PT92771B

PT92771B - Processo de preparacao de uma composicao a base de nifedipina

Info

Publication number: PT92771B
Application number: PT92771A
Authority: PT
Original assignee: Burghart Kurt; Burghart Walter
Priority date: 1988-12-30
Filing date: 1989-12-29
Publication date: 1996-01-31
Also published as: DE58905160D1; US5196184A; CA2006778A1; EP0376917A1; AT391269B; WO1990007345A1; DK205590D0; PT92771A; DK205590A; CA2006778C; AU630399B2; JP3034949B2; ZA899948B; EP0376917B1; JPH03504727A; ATA321188A; AU4758190A

Description

PATENTE Ν- 92 771

Processo de preparação de uma composição farmacêutica à base de nifedipina para que

KURT BURGHART e WAITER BURGHART pretendem obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO invento refere-se ao processo de preparação de uma composição farmacêutica, contendo nifedipina como substância acti va, um solubilizador como, por exemplo, copolividona ou polivi nilpirrolidona e/ou glicerina-oxiestearato de polietileno-glicol, e um solvente como, por exemplo, álcoois, particularmente etanol, ou poliálcoois, assim como agentes propulsores, se necessário, para a pulverização, como spray de dosagem individual para a aplicação sublingual, que compreende adicionalmente a incorporação na composição pulverizável de álcool benzílico, numa percentagem em peso de 0,5 a 30%.

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-2MEMORIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição farmacêutica, contendo nifedipina como substancia activa, um solubilizador tal como, por exemplo, copolivido na ou polivinilpirrolidona e/ou glicerina-oxiestearato de poli etilenoglicol, e um solvente tal como, por exemplo, álcoois, particularmente etanol, ou poliálcoois, assim como agentes prq pulsores, se for necessário, para a pulverização, como spray de dosagem individual para a aplicação sublingual.

Conhecem-se medicamentos, de composição muito diferente uns dos outros, que contêm nifedipina para formas de aplicação diferentes. Na patente WO 87/05211, por exemplo, descreve-se uma composição do tipo inicialmente referido. Nesta composição já conhecida, aperfeiçoou-se a formulação de modo à nifedipina ficar dissolvida sob forma pulverizável, isto é, mistu rada com um agente propulsor, não se precipitando depois do z

impulso pulverizador. E conhecido que a nifedipina é dificil mente solúvel em água e, além disso, é conhecido que, numa pre. paração em que a nifedipina se encontra dissolvida, verificam-se reacções de precipitação pelo contacto com a saliva. Neste contexto na Deutsche Apothekerzeitung, 128° ano, número 23, página 38, também se descreveu que, no modo de utilização das embalagens, as diversas formas de aplicação oral conhecidas são eficazes sob a forma sublingual, não se tendo podido, no entanto, verificar esta eficácia. Segundo os tais modos de usar as embalagens, as cápsulas de nifedipina, de libertação não retardada, para a aplicação sublingual, propostas para a terapia urgente da crise hipertensiva e da angina pectoris, deveriam conduzir a uma ressorção mais rápida, depois de se partirem com os dentes,ficando o conteúdo algum tempo na boca, o que na prática não se conseguiu provar. Esta circunstancia é atribuída ao facto de as preparações conhecidas estarem sujeitas a reacções de precipitação, o que faz com que um cresΊΟ 421 29732

-3cimento cristalino relativamente rápido da nifedipina impeça a ressorçSo desejada.

Para acelerar a ressorçSo de produtos farmacêuticos, tor nou-se já conhecida uma série de substâncias auxiliares, particularmente para aplicações dermatológicas, e particularmente, propos-se o álcool benzílico como acelerador da ressorçSo.

Na EP-A 183 527 por exemplo, descreveu-se um efeito de acelera ção da ressorçSo em relaçSo à calcitonina. A combinaçSo que se tornou conhecida através desta EP-A 183 527, consiste numa pre paraçSo que pode ser ressorvida pelas mucosas do nariz.

Através da DE-OS 2 209 526, tomaram-se conhecidos medicamentos coronários contendo nifedipina, dos quais se diz que podem ser rapidamente ressorvidos de forma perlingual, isto é, pela língua e pela mucosa da garganta. Dos resultados obtidos em ensaios de controlo concluiu-se que, por um lado, os medica mentos da DE-OS 2 209 526 nSo sSo adequados para a produçSo de um spray, mesmo no caso de se utilizarem agentes propulsores, e que, por outro lado, conduzem, a um rápido crescimento cristalino da nifedipina e a uma precipitaçSo pelo contacto com a saliva da cavidade bucal.

As condições para uma receita onde simultaneamente se pos sa misturar com um agente propulsor, que mantenha a nifedipina dissolvida e que impeça, de maneira segura, reacções de precipitação ao ser diluída por água ou pela saliva, respectivamente, sSo em parte contraditórias, e, sobretudo nos tempos mais consiga próximos, duvida-se que se/ uma velocidade de afluência mais elevada na aplicaçSo sublingual de preparações que contem nifedipina, de acordo com o estado da técnica actual. Uma dúvi da neste sentido, pode-se também retirar de Deutsche Apothekerzeitung, 128° ano, número 24, página 1268, que chama expressamente a atençSo para o facto de que as aplicações sublin guais das composições conhecidas conduzem a concentrações pias, máticas mais baixas, em relaçSo à ingestão perorai. Para composições que se pretende preparar como pulverizáveis por meio

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-4de uma bomba, sem gás propulsor, outro problema consiste no fac to de a viscosidade e a tensão superficial da preparação só poderem ser escolhidas dentro de limites estreitos, para garantir um tamanho de partículas e uma distribuição adequados da composição nebulizada na boca. Nestes casos é também necessário man ter a nifedipina dissolvida, não devendo de modo nenhum verificar-se reacções de precipitação quando esta é diluída por água ou pela saliva, respectivamente. Nas aplicações até agora conhecidas não se conseguiu, por um lado, a viscosidade necessária para um impulso pulverizador e, por outro lado, segundo a comunicação da WHO Drug Information volume 2, número 3, 1988, as preparações conhecidas, as quais se afirmava terem uma absor ção sublingual, são ineficazes. Neste contexto, a WHO refere-se a uma investigação feita nos Países Baixos, na qual se referiu que a ressorção sublingual de nifedipina não pode ser demonstrada.

efeito acelerador de ressorção causado pelo álcool benzílico não pôde ser comprovado numa série de substancias farma ceuticamente activas, de modo que também não é possível considerar de forma geral o álcool benzilico como agente acelerador de ressorção, apropriado para todas as substâncias activas far maceuticas.

De acordo com a preparação farmacêutica divulgada pela patente WO 87/05211, tornou-se possível obter, em relação ao estado da técnica então conhecido, uma afluência mais rápida e uma área sob a curva de Peák cerca de 30% maior.

presente invento pretende preparar uma composição farmacêutica do tipo inicialmente referido, que seja apropriada para pulverização, com ou sem agente propulsor, para aplicação sublingual, conseguindo-se uma afluência ainda mais rápida, e sobretudo uma concentração plasmática mais elevada, pou co tempo após a aplicação, bem como durante um período de tem po mais longo. A composição deve permitir uma dosagem indivi dual para satisfazer as exigências terapêuticas. Ao mesmo tempo

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-5pretende-se obter um aumento da ressorção sublingual. A solução deste problema reside essencialmente no facto de a prepara ção farmacêutica do tipo inicialmente referido conter, na sua forma pulverizável, uma percentagem em peso de 0,5 a 30% de álcool benzílico. 0 efeito anestésico local do álcool benzilico é conhecido. A dosagem não deve por isso, de modo nenhum, ultrapassar uma percentagem em peso de 30%. Pela utilização de álcool benzílico verificou-se agora, supreendentemente, que o álcool benzílico pode ser considerado, não sé como um excelente solvente para nifedipina, mas também, que a adição de ál cool benzílico, na presença simultânea de copolividona e de gli. cerina-oxiestearato de polietilenoglicol, atrasa seguramente, por um lado, a precipitação da nifedipina no contacto com a sa liva, e, ao mesmo tempo, acelera substancialmente a ressorção perlingual ou sublingual, respectivamente. Dentro da margem indicada, de acordo com o invento, puderam observar-se aumentos da quantidade ressorvida de nifedipina de 60 a 70% em rela ção às preparações conhecidas para aplicação perorai, e ainda um aumento considerável de cerca de 30% em comparação com a res sorção da preparação farmacêutica conhecida da WO 87/05211, que não continha álcool benzílico.

De maneira particularmente favorável, aplica-se, utilizan do um agente propulsor, álcool benzílico em quantidades até uma percentagem em peso de 15%, de preferência até uma percentagem em peso de 10%, em relação á solução sem o agente propulsor, para evitar desta forma efeitos secundários não desejados, sobretudo uma cauterização forte na cavidade bucal e uma preponderância do efeito anestésico local.

Resultou particularmente favorável, uma preparação conten do num impulso pulverizador de 75 a 250 mg, uma percentagem em peso de 1-7,5% de nifedipina, uma percentagem em peso de 20-40% de glicerina-oxiestearato de polietilenoglicol, uma percentagem em peso de 1-5% de álcool benzílico, uma percentagem em peso de 15-25% de etanol, uma percentagem em peso de 0,5-5%

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Cc*

-6de copolividona, e uma percentagem em peso de 50-45% de gás propulsor, bem como eventualmente substâncias edulcorantes e aromatizantes farmaceuticamente usuais, em quantidades até uma percentagem em peso de 2,5%. Através de preparações que contem a substância activa, bem como o acelerador de ressorçâo e os solventes ou solubilizadores, respectivamente, nas percentagens indicadas, obtém-se em pouco tempo uma afluência parti cularmente rápida e uma concentração plasmática alta.

Uma composição particularmente favorável, nos limites do presente invento, é caracterizada essencialmente por conter, num impulso pulverizador de 125 a 200 mg, 5 mg de nifedipina, 40-60 mg de glicerina-oxiestearato de polietilenoglicol, 25-40 mg de etanol, 1-10 mg de copolividona, 1-15 mg de álcool benzílico, e 50-70 mg de gás propulsor, assim como, eventualmente, substâncias edulcorantes e aromatizantes farmaceuticamente usuais.

No caso de se utilizarem composições pulverizáveis uma bomba de pressão, resultaram particularmente vantajosas compo sições farmacêuticas contendo, num impulso pulverizador de 50 a 500 mg, uma percentagem em peso de 1-5% de nifedipina, uma percentagem em peso de 20-50% de glicerina-oxiestearato de polietilenoglicol, uma percentagem em peso de 2-12% de álcool benzilico, uma percentagem em peso de até 5% de copolividona, uma percentagem em peso de 25-60% de etanol e/ou polietilenoglicol, e uma percentagem em peso de 0,5-55% de água, assim como, eventualmente, substâncias aromatizantes e edulcorantes farmaceuticamente usuais em quantidades numa percentagem em peso de até 2,5%. Com estas preparações obtém-se também uma afluência particularmente rápida e um nível plasmático alto da substância activa, dentro de um curto espaço de tempo após a aplicação.

Particularmente vantajosa resultou também, nos limites do presente invento, uma preparação pulverizável com bomba de pres são, que contém num impulso pulverizador de 70 a 150 mg, 1-5

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-7mg de nifedipina, 35-65 mg de glicerina-oxiestearato de polietilenoglicol, 1-15 mg de álcool benzílico, 2-8 mg de copolividona, 30-45 mg de etanol, e 1-15 mg de água, assim como even tualmente substâncias edulcorantes e aromatizantes farmaceuticamente usuais.

Os ensaios de controlo exigidos expressamente pela DirecçSo-Geral de Saúde Federal, mostraram que só é possível obter conclusões importantes, no que se refere ao modo de acção, atra vés de medições do nível de substância activa no plasma sanguíneo. Os ensaios de lavagem que se encontram esporadicamente na literatura, nos quais se tornam a eluir produtos farmacêuticos, introduzidos sob forma pulverizada na cavidade bucal, para obter desta maneira um valor da diferença em relação â parte res sorvida, falham neste caso, devido ao facto de ao ocorrer uma precipitação da substância activa, a parte precipitada também não ser eluida no ensaio de lavagem ou não ser avaliada correctamente. A adição de álcool benzílico, nos limites da preparação de acordo com o invento, não só conseguiu melhorar a ressorção do produto farmacêutico, mas também o avanço do momento efectivo em que existem concentrações farmaceuticamente eficazes no plasma sanguíneo.

As vantagens essenciais das preparações de acordo com o invento, em comparação com preparações conhecidas, resultam dos ensaios de comparação representados no desenho e no exemplo.

No desenho, a figura 1 mostra os valores médios dos níveis far macológicos, obtidos em três ensaios clínicos para a determinação da disponibilidade biológica relativa, para uma prepara ção que contém nifedipina de acordo com o invento e para duas preparações contendo nifedipina de acordo com o estado da técobtádos _Λ nica, em 8 horas. A figura 2 mostra os valores médios/em tres ensaios clínicos, do perfil de afluência da disponibilidade bio lógica relativa, para uma preparação que contém nifedipina de acordo com o invento, e para duas preparações, de acordo com o estado da técnica, contendo também nifedipina, na primeira

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-8hora após a aplicação. Os valores determinados estão indicados em ordenada sempre em nanogramas por mililitro, em função do tempo em abcissa, em horas ou minutos, respectivamente.

Gomo ensaios comparativos utilizaram-se na figura 1, por um lado, uma cápsula para mastigar de tipo comercial, contendo 5 mg de nifedipina por cápsula, e, por outro lado, uma prepara ção pulverizável, de acordo com o estado da técnica, que contém 5 mg de nifedipina, 50 mg de glicerina-oxiestearato de polietilenoglicol, 30 mg de etanol, 5 mg de copolividona, e 60 mg de gás propulsor. A preparação de acordo com o invento uti lizada na figura 1 contém, no total de 160 mg de spray com gás propulsor, 5 mg de nifedipina, 50 mg de glicerina-oxiestearato de polietilenoglicol, 30 mg de etanol, 5 mg de copolividona, mg de álcool benzílico, e 60 mg de um gás propulsor que con siste em fluoroclorocarbonetos, bem como, eventualmente, substân ciss adoçantes e aromatizantes usuais.

Na figura 1, designa-se por 1 a curva que resultou da apli cação da preparação pulverizável de acordo com o invento. A curva que resultou da preparação pulverizável contendo nifedipina, de acordo com o estado da técnica, foi designada por 2, e a que foi obtida para uma cápsula de mastigar de acordo com o estado da técnica, por 3. Os valores de comparação que se obtiveram para a cápsula de mastigar, resultaram de uma aplica ção oral, isto é de uma aplicação em que a cápsula foi engolida inteira. As preparações pulverizáveis 1 e 2 aplicaram-se sempre de forma sublingual. Deste ensaio comparativo resulta que, nas duas preparações pulverizáveis, já foi possível medir, após 8 minutos, os primeiros valores serológicos de nifedipina no sangue. Na preparação aplicada sob forma de cápsula, só se pôde comprovar o primeiro valor serológico, de 1,7 ng de nifedipina por mililitro, após 15 minutos, príodo para o qual as duas preparações pulverizáveis já apresentavam valores serológicos de nifedipina de cerca de 20 ng por mililitro de plasma. Após um intervalo de tempo de 30 minutos até um intervalo de

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-945 minutos, após a aplicação, os níveis plasmáticos, tanto da preparação sob forma de cápsula, como também das duas misturas pulverizáveis, atingem as suas concentrações plasmáticas máximas. Neste caso, as concentrações plasmáticas máximas, da mis tura pulverizável de acordo com o estado da técnica são de 44 ng de nifedipina por mililitro de plasma, e as da preparação sob forma de cápsula e da mistura pulverizável de acordo com o invento são, respectivamente, 46 ng de nifedipina por mililitro de plasma. Após 40 minutos os níveis plasmáticos começam já a descer fortemente, tanto os da preparação sob a forma de cápsula, como também os da preparação pulverizável de acordo com o estado da técnica, a preparação pulverizável de acordo com o invento atingindo, no entanto, o seu valor plasmático máximo de 47 ng de nifedipina por mililitro de plasma, apenas após 50 minutos. Após este intervalo, o nível plasmático da preparação de acordo com o invento desce também, mas, no entan to, o declive da descida é muito menos acentuado em comparação com o das preparações de acordo com o estado da técnica, e a concentração plasmática permanece, dentro de um período de 8 horas, nitidamente acima das concentrações apresentadas pelas duas preparações de acordo com o estado da técnica. As concentrações médias de nifedipina no plasma estão indicadas na tabela seguinte.

Tabela 1

Nifedipina no plasma (ng/ml)

Tempo	Cápsula	Spray de acordo com o estado da técnica	Preparação de acor do com o invento
10 min.		4,1	4,5
15 min.	0,6	19,7	20,2
30 min,	45,2	43,6	45,5
45 min.	36,6	38,7	47,0
60 min.	26,2	36,6	41,2

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Preparação de acordo com o invento

-10Tabela 1 (cont)

Tempo Cápsula

Spray de acordo com o estado da técnica

90 min.	15,9	25,8	37,8
2 h	11,8	18,4	25,7
3 h	8,4	11,8	16,2
4 h	4,9	7,3	10,6
5 h	3,8	5,0	7,2
6 h	2,9	3,4	4,9
7 h	1,5	2,4	3,8
8 h	0,6	1,4	3,0

Da figura e dos resultados da tabela acima apresentada pode observar-se que as concentrações mais altas de nifedipina no plasma podem ser atingidas, sem dúvida com a preparação de acordo com o invento. A área sob a curva, que representa uma me dida da quantidade do medicamento activo no organismo,para a pre paração de acordo com o invento é maior em 72%, do que a da pre paração sob forma de cápsula, e maior em 30% do que a da preparação pulverizável de acordo com o estado da técnica.

Numa série de ensaios comparativos não representados no desenho, testaram-se outras substâncias, em relação às quais se referia na literatura que melhoravam a ressorção. Neste con texto, verificou-se inesperadamente que os aceleradores de ressorção também conhecidos, acetato etílico ou ácido benzóico, não mostraram nenhum efeito nem qualquer melhoria do comportamento de ressorção.

Como ensaios comparativos utilizaram-se na figura 2, por um lado, uma cápsula para mastigar de tipo comercial que contém 5 mg de nifedipina por cápsula, e por outro lado, uma preparação pulverizável de acordo com o estado da técnica que con tém 5 mg de nifedipina, 50 mg de glicerina-oxiestearato de po-r.

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-11lietilenoglicol, 30 mg de etanol, 5 mg de copolividona, e 60 mg de gás propulsor. A preparação de acordo com o invento utilizada na figura 2 contém, no total de 160 mg de spray com gás propulsor, 5 mg de nifedipina, 50 mg de glicerina-oxiestearato de polietilenoglicol, 30 mg de etanol, 5 mg de copolividona, 5 mg de álcool benzílico, e 65 mg de um gás propulsor que consiss te em fluoroclorocarbonetos, bem como eventualmente, substâncias θ adoçartes/aromatizantes usuais.

Nesta figura, designa-se outra vez por 1 a curva que resultou da aplicação da preparação de acordo com o invento. A curva que resultou da preparação pulverizável de acordo com o estado da técnica foi designada com 2, e a que foi obtida para uma cápsula para mastigar contendo nifedipina de acordo com o estado da técnica, por 3. Os valores de comparação para a cápsula para mastigar resultaram de uma aplicação oral em que a cápsula foi engolida inteira. As preparações pulverizáveis aplicaram-se sempre de forma sublingual. Deste ensaio comparativo resultou que, para a preparação pulverizável de acordo com o invento já era possível, após 4 minutos, medir o primei ro valor serológico de nifedipina no plasma, de 1,13 ng por mililitro. No spray de acordo com o estado da técnica, pode medir-se o primeiro valor serológico após 10 minutos, e este era de 4,1 ng de nifedipina por mililitro de plasma. Para es te período, o nível plasmático da preparação pulverizável de acordo com o invento, contendo álcool benzílico e nifedipina era já de 11,7 ng de nifedipina por mililitro de plasma. Para a preparação sob forma de cápsula, o primeiro valor serológico só pode ser determinado após 15 minutos, e era de 0,6 ng de ni fedipina por mililitro de plasma. Após 30 minutos, tanto a cápsula como também o spray de acordo com o estado da técnica atingem os seus níveis plasmáticos mais elevados, isto é, no caso da cápsula, 45,3 ng de nifedipina por mililitro de plasma, e no caso do spray de acordo com o estado da técnica, 43,7 ng de nifedipina por mililitro de plasma. Neste instante mede-se, para a preparação de acordo com o invento, um valor se70 421

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-12rológico de 51,2 ng de nifedipina por mililitro de plasma. A preparação pulverizável de acordo com o invento atinge o seu valor plasmático máximo, de 56,0 ng de nifedipina por mililitro de plasma, apenas após 45 minutos. Depois, o nível plasmático da preparação de acordo com o invento começa também a descer, mas, no entanto, o declive desta descida nSo é tão acentuado como, por exemplo,para a preparação sob forma de cápsu la de acordo com o estado da técnica. Na tabela seguinte mostra-se o perfil da afluência de nifedipina no plasma.

Tabela 2

Perfil da afluência de nifedipina no plasma (ng/ml)

Tempo (min)	Cápsula	Spray de acordo com o estado da técnica	Preparação de com o invento
2	0	0	0
4	0	0	1,13
6	0	0	4,7
8	0	0	8,16
10	0	4,1	11,7
15	0,6	19,6	16,5
20	12,8	30,9	31,1
30	45,3	43,7	51,2
45	36,0	38,8	56,0
60	26,2	36,5	46,9

Da figura 2 e dos resultados da tabela acima apresentada pode nitidamente observar-se que se pode obter com a preparação pulverizável de acordo com o invento, uma afluência muito mais rápida de nifedipina no plasma. Além disso é bem evidente, pe los resultados da tabela 2 e pela figura 2, que com a preparaçSo de acordo com o invento, não só é possível obter uma afluência mais rápida mas também que se pode alcançar em pouco tem po, uma concentração plasmática mais elevada em comparaçSo com

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-13a das duas preparações de acordo com o estado da técnica. Assim, a concentração plasmática máxima (Cmax) da preparação pulverizável de acordo com o invento é, com 56,0 ng de nifedi pina por mililitro de plasma, nitidamente mais elevada do que as das duas preparações de acordo com o estado da técnica, as quais apresentam, respectivamente, no caso da cápsula, uma concentração plasmática máxima de 45,3 ng de nifedipina por mililitro de plasma, e no caso da preparação pulverizável, de

43,7 ng de nifedipina por mililitro de plasma.

Exemplo 1:

São examinadas cinco preparações contendo nifedipina, num ensaio em que são simuladas as condições existentes na aplicação sublingual, para avaliar quanto tempo as preparações ficam estáveis sob estas condições, isto é, durante quanto tempo não ocorre uma cristalização de nifedipina.

Comparação Composição 1 Comp.2 Comp.3 Comp.4 nifedipina 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg glicerina-oxiestearato de polietile-

noglicol	50	mg	50	mg	50	mg	50	mg	50	mg
etanol	30	mg	35	mg	30	mg	30	mg	30	mg
copolividona	5	mg	5	mg	5	mg	5	mg	5	mg
álcool
benzílico	—		2	mg	5	mg	10	mg	13	mg
gás
propulsor	60	mg	63	mg	65	mg	60	mg	57	mg
	150	mg	160	mg	160	mg	160	mg	160	mg

Num vidro de relógio colocam-se, para cada composição,

0,1 ml de água ou de saliva artificial, respectivamente, proΊΟ 421 29732

-14duz-se um impulso pulverizador de 160 mg ou 150 mg, respectivamente, no caso da preparação de acordo com o estado da técnica, e ao fim de um minuto adicionam-se mais 0,5 ml de água ou de saliva artificial, respectivamente. Na composição de acordo com o estado da técnica não se registou, após 15 minutos, qualquer cristalização dos cristais de nifedipina, e em todas as preparações de acordo com o invento, o tempo até apa recerem os primeiros cristais de nifedipina encontrou-se no mesmo intervalo de tempo, embora se tivesse adicionado álcool benzílico. Contrariamente, no caso de se submeter a este ensaio uma preparação para cápsulas de acordo com o estado da técnica tal como, por exemplo, a preparação referida no exemplo 4 da DE-OS 22 09 526, verifica-se uma cristalização logo após se adicionarem 0,5 ml de água ou de saliva artificial, respectivamente .

Com as preparações anteriormente indicadas realizaram-se, além disso, ensaios de penetração. Nestes ensaios de penetração determinou-se de cada vez, a penetração de nifedipina após um intervalo de tempo de 3 minutos.

No que se refere à preparação pulverizável de acordo com o estado da técnica, calculou-se uma ressorção, após o intervalo de tempo indicado, de 0,13 mg de nifedipina. As prepara ções de acordo com o invento, que continham quantidades crescentes de álcool benzílico, revelaram sempre uma ressorção mais elevada de nifedipina. Assim, calculou-se em relação à preparação 1, que contém 2 mg de álcool benzílico por 160 mg de spray uma ressorção de 0,142 mg. Em relação à preparação 2, que contém 5 mg de álcool benzílico, calculou-se uma ressorção de 0,156 mg. No que se refere à preparação 3, que contém 10 mg de álcool benzílico por 160 mg de spray, calculou-se uma ressorção de 0,185 mg. Finalmente calculou-se a ressorção relativa à prepa ração 4, que continha 13 mg de álcool benzílico, que foi de 0,192 mg.

Exemplo 2:

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-15Examinam-se duas preparações contendo nifedipina, que não contêm nenhum agente propulsor, no que se refere ao seu compor tamento pulverizador, assim como, à sua estabilidade sob condi ções simulando uma aplicação sublingual, isto é, durante quanto tempo não ocorre uma cristalização de nifedipina.

Composição 1 Composição 2

nifedipina	5,0	mg	3,85 m,
glicerina-oxiestearato
de polietilenoglicol	57,6	mg	44,3	mg
álcool benzílico	13,0	mg	10,0	mg
copolividona	5,0	mg	3,85 m.
etanol	39,0	mg	34,0	mg
água	10,4	mg	4,0	mg
	130	mg	100	mg

Num vidro de relógio colocam-se, para cada composição,

0,1 ml de água, produz-se um impulso pulverizador de 130 mg ou 100 mg, respectivamente, e ao fim de 2 minutos adicionam-se mais 0,5 ml de água. Ambas as preparações mantêm-se estáveis, sob estas condições, durante um período de tempo de, pelo menos, 15 minutos, não se registando nenhuma cristalização da nifedipina.

Além disso, ambas as preparações foram também introduzidas num recipiente protegido contra a luz e provido de uma bom ba de dosagem de Valois, e verificou-se a precisão de dosagem da válvula com o respectivo spray, assim como a homogeneidade das partículas.

No caso da composição 1 deviam ser obtidos impulsos pulverizadores com um peso de 130 mg. Ao produzirem-se 10 impul sos pulverizadores obteve-se um peso médio de dosagem de 130,2

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-16mg. 0 impulso pulverizador com o peso de pulverizado máximo tinha, neste caso, 134,7 mg, e o com o peso mínimo, 124,8 mg. Os impulsos apresentaram geralmente um tamanho de partículas homogéneo.

No caso da composição 2 devia obter-se um peso de 100 mg/impulso pulverizador. Ao produzirem-se 10 impulsos pulverizadores obteve-se um peso médio de dosagem de 102,1 mg. 0 impulso pulverizador com o peso de pulverizado máximo tinha, neste caso, 105,5 mg e o com o peso mínimo, 96,4 mg.

Exemplo 3:

Examinam-se três preparações contendo nifedipina, que não contêm nenhum agente propulsor, no que se refere ao seu comportamento pulverizador.

	Composição 1	Composição 2	Composição
nifedipina	5,0	4,0	5,0
glicerina-oxiestearato de polietilenoglicol	62,6	65,0	70,0
álcool benzílico	13,0	14,0	14,0
etanol	39,0	45,0	41,0
água	10,4	17,0	10,0
	130,0 mg	140,0 mg	140,0 mg

Para se obter um spray pulverizável, em partículas particularmente finas, e de forma homogénea, adicionou-se às três combinações, em todos os casos, como solubilizados, apenas gli cerina-oxiestearato de polietilenoglicol. As preparações foram introduzidas num recipiente protegido contra a luz e pro. 3

421 29752

-17vido de uma bomba de dosagem de Valois, e verificou-se a preci são de dosagem da válvula com o respectivo spray, assim como a homogeneidade das partículas.

No caso da composição 1 deviam obter-se impulsos pulverizadores com um peso de 150 mg. Ao produzirem-se 10 impulsos pulverizadores obteve-se um peso médio de dosagem de 150,4 mg. 0 impulso pulverizador com o peso de pulverizado máximo tinha, neste caso, 155,2 mg, e o com o peso mínimo, 126,5 mg. Os impulsos apresentaram geralmente um tamanho de partículas homogé neo e uma distribuição homogénea e fina das gotícuias de aeros sol.

No caso da composição 2 devia obter-se um peso de 140 mg/ /impulso pulverizador. Ao produzirem-se 10 impulsos pulverizadores obteve-se um peso médio de dosagem de 142,1 mg. 0 impulso pulverizador com o peso de pulverizado máximo tinha, nes te caso, 145,9 mg e o com o peso mínimo, 158,6 mg.

No caso da composição 5 devia obter-se um peso de 140 mg/ /impulso pulverizador. Ao produzirem-se 10 impulsos pulverizadores obteve-se um peso médio de dosagem de 140,9 mg. 0 impulso pulverizador com o peso de pulverizado máximo tinha, nes te caso, 145,1 mg, e o com o peso mínimo 157,2 mg.

Todas as três composições distinguiram-se por serem pulve rizáveis de forma particularmente fácil e por flutuações mínimas do peso de pulverizado.

Exemplo 4:

Examinaram-se quatro preparações de spray accionado por uma bomba, contendo nifedipina, tanto no que se refere ao seu comportamento pulverizador, como também quanto à sua estabili dade sob condições simulando uma aplicação sublingual.

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Composição 1	Comp. 2	Comp.	3	Comp. 4
nifedipina	5,0	5,0	6,0		5,0
gli cerina-oxi est earato de polietileno glicol	75,0	60,0	90,0		75,0
álcool benzílico	15,0	15,0	10,0		15,0
etanol	70,0	50,0	160,0		104,0
polietilenoglicol 400	— —	40,0	— —		70,0
água	34,0	79,0	30,0		30,0
copolividona	1,0	1,0	4,0		1,0
	200,0 mg	250,0 mg	300,0	mg	300,0 mg
Num vidro de relógio colocam-se, para cada composição, 0,1 ml de água, produz-se um impulso pulverizador de 250 mg ou 300 mg, respectivamente, e ao fim de 2 minutos adicionam-se mais 0,5 ml de água. Sob estas condições, todas as preparações man-

tem-se estáveis durante um período de tempo de, pelo menos, 15 minutos, não se registando nenhuma cristalização da nifedipina.

As preparações foram introduzidas num recipiente protegido contra a luz e provido de uma bomba de dosagem de Valois, e verificou-se a precisão de dosagem da válvula com o respectivo spray, assim como a homogeneidade das partículas.

No caso da composição 1 deviam obter-se impulsos pulverizadores com um peso de 200 mg. Ao produzirem-se 10 impulsos pulverizadores obteve-se um peso médio de dosagem de 200,9 mg.

impulso pulverizador com o peso de pulverizado máximo tinha, neste caso, 203,1 mg, e o com o peso mínimo 196,1 mg. Os impulsos apresentaram geralmente um tamanho de partículas homogéneo .

70, 421 29732

-19Νο caso da composição 2 devia obter-se um peso de 250 mg/ /impulso pulverizador. Ao produzirem-se 10 impulsos pulveriza dores obteve-se um peso médio de dosagem de 251,7 mg. 0 impul so pulverizador com o peso de pulverizado máximo tinha, neste caso, 254,3 mg, e o com o peso mínimo 247,0 mg.

Com a composição 3 deviam obter-se impulsos pulverizadores com um peso de 300 mg. Ao produzirem-se 10 impulsos pulverizadores obteve-se um peso médio de dosagem de 301,3 mg, apresentando, neste caso, o impulso pulverizador com o peso mínimo, 298,4 mg, e o com o peso de pulverizado máximo, 303,6 mg

No caso da composição 4 devia obter-se um peso de 300 mg/ /impulso pulverizador. Ao produzirem-se 10 impulsos pulveriza dores obteve-se um peso médio de dosagem de 300,8 mg. 0 impul so pulverizador com o peso de pulverizado máximo tinha, neste caso, 302,1 mg, e o com o peso mínimo, 297,9 mg.

ΊΟ 421 29732 ζ

♦f.· -

Claims

REIVINDICAgÕES l^â. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, contendo nifedipina, como substância activa, um solubilizador como, por exemplo, copolividona ou polivinilpirrolido na e/ou glicerina-oxiestearato de polietileno-glicol, e um solvente como, por exemplo, álcoois, particularmente etanol, ou poliálcoois, bem como com agentes propulsores, se necessário, para a pulverização, como spray de dosagem individual pa ra a aplicação sublingual, caracterizado por se incorporar na composição pulverizável de álcool benzílico, numa percentagem, em peso, de 0,5 a 30%.
2- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no caso de se utilizar um agente propulsor, se apli car álcool benzílico numa percentagem de até 15% em peso, de preferencia até 10%, em relação â solução menos o agente propulsor.
3- . - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ca racterizado por a composição, num impulso pulverizador, de 75 a 250 mg, conter uma percentagem, em peso, de 1-7,5% de nifedipina, uma percentagem, em peso, de 20-40% de glicerina-oxiestearato de polietileno-glicol, uma percentagem, em peso, de 1-5% de álcool benzílico, uma percentagem, em peso, de 15-25% de etanol, uma percentagem, em peso, de 0,5-5% de copolividona e uma percentagem, em peso, de 30-45% de gás propulsor, bem como, eventualmente substâncias adoçantes e aromatizantes, far maceuticamente aceitáveis, em quantidades numa percentagem em peso de até 2,5%.
4- . - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por a composição conter 5 mg de nifedipina, 40-60 mg de glicerina-oxiestearato de polietileno-glicol, 25-40 mg de etanol, 1-10 mg de copolividona, 1-15 mg de álcool benzílico e 50-70 mg de gás propulsor, bem como, eventualmente, substancias adoçantes e aromatizantes farmaceuticamente aceiΊΟ 421 29732

-21táveis, num Impulso pulverizador de 125 a 200 mg.
5^â. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ca racterizado por a composição pulverizável por pressão de uma bomba, num impulso pulverizador de 50 a 300 mg, conter uma per centagem, em peso, de 1-5% de nifedipina, uma percentagem, em peso, de 20-50% de glicerina-oxiestearato de polietileno-glicol, uma percentagem, em peso, de 2-12% de álcool benzílico, uma percentagem, em peso, até 5% de copolividona, uma percentagem, em peso, de 25-60% de etanol e/ou polietileno-glicol e uma percentagem, em peso, de 0,5-35% de água, bem como, eventualmente, substâncias adoçantes e aromatizantes aceitáveis, em quantidades numa percentagem, em peso, de até 2,5%.
6^. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 5, caracterizado por a composição pulverizável por pressão de uma bomba conter 1-5 mg de nifedipina, 35-65 mg de glicerina-oxiejs tearato de polietileno-glicol, 1-15 mg de álcool benzílico,

2-8 mg de copolividona, 30-45 mg de etanol e 1-15 mg de água, bem como, eventualmente, substâncias··adoçantes e aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis, num impulso pulverizador de 70 a