PT95343B

PT95343B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo doses baixas de um agente anticoagulante oral tal como o warfarin e de um inibidor de plaquetas tal como o acido acetilsalilico,como ingredientes acticovos apropriadas para otratamento e/ou prevencao de doencas cardiacas

Info

Publication number: PT95343B
Application number: PT95343A
Authority: PT
Inventors: William Joseph Addicks; Joseph A Mollica; Gary Howard Slatko
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1989-09-18
Filing date: 1990-09-18
Publication date: 1998-06-30
Also published as: GR1001131B; NO920946D0; WO1991004031A1; MA21953A1; KR920703046A; PT95343A; IL95721A; ZA907431B; EP0493408A4; CA2065347A1; MX173727B; FI921134A0; US5041430A; ATE137972T1; GR900100702A; LV10050B; NZ235337A; LV10050A; KR950008307B1; EP0493408B1

Description

Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo doses baixas de um agente anticoagulante oral e de um inibidor de plaquetas como ingredientes activos apropriadas para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardíacas

Antecedentes da invenção

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a produtos de associação que contêm doses baixas de anticoagulantes orais, como por exemplo, a varfarina e doses baixas de inibidores da função plaquetãria (por exemplo, agregação e adesão), tais como os agentes anti-inflamatõrios não esterõides, e de preferência a aspirina, numa forma posolõgica única. Além disso, a presente invenção refere-se a métodos para utilizar estes produtos de associação de dose baixa para a prevenção e/ou tratamento do enfarte miocãrdio primário ou recorrente ou para a prevenção e tratamento do ataque primário ou recorrente.

Informação anterior

Progressos recentes para a compreensão dos factores patogênicos que conduzem as síndromes esquémicas de coronária agudas, de angina de peito instável, de enfarte de miocárdio de morte súbita por

esquêmia e síndromes esquêmicas cérebro vasculares agudas, como os ataques esquêmicos transitórios e o colapso demonstraram a importância individual de dois compostos em especial, o ácido acetilsalicílico posteriormente aqui referido como aspirina ASA e varfarina, para a prevenção e/ou tratamento destes síndromes. Recentemente o valor da terapêutica antitrombõtica com aspirina em dose alta na angina instável ficou demonstrado de forma conclusiva mediante dois ensaios duplamente ocultos controlados por placebo, randomizados. Ver de um modo geral Lewis, et al. Protective Effects de Aspirin Against Acute Miocardial Infarction and Death in Men With Aspirin. Os resultados de Veterans Cooperative Study, New England Journal of Medicine,

309 : 396 (1983) e Cairns, et al.; Aspirin, Sulfinpyrazone or Both in Unstable Angina: Results of a Canadian Multicenter Trial. New England Journal of Medicine, 313: 1369, (1985). Também, resultados de conjunto recentes provenientes de diversos estudos sugerem que a terapêutica anticoagulante oral com doses altas a longo prazo pode reduzir a taxa de recorrência de erifarte de miocãrdio em 20%' aproximadamente. /7Fuster, et al, (1988) Perspective, Insights into the Pathogenesis of Acute Ischemic Syndromes, 77 n- 6, p.p. 1213-1220 J7.

Dado que os produtos farmacêuticos comercializados correntemente têm um efeito inibidor apenas ou sobre a função plaquetãria ou sobre a formação de trombos, o uso de uma associação de agentes que podem afectar simultaneamente a agregação/adesao de plaquetas e a formação de trombos proporciona um benefício potencial de eficácia melhorada com doses menores sobre os agentes utilizados individualmente .

Como a aspirina pode impedir os acidentes cardíacos esquêmicos ocorridos por doença das artérias coronárias e os anticoagulantes orais podem proteger contra os acidentes cardíacos esquêmicos e a

embolia cerebral resultante de trombos .ventriculares, a associação de doses pequenas pode proporcionar a melhor protecção global £Fuster V. Halperin, J. L., (1989) The New England Journal of Medicine, pp.

392 - 394, 9 de Fevereiro de 1989J.

Tradicionalmente, tem sido relativamente contra indicado o uso simultâneo de varfarina e aspirina em doses altas. Tem existido uma prática penetrante na comunidade médica o uso destes agentes numa ou em ambas as bases. Esta prática foi grandemente devida à bibliografia médica referindo interacções farmacológicas e clínicas indesejáveis nos dois fãrmacos com doses altas. Clinicamente, a tendência da aspirina, em doses altas, para provocar erosão ou ulceração da mucose gástrica, quando administrada com um anticoagulante oral (varfarina), tem conduzido a uma incidência elevada de hemorregias gastrointestinais exageradas com a associação de doses altas. Farmacologicamente, a aspirina em doses altas também actua sinergicamente com a varfarina por forma a aumentar o ensaio do tempo de pró-trombina para uma dada dose de varfarina. Ã luz de aquisições recentes no estudo das síndromes de coronárias agudas e o reconhecimento dos benefícios individuais que a aspirina e a varfarina proporciona no tratamento e/ou prevenção destas síndromes, existe grande necessidade de um produto de associação em que um anticoagulante oral tal como a varfarina e um agente antiplaquetãrio tal como a aspirina ou como um agente anti-inflamatório não esterôide não aspirina esteja presente numa proporção de dose baixa, A associação permite o uso de doses abai xo das frequentemente aceites como terapêuticas, na literatura médica, por outras palavras, doses em que os efeitos benéficos dos dois agentes são favoráveis relativamente aos efeitos secundários dose - de pendentes associadas com a administração simultânea, geralmente aceite,' dos dois agentes em doses altas.

Resumo da invenção

Proporcionam-se composições farmacêuticas contendo um agente anticoagulante oral tal como a varfarina e um inibidor da função plaquetãria tal como um fármaco anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ) e mais particularmente uma composição em que o fármaco anti-inflamatório não esteróide ê a aspirina. As composições farmacêuticas da presente invenção consistem em produtos de associação de doses baixas de cada um· dos componentes. Alem disso proporcionam-se composições farmacêuticas contendo doses baixas de varfarina e de um fármaco inibidor das plaquetas tal como a ticlopidina ou outros agentes como os antagonistas dos receptores do tromboxano ou compostos inibidores da tromboxano sintetase. Proporciona-se ainda um método de aplicação das composições farmacêuticas da presente invenção na prevenção e tratamento do enfarte do miocãrdio primário ou recorrente ou do colapso primário ou recorrente, no mamífero.

Descrição detalhada

A presente invenção consiste numa composição de associação farmacêutica contendo varfarina numa quantidade de libertação de cerca de 0,5 mg e 10 mg e ainda aspirina presente numa quantidade entre cerca de 10 e 500 mg para ser libertada. A varfarina, aqui referida como tal significa varfarina cristalina assim como varfarina sódica amorfa e seus derivados. As composições preferidas contêm varfarina numa quantidade de cerca de 1 a 7,5 mg e aspirina numa quantidade de cerca de 20 a 325 mg. Os aspectos mais preferidos da presente invenção consistem numa varfarina presente numa quantidade entre 1 a 5 mg e aspirina numa quantidade entre 40 e 162,5 mg aproximadamente.

- 5 Embora a aspirina seja o agente inibidor das plaquetas preferido da presente invenção, esta abrange ainda outros agentes anti-inflamatõrios não esteróides, diferentes da aspirina que inibem a função plaquetãria tal como o ibuprofeno, o naproxeno, o sulindac, a indometacina, o mefenamato, o droxicam, o diclofenac,a sulf inpirazona e o piroxicam em associação com a varfarina. Dos farmacos anti-inflamatõrios não esteróides, não relacionados com a aspirina, (AINES) um aspecto preferido da presente invenção consiste na varfarina e piroxicam, (r) comercializada pela Pfizer, como o Feldene'—, dado que o piroxicam exerce um efeito antiplaquetário quando administrado uma vez ao dia. De preferência, uma associação de piroxicam e varfarina contém uma quantidade de varfarina para se libertar entre 0,5 mg e 10 mg aproximadamente e uma quantidade de piroxicam qúe se vai libertar compreendida entre 5 e 50 mg aproximadamente. Com maior preferência, a associação conterá uma quantidade de varfarina entre cerca de 1 e 7,5 mg, para se libertarem e uma quantidade de piroxicam entre cerca de 10 e 40 mg. O aspecto mais preferido consiste numa quantidade de varfarina que se liberta entre 1 e 5 mg e uma quantidade de piroxicam que se liberta entre 10 e 20 mg aproximadamente.

Outros aspectos da presente invenção incluem os AINES seguintes presentes nas quantidades referidas relativamente à quantidade de varfarina referida

Indometacina 20-100 mg

Naproxeno 20-100 mg

Droxicam 20-100 mg

Diclofenac 20-100 mg

Sulfinpirazona 20-100 mg

Varfarina 0,5-10 mg

Varfarina

0,5-10 mg

Varfarina

0,5-10 mg

Mais preferencialmente os AINES listados anteriormente estão presentes numa quantidade entre cerca de 25 e 90 mg e a varfarina numa quantidade entre 1 e 7,5 mg aproximadamente. 0 aspecto mais preferido de AINES não relacionados com a aspirina e varfarina consiste nos AINES citados anteriormente presentes em quantidades compreendidas entre cerca de 25 e 75 mg e varfarina numa quantidade entre cerca de 1 e 5 mg aproximadamente.

Outro aspecto desta invenção inclui outros compostos inibidores das plaquetas ou compostos inibidores do tromboxano tais como a ticlopidina, em associação com a varfarina. Agentes inibidores das plaquetas como a ticlopidina não estão relacionados com irritação gastointestinal que a aspirina e outros agentes anti-inflamatórios não esteróides podem ocasionar e portanto, podem ter uma posologia mais aceitável para os indivíduos com uma história de problemas gastrointestinais como seja a úlcera. Além disso, uma associação destas será útil para um doente com hipersensibilidade à. aspirina ou a outros agentes anti-inflamatórios não esteróides. De preferência, uma associação de ticlopidina com varfarina contêm uma quantidade de varfarina a libertar-se, cerca de 0,5 a 10 mg e uma quantidade de ticlopidina, a libertar-se, cerca de 100 a 750 mg. Com maior preferência, a associação consiste numa quantidade de varfarina compreendida entre cerca de 1 e 7,5 mg e uma quantidade de ticlopidina compreendida entre 200 e 600 mg apro ximadamente. O aspecto mais preferido consiste numa quantidade de varfarina cerca de 1 e 5 mg e uma quantidade de ticlopidina entre cerca de 250 e 500 mg. Também são úteis na presente invenção outros agentes inibidores de agregação ou da adesão plaquetãria tal como os antagonistas de receptores -&2~ tromboxano e os inibidores da tromboxano sintetase.

Os produtos da associação da presente invenção podem apresen /

j !l

X / .* tar qualquer forma farmacêutica tecnicamente aceite tal como os comprimidos de camada simples ou múltipla, capsulas, capletes, líquidos ou supositórios. As formas de apresentação preferidas são os comprimidos, as capsulas e as capletes. Estas formas posológicas preferidas podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais e que estão descritos por exemplo em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17edição, Osol, (1985) .uma referência padrão neste campo.

Dada a natureza dos compostos preferidos da presente invenção, a varfarina e a aspirina, existe potencial para interacção química entre a varfarina e a aspirina formuladas sob uma única forma posolõgica. Este potencial ê posto em evidência pelos resultados das experiências de compatibilidade em que a aspirina e a varfarina sõdica se misturaram intimamente numa proporção de 1 parte de varfarina sõdica para 80 partes de aspirina e se mantiveram à temperatura ambiente, a 60°C ou sob uma luz de 600 lux. Os resultados apresentados como a percentagem média recuperada (± d.p.) são apresentados no Quadro I

Quadro I

Aspirina e Varfarina Sõdica Solidas

Estabilidade após uma semana aspirina recuperada aspirina recuperada quando a aspirina quando a aspirina se manteve isolada se misturou* com varfarina sõdica

Varfarina sõdica recupera da quando a varfarina :sõdd ca se misturou* com aspirina

Condições temperatura ambiente (22°C) 60°C 600 F-C

101,1	(0,5)	100,5	(0,5)	99,6	(1	,8)
99,8	(1,6)	76,6	(2,9)	72,8	(3	,31)
100,9	(1,0)	94,1	(2,7)	88,8	(9	5 l³

* mistura numa proporção de 1 parte de varfarina sõdica para 80 partes de aspirina.

Por esta razão, as formas posológicas preferidas da presente invenção são as que o contacto físico entre a varfarina e a aspirina é mínimo. Afim de minimizar o contacto entre a varfarina e a aspirina, num aspecto desta invenção, proporciona-se um produto de associação em que a aspirina tem um revestimento entérico. Por revestimento entérico da aspirina ê possivel nao só minimizar o contacto entre os dois componentes activos, mas também, ê possível controlar a libertação da aspirina no trato gastrointestinal de modo a esta não se libertar no estômago mas de preferência no intestino. Uma composição destas reduzirá ainda o risco de efeitos indesejáveis gastrointestinais associados com a aspirina dado que não somente a aspirina estará presente numa dose baixa mas também terá um revestimento entérico portanto uma libertação menor no trato gastrointestinal.

Um outro , aspecto da presente invenção proporciona um produto de associação em que a aspirina ê revestida com um material para libertação prolongada que efectua uma libertação prolongada no trato gastrointestinal e também serve para minimizar o contacto físico entre a aspirina e a varfarina. Além disso, a aspirina de libertação prolongada pode ser também revestida entericamente de tal modo que a libertação da aspirina apenas se dá no intestino.

Ainda uma outra via que envolve a formulação de um produto de associação em que o componente aspirina é revestido com um polímero de libertação prolongada e/ou entérica e em que as partículas de varfarina ou os grânulos também são revestidos com o polímero por exemplo tal como a hidroxipropil metilcelulose com um grau de baixa viscosidade (HPMC) ou outros materiais apropriados d<a tecnologia conhecida afim de ainda isolar mais os componentes activos. A varfarina pode, de forma alternativa, granular-se a seco com excipientes apropriados e os grandes resultantes revestirem-se com HPMC. 0 revestimento da varfarina serve

para formar uma barreira adicional à interacção com a aspirina.

As formas posolõgicas da presente invenção em que a aspirina estã revestida com um revestimento entérico podem apresentar-se sob a forma de comprimidos de tal modo que a aspirina com revestimento entérico e a varfarina são misturados conjuntamente e em seguida comprimida ou de forma a que a aspirina com revestimento entérico seja comprimida numa camada de comprimido e a varfarina numa camada adicional. Eventualmente, a fim de melhor separar as duas camadas, podem incluir-se uma ou mais camadas placebo de modo a que esta se situe entre a camada de varfarina e a camada de aspirina.

Além disso, as formas posolõgicas da presente invenção podem ainda apresentar-se sob a forma de capsulas em que o componente aspirina constitui um comprimido ou de preferência estã sob a forma de microcomprimidos, partículas, grânulos ou outros, a que, em seguida, se aplica um revestimento entérico. Estes microcomprimidos, partículas, grânulos ou outros revestidos entericamente são depois colocados numa cápsula, ou comprimidos numa cápsula conjuntamente com a granulação da varfarina. Inversamente, a varfarina pode constituir-se em microcomprimidos e em seguida ser introduzida núma cápsula com uma mistura em pó constituída por aspirina para libertação prolongada ou com revestimento entérico, sob a forma de partículas, grânulos, etc., revestidos.

Outros aspectos da presente invenção, consistem numa forma posolõgica de libertação prolongada em que a aspirina ê preparada de tal modo que se liberta durante um período entre 3 e 12 horas. Alternativamente, a aspirina pode ser preparada para efectuar uma libertação por um período de 3 a 12 horas apenas no intestino.

As composições da presente invenção podem conter, além dos componentes activos, excipientes apropriados, que incluem mas não estão limitadas aos seguintes: agentes de lubrificantes como por exemplo o /

ίο. estearato de magnésio, o ácido esteárico, o fumarato de sódio estearílico e óleos vegetais hidrogenados; cargas como a lactose, a celulose microcristalina, a dextrose, o amido e o fosfato dicãlcico; um agente deslizante tal como o dióxido de Silicon coloidal; e agentes desagregantes como o glicolato'de amido e sódio e a croscarmelose sõdica. O uso destes excipientes ê tecnicamente conhecido para as composições farmacêuticas.

Os exemplos que se seguem descrevem várias composições contendo varfarina e aspirina sob a forma de produtos de associação. Estas composições são meros exemplos e os técnicos nesta matéria entenderão as modificações óbvias possíveis.

I· Aspirina de libertação imediata no intestino

1. Revestimento entérico

Aspirina/varfarina sõdica

Podem-se utilizar os métodos seguintes para alcançar um produto proporcionando a entrega do fármaco directamente no intestino após o que ê imediatamente libertado assim como uma separação física da varfarina e da aspirina.

A. Aspirina com revestimento entérico mistuada com varfarina sõdica

Partículas de aspirina, grânulos ou outros elementos são revestidos com revestimento entérico ou com um polímero para revestimento entérico baseado num dissolvente ou com um polímero de revestimento entérico baseado em ãgua, utilizando-se o processo de leito fluído um processo de revestimento em uma drageificadora, um processador de sólidos ou outro método de técnica conhecida. Exemplos de revestimentos ,Γ

5' entéricos que se podem utilizar são o acetoftalato de celulose * - -f (Aquateric , FMC Corp.) e vãrios copolímeros de ácido metacrilico

L30D, Eudragit ^u'—‘ L e/ou Eudragit'—' S, comercializada pela

Rohm Pharma.), e outros materiais para revestimento entérico conhecidos. Pode-se utilizar apenas EudragitL30D ou esta em associação com Eudragit®NE30D (um éster copolímero da metacrilato fornecido pela

A»

Rohm Pharma). Nestes casos em que o processo de revestimento se realiza com a aplicação de um dissolvente aquoso, pode utilizar-se uma sub-camada fina de hidroxipropil metilcelulose. A camada de revestimento serve para diminuir o contacto entre a aspirina e a varfarina sódica nessa forma posolõgica, além de permitir a libertação da aspirina no intestino. Estas partículas, grânulos ou outros componentes revestidos são em seguida misturados com a varfarina sõdica e excipientes apropriados e esta mistura ê depois comprimida ou encapsulada. Em seguida, exemplifica-se uma composição deste tipo:

Exemplo 1

Aspirina de revestimento entérico misturada com varfarina sõdica

Quantidade em (mg)

Componente

Aspirina revestida com 9-25%

Eudragit® L 30D

Varfarina sõdica

Celulose microeristalina

Glicolato de amido e sódio

Sílica coloidal

Fumarato de estearilo e sódio

Para um total de por unidade

549,45 - 666,66 (500 mg activa)

1/0

82,74 -199,95

32,0

1/6

16,0

800,0 mg

Os ingredientes são passados através de um crivo apropriado,

e em seguida pesados. Pesam-se todos os ingredientes e misturam-se a varfarina sódica com a silica coloidal, o glicolato de amido e sódio e metade da celulose microeristalina durante aproximadamente 15 minutos, num misturador fechado. Adiciona-se metade do fumarato de estearilo e sódio e mistura-se durante 3 minutos. Comprimê-se ; esta mistura sob a forma de comprimidos Slugs, por meio de punções de l/;2 polegada de face plana e moe-se. Adiciona-se a aspirina à restante celulose microcristalina e mistura-se durante 15 minutos. Em seguida adiciona-se a mistura à granulação de varfarina e mistura-se durante cerca de 7 minutos. Adiciona-se o restante fumarato de estearilo e sódio, mistura-se durante cerca de 3 minutos e comprime-se. Deve notar-se gue a celulose microeristalina nesta composição ê incluída de tal modo que a forma de dose unitária pesa 800,0 mg.

Exemplo 2

Aspirina com revestimento entérico misturada com varfarina sódica

Componente

Aspirina revestida com 9,4% Eudragit L30D (subcamada de hidroxipropil metilcelulose a 2%)

Amido

Varfarina sódica

Celulose microeristalina

Glicolato de amido e sódio

Silica coloidal

Estearato de magnésio

Para um total de

Quantidade em (mg) por unidade

180,59 (160 mg activa)

100,16

1,0

196,0

20,0

1,0

1,25

500,0 mg

Antes da pesagem passam-se todos os componentes através de um crivo apropriado. Pesam-se os componentes e mistura-se a varfarina sódica com a sílica coloidal, o amido, o glicolato do amido e sódio e metade da celulose microcristalina durante aproximadamente 15 minutos, num misturador fechado. Adiciona-se metade do estearato de magnésio e mistura-se durante cerca de 3 minutos. Comprime-se esta mistura com punções de 1/2 polegada e mete-se no moínho. Adiciona-se a aspirina à restante celulose microcristalina e mistura-se durante cerca de 15 minutos. Esta mistura de aspirina adiciona-se à granulação de varfarina sódica e mistura-se durante cerca de 7 minutos. Adiciona-se o estearato de magnésio restante, mistura-se durante 3 minutos aproximadamente e comprime-se ou alternativamente introduz-se em cápsulas.

Usando esta composição e as indicações de preparação, obtiveram-se comprimidos com 7/16 polegadas com uma dureza de 8 a 10 unidades Strong-Cobb (USC). Realizaram-se os testes de dissolução para ambos os fármacos de acordo com os ensaios de dissolução para comprimidos de aspirina com revestimento entérico e para comprimidos de varfarina sódica de acordo com o método descrito na Farmacopeia dos Estados Unídos/Formulário Nacional (USP/NF) XVII. Para a aspirina realizou-se a dissolução colocando os comprimidos em cestos com uma rotação de 100 rpm. 0 meio de dissolução era constituído por 750 ml de ãcido clorídric 0,lN à temperatura de (37°C) para o ensaio das duas primeiras horas seguido da adição de 250 ml de fosfato de sódio tribãsico 0,2N para a obtenção de um pH de 6,8 durante o restante tempo do teste. As análises foram todas realizadas por crornatografia líquida de alta resolução de fase inversa (HPLC). Os resultados da dissolução da aspirina apresentam

Z

- 14 -se no Quadro II.

Quadro II

Dissolução dos	comprimidos de	aspirina preparados
de acordo com	o exemplo 2
Tempo (min)	pH	Percentagem média
60	1,0	0,7
120	1,0	1,6
180	6,8	100,3
210	6,8	100,7

Estes comprimidos correspondem aos critérios estabelecidos em USP/NF XVII para os comprimidos de aspirina de libertação entérica (menos de 10% de aspirina libertada após 120 minutos a pH 1,0, mais de 80% após 90 minutos a pH 6,8).

Avaliou-se a dissolução da varfarina sódica colocando os comprimidos em 900 ml de tampão de fosfato de pH 7,5, mantida à temperatura de 37°C, utilizando-se uma agitação por pã com uma rotação de 50 rpm. Uma média de três comprimidos forneceu 91,3% de varfarina sédica em 30 minutos, o que estã de acordo com as especificações indicadas na USP/NF XVII (não menos de 80% libertados em 30 minutos).

B· Aspirina de revestimento entérico em comprimidos de camadas múltiplas

Esta técnica serve para reduzir ao mínimo as ãreas de contacto dos fãrmacos. Primeiramente revestem-se as partículas de aspirina, os grânulos ou outros componentes, como se especificou em I - IA. A aspirina com revestimento entérico ê misturada com excipientes apropriados e a varfarina sódica ê granulada a seco com os mesmos excipientes.

A mistura de aspirina ê depois comprimida e em seguida a varfarina sõdica ê comprimida sobre aquela primeira camada. Estas duas camadas de fármacos podem eventualmente ter uma melhor separação por meio da adição de uma camada placebo. Em seguida, cita-se um exemplo de uma composição deste tipo:

Exemplo 3

Aspirina com revestimento entérico/varfarina sódica sob a forma de comprimidos de camadas múltiplas

Componente

Aspirina revestida com 9-25% Eudragit® L30D Varfarina sódica

Lactose

Fumarato de estearilo e sódio Amido de tapioca, pré-gelatinizado

Para um total de

Quantidade em (mg) por unidade

43,96-53,33 (40,0 mg activa)

5,0

324,62-333,99

8,0

9,05

400,0 mg

Antes da pesagem, os componentes são passados através de um crivo apropriado. Pesam-se todos os componentes e junta-se a varfarina sódica com metade do amido de tapioca e com a lactose. Mistura-se num misturador fechado durante cerca de 15 minutos. Adiciona-se 1/4 do fumarato de estearilo e sódio e mistura-se durante cerca de 3 minutos. Fazem-se Slugs com punções de 1/2 polegada de face plana e passa-se para um moinho. Adiciona-se 1/4 de fumarato de estearilo e sódio e mis tura-se durante 3 minutos aproximadamente. Mistura-se a aspirina còm a restante lactose e o restante amido de tapioca durante cerca de 10 minutos num misturados fechado. Adiciona-se o restante fumarato de estearilo e sódio e mistura-se durante cerca de 3 minutos. Utiliza-se uma máquina para compressão em camadas múltiplas (Manesty Layer Press) fornecida pela Thomas Engineering, comprime-se a mistura de aspirina seguida da compressão do granulado de varfarina, para se obterem commidos de duas camadas. Deve notar-se que a lactose desta composição ê ajustada para perfazer um total de 400,0 mg por dose unitária.

C. Cápsula de aspirina em comprimidos com revestimento entérico

Esta composição envolve a preparação de um comprimido de aspirina ou de um microcomprimido de aspirina que em seguida são revestidos com uma camada entérica introduzidos numa cápsula com a granulação de varfarina sódica. Em seguida dã-se um exemplo de uma composição deste tipo:

Exemplo 4

Cápsulas contendo aspirina comprimida com revestimento entérico/varfarina sódica

Componente

Aspirina

Eudagrit ®L3 0D

Varfarina sódica Lactose

Celulose microscristalina Fosfato dicãlcico Croscarmelose sódica Sílica coloidal Õleo vegetal hidrogenado

Quantidade em (mg) por dose unitária

40,0

24,0

1,0

106.5 39,0

184.5 16,0

1,0

12,0

Para um total de

424,0 mg /

Antes da pesagem, os componentes são passados através de uma rede apropriada. Pesam-se todos os componentes e mistura-se a aspirina com a lactose, a celulose microcristalina, metade da sílica coloidal e a croscarmelose sódica durante cerca de 15 minutos num misturador fechado. Adiciona-se metade de um óleo vegetal hidrogenado e mistura-se durante cerca de 5 minutos.

Esta mistura ê comprimida e revestida com EudragitL30D de acordo com técnicas convencionais. Mistura-se a varfarina sódica com o fosfato dicálcico, com a restante sílica coloidal e com a restante croscarmelose sódica durante 15 minutos. Adiciona-se 1/4 de um óleo vegetal hidrogenado e mistura-se durante 5 minutos aproximadamente. Fazem-se comprimidos desta mistura com punções planos de 1/2 polegada Slugs e passam-se através de um moinho. Adiciona-se o restante óleo vegetal hidrogenado e mistura-se durante 5 minutos aproximadamente. Introduz-se esta composição em cápsulas utilizando-se uma máquina para enchimento de cápsulas tal como a Zanasi AZ5, fornecida pela Seteco USA, Inc., colocando-se 200 mg da granulação de varfarina sódica e um comprimido de aspirina em cada cápsula.

Exemplo 5

Cápsula contendo comprimido de varfarina sódica e mistura de aspirina com revestimento entérico

Componente

Aspirina revestida com 9-25% Eudragit ® L30D Varfarina sódica

Lactose

Celulose microcristalina

Glicolato de amido de sódio

Sílica coloidal

Fumarato de estearilo e sódio

Quantidade em (mg) por dose unitária

82,42-100,0 (75 mg activa) 10,0

57,5-75,08

20,0

8,0

0,5 , 4,0 .

um total de 200,0 mg

Antes da pesagem, passa-se todos os componentes através de uma rede apropriada. Pesam-se os componentes e mistura-se a aspirina com metade da lactose, o glicolato do amido e sódio e a sílica coloidal num misturador fechado durante cerca de 15 minutos. Adiciona-se metade do fumarato de estearilo e sódio e mistura-se durante cerca de 5 minutos. Junta-se a varfarina sódica com a celulose microcristalina e a restante lactose, o glicolato de amido e sódio e a sílica coloidal e mistura-se durante cerca de 15 minutos. Adiciona-se 1/4 do fumarato de estearilo e sódio e mistura-se durante 4 minutos aproximadamente. Comprime-se esta mistura com punções de face plana de 1/2 polegada e passa-se para um moinho. Adiciona-se a restante quantidade de fumarato de estearilo e sódio e mistura-se durante cerca de 4 minutos. Comprime-se a granulação de varfarina. Introduz-se esta composição em cápsulas atra vês de uma máquina de enchimento de cápsulas por exemplo Zanasi AZ5, colocando-se um comprimido com suficiente quantidade de granulação de aspirina para se obter uma dose unitária igual em cada cápsula. Deve notar-se que a quantidade de lactose desta composição serve para corri19

gir a forma de dose unitária para um peso de 200 mg.

II. Aspirina de libertação prolongada

1. Partículas de aspirina de libertação prolongada/varfarina sõdica

Estas composições envolvem o revestimento de microcomprimidos partículas, grânulos ou outros elementos de aspirina com um material de libertação prolongada como por exemplo copolímeros de metracrilato (EudragitNE30D, EudragitRS30D e/ou EudragitRL30D, Eudragit

RL e/ou Eudragit®RS todos fornecidos pela Rohm Pharma, etilcelulose

- Cr} ' * de base organica, etilcelulose aquosa (Aquacoat^-, FMC Corp.,

ÍR)

Surelease*, Colorcon), ou outro material apropriado convencional para uma libertação controlada entre 3 e 12 horas. Estas entidades revestidas podem também ser recobertas com uma fase de hidroxipropilmetilcelulose de baixa viscosidade para protegerem a fase controlada da rutura após compressão. Estes microcomprimidos,partículas, grânulos ou outros élemenb podem ser eventualmente protegidos com uma camada entérica adicional, constituída por um polímero de libertação entérica como por exemplo ír! ír) Cr) ír^

Aquateric , Eudragit L30D ou Eudragit L e/ou Eudragit S para realizarem uma libertação prolongada apenas no intestino. Outro método envolve a aplicação de uma associação de polímeros (como por exemplo o Eudragit NE3 CID e Eudragit'SJL30D num único revestimento para proporcionar uma libertação prolongada no intestino. Estas camadas podem aplicar-se por meio de leito fluído, acumulação/separação em fase, revestimento em drageificadora, processador de sólidos ou outros métodos apropriados conhecidos. A aspirina revestida ê misturada em seguida com excipientes apropriados a esta mistura por sua vez ê misturada com a granulação da varfarina sõdica ou colocada numa capsula ou comprimida.

/- ²⁰

Alternativarnente, a mistura de aspirina de libertação prolongada pode comprimir-se sob a forma de um comprimido ou microcomprimidos que podem eventualmente revestir-se com uma camada entérica e em seguida introduzirem-se numa cápsula com o granulado de varfarina sódica. Estas duas misturas também se podem processar de tal forma que produzam um comprimido de fases múltiplas com a aspirina e a varfarina separadas em camadas distintas. Estas alternativas permitem a obtenção de produtos que libertam a aspirina de forma lenta. Além disso, nestes produtos, estã minimizado o contacto entre a aspirina e a varfarina sódica. Em seguida, apresenta-se um exemplo de uma composição deste tipo.

Exemplo 6

Aspirina de libertação prolongada/mistura de varfarina sódica

Componente

Aspirina (revestida com 3-15% íiTl de Surelease (etilcelulose)) Varfarina sódica

Celulose microcristalina

Glicolato de amido e sódio

Sílica coloidal

Fumarato de estearilo e sódio

Para

Quantidade em (mg) por dose unitária

164,95-188,24 (160,0 mg activa)

5,0

184,76-208,5

16,0

1,0

8,0 um total de 403,00 mg

Antes da pesagem, passar os componentes através de um crivo apropriado. Pesar os componentes e colocar a aspirina com revestimento de libertação prolongada, metade da celulose microcristalina, a sílica

coloidal e o glicolato de amido e sódio num misturador fechado e misturar durante cerca de 15 minutos. Juntar a varfarina sódica com a restante celulose microcristalina, a sílica coloudal e o glicolato de amido e sódio e misturar durante cerca de 15 minutos. Adicionar metade do fumarato de estearilo e sódio â mistura de varfarina sódica e misturar durante cerca de 3 minutos. Fazer comprimidos com punções de 1/2 polegada de face plana Slugs e introduzir num moinho. Juntar a mistura de aspirina com o granulado de varfarina sódica e misturar durante cerca de 10 minutos num misturador fechado. Adicionar o restante fumarato de estearilo e sódio, misturar durante cerca de 3 minutos e comprimir esta mistura ou introduzir em capsulas. Deve notar-se que a celulose microcristalina serve para ajustar a forma unitária desta composição para um peso de 403,0 mg.

Exemplo 7

Cápsula contendo um comprimido de aspirina'para libertação prolongada (ou microcomprimidos)/varfarina sódica

Usahdo-sê os componentes descritos no exemplo 4, em quantidade idêntica, antes da pesagem, passam-se todos os componentes através de um crivo apropriado. Pesam-se os componentes e coloca-se a aspirina com revestimento de libertação prolongada e metade da celulose microcristalina, o glicolato de amido e sodio e a sílica coiloidal num misturador fechado e misturam-se durante cerca de 15 minutos. Adiciona-se metade do fumarato de estearilo e sodio e mistura-se durante 5 minutos aproximadamente. Comprime-se esta mistura num comprimido ou em microcomprimidos . Junta-se a varfarina sódica com a restante celulose microcristalina, sílica coloidal, 1/4 de fumarato de estearilo e sódio e mistura-se ,ι* durante cerca de 15 minutos. Fazem-se comprimidos desta mistura utilizando-se punções de 1/2 polegada com face plana, introduzem-se no moínho e moem-se. Adiciona-se o restante fumarato de estearilo e sódio e mistura-se durante cerca de 5 minutos. Por meio de uma máquina de enchimento de cápsulas como por exemplo a Zanasi AZ5, encapsula-se esta composição colocando um comprimido de aspirina ou microcomprimidos é uma quantidade de. ..granulado de varfarina', que constituem- uma dose .unitária em. cada cápsula.

Exemplo 8

Aspirina de libertação prolongada/varfarina sódica em comprimidos de camada múltipla

Componente

Aspirina (revestida com 3-15% fiT)

Surelease¹ (etilcelulose)) Varfarina sódica

Celulose microcristalina

Glicolato de amido e sódio

Sílica coloidal

Fumarato de estearilo e sódio

Para

Quantidade em (mg) por dose unitária

164,95-188,24 (160,0 mg activa)

5,0

369,26-392,55

24,0

1,5

12,0 um total de 600,00 mg

Passa-se todos os componentes através de uma rede apropriada e em seguida pese-se. Coloque todos os componentes pesados e a aspirina com revestimento de libertação prolongada, metade de celulose microcris talina, o glicolato de amido e sódio e a sílica coloidal num misturador ζ

fechado e misture durante 15 minutos aproxímadamente. Adicione 2/3 do fumarato de estearilo e sódio e misture durante cerca de 5 minutos. Adicione a varfarina sódica com a restante celulose microcristalina, o glicolato de amido e sódio e a sílica coloidal e misture durante cerca de 15 minutos. Adicione 1/6 do fumarato de estearilo e sódio e misture durante cerca de 5 minutos. Comprime com punções de face plana de 1/2 polegada para fazer comprimidos Slugs e moa. Adicione o restante fumarato de estearilo e sódio e misture durante cerca de 5 minutos. Utilize uma máquina para comprimidos de camadas múltiplas como por exemplo a Manesty Layer Press (fornecida por Thomas Engineering), comprima a mistura de aspirina, seguida do granulado de varfarina sódica para obter comprimidos de duas camadas.

2. Cápsula contendo um comprimido de matriz de libertação prolongada/varfarina sódica

Nesta composição uma matriz de libertação prolongada contendo aspirina sob a forma de um comprimido ê preparada inicialmente de acordo com métodos convencionais e este comprimido ê colocado numa cápsula com o granulado de varfarina sódica. A matriz para libertação controlada ê preparada misturando-se a aspirina com diversos tipos de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (Metocel ®K, Metocel ®J, Metocel ^^E todos fornecidos pela Dow Chemical), e hidroxipropiletilcelulose (Klucel® , Dow Chemical) , ou isoladamente ou em associação com excipiK ou MetocelJ, tendo a 2% uma viscosidade superior a 800 cps ou isolados ou em associação a K e/ou Metocel que se junta deve ser superior a 25,8% do peso total da forma de dose unitária. 0 conteúdo em hidroxipropilo ê inferior a 9% do peso total da dose unitária se o (RJ (Ri

Metocel ^ K, ou o Metocel^k—^/E ou a sua mistura tiverem uma viscosidade inferior a 800 cps. Alternativamente, pode misturar-se o Metocel^K e/ou o Metocelcom um êter de celulose não hidroxipropilmetilcelulose desde que este constitua mais de 30% da mistura polimêrica total.

O comprimido de matriz pode ainda ser revestido com um polímero de baixa viscosidade (por exemplo hidroxipropilmetilcelulose), que aetua em conjunto com o polímero da matriz para proporcionar uma libertação prolongada.

Em todos os casos a libertação do fármaco realiza-se num período entre cerca de 3 a 12 horas. O comprimido de libertação prolongada ê depois colocado numa cápsula conjuntamente com o granulado de varfarina sódica. Alternativamente, o comprimido de aspirina pode ser revestido de acordo com métodos convencionais, com um material de re®ír! Ír}

L30D, Eudragit L, Eudragit S ,

AquatericCS^, ou outros materiais conhecidos. O resultado desta opção ê a efetivação de uma libertação prolongada somente no intestino.

Exemplo 9

Comprimidos de matriz de libertação prolongada/varfarina sódica numa cápsula

Componente

Aspirina

MetocelE4M Premium CR

Varfarina sódica

Lactose

Fosfato dicálcio

Sílica coloidal

Fumarato de estearilo e sódio

Para um total de

Quantidade em (mg) por dose unitária

160,0

109,95

2,0

128,07

125,32

2,34

12,32

540,0 mg

Passe todos os componentes através de um crivo apropriado (Rl antes da pesagem. Misture a aspirina com a lactose, o Metocele metade da sílica coloidal e misture durante 15 minutos num misturador fechado. Adicione 2/3 do fumarato de estearilo e sódio e misture durante mais 5 minutos. Comprime a mistura em comprimidos com o peso (individual de 135,77 mg) de modo a que três comprimidos forneçam a aspirina suficiente para uma dose unitária (total de 160 mg de aspirina) .

Misture a varfarina sódica com o fosfato dicãlcio e a restante silica coloidal durante cerca de 15 minutos. Adicione 1/6 do fumarato de estearilo e sódio e misture durante cerca de 5 minutos. Comprime esta mistura com punções de 1/2 polegada de face plana e moa. Junte a restante quantidade de fumarato de estearilo e sódio e misture durante cerca de mais 5 minutos. Introduza a composição em cápsulas colocando o granulado de varfarina sódica numa quantidade igual por dose unitária e três comprimidos de aspirina, por meio de uma máquina de enchimento de cápsulas como por exemplo a Zanasi

AZ5.

Prepararam-se os comprimidos para esta composição com (8/32) polegadas e uma dureza de 10 a 12 humidades SC) e avaliou-se a libertação do fármaco. O aparelho de dissolução e o meio utilizado foram iguais aos descritos no exemplo 2 com excepção de que se utilizaram 500 ml de ácido clorídrico O,1N durante as primeiras duas horas seguidas de uma correcção do pH para 7,5 utilizando 250 ml de fos fato de sódio tribãsico. Os resultados da dissolução estão apresentados no quadro III.

/

Quadro III

Libertação da aspirina da matriz de comprimidos preparados de acordo com o exemplo 9

Tempo em horas	pH	Percentagem media libertada (n=3)
1	1,0	38,3
2	1,0	56,5
3	7,5	75,3
4	7,5	84,7
5	7,5	95,2
6	7,5	99,6
rios não	Pela substituição da aspirina por agentes anti-inflamatõ- esterõides, não aspirina, ticlopidina, antagonistas dos recep-
tores do	tromboxano ou inibidores da tromboxano	sintetase, nos exemplos
citados	anteriormente, podem preparar-se outras	composições no âmbito
da presente invenção. Adicionalmente, pode substituir-se a varfarina

por outros anticoagulantes como por exemplo os derivados da coumarina (por exemplo fenindiona, bis-hidroxicumarina (dicumarol) e fenprocoumon nos exemplos citados anteriormente ficando estas composições abrangidas pelo âmbito da presente invenção.

Aplicação potencial para a eficácia reforçada e a margem de segurança melhorada da associação de um anticoagulante oral de dose baixa, como por exemplo a varfarina e um agente inibidor das plaquetas de dose /

...

baixa, em geral ou de agentes anti-inflamatórios não esteróides particularmente a aspirina, ê apoiado pelas experiências clínicas anteriores com cada um deste (ou com-um composto estrictamente relacionado) individuais, em doses altas para a prevenção e tratamento das síndromes esquêmicas coronárias agudas e doenças cêrebrovasculares esquêmicas, assim como por certas provas sugestivas da sua administração simultânea .

Estudos clínicos utilizando anticoagulante, orais apenas incluindo a varfarina sódica cristalizada, proporcionaram provas da sua eficácia para o tratamento ou prevenção secundária da doença das artérias coronárias.,De três ensaios publicados controlados casuais, num dos estudos o tratamento do enfarte do miocãrdio agudo com agente anticoagulante oral, reduziu significativamente a mortalidade global e a frequência de novo enfarte. De quatro grandes estudos publicados com ensaios controlados de anticoagulantes orais na prevenção secundária de enfarte miocãrdio, três sugeriram uma redução na incidência de novo enfarte e na mortalidade precoce. Um estudo adicional, Varfarin Reinfarction Study demonstrou também recentemente uma redução significativa na mortalidade, no re-enfarte e ·ηο> ataque na ' população com enfarte miocãrdio anterior tratada com varfarina e comparada com uma população tratada com placebo.

Os resultados dos estudos que utilizaram apenas ácido acetil salicílico (ASA) na prevenção e no tratamento das doenças das artérias coronárias também foram promissoras. Em doentes com angina, instável, o ASA demonstrou reduzir a incidência de subsequente enfarte de miocãrdio e de mortalidade em dois grandes estudos clínicos controlados por placebo, duplamente ocultos e ao acaso.

Além disso, o ácido acetilsalicilico foi aprovado para a sua aplicação na prevenção secundária do enfarte miocãrdio, com base nos resultados de vários ensaios que, quando em conjunto, sugerem uma redução no re-enfarte e na mortalidade. Finalmente, dois estudos recentes que avaliaram o ácido acetilsalicílico na prevenção primária da doenças das artérias coronárias referem um beneficio dramático ou imponderável; o ácido acetilsalicílico (ASA) ainda não está aprovado para esta indicação.

Além disso, com utilidade na doença das artérias coronárias, os agentes que inibem a função plaquetária tal como a ASA e a ticlopidina demonstraram-se eficazes para a prevenção de colapso em populações com doença cérebrovascular. Dados reunidos provenientes de nove ensaios casuais, forneceram provas incontestáveis da eficácia do ASA sozinho na redução do risco de colapso em indivíduos com ataques esquêmicos transitórios (TIAS). Recentemente, a aplicação isoladada ticlopidina também se demonstrou eficaz para o tratamento de TIAS.

A afirmação de que a varfarina e o ácido acetilsalicílico associados produzirão maior eficácia do que qualquer destes agentes isoladamente estã baseada em resultados recentes de angioscopias e é apoiada pelos estudos pilotos e por relatórios episódicos. Cam base na visualização directa de placas ateroscleróticas ulceradas nas artérias coronárias, Forrester et al., propuseram dois ciclos patológicos distintos de danos dependentes das plaquetas ou de trombos e reparação das síndromesesquértÍLcãs coronárias agudas· que sugerem de forma acentuada um benefício potencial dos dois agentes quando aplicados em associação. Este esquema fisiopatológico pode ser igualmente extrapolado para o sistema cérebrovascular. Estudos piloto recentes em doentes com angina instável revelaram um benefício nos doentes que receberam tanto heparina (um anticoagulante/varfarina e ASA, quando comparados com os doentes que receberam apenas um dos agentes. Adicionalmente, os doentes com válvulas cardíacas prostêticas, que receberam simultaneamente ambos os fãr29 maços, para a prevenção de colapso, verificou-se experimentarem uma incidência notavelmente baixa de enfarte miocãrdio.

Existe necessidade de uma via terapêutica para as síndromes esquêmicas coronárias agudas e para as doenças' cerébrovasculareslisquémicas que tenha em conta os aspectos diversos fisiopatolõgicos destas doenças e que inclua agentes terapêuticos para melhorar cada um dos componentes fisiopatolõgicos. Um produto de associação comportando uma dose baixa de varfarina e uma dose baixa de um agente inibidor das plaquetas, tal como um agente anti-inflamatório não esterõide, particularmente a aspirina, pode proporcionar essa via terapêutica. Além disso, pela administração de doses baixas de cada um, fica significativamente reduzida a incidência de efeitos gastrointestinais indesejáveis que estão associados com a administração simultânea destes fármacos em doses mais altas e o doente tem â disposição uma forma posolõgica única diária, para administração prolongada destes dois medicamentos. Estã geralmente aceite que a maior comodidade para o doente resulta numa aceitação maior. Também, um produto de associação, à disposição apenas por prescrição, darã ao médico um maior controlo da posologia do que se o doente seleccione independentemente, de várias composições e doses e adquira aspirina de venda livre. Os produtos de associação da presente invenção também reduzirão igualmente a confusão do doente frequentemente associad com medicações e doses simultâneas quando não estã disponível um produto de associação.

Claims

NOVA REIVINDICAÇÃO 1

1,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para prevenir e/ou tratar enfartes de miocár dio ou de ataques cardíacos primários ou recorrentes, contendo co mo ingredientes activos, em associação, um agente anticoagulante oral e um agente inibidor das plaquetas, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica apropriada como, /

-31por exemplo, comprimidos eventualmente oblongos, cápsulas ou supositórios, os ingredientes aetivos presentes em uma proporção eficaz sob o ponto de. vista terapêutico, compreendida entre 0,5 e 750 mg, e oom efeitos secundários dose-dependentes limitados, em associação com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Lisboa, 02 de Junho de 1991 /

-31ção eficaz sob o ponto de vista terapêutico e com efeiias-AeeuB· ___ ,....., · dãrios dose-dependentesJdjaibadbfl^^mlassoi2^:i^;Sçã©=-ec^^^ aceiiáiiei^SUffo ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente anticoagulante o com posto warfarin ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista far macêutico.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente inibidor das plaquetas o ãcido acetilsalicílico I (AAS).
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente anticoagulante oral o composto warfarin ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e como agente inibidor das plaquetas o ácido acetilsalicílico.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 0,5 e 10 mg e o ãcido acetilsalicílico em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 10 e 500 mg.

-326. - Processo de acordo coma reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 1 e 7,5 mg e o ãcido acetilsalicílico em uma quantidade destinada a libertar- se de, aproximadamente, 20 e 325 mg.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 1 e 5 mg e o ãcido acetilsalicílico em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 40 e 162,5. mg.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se preparar uma forma de dosagem que permita um contacto físico mínimo entre o warfarin e o ãcido acetilsalicílico.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se revestir o ãcido acetilsalicílico com um revestimento entérico para se conseguir o contacto mínimo preten dido.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se revestir o ãcido acetilsalicílico com um material de libertação controlada e, eventualmente, ainda com um revestimento entérico.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se utilizar como agente inibidor das plaquetas um agente anti-inflamatõrio não esterõide diferente da aspjí rina escolhido entre o piroxicam, o indometecin, o naproxene, o droxicam, o diclofenac ou a sulfinpirazona.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado pelo facto de se utilizar como agente inibidor das plaquetas um agente anti-inflamatório não esterõide diferente da aspi rina escolhido entre o piroxicam, o indometecin, o naproxene, o droxicam, o diclofenac ou a sulfinpirazona.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente anti-inflamatõrio não esterõide diferente da aspirina o piroxicam.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quan tidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 0,5 a 10 mg e o piroxicam em uma quantidade destinada a libertar-se de, apro ximadamente, 5 a 50 mg.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteri

-34zado pelo facto de se utilizar como agente anti-inflamatório não esteróide diferente da aspirina o indometacin.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteri zado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quanti dade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 0,5 a 10 mg e o indometacin em uma quantidade destinada a libertar-se de, apro ximadamente, 20 a 100 mg.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteri zado pelo facto de se utilizar como agente anti-inflamatório não esteróide diferente da aspirina o naproxene.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterjL zado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quanti dade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 0,5 a 10 mg e o naproxene em uma quantidade destinada a libertar-se de, apro ximadamente, 20 a 100. mg.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteri zado pelo facto de se utilizar como agente anti-inflamatório não esteróide diferente da aspirina o droxicam.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteri^ zado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quanti

-35dade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 0,5 a 10 mg e o droxicam em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproxi madamente, 20 a 100 mg.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente anti-inflamatõrio não esterõide diferente da aspirina o diclofenac.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quan tidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 0,5 a 10 mg e o. diclofenac em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 20 a 100 mg.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se utilizar como agente anti-inflamatõrio não esterõide diferente da aspirina a sulfinpirazona.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 0,5 a

10 mg e a sulfinpirazona em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 20 a 100 mg.
25.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri f

-36. ·*·* zado pelo facto de se utilizar como agente inibidor das plaquetas o composto ticlopidine.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado pelo facto de se utilizar como agente inibidor das plaquetas o composto ticlopidine.
27. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quan tidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 0,5 a 10 mg e o composto ticlopidine em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 100 a 750 mg.
28. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quan tidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 1 e 7,5 mg e o composto ticlopidine em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 200 e 600 mg.
29. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracteri zado pelo facto de se utilizar o composto warfarin em uma quanti dade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 1 e 5 mg e o composto ticlopidine em uma quantidade destinada a libertar-se de, aproximadamente, 200 e 500 mg.

/

i.
30. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para prevenir e/ou tratar enfartes de miocãrdio ou de ataques cardíacos primários ou recorrentes contendo, aproximadamente, entre 40 a 162,5 mg de ácido acetilsalicílico e, aproximadamente, 1 a 7,5 mg de warfarin ou de um seu sal acei tavel sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um veículo aceitável em farmácia, caracterizado pelo facto de se revestir, eventualmente, o ãcido acetilsalicílico com um políme ro apropriado de libertação entérica e de se revestir, também eventualmente, o warfarin com um polímero apropriado para minimizar o contacto entre estes dois princípios activos.
31. - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de se revestir o ácido acetilsalicílico com um polímero de libertação entérica escolhido entre o acetoftalato de celulose e çopolímeros do ãcido metacrílico.
32. - Processo de acordo coma reivindicação 30, çaracteri zado pelo facto de se revestir o warfarin com uma hidroxipropilmetil celulose de baixa viscosidade.
33.- Processo de acordo com a reivindicação 31, caracteri zado pelo facto de se revestir o warfarin com uma hidroxipropilmetil celulose de baixa viscosidade.

-3834. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para prevenir e/ou tratar enfartes de miocãrdio ou de ataques cardíacos primários ou recorrentes contendo, aproximadamente, 40 a 162,5 mg de ãcido acetilsalicílico e, apro ximadamente, 1 a 7,5 mg de warfarin, em associação com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pe lo facto de se revestir, eventualmente, o ãcido acetilsalisílico com um polímero apropriado de libertação controlada e de se revestir, também eventualmente, o warfarin com um polímero apropriado para minimizar o contacto entre estes dois princípios activos.
35. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se revestir o ãcido acetilsalicílico com um polímero apropriado de libertação controlada de tal modo que a libertação ocorra para alem de, aproximadamente, 3 a 12 horas.
36. - Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de se utilizar um polímero de libertação controlada escolhido entre copolímeros de um éster de um metacrilato ou derivados etilcelulõsicos de origem orgânica ou aquosa.
37. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de se revestir, adicionalmente, o ãcido acetilsalicílico com um polímero apropiado de libertação entérica.
38.- Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterí zado pelo facto de se utilizar como um polímero de libertação en terica um copolímero do acido metacrílico.

Lisboa, 18 de Setembro de 1990