替康(topotecan)，以及II型抑制剂，例如安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)和替尼泊苷(teniposide)。
●抗肿瘤抗生素，例如更生霉素(dactinomycin)、放射菌素(actinomycin)、蒽环类药物(anthracyclines)和其它细胞毒性抗生素。蒽环类药物包括阿霉素(doxorubicin)、柔毛菌素(daunorubicin)和表阿霉素(epirubicin)。其它细胞毒性抗生素例如博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)和丝裂霉素(mitomycin)。
●单克隆抗体，例如曲妥珠单抗(trastuzμmab)(赫赛汀Herceptin)、西妥昔单抗(cetuximab)、利妥昔单抗(rituximab)(Rituxan或美罗华Mabthera)和贝伐单抗(Bevacizumab)(Avastin)。
多肽的功能同系物
本发明的给定序列的多肽功能同系物是与给定序列至少具有一些序列同源性的多肽，具有至少一种相同功能，优选具有抗血管生成、抗癌和/或抗转移功能。
优选地，紧密相关的不同物种的多肽间的进化保守，例如通过序列比对进行检测，可以用于精确显示单个残基的进化压力程度。优选地，对来自至少2个、优选至少3个、更优选至少4个不同物种的多肽进行比较，其中所述多肽的功能是保守的，例如但不限于包括老鼠、猴和猿的哺乳动物。与物种间发生改变的残基相比，保守残基更可能代表不能被轻易取代的必需氨基酸。例如，可以采用EMBL-EBL的ClustalW进行比对。从上述可以明显看出，对多肽序列进行合理数量的修饰或者变化并不干扰给定多肽的活性。因此，优选地，给定多肽的功能同系物包括在至少4个、例如至少3个、例如至少2个不同物种之间保持保守的所有残基。功能同系物由此可以包括在至少4个、例如至少3个、例如至少2个不同物种之间不保守的残基上的一个或多个氨基酸取代。
优选地，至少某些，例如至少50％的氨基酸取代物是“保守的”。当一个氨基酸被具有广泛类似性质的不同氨基酸取代时，该氨基酸取代可以视为“保守的”。不保守的取代是指被不同类型氨基酸取代的氨基酸。广义而言，很少有不改变多肽的生物活性的不保守取代。
本领域技术人员知道如何得到和评价“保守”氨基酸取代，其中一个氨基酸被具有一种或多种相同化学和/或物理特性的氨基酸取代。保守氨基酸取代较少可能影响蛋白质的功能。可以根据共有的特性对氨基酸进行分组。保守氨基酸取代是对氨基酸预定组内的一个氨基酸用另一位于同组的氨基酸进行取代，其中预定氨基酸组内的氨基酸具有相似或基本相似的性质，优选地，所述组为下文所列的“低水平相似度”组，更优选地，所述组为下文所列的“高水平相似度”组。
在本文所采用的术语“保守氨基酸取代物”的含义内，一个氨基酸可以被另一个位于下文所列的组内的氨基酸取代：
低水平相似度：
极性：
i)具有极性侧链的氨基酸(Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr和Cys)
ii)具有非极性侧链的氨基酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Pro和Met)
亲水性或疏水性
iii)疏水性氨基酸(Ala、Cys、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Tyr、Val)
iv)亲水性氨基酸(Arg、Ser、Thr、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Lys)
电荷：
v)中性氨基酸(Ala、Asn、Cys、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val)
vi)碱性氨基酸(Arg、His、Lys)
vii)酸性氨基酸(Asp、Glu)
高水平相似度：
viii)酸性氨基酸及其酰胺(Gln、Asn、Glu、Asp)
ix)具有脂族侧链的氨基酸(Gly、Ala Val、Leu、Ile)
x)具有芳香族侧链的氨基酸(Phe、Tyr、Trp)
xi)具有碱性侧链的氨基酸(Lys、Arg、His)
xii)具有羟基侧链的氨基酸(Ser、Thr)
xiii)具有含硫侧链的氨基酸(Cys、Met)，
更优选的保守氨基酸取代组为：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯基丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、和天冬酰胺-谷氨酸。
从上述概要可以清楚看出，相同功能同系物或其片段可以包括来自一种以上如上文所述的保守氨基酸组中的一个以上的保守氨基酸取代。
本发明的多肽可以包括标准和非标准氨基酸或它们的混合物。优选地，多肽仅仅包括标准氨基酸。有20个标准的天然氨基酸，2个特殊氨基酸，即硒半胱氨酸和吡咯赖氨酸，以及大量的在活体内蛋白质中并不含有的“非标准氨基酸”。非标准氨基酸的例子包括含硫的牛磺酸、神经传递介质GABA和多巴胺。其它例子有羊毛硫氨酸、2-氨基异丁酸(aminoisobutyricacid)和脱氢丙氨酸。进一步的非标准氨基酸有鸟氨酸和瓜氨酸。
通常，非标准氨基酸通过对标准氨基酸的修饰得到。例如，半胱氨酸的脱羧基可以得到牛磺酸，而多巴胺由酪氨酸合成，羟基脯氨酸由脯氨酸(胶原中常见)的翻译后修饰得到。非天然形成的氨基酸的例子参见例如37C.F.R的1.822(b)(4)中所列，其通过引用的方式全文结合。
本文描述的标准和非标准氨基酸残基可以是“D”或“L”异构体形式，优选“L”异构体。
根据本发明的功能等同物可以包括任何氨基酸，包括非标准氨基酸。在优选实施例中，功能等同物仅仅包括标准氨基酸。
标准和/或非标准氨基酸可以通过肽键或非肽键连接在一起，但是优选为肽键。术语肽还包括通过本领域已知的化学或酶催化反应而引入的翻译后修饰。如果需要，可以在分离之后进行所述翻译后修饰。本文指定的氨基酸优选为L-立体异构体。氨基酸类似物可以代替20种天然氨基酸使用。已知几种所述类似物，包括氟化苯丙氨基酸、正亮氨酸、氮(杂)环丁烷-2-羧酸、S-氨基乙基半胱氨酸、4-甲基色氨酸等。
本发明范围内的功能同系物为与给定序列的肽具有至少部分序列同源性的多肽，优选功能同系物与给定多肽序列具有至少75％，例如至少80％，例如至少85％，例如至少90％，例如至少91％、例如至少92％、例如至少93％、例如至少94％、例如至少95％、例如至少96％、例如至少97％、例如至少98％、例如至少99％的序列同源性。
可以采用大量的公知算法计算序列同源性，并应用大量不同的空位罚分。相对于参考多肽的全长序列计算序列同源性。可以使用任何序列比对工具，例如但不限于FASTA、BLAST或LALIGN，以寻找同系物并计算序列同源性。而且，适当的时侯，可以采用寻找算法使用任何公知的取代矩阵，例如但不限于PAM、BLOSSUM或PSSM矩阵。例如，可以通过PSI-BLAST程序使用PSSM(位置特异性打分矩阵)。而且，可以采用空位开口和延伸的罚分范围进行序列比对。例如，可以采用5-12的空位开口罚分范围和1-2的空位延伸罚分范围使用BLAST算法。
在一个实施例中的功能同系物可以进一步包括化学修饰，例如泛素化、标记(例如放射性核苷酸、各种酶等)、聚乙二醇化(用聚乙二醇衍生)、或***通常不会发生在人类蛋白质中的氨基酸(通过化学合成取代)，例如鸟氨酸。
除了本文描述的肽化合物，可以制备空间类似的化合物，以模拟肽结构的关键部分，从而所述化合物也可以与本发明的肽一样使用。可以通过建模技术和本领域技术人员知晓的化学设计技术来实现。例如，可以采用酯化反应和其它烷化反应对例如二精氨酸肽骨架的氨基末端进行修饰，以模拟四肽结构。应当理解，所述空间类似的构造物位于本发明的范围内。
N末端烷基化和C末端酯化的肽也可以包含在本发明中。功能等同物也包括糖基化和共价或相同分子聚合的结合物，例如二聚体或不相关的化学基团。通过本领域公知的手段，将包括任意N端和C端或两者都包括的片段中的功能基团连接形成所述功能等同物。
功能同系物还可以是删除或添加的突变物。所述添加可以是增加至少一个氨基酸，以及增加优选2至250氨基酸，例如10至20个氨基酸，例如20-30个氨基酸，例如40-50个氨基酸。
功能同系物可以是具有至少75％同源性的删除突变物，例如至少80％同源性，例如至少85％同源性，例如至少90％同源性，例如至少91％同源性，例如至少92％同源性，例如至少93％同源性，例如至少94％同源性，例如至少95％同源性，例如至少96％同源性，例如至少97％同源性，例如至少98％同源性，例如至少99％同源性。
适当的删除突变物包括至少是20或40个连续氨基酸的长度，优选80或100个连续氨基酸的长度。
优选地，除了给定多肽的序列之外，给定多肽的功能同系物包括至多500、更优选至多400、更优选至多300、更优选至多200、例如至多175、例如至多160、例如至多150个氨基酸。
能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的功能同系物可以是与SEQ ID NO.1、2、3、4、5、6,7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、63、65、66、67、68、69、70、71、72、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97或98具有至少70％序列同源性的多肽，而且具有抗血管生成、抗癌和/或抗转移的功能。
检测抗血管生成功能的方法包括但不限于Auerbach等(2003)和Walter等(2004)所描述的方法，上述两篇文献通过引用的方式全文结合至本文。
检测抗转移功能的方法包括但不限于肺肿瘤克隆化检测(Fidler,J.J.,Nature(London)(New Biol)242:148(1973))，对于其它抗转移活性的比色肝素酶检测(S.C.Ahn,B.Y.Kim,W.K.Oh,Y.M.Park,H.M.Kim和J.S.Ahn,Life Sciences，第79卷，第17期，2006年9月20，1661-1665页)，以及US 5,039,662中所述，以上这些通过引用的方式全文结合至本文。
评价血管生成抑制剂的效力的其它方法包括：进行或组织检查，分析作为标志物的蛋白表达、微血管密度、肿瘤血管的外周血管细胞覆盖度或细胞增殖/凋亡基因组学分析；
●测量肿瘤组织间隙液压力；
●测量组织氧化；
●测量伤口愈合时间；
●测量血液中存活的循环内皮细胞(CECs)的浓度；
●测量血液中存活的循环祖细胞(CPCs)的浓度；
●测量血浆中的蛋白水平，例如VEGF、PIGF、TSP1和粘附分子；
●测量腹水中的蛋白质水平；
●测量胸腔积液中的蛋白质水平；
●血液流动和体积的CT成像，渗透性-表面积的乘积，平均乘积(meanproduct)，转换时间；
●摄入追踪物后的PET成像；
●血液流动和渗透性的MRI；
●测量尿中的蛋白质水平
(Jain RK,Duda DG,Clark JW,Loefller JS(2006)Nature Clinical Practice,Vol.3No.1)。
此处的术语“变体”是指与基础蛋白质相似的多肽或蛋白，其适当地是能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂，包括但不限于SEQID NOS:1、2、3、4、5、6,7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、63、65、66、67、68、69、70、71、72、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97或98，变体与它们所来自的基础序列的不同之处在于，序列中的一种或多种氨基酸被其它氨基酸取代。当氨基酸被具有广泛类似性质的不同氨基酸取代时，该氨基酸取代可以认为是“保守的”。非保守取代是指氨基酸被不同类型的氨基酸取代。广义而言，在不改变多肽的生物活性的情况下，较少有非保守取代。
多肽的制备
可以从天然来源纯化多肽，其应当根据多肽的发生率来选择。天然来源的非限制性例子包括细胞提取物、组织提取物、植物提取物、体液，例如唾液或血清，乳汁或蛋(卵)。多肽还可以重组制备，如下文所详细描述的，然后可以选择性地从表达所述异源蛋白的宿主细胞、宿主生物体、或来源于表达异源多肽的宿主细胞的组织培养物中纯化，所述宿主生物体例如表达异源多肽的转基因植物或动物。
通常蛋白质的纯化涉及从被污染的核酸、噬菌体和/或病毒中除去或分离其它蛋白和/或其它生物大分子的一个或多个步骤。所述过程可以包括一个或多个蛋白分离步骤。在本发明中，可以采用任意适当的蛋白质分离步骤。针对给定多肽采用常规的实验手段，本领域技术人员通常很容易确定适当的蛋白分离步骤。
可以用于本发明的蛋白分离步骤可以是常规的用于蛋白纯化的方法，例如色谱法，例如气相色谱、液相色谱、离子交换色谱和/或亲和色谱；过滤法，例如凝胶过滤和超滤；沉淀，例如硫酸铵沉淀和/或梯度分离，例如蔗糖梯度分离。纯化可以包括一种或多种上述方法的任意组合。
上述方法对于本领域技术人员来说是熟知的，可以如AmershanBiosciences出版的包括题目为“Antibody Purification”，“The RecombinantProtein Handbook”，“Protein Purification”，“Ion Exchange Chromatography”，“Affinity Chromatography”，“Hydrophobic Interaction Chromatography”，“GelFiltration”,“Reversed Phase Chromatography”，“Expanded Bed Adsorption”和“Chromatofocusing”的“Protein Separation Handbook Collection”中所述的方法进行，该书可以从GE获得。
本发明的多肽还可以通过重组的方法获得，尤其是功能同系物优选通过重复的方法得到。有用的重组生产方法包括本领域已知的常规方法，例如在适当的宿主细胞中表达异源多肽或其功能同系物，例如大肠杆菌、酿酒酵母或粟酒裂殖酵母(S.pombe)或适合产生重组蛋白的昆虫或哺乳动物细胞(见下表)。本领域技术人员通常可以很容易确定生产重组蛋白的重组技术。
在一个实施例中，在转基因植物或动物中生产多肽。本文的转基因动物或植物意味着经过基因改造的动物和植物，含有并表达编码给定多肽或其功能同系物的核酸。
在本发明的一方面，通过宿主细胞产生多肽，所述宿主细胞包括编码给定多肽或其功能同系物的第一核酸序列，该第一核酸序列与能够在所述宿主细胞内指导表达的第二核酸序列相连。由此，第二核酸序列因此可以包括能够引导在所述细胞内表达目的蛋白的启动子，甚至其就是由所述启动子组成。本领域技术人员可以很容易确定用于给定宿主细胞的第二核酸序列。
生产重组多肽或其功能同系物的方法通常包括以下步骤：
-提供宿主细胞；
-制备基因表达构建体，包括编码给定蛋白或者其功能同系物的第一核酸序列，所述第一核酸序列与能够引导在宿主细胞内表达所述蛋白的第二核酸序列相连接；
-用构建体转化宿主细胞；
-培养宿主细胞，由此获得多肽或其功能同系物的表达。
由此得到的重组多肽可以通过任何常规的方法分离，例如上述的任何蛋白纯化方法。本领域技术人员可以确定适当的蛋白分离步骤以纯化目的蛋白。
在本发明的优选实施例中，多肽在体外在宿主细胞中重组生产，并且从细胞裂解液、细胞提取物或从组织培养上清液中分离。在更优选的实施例中，通过经改造的宿主细胞生产多肽，所述宿主细胞经过改造表达目的多肽。在本发明的更加优选的实施例中，所述宿主细胞经过改造产生并分泌多肽。
上述基因表达构建体可以包括基于病毒的载体，例如基于DNA病毒的载体、基于RNA病毒的载体、或基于嵌合病毒的载体。DNA病毒的例子为细胞巨化病毒、单纯性疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、猿猴病毒40、牛***状病毒、腺相关病毒、腺病毒、痘苗病毒和杆状病毒。然而，所述基因表达构建体可以例如仅仅包括基于质粒的载体。
一方面，本发明提供了一种编码给定多肽或其功能同系物的表达构建体，其特征在于包含一种或多个来自于天然基因的内含子序列。另外，其可以含有来自于病毒基因或真核细胞基因的启动子区域，所述真核细胞基因包括哺乳动物基因和昆虫基因。
启动子区域优选被选择为与天然启动子不同。优选地，为了使产量最优，选择启动子区域使其与载体和宿主细胞的功能最大化。
在优选实施例中，启动子区域选自包括劳斯肉瘤病毒长末端重复启动子、细胞巨大病毒立即早期启动子和延长因子-1α启动子的组。
在另一实施例中，启动子区域来源于微生物的基因，例如其它病毒、酵母和细菌。
为了获得更大产量的重组LA或其功能同系物，启动子区域可以包括增强子元件，例如鼠血管内皮生长因子基因的5’端未翻译区域的QBI SP163元件。
一种根据本发明的具有抗血管生成、抗癌和/或抗转移效果的重组多肽的生产方法，其特征在于，宿主细胞培养物可以是真核细胞的，例如哺乳动物细胞培养物或酵母细胞培养物。
有用的哺乳动物细胞可以是例如人胚胎肾细胞(HEK细胞)，例如保藏在美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection)的编号为CRL-1573和CRL-10852的细胞株，鸡胚胎纤维原细胞，仓鼠卵巢细胞，幼仓鼠肾脏细胞，人***细胞，人黑色素瘤细胞，人肾脏细胞，人脐带血管内皮细胞，人脑内皮细胞，人口腔肿瘤细胞，猴肾脏细胞，小鼠纤维原细胞，小鼠肾脏细胞，小鼠***细胞，小鼠少突细胞，小鼠巨噬细胞，小鼠纤维原细胞，小鼠成神经细胞瘤细胞，小鼠前B细胞，小鼠B淋巴细胞，小鼠浆细胞瘤细胞，小鼠畸胎瘤细胞，大鼠星形胶质细胞瘤细胞，大鼠乳腺上皮细胞，COS，CHO，BHK，293，VERO，Hela，MDCK，W138和NIH3T3细胞。
宿主细胞还可以是原核细胞或酵母细胞。原核细胞可以例如是E.coli。酵母细胞可以是例如酿酒(Saccharomyces)酵母、毕赤(Pichia)酵母或汉逊(Hansenula)酵母。
上文提及的方法是本领域技术人员众所周知的，可以如Frederick M.Ausubel等编写的由John Wiley and Sons,Inc.出版的Molecular Biology的Current Protocols中描述的进行操作。
为了用于本发明，采用本领域技术人员公知的重组DNA技术，可以容易地设计和生产出大量的血管生成抑制剂多肽。例如，通过氨基酸取代、***、删除等，氨基酸序列可以在一级结构水平上与天然产生的序列不同。通常，可以通过大量公知的技术轻易地对基因进行修饰，例如定点突变(参见Gillman和Smith,Gene8:81-97(1979)，以及Roberts,S.等，Nature328:731-734(1987)以及美国专利No.5,032,676，上述文献通过引用的方式结合至本文)。通过适当的检测对所需的特性进行筛选，对绝大多数的修饰进行评价。
肺给药
当在本文中采用“在肺部沉积药物”和有关该主题的其它变形时，其用于描述局部肺给药，而不是通过气道的全身给药，其目的是减少抗血管生成药的全身渗漏，以避免与抗血管生成剂全身给药有关的副作用或者使副作用降至最低。
随着肺的气道越来越小，而且分叉更多，气溶胶越发难于渗透至这些气道。为了使口咽部/气管支气管区域的局部剂量最大或支气管/肺部的全身剂量最大，控制的关键参数是颗粒大小。通常接受的是，当颗粒的空气动力学直径小于5微米时，在肺的支气管/肺部区域达到最大的分级沉积。在口咽部/气管支气管区域的沉积发生在颗粒直径为大约5-100μm的情况下。
对于吸入剂，所需要的局部效果和不需要的全身活性之间的平衡可用L/T表示，其中L表示肺对药物的生物利用性，T表示总的全身生物利用性。L/T高是令人满意的，其表示有效量的药物传递至目标位置，而不需要的非目标药物传递的活性降至最低。
全身给药、全身肺给药和局部肺药物沉积的不同的概要描述参见图1。
气管内、支气管内、肺泡内或支气管-肺泡给药的方法包括但不限于喷雾、灌洗、吸入、冲洗或滴注，采用生理上可以接受的、其中溶解有血管生成抑制剂的液体组合物或者干粉吸入剂。本文中采用的术语“气管内、支气管内或肺泡内或支气管-肺泡给药”包括所有形式的上述给药，通过给药，一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂分别进入气管、支气管或肺泡内，不论是通过滴注血管生成抑制剂的溶液、或是以粉末的形式给予血管生成抑制剂、或通过吸入一种或多种作为气溶胶溶液或雾状溶液或悬浮液或吸入粉末或凝胶的能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或活性抗转移剂，使一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂到达气道的相关部位，其中可以添加或者不添加稳定剂或其它赋形剂。
根据本领域技术人员公知的方法，支气管内/肺泡给药的方法包括但不限于支气管肺泡灌洗(BAL)或任何其他有效的支气管内给药的形式，在支气管肺泡灌洗中，采用生理上可接受的组合物作为灌洗液，血管生成抑制剂已经溶解在所述组合物中。在任何其他有效的支气管内给药的形式中，包括采用含有干燥的血管生成抑制剂以及含有或不含有赋形剂的吸入粉末，或在支气管镜检查中，将一种或多种作为溶液或悬浮液或粉末形式的能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂直接给药。气管内给药的方法包括但不限于，用溶解有能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的类似溶液或一种或多种抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或活性抗转移剂的悬浮液进行盲探气管冲洗，或者吸入含有溶解的能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的雾化液体，或一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的悬浮液，可以采用任何适于该目的的雾化装置。
在另一实施例中，气管内、支气管内或肺泡内给药不包括吸入血管生成抑制剂，但是包括滴注一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂或将述试剂的溶液，或将含有一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的粉末或凝胶施加进入气管或者更低的气道。
使用以下装置可以采用其它的优选给药方法：
1．使用压缩空气/氧气混合物的加压雾化器
2．超声雾化器
3．电子微泵雾化器(例如Aeroneb Professional Nebulizer)
4．计量吸入器(MDI)
5．干粉吸入***(DPI)
6．单元剂量吸入器
本发明增加了一种有用的治疗转移的新方法。而且，通过气道给予一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂预期能够避免试剂渗漏到体循环中。同时，与全身给药相比，通过气道给予所述试剂预期能够加强它们抑制血管生成和/或肺转移灶的效力。血管生成抑制剂的总剂量可以是单独在空间内使用，或者在常规静脉途径和本发明的气道途径之间进行分配从而在全身和局部肺治疗效果之间获得最佳平衡，并减少药物不良反应的发生。而且，时间间隔“最佳治疗窗口”是有限制的，在其期间，静脉使用一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂可能是有益的。当在晚期转移患者中使用上述试剂，预计需要更长的药物响应时间间隔。
可以通过a)面具或b)对机械通气(装置1、2和3)的气管插管的患者进行气管内导管给予气溶胶。对于没有辅助装置的患者，还可以采用装置4、5和6，只要患者能够自己启动气溶胶装置就可以。
因此，在一个实施例中，通过气管内、支气管内、肺泡内或支气管-肺泡给药给予有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂或其功能同系物。
在另一实施例中，通过支气管肺泡灌洗给予患者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的溶液。
在另一实施例中，通过单独进行盲探气管冲洗或者与抗癌化疗治疗的全身给药一起，给予患者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的溶液。
在另一实施例中，给予患者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的雾化溶液或悬浮液。
在另一实施例中，给予患者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的雾化气溶胶或可吸入粉末。
在另一实施例中，给予患者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的聚乙二醇化或脂质体化或纳米颗粒形式。
在另一实施例中，在支气管镜检查过程中，通过直接施用给予患者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂。
在另一实施例中，受试者为哺乳动物。
在另一实施例中，哺乳动物为人。
在另一实施例中，人为小于12岁的儿童。
在另一实施例中，人为大于12岁的成人。
包括一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的溶液的优选浓度为每毫升溶液中含有0.1μg-10000μg活性组份。适当的浓度通常为每毫升溶液中含有0.1μg-5000μg，例如每毫升溶液中含有大约0.1μg-3000μg，尤其是每毫升溶液中含有大约0.1μg-1000μg，例如每毫升溶液中含有大约0.1μg-250μg。优选的浓度为每毫升溶液中含有0.1μg-5.0mg，优选大约0.3mg至大约3.0mg，例如大小约0.5至大约1.5mg，尤其是0.8至1.0mg每毫升溶液。优选浓度为大约0.1至大约5.0mg，优选大约0.3mg至大约3.0mg，例如大小约0.2至大约2.5mg，尤其是0.2至1.0mg每毫升溶液。典型的全身剂量为：
-雷利度胺，口服2.5mg，一天四次，服用21天
-沙利度胺(n=129；100mg每天，连续服用，直至没有疾病复发或进展的迹象)；
-Suramin，第一周期的初始剂量为240mg/m(2)。
药物组合物
用于本发明的药物组合物或配方包括一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的制剂，其优选溶解于药学上可接受的载体，优选水性介载体或稀释剂。所述药物组合物可以为固体、液体、凝胶或气溶胶。可以使用大量的水性载体，例如0.9％生理盐水，缓冲盐水、生理上相容的缓冲液等。所述组合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术进行消毒。所得到的水性溶液可以进行包装供使用，或者在无菌条件下过滤并冻干，在给药之前将冻干的制剂溶解于无菌水溶液中。
在一个实施例中，血管生成抑制剂冻干制剂可以以例如单个剂量单元进行预包装。在更优选的实施例中，根据患者调整单个剂量单元。
所述组合物可以含有药学上可接受的辅剂或佐剂，包括但不限于，PH调节剂和缓冲剂和/或张力调节剂，例如醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
所述组合物可以含有药学上可接受的辅剂或佐剂，包括但不限于，PH调节剂和缓冲剂和/或张力调节剂，例如醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。所述配方可以含有药学上可接受的介载体或赋形剂，包括微球、脂质体、微胶囊、纳米颗粒等。常规的脂质体典型地由磷脂(中性或负电荷)和/或胆固醇组成。脂质体为基于环绕水性腔室的脂质双层的囊泡样结构。它们的理化性质可以不同，例如大小、脂质组成、表面电荷、磷脂双层的数量和流动性。形成脂质体的最常用的脂类为：1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬酯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆胺(DMPE)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆胺(DPPE)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆胺(DOPE)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸(一钠盐)(DMPA)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸一钠盐)(DPPA)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸(一钠盐)(DOPA)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)(DMPG)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)(DPPG)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)(DOPG)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-L-丝氨酸](钠盐)(DMPS)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-L-丝氨酸)(钠盐)(DPPS)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-[磷酸-L-丝氨酸](钠盐)(DOPS)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆胺-N-(戊二酸)(钠盐)和1,1′,2,2′-四肉豆蔻酰双磷脂酰甘油(铵盐)。由DPPC和其它脂类或脂质体改进物构成的配方优选与胆固醇和/或卵磷脂结合使用。
长循环脂质体的特征在于，当血管壁的渗透性增加时，其能够在身体部分渗出的能力。最受欢迎的生成长循环脂质体的方法是将亲水性聚合物聚乙二醇(PEG)共价结合至脂质体的外表面。某些优选的脂类为：1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](氨盐)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](铵盐)、1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(氯化物盐)(DOTAP)。
适用于脂质体的脂类可以由Avanti，Polar Lipids公司，Alabaster，AL提供。此外，脂质体悬浮液可以包括脂类保护剂，其保护脂类在储存过程中免受自由基和脂质过氧化的损害。优选亲脂自由基抑制剂，例如α-维生素E和水溶性的离子特异性螯合剂，例如Ferrioxianine。
制备脂质体有很多方法，例如Szoka等，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467(1980)，美国专利Nos.4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述，上述文献通过引用的方式结合至本文。另一方法生产不同尺寸的多层囊泡。在该方法中，形成囊泡的脂类溶解于适当的有机溶剂或溶剂体系中，在真空或者惰性气体中干燥以形成薄的脂膜。如果需要，所述膜可以复溶于适当的溶剂中，例如叔丁醇，然后冻干形成更加均质的、更易于与水结合的粉末状脂混合物。该膜用目标药物和目标组分的水溶液覆盖，并通常振摇15-60分钟，使其水合。可以在更加激烈的振摇条件下使脂类水合或者通过添加例如脱氧胆酸的增溶去污剂，使得所得到的多层囊泡的尺寸分布朝向更小的尺寸。
通过水溶液中的表面活性剂(含有疏水部分和一种或多种离子或者强亲水基团的分子)形成微团。
本领域技术人员公知的常用表面活性剂可以用于本发明。适当的表面活性剂包括月桂酸钠、油酸钠、硫酸月桂酸钠、辛氧乙烯乙二醇单十二烷基醚、辛苯聚醇(octoxynol)9和PLURONIC F-127(Wyandotte ChemicalsCorp.)。优选的表面活性剂为适于静脉(IV)注射的非离子聚氧乙烯和聚氧丙烯，例如TWEEN-80，PLURONIC F-68，n-辛基-β-D-甘油吡喃糖苷等。另外，例如上述的脂质体生产中采用的磷脂也可以用于微团制备。
在某些实施例中，微团配方可以与推进剂混合，例如四氟乙烷、七氟乙烷、二甲基氟化丙烷、四氟丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、其它非CFC和CFC推进剂，尤其是通过气溶胶装置例如计量吸入器(MDIs)给药时(例如施加到口腔粘膜)。
在某些情况下，有利的是包括促进活性成分传递至其靶位的化合物。
在某些实施例中，本发明的组合物可以配制成气溶胶。为了有效地到达肺，所述配方可以离子化成颗粒，所述离子具有约1至10微米、优选2到5微米的空气动力学尺寸。所述气溶胶通常可以包括一种或多种能够抑制血管生成的试剂、一种或多种推进剂和表面活性剂或溶剂。
因此，在某些实施例中，根据本发明的组合物可以包括推进剂，所述推进剂包括但不限于碳氟化合物和含有氢的碳氯氟化合物。在例如EP0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495和WO91/14422中公开了许多采用所述推进剂***的医用气溶胶制剂。
在本发明的范围内，用于所述药物制剂的适当溶剂为以下溶液：含有至少70%(v/v)的乙醇；优选至少含有85%(v/v)。而乙醇含量超过95%(v/v)的溶液特别优选。浓度是以体积百分比形式表示，其余为水。最特别优选的是，含有少量水的乙醇，例如96%乙醇，从而其不再吸湿，并恒沸点蒸发。
一种替代方案是使用喷雾器，其中具有药理活性的物质的水溶液在高压下雾化从而产生可吸入的颗粒喷雾。这些喷雾器的优势在于不需要使用任何助推气体。在高压下，通过小的喷嘴以生成可吸入气溶胶，含有活性物质的确定体积的溶液被喷出，颗粒大小优选1-10微米，优选2-5微米。
给药方案
根据本发明，药学上或者治疗上有效量应当理解为足以产生所需生物学结果的量。该结果可以为抑制新血管的形成。
以与剂型相容的方式给予所述制剂，给予量应当是治疗有效的。给药的量取决于被治疗的受试者，例如受试者的体重和年龄，治疗的疾病和疾病的阶段。适当的剂量范围为每次给药按照每公斤体重给予几百μg活性成分的正常级别，优选为每公斤体重大约0.1μg至10mg。
以与剂型相容的方式给予所述制剂，给予量应当是治疗有效的。服用的量取决于被治疗的受试者，例如受试者的体重和年龄，治疗的疾病和疾病的阶段。适当的剂量范围为每次给药按照每公斤体重给予几百μg活性成分的正常级别，优选为每公斤体重大约0.1μg至10000μg。采用单体形式的化合物，适当的剂量通常为每公斤体重0.1μg至5000μg，例如每公斤体重大约0.1μg至3000μg，尤其是每公斤体重大约0.1μg至1000μg。采用多聚体形式的化合物，适当的剂量通常为每公斤体重0.1μg至1000μg，例如每公斤体重大约0.1μg至750μg，尤其是每公斤体重大约0.1μg至500μg，例如每公斤体重大约0.1μg至250μg。可以一次给药或者连续给药。每天吸入一次或两次，每公斤体重0.1μg至5000μg，例如每公斤体重大约0.1μg至3000μg，尤其是每公斤体重大约0.1μg至1000μg，优选5μg至500μg，甚至大约50μg至大约200μg。该剂量随着治疗者的年龄、性别和体重而改变。多聚体形式的优选剂量为每70kg体重1mg至70mg。
适当的每天剂量范围为每次给药按照每公斤体重给予几百μg活性成分的正常级别，优选为每天每公斤体重大约0.1μg至10000μg。采用单体形式的化合物，适当的剂量通常为每天每公斤体重0.1μg至5000μg，例如每天每公斤体重大约0.1μg至3000μg，尤其是每天每公斤体重大约0.1μg至1000μg，当单体形式具有与SEQ ID NO.1、2、3、4、5、6,7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、63、65、66、67、68、69、70、71、72、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97或98相同的序列及其功能同系物和片段时，基于单体形式的分子量和同系物或片段的分子量，计算剂量。
给药的期限通常为1天至约4个月，例如2天至大约3个月，例如1-2天至2个月，例如1-2天至1个月。
医学包装
本发明中的化合物可以单个剂量或多个剂量单独给药或者与药学上可接受的载体或赋形剂一起使用。方便地是，可以通过本领域技术人员知晓的方法，以单元剂量形式给予所述配方。
优选地，根据本发明的化合物以试剂盒的形式提供。所述试剂盒典型地含有供给药的活性化合物剂型。剂型含有有效量的活性化合物，从而给予受试者时，可以达到需要的效果。
因此，优选地，医学包装包括对应于相关给药方案的剂量单元量。因此，在一个实施例中，医学包装包括含有上述化合物或药理上可接受的盐和药理上可接受的介载体、运载体和/或赋形剂的药物组合物，所述包装包含1至7个剂量单元，由此具有一天或多天的剂量单元，含有7至21计量单元或其倍数，由此具有供一星期用药或几个星期用药的剂量单元。
剂量单元如上所述。医学包装可以是任何适当的形式，供气管内、支气管内、支气管肺泡内或肺泡内给药。在优选实施例中，包装为小瓶、安瓿、管、泡沫包装、药盒或胶囊。
当医学包装包括一个以上的剂量单元时，优选所述医学包装具有调整每次给药以只提供一个剂量单元的机构。
优选地，试剂盒含有指导剂型的使用和在指定时间期限内需要服用的剂型的量的说明，以达到所需效果。因此，在一个实施例中，医学包装包括服用所述药物组合物的说明。
实例
例1、通过支气管肺泡灌洗(BAL)沙利度胺的局部肺治疗方法
I．待治疗的患者组：
癌症已经转移至肺的癌症患者
II．治疗方案：
通过支气管肺泡灌洗(BAL)，局部给予溶于20ml生理盐水的3x20mg沙利度胺。
III．结果分析：
a)进行一系列的胸部X-线和/或胸部CT扫描监测，并结合肺功能障碍的迹象和症状，例如休息或运动后呼吸困难，一秒用力呼气容积(FEV1)和肺活量(VC)的测量；监测PaO2/FiO2比率(动脉氧分压mmHg与吸入氧分压的比率)所反映的充氧能力。
成功的治疗导致治疗前后肺部区域的放射检查和/或胸部CT扫描中转移灶的消失或者尺寸减小，和/或肺功能障碍的迹象和症状减少，即呼吸困难消失，FEV1和VC增加，最终伴有脉搏血氧测定显示STA O2增加，只要首次STA O2％异常低。
例2、通过吸入给予沙利度胺的局部肺治疗方法
I．待治疗的患者组：
癌症已经转移至肺的癌症患者
II．治疗方案：
通过雾化器(Aeroneb
Figure BDA00003160238500411
)，局部给予3x20mg沙利度胺。
III．结果分析：
成功的治疗导致1)治疗前后在肺部区域的放射检查和/或胸部CT扫描中转移灶的消失或者尺寸减小，2)肺功能障碍的迹象和症状减少，即呼吸困难消失，FEV1和VC增加，最终伴有脉搏血氧测定显示STA O2增加，只要首次STA O2％异常低。
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Claims (29)

1.一种用于气道给予受试者的组合物，包括有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂，用作局部抑制在终端肺单元(TLU)、肺泡间隔、肺间者、肺实质中的转移的药物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂是通过气管内、支气管内、肺泡内或支气管肺泡给予。
3.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂为能够在mRNA水平上抑制VEGF基因表达的试剂，例如抗VEGF的siRNA或反义分子。
4.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂为能够抑制VEGF受体的试剂。
5.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂为小分子酪氨酸激酶抑制剂。
6.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂为能够抑制任何VEGF的试剂。
7.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂为能够“困住”或抑制VEGF结合至其受体的试剂。
8.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂为沙利度胺或其衍生物和/或其类似物。
9.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂为Bevacizumab。
10.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂为Suramin。
11.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂为Sunitibib。
12.如前述任一权利要求所述的组合物，其中通过支气管肺泡灌洗给予受试者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的溶液。
13.如前述任一权利要求所述的组合物，其中通过盲探气管冲洗给予受试者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的溶液。
14.如前述任一权利要求所述的组合物，其中给予受试者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的雾化溶液或悬浮液。
15.如前述任一权利要求所述的组合物，其中给予受试者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的雾化气溶胶或吸入式粉末形式。
16.如前述任一权利要求所述的组合物，其中给予受试者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂的聚乙二醇化的、脂质体化的或纳米颗粒制剂的形式。
17.如前述任一权利要求所述的组合物，其中在支气管镜检查期间给予受试者一种或多种能够抑制血管生成的试剂和/或活性抗癌剂和/或抗转移剂。
18.如前述任一权利要求所述的组合物，其中受试者还给予了全身化疗的活性抗癌剂。
19.如前述任一权利要求所述的组合物，其中受试者为哺乳动物。
20.如权利要求10所述的组合物，其中哺乳动物为人。
21.如权利要求11所述的组合物，其中人为小于12岁的儿童。
22.如权利要求11所述的组合物，其中人为大于12岁的成人。
23.经气道给予受试者的组合物的应用，所述组合物包括有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂，用作局部抑制肺实质转移的药物。
24.如权利要求15所述的应用，其中能够抑制血管生成的试剂为沙利度胺或其衍生物和/或其类似物。
25.如权利要求15或16任一项所述的应用，其中受试者还给予了全身化疗的活性抗癌剂。
26.一种用于气道给药的组合物，包括有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂，用作局部抑制在终端肺单元(TLU)、肺泡间隔、肺间者、肺实质中的转移的药物。
27.如权利要求18所述的组合物，其中能够抑制血管生成的试剂为沙利度胺或其衍生物和/或其类似物。
28.一种局部抑制在终端肺单元(TLU)、肺泡间隔、肺间者、肺实质中的转移的方法，包括经气道给予有效量的一种或多种能够抑制血管生成的试剂。
29.如权利要求20所述的组合物，其中能够抑制血管生成的试剂为沙利度胺或其衍生物和/或其类似物。
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