CZ454090A3

CZ454090A3 - Pharmaceutical preparations for preventing and/or treating myocardial heart attack or brain apoplexy of mammals

Info

Publication number: CZ454090A3
Application number: CS904540A
Authority: CZ
Inventors: William Joseph Addicks; Joseph A Mollica; Gary Howard Slatko
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1989-09-18
Filing date: 1990-09-18
Publication date: 1996-11-13
Also published as: GR1001131B; NO920946D0; WO1991004031A1; MA21953A1; KR920703046A; PT95343A; IL95721A; ZA907431B; EP0493408A4; CA2065347A1; MX173727B; FI921134A0; US5041430A; ATE137972T1; GR900100702A; LV10050B; NZ235337A; LV10050A; KR950008307B1; EP0493408B1

Description

Farmaceutické infarktu nebo prostředky k prevenci a/nebc léčení myokardiálního mozkové mrtvice u savců

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředku k prevenci a/nebo léčení myokardiálního infarktu nebo mozkové mrtvice u savců. Jedná se o kombinované produkty, které obsahují malé dávky orálních antikoagulantů a inhibitorů shlukovaní a ulpívací funkce krve.

Dosavdní stav techniky

Nejnovější poznatky umožňující porozumět patogenním faktorům, jež vedou k akutním koronárním ischemickým syndromům nestabilní angíny pectoris, myokardiálnímu infarktu a ischemické náhlé smrti a akutním cerebrovaskulárním ischemickým syndromům, jako přechodným ischemickým záchvatům a mrtvicím, prokázaly důležitost dvou sloučenin, zejména acetylsalicylové kyseliny (ASK) a warfarinu k prevenci a/nabo léčení těchto příznaků. Nedávno byl přesvědčivě prokázán význam antitrombotické terapie vysokými dávkami acetylsalicylové kyseliny při nestabilní angíně pectoris dvěma nahodilými, dvojitě slepými pokusy kontrolovanými pomocí placeba. Viz především publikaci Lewis et al. Protective Effects of Aspirin Against Acute Ilyocardial Infarction and Death in Men with Aspirin; výsledky studie za spolupráce sdružení veteránů_;uvedené v New England Journal of Medicine, 309: 396 (1933), a v publikaci Cairns et al.s Aspirin, Sulfinpyrazone or Both in Unstable Angína: Results of a Canadien Multicanter Trial,;New England Journal of Medicine, 313: 1369 (1985). Rovněž nejnověji získané výsledky několika studií vedou k předpokladu, že dlouhodobá vysokodávková orální antikoagulační terapie může snižovat frekvenci opětovného opakování myokardiálního infarktu asi o 20 ΐ [Fustar et al. (1983) Perspective Insights into the Pathogenesis of Acute Ischemic Syndromes, 77, č. 6, str. 1213 až 1220].

Jelikož běžně dosažitelné farmaceutické výrobky mají kontraindikováno. ooužívat izolovaný inhibiční účinek bud na shlukovací a ulpívaci účinek krve nebo na tvorbu trombů, získá se použití:! kombinace činidel, která inhibují jak agregačné/adhezní účinek, tak i tvorbu trcmbu současně, výhoda v lepší účinnosti při použití v menších dávkách, než je tomu při použití jednotlivých činidel. I když acetylsalicylová kyselina raůče být prevenci proti ischemický kardiáiním případům, jež jsou způsobovány koronárně artariálními nemocemi, a orální antikoagulanty mohou chránit jak proti ischemickým kardiáiním případům, tak i proti výsledné cerecrální embolizaci vlivem ventrikulárních trcmbů, může se kombinací v malých dávkách dosáhnout nejlepší povšechná ochrany ^^U3ter V., Halperin J.K. (1939) The Nav; England Journal of medicína,

9. února 1989, str. 392 až 394] .

Tradičně bylo současná používání warfarinu a acetyisaiicyiov kyseliny (aspirinu) ve vysokých dávkách poměrně V lékařských kruzích se stalo pronikající praní těchto činidel jednotlivě. Tato prané spočívala na lékařská literatuře, která referovala o nežádoucích klinických a farmakoio gických interakcích obou drog při vysokých dávkách, klinicky vedl sklon acetylsalicylové kyseliny způsobovat při velkých dávkách žaludeční mukosální eroze/ulceierace při dávkování s orálním antikoagulantem (warfarinem) k obšírně popisovanému výskytu silných gastrointestinálních (GI) krvácení při vysokodávk vé kombinaci. Acetylsalicylová kyselina při vysokých dávkách také působí s hlediska farmakologického synergicky s warfarinem, což vede ke zvýšení hladiny protrombinu při časovém pokusu pro danou dávku warfarinu. Ve světle nejnovějších pokroků ve studiu akutních koronárních syndromů a poznání jednotlivých výhod, že acetylsalicylová kyselina (?,SK) s warfarinem působí léčivě a/nebo preventivně proti těmto syndromům, existuje potřeba kombinovaného výrobku, který by obsahoval orální antikoagulant, jako je warfarin, a činidlo proti shlukování a ulpívání složek krve, jako je ASK nebo neacetylsalicylokyselino vé nesteroidní protizánětlivé činidlo, v nízkém poměru dávek. Kombinací se umožxňuje používat dávky, jež jsou menší než dávky, které jsou v lékařské literatuře běžné pokládané za terapeutické, jinak řečeno, jedná se o dávky, při nichž se podporují výhodné účinky obou činidel s vedlejším účinkům, ve spojení se současným podávání velkých dávek obou činidel.

přihlédnutím k běžně přijatým

Oosavadní nedostatky jsou z převážné farmaceutických prostředků podle tohoto části odstraněné vynálezu.

Postata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou farmaceutická prostředky k prevenci a/nebo léčení myokardiálního infarktu nebo mozkové mrtvice u savců. Podstata.vynálezu je v tom, že farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují farmaceuticky vhodný nosič a kombinaci aktivních látek, složenou z warfarinem nebo jeho solí, mest ar cidníh g>'

0,5 a z 10 mg, a fVciňidia~r:

antikoaguační složky tvořené přítomnou v podávacím množství nhibujícího shlukovací a ulpívací funkce krve, vybraného ze skupiny zahrnující

a) acetylsalicylovou kyselinu obsaženou v podávacím množství 10 až 500 mg,

b) piroxicam obsažený v podávacím množství 5 až 50 mg,

c) indomethacin obsažený v podávacím množství 20 až 100 mg,

d) aaproxen obsažený v podávacím množství 20 až 100 mg,

e) droxicam obsažený v podávacím množství 20 až 100 mg,

f) diclofenac obsažený v podávacím množství 20 až 100 mg,

g) sulfinpyrazon obsažený v podávacím množství 20 až 100 mg

h) ticlopidin obsažený v podávacím množství 100 až 750 mg. Antikoagulační složka a činidlo inhibující shlukovací a ulpívací funkce krve mohou být s výhodou povlečené entericky nebo trvale uvolňujícím polymerem nebo oběma takovými polymery, přičemž entericky uvolňující polymer se volí ze skupiny zahrnují

a) acctát ftalát celulózy a

b) kopolymer methakrylové kyseliny a trvale uvolňující polymer se volí ze skupiny zahrnující

a) kopolymer methakrylového esteru,

b) ethylcelulozu rozpustnou v organickém rozpouštědle,

c) ethylcelulozu rozpustnou va vodném rozpouštědle,

d) hydroxypropylcelulozu,

e) hydroxypropylethylceluiozu a

f) hydroxypropylmethylceluiozu, přičemž polymerem pro warfarin je hydroxypropylmethylceluloza, jejíž 2% hmotn. roztek má viskositu menší než 2 Pa.s.

Ačkoliv acetylsalioylová kyselina je ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu výhodným inhibičním činidlem proti shlukovacím a ulpívacím funkcím krve, spadá i použití K-aaXicyl , , , . . , jiných, neacečyllkyselinovych nesteroidnich protizanetlivých drog (NSAIDs), které inhibují shlukování a ulpívání krevních destiček, jako je ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamt, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazon a pircxicam, v kombinaci s warfarinem do rozsahu tohoto vynálezu. Z neacetylsaiicylkyselinových nesteroidnícn protizánštlivých drog obsahuje výhodné provedení předkládaného vynálezu warfarin a pircxicam, komerčně získatelný od fy Pfizer pod označením Feldene®, jelikož piroxicam projevuje protishlukovací a protiulpívací účinek, je-li dávkován jednou denně. Kombinace piroxicamu a warfarinu obsahuje s výhodou warfarin v uvolnitelném množství srert- 0,5 až 10 mg a piroxicam v uvolnitelném množství asi· až 50 mg. Ještě výhodněji by kombinace mohla obsahovat warfarin v uvolnitelném množství asi· 1 až 7,5 mg a piroxicam v uvolnitelném množství aeá. 10 až 40 mg. Nejvýhodnější provedení obsahuje warfarin v uvolnitelném množství -aei- 1 až 5 mg- a piroxicam v uvolnitelném množství asi- 10 až 20 mg.

Jiná provedení tohoto vynálezu zahrnují následující

i drogy v dále	uvedených	množ
mg warfarinu:
Indomethacin,	20 až 100	mg,
Naproxen,	20 až 100	mg,
Droxicam,	20 až 100	mg,
Diclofenac,	20 až 100	mg,
Sulfinpyrazon,	20 až 100	mg.
Výhodnější je,	jsou-li :	shora
z s t v i asrž í. 5 a	ž S0 mg a	warf ·

7,s mg. Nejvýhodnejsi provedení neacetylsalicylkyselinový drog a warfarinu obsahuje shora uvedené NSAID drogy v množství -a-3 i 25 aš 75 mg a warfarin v množství as-i 1 až 5 mg.

Jiné provádění tohoto vynálezu zahrnuje jinou sloučeninu, inhibující shlukování a ulpívání nebo thromboxan,jako ja ticlopidin, v kombinaci s warfarinem. Inhibitory proti ulpívání jako je ticlopidin nemají spojitost s gastrointas finálním drážděním, které mohou vyvolávat acetylsalioylcvá kyselina a jiná nesteroidní protizánětlivé působící činidla, a proto lze individuálně dosáhnout přijatelné dávkové formy s ohledem na průběh gastrointesfinálních problémů, jako je ulcelerace. Taková kombinace může být kromě toho užitečná u pacienta, který je citlivý na acetylsalicylovou kyselinu nebo jiná nesteroidní protizánětlivé činidla. S výhodou obsahuje taková kombinace warfarin v uvolnitelném množství -as-i· 0,5 až 10 mg a ticlopidin v uvolnitelném množství -asi- 100 až 750 mg. Výhodnější je, obsahuje-li kombinace warfarin v uvolnitelném množství asi- 1 až 7,5 mg a ticlopidin v množství a-eě· 200 až 600 mg. Nejvýhodnější provedení obsahuje warfarin v množství asi- 1 až 5 mg a ticlopidin v množství asi- 250 až 500 mg „

Jiná inhibiční činidla působící proti ulpívání vlivem agregace nebo adueze, jako jsou thromboxan-^-receptorové antagonisté a thromboxan-A2^_synthetázové inhibitory, lze rovněž používat v tomto vynálezu.

Kombinační produkty podle tohoto vynálezu mohou být v jakékoliv dávkové formě, jež jsou pro odborníka známé, například ve formě tablet s jednou nebo několika vrstvami, kapslí, kaplet, kapalin nebo čípků. Výhodnými dávkovacími formami jsou tablety, kapsle (tobolky) a kaplety. Tyto výhodné dávkovéformy lze připravovat postupy, jež jsou odborníkovi v tomto oboru dobra známé a jsou popsány v publikaci Remington*’? Pharmaceutical Sciences (1935), 17. vydání, Osol, standartní reference v oboru.

Vzhledem k povaze výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu, tj. warfarinu a kyselině acetylsalicylové, existuje možnost chemické interakce mezi warfarinem a kyselinou acetylsalicylovou, jež jsou v jedné dávkové formě. Tato možnost je doložena výsledky pokusů, jež byly provedeny za účelem slučitelnosti (kompatibility) obou látek; přitom byly kyselina azetylsalicylová — υ — a warfarin sodný smíchány v poměru 1 díl warfarinu sodneno ku dO dílům (hmotnostním) kyseliny acetylsalucylove a ponecnány oři teplotě místnosti při 60 °C nebo oři intenzita světla □4,5 kandel (cd) dopadajícího na plochu 1 dm\ Výsledky jsou zaznamenané jako průměrně procento uchování a jsou uvedeny v tabulce I. v závorkách jsou uvedeny - odchýlky.

Tabulka I

Stálost acetylsylicylové kyseliny (ASK) a warfarinu sodného (US) v tuhé formě po jednom týdnu

Podmínky	ASK skladovaná samotná	ASK smíchaná s US v poměru 80:1	,1'o 5 iTi 3. s ASIÍ 1:	chaný v perně: 30
22 °C	101,1 (0,5)	100,5 (0,5)	99,6	(1,8)
60 °C	99,8 (1,6)	76,5 (2,9)	7 Ό Q	(3,31)
64,5 cd/dm^	100,9 (1,0)	94,1 (2,7)	a tj '4 / O	(9,5)

Z tohoto důvodu jsou výhodné dávkové formy podle tohoto vynálezu formulovány tak, aby fyzikální kontakt mezi warfarinem a acetylsalicylovou kyselinou byl minimalizován. Aby se kontakt mezi warfarinem jakožto jednou složkou a ASK jakožto druhou složkou minimalizoval, pojednává jedno provedení tohoto vynálezu o kombinačním produktu, v němž ja ASX složka entericky povlečena. Při enterickém povlečení ASK lze dosáhnout co najmeašího styku obou aktivních složek a také kontrolovat uvolňování ASK v gastrointestinálním traktu tak, aby se ASK neuvolňovala v žaludku ale spíše ve střevech. Takto formulovanou směsí se dále sníží riziko vedlejších gastrointestinálních účinků souvisejících s ASK, protože ASZC je přítomná netoliko v malé dávce, ale uvolňuje se méně v gastrointestinálním traktu, jelikož je entericky potažena.

Jiné provedení tohoto vynálezu se týká kombinačního produktu, v němž je acetylsalicylová kyselina (ASK) povlečena materiálem, který umožňuje trvalé uvolňování v celém gastrointestinálním traktu a rovněž slouží k omezení styku warfarinu s ASK. Kromě toho lze trvale uvclňovatelnou ASK dodatečně opatřit enterickým povlakem, takže její uvolňování probíhá pouze ve střevě.

Další řešení tohoto problému spočívá ve formulování kombinovaného výroku, v němž je složka ASX povlečena polymerem, který umožňuje uvolňování urvalé a/nebo ve střevu, a částice warfarinu nebo jeho granule se rovněž potáhnou polymerem, jako je hydroxypropylmethylceluloza (HPZIC) s malou viskozitou, nebo jinými vhodnými materiály, jež jsou v oboru známé, aby se aktivní složky ještě více od sebe oddělily. ííarfarin může být obdobně za sucha granulován s vhodnými pomocnými látkami(excipienty) a výsledné granule se potom potáhnou HPMC. Povlečením warfarinové složky se dosáhne dodatečné bariéry proti interakci s ASX.

Dávkové formy podle tohoto vynálezu, v nichž složka ASX je v enterickém povlaku, mohou být ve formě tablet, přičemž se povlečená ASX a warfarin spolu smísí a potom slisují do me taoiety, neoo se postupuje tax.

povlečena ASX stlačí do jedné vrstvy tablety a v/arfarin potom do další vrstvy tablety. Aby se obě vrstvy ještě více navzájem separovaly, může se použít popřípadě jedné nebo několika vrstev placeba, přičemž vrstva placeba je mezi vrstvou warfarinu a vrstvou ASX.

Dávkové formy podle tohoto vynálezu mohou být kromě toho ve formě tobolek (kapsulí), u nichž se složka ASX stlačí do tablety nebo je složka ASX s výhodou ve formě několika mikrotablet, částic, granulí nebo jiných částic, které se potom entericky povlečou. Tyto entericky povlékané mikrotablety, částice a granula sa potom vloží do tobolky nebo se stlačí do kapsule spolu s granulátem warfarinu. Obráceně lze warfarínovou složku upravit do tablety nebo mikrotablet a vložit do tobolky spolu s práškovou směsí, která se skládá z ASX, jež se uvolňuje entericky nebo trvale a je přítomná ve formě povlečených částic nebe granulí.

Další provedení tohoto vynálezu zahrnuje trvale se uvolňující dávkovou formu, v níž je ASX upravena tak, aby se uvolňovala po 2 až 12 hodin. Alternativně lze upravit .ASX pro uvolňování po dobu 3 až 12 hodin toliko ve střevě.

Přípravky podle vynalezu mohou kromě aktivních složek obsahovat vhodné pomocné látky, k aimž patří následující látky, aniž by vynález byl omezován pouze na ně: mazadla, jako je magnesiumseearát, staarová kyselina, stearylfumarát sodný a hydrogenované rostlinné oleje; zřadovadla, jako je laktoza, mikrokrystalická celulóza, dextroza, škrob a dikalciumfosfát; kluzný prostředek, jako ja koloidní kysličník křemičitý; a desintegrační prostředky, jako je škrob glykolátu sodného a kroskarmeloza sodná. Použití takových pomocných látek ja pro odborníka v oboru formulování farmaceutických směsí známé.

V následujících příkladech jsou popisovány rozmanité směsi warfarinových a acetylsalicylových kombinovaných výrobků. Tyto formulace jsou míněny pouze jako příklady, protože je zřejmé, že odborník v tomto oboru muže provést různá jejich obměny.

I. bezprostřední uvolňování ASX ve střevě

1. Entericky povlečena ASK/warfarin sodný

Lze používat následujícího postupu, aby sa dosáhlo výrobku, který by dodával lék přímo do střeva, kde se bezprostředně uvolňuje, jakož i fyzikálního separování waríarir.u sodného a ASIÍ.

A. Entericky povlečená ASK ve směsi s warfarinem sočným

Částice, granule nebo zrníčka ASK sa entericky povleknou polymerem rozpuštěným v rozpouštědle nebo ve vodě za použití postupu s fluidním ložem, postupu povlékání ve vaně, postupu s tuhými složkami nebo jinými metodami, jež jsou v tomto oboru dobře známé. Jako příklady enterických povlaků, jichž lze používat, lze uvést acetát-ftalát celulózy (Aquateris®,

EMC Corp.) a různé kopolymery methakrylové kyseliny (Eudragit®

L30E, Eudragit® E anebo Eudragit® 5, získatelné od fy Rohm

Phar.ma) a jiné enterické povlakové materiály, jež jsou v oboru známé. Eudragiín* L3OD lze ooužívat samotný nebo v kombinaci β) s přípravkem Eudragitr* f, _ , . , - , .

Í30D (methakrylatesterovy xopoiy.mer získatelný od fy Rohm Pharma). Pro případy, kdy se postup povlékání provádí za použití vody jakožto rozpouštědla, lze používat tenkého povlaku z hydroxypropylmethylcelulozy. Povlaková vrstva slouží k omezení styku ASK s warfarinem v dávkové forma, kromě toho napomáhá uvolňování vo stravo. Tyto povlékané částice, granulo a zrnka sa potom smísí s warfarinem sodným a vhodnými pomocnými látkami, načež so tato směs bud tablatujo nobo zapouzdří. Následují příklady formulování tohoto typu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 Entsricky povlečená AS ve směsi s warfarinem sodným

Složka Množství (mg) na dávkovou jednotku.

ASX oovlečená 9 až 25 % hmotn (6)

Eudragitu** L 3GD

Warfarin socny

Mikrokrystalická celulóza Škrob glykolátu sodného Koloidní kysličník křemičitý Stearylfumarát sodný

549,45 až δδο,δβ (500 mg aktivní)

1,0

82,74 až 199,95

32,0

1,6

10,0

Celkem 800,0 mg

Před vážením se všechny složky prosejí vhodným sítem podle potřeby. Všechny složka se odváží a warfarin sodný se smíchá s koloidním kysličníkem křemičitým, škrobem glykolátu sodného a jednou polovinou mikrokrystalické celulózy a tato směs se míchá asi 15 minut v dvoupláštovém misiči. Potom se přidá druhá polovina stearylfumarátu sodného a míchá se asi 3 minuty,

Tato směs se roztluče za použití l,27dpm plochých tlukadel a potom se umele. Xe zbývající mikrokrystalické celulóze se přidá ASX a směs se míchá aai 15 minut. Tato směs se přidá k warfarinu sodnému v podobě granulátu a .míchá se asi 7 minut.

Potom se přidá zbylý stearylfumarát sodný, směs se míchá 3 minuty a stlačí do tablet. Je třeba poznamenat, že mikrokrystalická celulóza pro takto formulovanou směs se přidává v takovém množství, aby hmotnost celkové dávky byla 300,0 mg.

Příklad 2

Lntencxv povx2·:

v;

; mosi

-,/arrannea socav.

Složka

Xaožství (mg) aa dávkovou jednotku

ASZC povlečena 2,4 % hmotn. Suo.ragi.tu L30D (2 % hmotn. hydroxyprcpylmethyIcelulozy na povlak) škrob

Warfarin sodný

Z-likrokrystalická celulóza Škrob glykolátu sodného .mloicm.~ si_iinage_L Stearát hořečnatý

120,52 (160 mg aktivní) 100,16

1,0

126,0

20,0

1,0

1,25 «extern mg

Před odvažováním se všechny složka prosejí vhodným sítem podle potřeby. Všechny složka se odváží a warřarin sodný se smísí s koíoid.ním silikagelem, glykclátu

2~l sodného a jednou polovinou mikrokrystalické celulózy v nisiči s dvojitým pláštěm a směs se míchá asi 15 minut. Přidá se jedna polovina magnesiumstearátu a směs se míchá asi 2 minuty. Tato směs se roztluče za použití l,27j_zcm plochých tlukadel a potom se umele. Xe zbylé mikrokrystalické celulóze se přidá ASX (acetylsalicylová kyselina) a směs se míchá asi 15 minut. Tato směs se přidá ke granulovanému warfarinu sodnému a míchá se asi 7 minut. Potom se přidá zbytek magnesiumstearátu, míchá se asi 3 minuty a výsledná směs se stlačí do tablet nebo alternativně vloží do tobolek.

Za použití této receptury a výrobních postupu se vyrobí l,llj,cm tablety, jež mají tvrdost 3 až 10 Stroag-Cobb jednotek (SCJ). Provedou se testy rozpustností pro obě drogy podlá testů rozpustnosti pro entericky povlečené tablety A.3ZZ a tablety warfarinu sodného, jak jo popsáno v americkém lékopise United States ?harmacopeia/Kational Formula (USP/XF) XVII.

U ASX se stanoví rozpustnost tak, že se tablety vloží do košíků, jež rotují rychlostí 100 prostředí sa použije 750 mi C,iM hodiny testu, načež se přidá 250 ot/min. Jako rczpoužtěcího hCl (37 °C) pro orvní dvě

0CÍ4M ml ^-Síí fosforečnanu sodného, aby se dosáhlo výsledného ph G,3 pro zbytek ar-ialýzy se provedou reverzní fázovou vysoce chromatografií (IIPLC). Výsledky rozpustnosti testu. Všechny výkonnou kapalnou jsou 3 v2čí3ny v tabulce II.

Tabulka II

Rozpustnost ASX v tabletách vyrobených podle příkladu 2

Čas (min.) oh

Průměrná (n=3) rozpustnost, %

GO

120

130

210

1,0 i, o δ, 3

0,7 i,ó

100,3

100,7

Tyto tablety vyhovují kriteriím uvedeným v USP/NF XVII pro enterické uvolňování tablet obsahujících acetylsalicylovou kyselinu (méně než 10 % hmotn. ASX se uvolní po 120 minutách při ρΗ 1,0, více než 30 % hmotn. se uvolní po 9C minutách při pK 6,8).

Rozpustnost warfarinu sodného se stanoví tak, že se tablety vloží do 900 ml fosfátového pufru o ph 7,5 udržovaného pri teplotě 37 C, přičemž se míchadlo nechá otáčet rychlostí 50 ot/min. Průměr tří tablet skýtá 91,3 % hmotn. warfarinu sodného uvolněného během 30 minut, což vyhovuje specifikacím, jež jsou uvedeny v USP/NF XVII (nejméně 80 % hmotn. uvolnitelných během 30 minut).

B. Enterioky povlečená ASX stlačena do vícevrstvé tablety

Tento postup slouží k tomu, aby se oc nejvíce minimalizovala plocha styku obou drog. Částice, granule nebo zrníčka ASX se nejprve enterioky povlečou, jak je specifikováno v Ι-1Λ v předchozí části popisu. Enterioky povlečená ASX se smísí s vhodnými excipienty a warfarin sodný sa granuluje za sucha se stejnými excipienty. Směs ASX se potom slisuje a na tuto vrstvu se následně nalisuje vrstva warfarinu sodného. Tyto dvě vrstvy obou léčiv kterou tvoří placebo. tohoto typu.

se nohou popřípadě oddolie další vrstvou, Následuje příklad formulování směsi

Příklad 3

Složka

Entericky povlečená ASK/warfarin sodný v několikavrstvé tabletě

Množství (mg) pro dávkovou jednotku

ΑΞΧ povlečená 9 až 25 % hmotn. EudragitJ^ L30D

'.íarfarin sodný

Laktoza

Stearylfumarát sodný ííanihotový (tapiokový) škrob, předželatinovaný

43,96 až 53,33 (40,0 mg aktivní)

5,0

324,02 až 333,99 o, 0

3,05

Zelkem

400,0 mg

Před odvažováním se všechny složky propustí podle potřeby vhodným sítem. Odváží se všechny složky a warfarin sodný se spojí s jednou polovinou manihotového škrobu a laktozy.

Míchá se v mísícím stroji s dvojitým pláštěm asi 15 minut.

Přidá se jedna čtvrtina stearylfumarátu sodného a míchá se asi 3 minuty. Tato směs se roztluče za použití l,27j,cm plochých tiukadel a umele se. Přidá se jedna čtvrina stearylfumarátu sodného a míchá se asi 3 minuty. ASK se smíchá se zbytkem laktozy a manihotového škrobu v dvoupláštovém mísiči a mísí se 10 minut. Přidá se zbylý stearylfumarát sodný a mísí se asi 3 minuty. Pomocí vícevrstvé pracujícího tabietovacího stroje, jako je vrstvící lis Manestry Layer Press, vyráběný firmou Thomas Engineering, sa směs ASM stlačí, načež následuje vrstva warfarinu sodného v podobě granulátu, čímž se získá dvouvrstvá tableta. Je třeba poznamenat, že se množství laktozy v takto formulované směsi upraví tak, aby celková dávka vážila 400 mg,

C. Enterioky povlečená tabletovaná A3X v tobolce

Tato forma zahrnuje výrobu A3X tablet nebo mikrotablet, které se pak enterioky povlečou a vkládají do tobolky spolu s granulovaným warfarinem sodným, následuje příklad formulace směsi tohoto typu.

Příklad 4

Složka

Enterioky povlečená ASK tableta ve směsi s warfarinem sodným v tobolce

Množství (mg) pro dávkovou jednotku

ASK (S)

Eudragit^ L30D

Warfarin sodný

Laktoza

Mikrokrystalická celulóza

Dikalciumfosfát

Xroskarmeloza sodná

Xoloidní silikagel

Hydrogenovaný rostlinný olej

40,0

24,0

1,0

105.5

Π / O

134.5

15,0

1,0

12,0

Celkem 424,0 mg

Před odvažováním sa podle potřeby všechny složky prosejí vhodným sítem. Odváží se všechny složky a ASK se smísí s laktozou, mikrokrystalickou celulózou a jednou polovinou koloidního silikagelu a kroskarmelozy sodné a mísí se asi 15 minut v dvoupláštovém misiči. Přidá so jedna polovina hydrogenovaného rostlinného oleje a mísí se asi 15 minut,

Tato směs se slisuje do tablet, které se povléknou přípravkem Eudragitr^ L30D vhodným postupem, známým, v tomto oboru, ',,’arfarin sodný se mísí s dikalciumfosfátem a zbytkem koloidního silikagelu a kroskarmelozy sodné asi 15 minut. Přidá se jedna čtvrtina hydrogenovaného rostlinného oleje a míchá se asi 5 minut,

Tato směs se roztluče i,272,cm plochými tlukadly a umele se. Přidá se zbylý rostlinný olej a míchá se asi 5 minut. Takto formulovaná směs se zapouzdří za použití st kapslí, jako je Zanasi AZ5, vyráběný firmou oje na plnění Soteco L'5A, Ino a to tak, že se vlo

200 mg granulovaného warfarinu sodného a jedna tableta ASX do každé kapsule.

Příklad 5

Složka

Směs tabletovaného warfarinu sodného/e povlečené ASX v kapsli oky

Množství (mg) pro dávkovou jednotku

ASX povlečená 9 až 25 % hmotn Sudragitu® L3CD

Warfarin sodný

Laktoza

Mikrokrystalická celulóza škrob glykolátu sodného Koloidní silikagei Stearylfumarát sodný

Celkem

82,42 až 100,0 (75 mg aktivní)

10,0

57,5 až 75,00 20,0 e, υ mg

Před vážením se všechny složky podle potřeby propustí vhodným sítem. ASX se smísí s jednou polovinou laktozy, škrobu glykolátu sodného a koloidního silikagelu a mísí se asi 15 minut v dvoupláštovém misiči. Přidá ss jedna polovina stearylfuma rátu sodného a míchá se asi 5 minut. ííarfarin sodný se spojí s mikrokrystalickou celulózou a zbylou laktozou, škrobem glykolátu sodného a koloidním silikagelem a mísí se asi 15 minut. Přidá se jedna čtvrtina stearylfumarátu sodného a mísí se asi 4 minuty. Tato směs se roztluče za použití 1,27^cm plochých tlukadel a umele se. Přidá se zbytek stearylfumarátu sodného a mísí se asi 4 minuty. Granulovaný warfarin sodný se slisuje do tablet. Takto formulovaná směs se zapouzdří na stroji na plnění kapslí (např. Zanasi ΛΖ5), přičemž se do kapsle vloží jedna tableta s postačujícím množství ASX, aby se v každé kapsli vyrovnala dávková jednotka. Je třeba upozornit, že sa množství laktczy v takto formulované směsi upraví tak, aby hmotnost osikové dávky byla 200 my.

II. Trvalé uvolňování actdýlsalicylové kyseliny (ASK)

1. Trvalé uvolňování za směsi ASK částio/warfarinu sodného

Tyto formulace zahrnují povlečení mikrotablet, částic, granulí a zrn ASK materiálem, který umožňuje nepřetržité (Rl uvolňování, jako jsou methakrylátesterové kopolymery (Eudragit^ NE30O, Eudragit® RS30D a/nebo Eudragit® RL30D, Eudragit®

RL a/nebo Eudragit^ RS, všechny získatelné od fy Rohm Pharma), ethylceluloza na organické bázi, ethylceluloza na vodné bázi (Aquacoat®, EMC Corp.; Surelease®, Colorcon), nebo jiný vhodný materiál, který je v oboru známý, aby se dosáhlo trvalého uvolňování po dobu 3 až 12 hodin. Tyto povlečené látky (entity) lze dodatečně ještě jednou povléci vrstvou nízkoviskozní hydroxypropylmethylcalulozy, aby se chránily proti zlomení trvalé vrstvy při stlačení. Tyto mikrotablety, částice, granula nebo zrnka lze popřípadě dodatečně povléknout entericky uvolňujícím polymerem, jako je Acuater;^.

', Eudragit® L30D nebo Eudragit®

L a/nebo Eudragic S, aby se dosáhlo nepřetržitého uvolňování toliko ve střevě. Jiným způsobem je použití kombinace polymerů (jako je Eudragit® ÍJE30D a Eudragit® L30D) v jediném povlaku, čímž se získá trvalé uvolňování ve střevě. Tyto vrstvy lze nanášet ve fluidním loži, koacsrvační fázovou separací, povlékáním ve vaně, tuhými postupy nebo jinými vhodnými metodami, známými v tomto oboru. Povlečená ASK se potom smíchá s vhodnými pomocnými látkami a tato směs sa smíchá s granulátem warfarinu sodného a bud sa vloží do kapslí nebo se slisuje do tablet. Obdobně lze směs ASK s trvalým účinkem uvolňování slisovat do tablet nebo mikrotablat, které popřípadě mohou být ještě jednou chráněny povlakem enterickč vrstvy, a vložit do kapslí spolu s granulovaným warfarinem sodným. U těchto dvou směsí lze postupovat rovněž tak, jako při výrobě vícevrstvých tablet s ASK a warfarinem sodným, u nichž jsou vrstvy odděleny.

Touto obměnou se získají výrobky, které uvolňují ASK trvale.

Kromě toho je styk mezi Λ3Κ a warfarinem sodným ve výrobku minimální. Následuje příklad formulace tohoto typu.

ι υ

Příklad 5 Trvalé uvolňování směsi ASX/warfarin sodný

Složka

Množství (mg) pro dávkovou jednotku

ASX povlečená 3 až 15 % hmotn. přípravku ©

Surelease (ethyiceluloza)

Warfarin sodný Mikrokrystalická celulóza škrob glykolátu sodného Koloidní silikagel Stearylfumarát sodný

154,95 až 133,24 (150,0 mg aktivní)

5,0

134,75 až 203,05

15,0

1,0 .xem

403,00 m;

Před odvažováním se podle potřeby všechny složky prosejí na vhodném sítu. Trvale se uvolňující ASX,povlečená, jedna polovina mikrokrystalické celulózy, koloidní silikagel a škrob glykolátu sodného se vloží do dvoupláštového misiče a mísí se asi 15 minut. Warfarin sodný se spojí se zbylou mikrokrystaliokou celulózou, koloidním silikagelem a škrobem glykolátu sodného a míchá se 15 minut. Přidá se polovina stearylf umarátu sodného do směsi wafarinu sodného a míchá se asi 3 minuty. Tato směs se roztluče l,27Lcm plochými tlukadly a umele. Směs ASX se spojí s granulovaným warfarinem sodným a mísí se asi 10 minut v dvoupláštovém misiči. Přidá se zbylý stearylfumarát sodný, míchá se asi 3 minuty a směs se buč slisuje do tablet nebo se vloží do kapslí. Je nutno upozornit, že množství mikrokrystalické celulózy je třeba upravit tak, aby hmotnost takto formulované směsi byla celkem 403,0 mg.

Příklad 7 Trvalé uvolňování ASX slisované do tablet či mikrotablet/warfarinu sodného v kapslích

Použijí se složky podle příkladu 4 ve stejných množstvích, které se před navazováním prosejí podle potřeby vhodným sítem.

Odvážené množscví trvale uvolňované ASX, chráněné povlakem, a jena polovina mikrokrystalickš celulózy, škrobu glykolátu sodného a koloidního silikagelu vloží do dvoupláštováho misiče a mísí asi 15 minut. Přidá se polovina stearylfumarátu sodného a míchá ss asi 5 minut. Tato směs se slisuje do tablety nebo mikrotablet. Warfarin sodný se spojí se zbývající mikrokrystalicko celulózou, koloidním silikagelem a čtvrtinou stearyůfumarátu sodného a mísí se asi 15 minut. Tato směs sa roztluče za použití i,27j,cm plochých tlukadel a umele. Přidá se zbylý stearylfumarát sodný a míchá se asi 5 minut. Použitím stroje na plnění kapslí, jako je Zanasi AZ5, se takto formulovaná směs zapouzdří, přičemž se do každé kapsle jako jedna dávková jednotka vloží tableta nebo nebo mikrotablety ASX a příslušné množství granulovaného warfarinu sodného.

Příklad 3 Trvalé uvolňování ASX/war£arinu sodného z vícevrství tablety

Monožství (mg) pro dávkovou jednotku

ASX povlečená 3 až 15 % hmotn. O

Surelease^ (ethylceluloza) Warfarin sodný Mikrokrystalická celulóza škrob glykolátu sodného Xoloidní silikagel Stearylfumarát sodný

154,95 až 188,24 (150,0 mg aktivní)

5,0

369,25 až 392,55

24,0

1,5

12,0

Celkem 600,00 mg

Složky se podle potřeby prosejí vhodným sítem a odváží.

Trvale uvolňovatelná povlečená ASX a jedna polovina mikrokrystalic ké celulózu, škrobu glykolátu sodného a koloidního silikagelu se nasypou do dvoupláštového misiče a mísí asi 15 minut.

Přidají sa dvě třetiny stearylfumarátu sodného a mísí se asi 5 minut. Warfarin sodný se smísí se zbývající mikrokrystalicko celulózou, škrobem glykolátu sodného a koloidním silikagelem a mísí se asi 15 minut. Přidá se jedna šestina stearylfumarátu sodného a mísí sa asi 5 minut. *ato směs sa roztluče za pouzioí 1,2 74, cm plochých tlukadel a uměla. Zbytek stearylfumarátu na výrobu vícevrstvých tablet, jako je 'íanestry Layer Press (vyráběný firmou Thomas Engineering) sa směs ASK slisuje, načež následuje granulát warfarinu sodného, čímž vznikne dvouvrstvá tableta.

2. Trvale uvolňující matricová tabieta/warfarin sodný v kapsli

U této formulace se nejprve vyrobí trvale uvolňující matricová tableta obsahující ASK, a to metodami, jež jsou v oboru dobře známy. Tato tableta se vloží do kapsle spolu s granulovaným warfarinem sodným. Trvale uvolňující matrice se získá smícháním ASK s různými druhy hydroxypropylmethyiceiuiozy (IíPI-IC) (Methoeel® K, Methocel® J, Kethccal® E, všechny vyráběné fí)

Dow Chemical) a hydroxypropyiethylcelulozy (Klucel , Dow Chemical), buč samotnými, nebo s jejich kombinací, spolu s vhodnými pomocnými látkami. Použije-li se listhocel K nebe •lethoc

J, jež mají 2% hmotn. viskozitu větší než 0,3 Pa.s, samotný nebo kombinace obou, má být společné množství líethocelu K a/nebo Methocelu J větší než 25,3 % celkové hmotnosti dávkové formy. Má-li Methocel K nebo J nebo jejich kombinace 2¾ viskozií menší než 0,3 Pa.s, potom je obsah hydroxypropylu menší než 9 % celkové hmotnosti dávkové formy. Alternativně lze Methccel K a/nebo J mísit s etherem jiné celulózy, než ja HPMC celulóza, za předpokladu, že ether jiné celulózy obsahuje více než 30 % hmotn. celkové polymerní směsi.

Matricovou tabletu lze dodatečně povléci nízkoviskozním polymerem (např. hydroxypropylmethylcalulozou), který působí v souladu s polymerem uvnitř matrice, čímž se dosahuje trvalého uvolňování.

Ve všech případech nastává uvolňování léku po dobu asi 3 až 12 hodin. Tableta s trvalým účinkem uvolňování se potom vloží do kapsle spolu s granulátem warfarinu sodného. Cbdcbnč lze tabletu ASK povléci známými metodami e.nterickým povlakovým

- 1!

mater

6) ja.no ge Eudragit^ L30D, nebo jinými materiály, dobře známé. Výsledkem této volby j pouze ve střevě.

. .©

Příklad S rrvale uvolňuj sodný v kapsli matricová tablety/warfarin

Složka

Množství (mg) pro dávkovou jednotku

Acstylsalicylová kyselina (AS?:) Methocel® L4M Prémium CR Warfarin sodný

Laktóza

Dikalciumfosfát

Koloidní silikagel

Stearylfumarát sodný

150,0

103,95

2,0

123,07

125,32

2,3 4 12,32

Celkem

540,0 mg

Před navazováním se všechny složky podle ootřeby prosejí , , , \ ~ db vhodným sítem. ASX se smísí s laktozou, přípravkem Methooel^ a polovinou koloidního silikagelu a mísí se asi 15 minut v dvoupláštovém misiči. Přidají se dvě třetiny stearylfumarátu sodného a mísí se dalších 5 minut. Tato směs se slisuje do tablet (každá o 135,77 mg). Tří tablety poskytují dostatečné množství ASX pro jednu dávkovou jednotku (celkem 150 mg ASK).

Warfarin sodný se mísí s dikalciumfosfátem a zbývajícím koloianím silikagelem asi 15 minut. Přidá se jedna šestina stearylfumarátu sodného a mísí se asi 5 minut. Tato směs se roztluče za použití l,27^.om plochých tlukadel a umele.

Přidá se zbylý stearylfumarát sodný a mísí se asi dalších 5 minut. Tato formulace se zapouzdří, a to tak, že se dokaždé kapsle vloží granulát warfarinu sodného, v množství rovnajícím se jedné dávková jednotce, a tři tablety ASX. Používá se přitom stroj na plnění kapslí, jako je Zanasi AZ5.

Podle této formulace (3,G4^cm tablety, tvrdost 10 až

SCO) se vyrobí tabletovaná složka ASX a zkoumá so uvolňování léku. K rozpouštění sa použije stejné zařízení a prostředí, jak bylo popsáno v příkladě 2, pouze s tou výjimkou, že sa během prvních dvou hodin použije 500 ml C , 1H HCl, načež sa pH upraví na hodnotu 7,5 přidáním 250 ml 1M fosforečnanu sodného. Údaje o rozpustnosti jsou uvedeny v následující tabulce III.

Tabulka III

Uvolňování ASX z matricových tablet vyrobených podle příkladu 9

Doba pH (hodin)

Průměrné (n=3) S uvolnění

1,0 1,0

7,5

75,5

34,7

95,2

Uahradí-li se ASK v shora uvedených příkladech neacetyisalicylkyselinovými NSAID činidly, ticlopidinem, thromboxanovými receptorovými antagonisty nebo thromboxanovými synthetázovými inhibitory, lze připravit jiné formulace, jež jsou v rozsahu tohoto vynálezu. Kromě toho lze ve shora uvedených příkladech nahradit warfarin jinými orálními antikoagulačními činidly, jako jsou deriváty kumarinu /například fenindion, bis-hydroxykuma rin (dikumarol) a fenprokumaron], přičemž se získají formulace jsoucí rovněž v rozsahu tohoto vynálezu.

Zvýšená účinnost a bezpečnost kombinace orálního antikoagulantu v malé dávce, jako je warfarin, s činidly inhibujícími shlukování a ulpívání krevních destiček, použitými rovněž v malé dávce, nebo-li s nesteroidními činidly s protizánčtlivým účinkem, zejména s ASK, je doloženo předchozími klinickými zkušenostmi s používáním obce uvedených nebo příbuzných sloučenin jednotlivě ve vysokých dávkách k prevenci a léčení akuoních

Z2 tří publikovaných, léčení akutního myokardiáln koronárních ischemických syndromů a ischemické cerebrovaskulární nemoci, jakož i jistými sugestivními důkazy z jejich současného používání.

Klinickými studiemi, při nichž se používalo orálních antikoagulantů samotných, včetně krystalického warfarinu sodného, prokázala se jejich účinnost při léčení nebo sekundární prevenci koronární arteriární nemoci.

nahodile vybraných kontrolních pokusů ho infarktu se v jedné studii ukázalo, že orální antikoagulant výrazně snižuje celkovou úmrtnost a četnost nového infarktu.

Ze čtyř publikovaných rozsáhlých, nahodile vybraných kontrolních zkoušek účinku orálních antikoagulantů při sekundární prevenci ' myokardiálního infarktu bylo u tří z nich naznačeno, že se možnost nového infarktu a předčasné smrti snižuje. Další studie o možnosti zabránění novému infarktu (Warfarin Reinfarction Study) rovněž nedávno prokázala výrazné snížení úmrtnosti, opětovných infarktů a záchvatů u lidí, kteří před tím prodělali infarkt myokardu a byli léčeni warfarinem, ve srovnání s lidmi, kterým se podávalo piacebo.

Výsledky studií, při nichž se používala samotná aoetylsalicylová kyselina (ASK) k prevenci a léčení koronární arteriální nemoci, byly rovněž slibné. ^:J pacientů s nestálou anginou pectoris se při aplikaci ASK prokázalo, že se tím snižuje výskyt dalšího myokardiálního infarktu a úmrtnost. Tento poznatek byl získán dvěma rozsáhlými, nahodile vybranými, dvojmo slepě provedenými a pomocí placeba kontrolovanými klinickými studiemi. ASK byla kromě toho schválena pro používání při sekundární prevenci myokardiálního infarktu na základě údajů z četných zkoušek, při nichž se po shrnutí poznatků došlo k přesvědčení, že ASK snižuje možnost dalšího infarktu a úmrtnost. Konečně dvě nedávno provedené studie vyhodnocující ASK při primární prevenci koronární arteriální namoci uvádějí bučí dramatické nebo následné zlepšení; ASK nebyla dosud schválena pro tuto indikaci.

Kromě užitečnosti při léčení koronární arteriální nemoci projevují činidla, která innibují shlukování a ulpívání krevních destiček, jako je ASK a tioiopidin, účinnost při prevenci záchvatů u lidí, kteří trpí cerebrovaskulární nemocí. Odaje získané z devíti nahodilých zkoušek skýtají ohromující důkaz o účinnosti ASK samotné při snižování rizika úplného mozkového záchvatu u lidí trpících přechodnými ischemickými záchvaty.

V poslední době sa ukázalo, že ticlopidin použitý samotný projevuje rovněž účinky při léčení úplného ischemického mozkového záchvatu.

Předpoklad, ža ASK a warfarin ve společné kombinaci budou mít výhodnější účinky než obě činidla jednotlivě, se zakládá na nejnovějších angioskopickýoh údajích a je podporován stěžejními studiemi. Ka základě přímého pozorování ulcerovaných. atherosklerotických plátů v koronárních arteriích předpokládájí autoři Forrester et al. dva odlišné patologické cykly poškození,vlivem shlukování a ulpívání a vlivem trombů, a navrhují nápravu při akutních koronárních ischemických syndromech, což jasně naznačuje výhodnost použití obou činidel, jsou-li aplikovány v kombinaci. Tento patofyziologický vzor lze extrapolovat rovněž na cerebrovaskulární systém. Nejnovější údaje o pacientech trpících nestálou angínou pectoris prozrazují, ža je výhodnější, když dostávají jak heparin (antikoagulant)/ /warfarin, tak i ASK, ve srovnání s pacienty, kteří dostávají pouze jeden z obou léků. Kromě toho lze u pacientů s prostetickými srdečními chlopněmi, kteří dostávají současně oba léky pro předcházení záchvatu, pozorovat, že se u nich projevuje znatelně nižší výskyt infarktu myokardu.

Existuje potřeba terapeutického přístupu k akutním koronárním ischemickým syndromům a ischemickým cerebrovaskulárním nemocem, který by bral v úvahu různé patofyziolocké podoby těchto nemocí a zahrnoval aplikaci činidel, která by zlepšovala každou z těchto patofyziclogických složek. Kombinovaný výrobek, který obsahuje malou dávku warfarinu a malou dávku činidla inhibujícího shlukování a ulpívání krevních destiček, jako je nesteroidní protizánštlivé činidlo a zajména rASK, může představovat takovýto přístup. Kromě toho se podáváním malých dávek každého z činidel význačně snižuje výskyt gastrointesfinálních krvácení a jiných vedlejších účinků, jež jsou průvodními jevy při souběžném podávání těchto drog ve vysokých dávkách, a pacientů..-, se nabízí výhodná jediná dávková forma na celý don po veškerou dobu podávání těchto dvou medikamentů. Je obecně přijatý názor, že lepší způsob podávání léku vede u pacienta k jeho větší spokojenosti. Kombinační výrobek, který lze získávat toliko na předpis, poskytuje kromě toho lékaři větší možnost kontrolovat dávku, než kdyby pacient volil nezávisle některou z různých dávek a některý z formulovaných přípravků. Kombinované výrobky podle tohoto vynálezu rovněž zmenšují možnost zmatení pacienta, jež často souvisí se souběžným dávkováním jiných medikamentů, když kombinovaný výrobek není dosažitelný.

Claims

1. Farmaceutické prostředky k prevenci a/nebo léčení myokardiálního infarktu nebo mozkové mrtvice u savce, v y z n a č o í se t i m , Se obsahují farmaceutický nosič a kombiné aktivních látek, složenou z antikoagulaČní složky, tvořená warfarinem nebo jeho solí, přítomnou v podávacím množství 0,5 až 10 mg, a^/éiniáía ^ínibujícího shlukovaní a ulpívací funkce krve, vybraného ze skupiny zahrnující

b) piroxicam obsažený v podávacimi množství 5 až 50 mg,

c) indomethacin obsa žený v podávacím množství 2 3 až 100 d ) naproxen obsažený v podávacím množství 2 0 až 1G0 -tg, '3 ) droxicam obsažený v podávacím množství 23 až 100 mg,

f) diclofenac obsažený v podávacím množství 20 až 100 mg,

g) sulfinpyrazon obsažený v podávacím množství 20 až 100 mg a n) ticlopidin obsažený v podávacím množství 100 až 750 mg.

2. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, v y z n a č u j i c i se t i m , že obsahují antikoagulaČní složku povlečenou polymerem a činidlo inhibující shlukovací a ulpívací funkce krve povlečené entericky uvolňujícím polymerem vybraným ze skupiny zahrnující

a) acetátftalát celulózy a

b) kopolymer methakrylové kyseliny nebo trvale uvolňujícím polymerem vybraným ze skupiny zahrnující

a) kopolymer methakrylového esteru,

b) ethylcelulozu rozpustnou v organickém rozpouštědle,

c) ethylcelulozu rozpustnou ve vodném rozpouštědle,

d) hydroxypropylcelulozu,

e) hydroxypropylethylceluiozu a

f) hydroxypropylmethylceluiozu, přičemž polymerem pro warfarin je hydroxypropylmethylceluloza, jejíž 2% hmotn. roztok má viskositu menší než 2 Fa.s.

Farmaceutické prostředky podle nároku 1 y z n a c u

-· Oh jako činidlo inhibující shluková;

a ulpívací funkce krve obsahují aootylsalicylovou kyselinu.

4. Farmaceutické prostředky podle nároků 1 a 3, v y z n a č u jící sa tím, že obsahují warfarin v uvolnitelném množství 1 až 7,5 mg a acetylsalicylovou kyselinu v uvolnitelném množství 20 až 325 mg.

5. Farmaceutické prostředky podle nároku 4, vyznaču j ίtím, že obsahují acetylsalicylovou kyselinu v uvolnitelném množství 40 až 162,5 mg.

6. Farmaceutické prostředky podle nároku 3, v y cí se tím, že obsahují acetylsalicylovou ky= povlečenou enterioky uvolňujícím polymerem.

7. Farmaceutické prostředky podle nároku 3, v y z n a č c i se t i m , ža obsahují acstylsalicylovcu kyselinu povlečenou trvale uvolňujícím materiálem.

8. Farmaceutické prostředky podle nároku 7, v y z n a č u j i c i se t i m , že obsahují acetylsalicylovou kyselinu povlečenou trvale uvolňujícím materiálem a ještě enterioky povlečenou.

9. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, vyznaču j i cx se tím, že jako neacetylsalicylkyselinově nesteroidní činidlo inhibující shlukovací a ulpívací funkce krve obsahují piroxicam.

10. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, vyznač u j í c x se t i m , že jako neacatylsalicylkyselinové nesteroidní činidlo inhibující shlukovaní a ulpívací funkce krve obsahují indoraethacin.

11.

zarmaceutxcne prostředky podle nároku 1, vyznačujíjako neacetylsalioylkyselinovú aestoroidní

Z. O činidlo inhibujíc naproxen.

shlukovací a ulpívací funkce krve obsahu;

12. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, v y z n a č u j í o i se t í m , že jako neacetylsalicylkyselincvé nesteroidní činidlo inhibující shlukovací a ulpívací funkce krve obsahují

C*. -U O zC i. O či t.l· · rmacsutické prostředky podle nároku 1, vyznačuj ίο t í m , že jako neacetylsaiicylkyselinove nesteroidní obsahují

14. Farmaceutické prostředky podle nároku 1,vyznač ujíc í se t í m , že jako neacetylsalicylkyselinové nesteroidní činidlo inhibující shlukovací a ulpívací funkce krve obsahují sulfinpyrazon.

15. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, vyznačující se t í m , že jako neacetylsalicylkyselinové nesteroidní činidlo inhibující shlukovací a ulpívací funkce krve obsahují ticlopidin.

15. Farmaceutické prostředky podle nároku 1 a 15, vyznačující se t í m , že obsahují warfarin v uvolnitelném množství 1 až 7,5 mg a ticlopidin v uvolnitelném množství 2C0 až GOOmg,

17. Farmaceutické prostředky podle nároku 1 a 16, vyznačuící se tím, že obsahují warfarin v uvolnitelném množství 1 až 5 mg a ticlopidin v uvonitelném množství 2Ξ0 až 500 mg.

LJ.

15. Farmaceutické prostředky podle nároku 2,vyznačující s a t í m , že obsahují aostylsalicylovou kysalinu povlečenou enterioky uvolňujícím polymerem vybraným ze skupiny zahrnující kopolymery acatátu celulózy s ftalátem nebo methakrylovou kyselinou .

12. Farmaceutické prostředky podle nároku 2, v y z n a č u j i c i se t i m , že obsahují warfarin povlečený hydroxypropylmethylcalulozou.

20. Farmaceutické prostředky podle nároku 2, vyznačují- o i se tím, že obsahují acetylsalicylovou kyselinu povleče nou trvale uvolňujícím polymerem. 21. Farmaceutické prostředky podle .lároku 2, 5 a 3, v y z n a - č U jící se t i m , že jako enterioky uvolňující polymer ObS· ahují kopolymer methakrylové kyseliny.