JP3034949B2 - 医薬製剤 - Google Patents
医薬製剤Info
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- JP3034949B2 JP3034949B2 JP2500922A JP50092289A JP3034949B2 JP 3034949 B2 JP3034949 B2 JP 3034949B2 JP 2500922 A JP2500922 A JP 2500922A JP 50092289 A JP50092289 A JP 50092289A JP 3034949 B2 JP3034949 B2 JP 3034949B2
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- JP
- Japan
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- weight
- nifedipine
- spray
- benzyl alcohol
- formulation
- Prior art date
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は活性物質としてニフェジピンを、例えばコポ
リビドン又はポリビニルピロリドンおよび／又はグリセ
ロール−ポリエチレングリコールオキシステアレートの
ような溶解促進剤、および例えばアルコール、特にエタ
ノール、又はポリアルコールのような溶媒、および任意
には舌下適用に対し１回に投与しうる噴霧液形で噴霧に
対する噴射剤と同時に含有する医薬製剤に関する。
リビドン又はポリビニルピロリドンおよび／又はグリセ
ロール−ポリエチレングリコールオキシステアレートの
ような溶解促進剤、および例えばアルコール、特にエタ
ノール、又はポリアルコールのような溶媒、および任意
には舌下適用に対し１回に投与しうる噴霧液形で噴霧に
対する噴射剤と同時に含有する医薬製剤に関する。
ニフェジピンを含有する医薬品は全く異る組成物およ
び各種タイプの適用に対し既知である。初めに挙げたタ
イプの製剤はWO 87/05211明細書に由来できる。既知先
行技術によるこの製剤では、噴霧しうる状態で存在す
る、すなわち噴射剤と混合してあるニフェジピンは溶液
として保持し、噴霧後容易に再沈澱しないように改良さ
れた。ニフェジピンは水に対する溶解性の低いことが知
られ、さらに溶液としてニフェジピンを含有する製剤は
ニフェジピンと唾液との反応により沈澱を生ずることが
知られる。これに関連して、各種既知の経口投薬形は舌
下で活性であるとして外部包装にさえ時折記載されるこ
とおよびこの活性は確認でないことが「Deutsche Apoth
ekerzeitung」128回アニュアル、23号、38頁に記載され
た。これらの外部包装によれば高血圧発症および狭心症
の緊急治療に対し提案された舌下適用に対し非−徐放性
ニフェジピンカプセルは、歯によりカプセルが破壊さ
れ、しばらくの間口腔内にカプセルの中味が保持された
後、−−その効果は実際に証明し得なかったが−−一層
急速な再吸収を生ずる。これは既知製剤が沈澱反応を生
じやすく、所望する再吸収はニフェジピン結晶の比較的
迅速な生長により阻害されるという事情に帰せられる。
び各種タイプの適用に対し既知である。初めに挙げたタ
イプの製剤はWO 87/05211明細書に由来できる。既知先
行技術によるこの製剤では、噴霧しうる状態で存在す
る、すなわち噴射剤と混合してあるニフェジピンは溶液
として保持し、噴霧後容易に再沈澱しないように改良さ
れた。ニフェジピンは水に対する溶解性の低いことが知
られ、さらに溶液としてニフェジピンを含有する製剤は
ニフェジピンと唾液との反応により沈澱を生ずることが
知られる。これに関連して、各種既知の経口投薬形は舌
下で活性であるとして外部包装にさえ時折記載されるこ
とおよびこの活性は確認でないことが「Deutsche Apoth
ekerzeitung」128回アニュアル、23号、38頁に記載され
た。これらの外部包装によれば高血圧発症および狭心症
の緊急治療に対し提案された舌下適用に対し非−徐放性
ニフェジピンカプセルは、歯によりカプセルが破壊さ
れ、しばらくの間口腔内にカプセルの中味が保持された
後、−−その効果は実際に証明し得なかったが−−一層
急速な再吸収を生ずる。これは既知製剤が沈澱反応を生
じやすく、所望する再吸収はニフェジピン結晶の比較的
迅速な生長により阻害されるという事情に帰せられる。
医薬品の再吸収を促進するために、特に皮膚科学的適
用に関し、多数の補助物質が知られるようになり、特に
再吸収促進剤としてベンジルアルコールが提供された。
再吸収−促進活性は例えばカルシトニンに関連してEP−
Ａ 183,527明細書に記載されている。このEP−Ａ 18
3,527明細書から既知となった製剤は鼻の粘膜を経て再
吸収される製剤である。
用に関し、多数の補助物質が知られるようになり、特に
再吸収促進剤としてベンジルアルコールが提供された。
再吸収−促進活性は例えばカルシトニンに関連してEP−
Ａ 183,527明細書に記載されている。このEP−Ａ 18
3,527明細書から既知となった製剤は鼻の粘膜を経て再
吸収される製剤である。
DE−OS 2,209,526明細書から、経舌で、すなわち舌
を経て、およびのどの粘膜を経て急速に再吸収しうると
云われる冠状剤として知られるようになった。対照試験
から、DE−OS 2,209,526明細書から既知になった剤は
噴射剤を使用する場合でさえ噴霧液の製造に適さないこ
と、および他方口腔の唾液によりニフェジピンの急速結
晶生長および沈澱を生ずることが分った。
を経て、およびのどの粘膜を経て急速に再吸収しうると
云われる冠状剤として知られるようになった。対照試験
から、DE−OS 2,209,526明細書から既知になった剤は
噴射剤を使用する場合でさえ噴霧液の製造に適さないこ
と、および他方口腔の唾液によりニフェジピンの急速結
晶生長および沈澱を生ずることが分った。
製剤の組成に対し考慮すべき条件、これは同時に噴射
剤と混合するのに適し、ニフェジピンを溶液に保持し、
および水又は口内の唾液のそれぞれによる稀釈に対し沈
澱反応を確実に抑止するものであるが、これらには一部
矛盾がある。さらに近代の重大な疑問は、舌下適用の場
合ニフェジピンを含有する既知製剤の一層大きい集注速
度に関して示された。このような疑問は、例えば「Deut
sche Apothekerzeitung」128回アニュアル、24号1268頁
からも挙げることができる。ここでは既知製剤の舌下適
用は経口適用に比較して血漿レベルが低くなるという明
白な記載を見出すことができる。噴射剤を使用せずにポ
ンプにより投与量を噴霧する製剤に存在する別の問題
は、製剤の粘度および表面張力が適当な粘度および口内
における噴霧物質の分配を確保するために狭い限度内で
しか選択できないという事実から生ずる。又この場合、
ニフェジピンは溶液に保持しなければならないし、水又
は口腔内の唾液のそれぞれによる稀釈に対し沈澱反応を
決して起こしてはならない。今日まで既知の製剤では噴
霧ジエットに必要な粘度は達成されていない。舌下吸収
が明らかでない既知製剤はWHO Drug Information第２
巻、第３号、1988年の報道によれば無効である。これに
関連して、世界保険機構はオランダにおける試験に言及
する。この試験ではニフェジピンの舌下再吸収は検知し
えないと述べている。
剤と混合するのに適し、ニフェジピンを溶液に保持し、
および水又は口内の唾液のそれぞれによる稀釈に対し沈
澱反応を確実に抑止するものであるが、これらには一部
矛盾がある。さらに近代の重大な疑問は、舌下適用の場
合ニフェジピンを含有する既知製剤の一層大きい集注速
度に関して示された。このような疑問は、例えば「Deut
sche Apothekerzeitung」128回アニュアル、24号1268頁
からも挙げることができる。ここでは既知製剤の舌下適
用は経口適用に比較して血漿レベルが低くなるという明
白な記載を見出すことができる。噴射剤を使用せずにポ
ンプにより投与量を噴霧する製剤に存在する別の問題
は、製剤の粘度および表面張力が適当な粘度および口内
における噴霧物質の分配を確保するために狭い限度内で
しか選択できないという事実から生ずる。又この場合、
ニフェジピンは溶液に保持しなければならないし、水又
は口腔内の唾液のそれぞれによる稀釈に対し沈澱反応を
決して起こしてはならない。今日まで既知の製剤では噴
霧ジエットに必要な粘度は達成されていない。舌下吸収
が明らかでない既知製剤はWHO Drug Information第２
巻、第３号、1988年の報道によれば無効である。これに
関連して、世界保険機構はオランダにおける試験に言及
する。この試験ではニフェジピンの舌下再吸収は検知し
えないと述べている。
ベンジルアルコールの再吸収−促進活性は多数の医薬
活性物質に対し確証することはできなかった。従ってベ
ンジルアルコールは医薬活性剤に対する再吸収−促進剤
であると一般的に同様に述べることはできない。
活性物質に対し確証することはできなかった。従ってベ
ンジルアルコールは医薬活性剤に対する再吸収−促進剤
であると一般的に同様に述べることはできない。
WO 87/05211明細書から既知になった医薬製剤によ
り、この時点で既知の先行技術と比較して一層大きい集
注速度およびピークカーブ下に約30％の増加表面積を得
ることができるようになった。
り、この時点で既知の先行技術と比較して一層大きい集
注速度およびピークカーブ下に約30％の増加表面積を得
ることができるようになった。
本発明は噴射剤を含み又は含まずに噴霧することによ
り舌下適用に対し適し、尚一層高い集注速度および特
に、適用後短時間内に、および長期間にわたって一層高
い血漿量を形成する初めに挙げたタイプの医薬製剤を供
することを目的とする。製剤は治療要求を充足するため
に１回の投与量で適用できる。この課題を解決するため
に、初めに挙げたタイプの医薬製剤は、原則として噴霧
製剤が0.5〜30重量％のベンジルアルコールを含有する
ことを特徴とする。ベンジルアルコールの局所麻酔活性
は既知である。この理由により、ベンジルアルコール量
はいずれにしても30重量％を超えてはならない。ベンジ
ルアルコールの使用により、ベンジルアルコールはニフ
ェジピンに対するすぐれた溶媒であると言うことができ
るのみでなく、コポリビドンおよびグリセロール−ポリ
エチレングリコールオキシステアレートが同時に存在す
る場合、ベンジルアルコールを添加すると一方では口腔
内の唾液と接触し、他方経舌又は舌下をそれぞれの再吸
収を実質的に促進する場合、ニフェジピンの沈澱を確実
に抑止する驚くべき認識を得る結果となる。本発明によ
る指定範囲内では、既知製剤と比較して60〜70％のニフ
ェジピンの再吸収量の増加が経口投与の場合認められ、
WO 87/05211明細書から既知になり、ベンジルアルコー
ルを含有しない医薬製剤と比較して約30％の尚かなりの
再吸収の増加を認めることができた。
り舌下適用に対し適し、尚一層高い集注速度および特
に、適用後短時間内に、および長期間にわたって一層高
い血漿量を形成する初めに挙げたタイプの医薬製剤を供
することを目的とする。製剤は治療要求を充足するため
に１回の投与量で適用できる。この課題を解決するため
に、初めに挙げたタイプの医薬製剤は、原則として噴霧
製剤が0.5〜30重量％のベンジルアルコールを含有する
ことを特徴とする。ベンジルアルコールの局所麻酔活性
は既知である。この理由により、ベンジルアルコール量
はいずれにしても30重量％を超えてはならない。ベンジ
ルアルコールの使用により、ベンジルアルコールはニフ
ェジピンに対するすぐれた溶媒であると言うことができ
るのみでなく、コポリビドンおよびグリセロール−ポリ
エチレングリコールオキシステアレートが同時に存在す
る場合、ベンジルアルコールを添加すると一方では口腔
内の唾液と接触し、他方経舌又は舌下をそれぞれの再吸
収を実質的に促進する場合、ニフェジピンの沈澱を確実
に抑止する驚くべき認識を得る結果となる。本発明によ
る指定範囲内では、既知製剤と比較して60〜70％のニフ
ェジピンの再吸収量の増加が経口投与の場合認められ、
WO 87/05211明細書から既知になり、ベンジルアルコー
ルを含有しない医薬製剤と比較して約30％の尚かなりの
再吸収の増加を認めることができた。
噴霧剤を使用する場合、ベンジルアルコールは噴射剤
を差引いた溶液基準で15重量％まで、好ましく10重量％
までの量で特に有利な方法で使用する。これによって望
ましくない副作用、特に口腔内の強い刺激性および局所
麻酔作用の優位性が回避される。
を差引いた溶液基準で15重量％まで、好ましく10重量％
までの量で特に有利な方法で使用する。これによって望
ましくない副作用、特に口腔内の強い刺激性および局所
麻酔作用の優位性が回避される。
製剤は75〜250mgの噴霧ジェットに、１〜7.5重量％の
ニフェジピン、20〜40重量％のグリセロール−ポリエチ
レングリコールオキシステアレート、１〜５重量％のベ
ンジルアルコール、15〜25重量％のエタノール、0.5〜
５重量％のコポリビドン、および30〜45重量％の噴射ガ
スおよび任意には2.5重量％までの医薬的に通例の甘味
料およびフレーバ付与剤を含有することが特に有利であ
ることが分かった。活性物質および再吸収促進剤および
溶媒および溶解促進剤をそれぞれ指定％で含有する製剤
により、短時間内に特に高い集注速度および高血漿量が
得られる。
ニフェジピン、20〜40重量％のグリセロール−ポリエチ
レングリコールオキシステアレート、１〜５重量％のベ
ンジルアルコール、15〜25重量％のエタノール、0.5〜
５重量％のコポリビドン、および30〜45重量％の噴射ガ
スおよび任意には2.5重量％までの医薬的に通例の甘味
料およびフレーバ付与剤を含有することが特に有利であ
ることが分かった。活性物質および再吸収促進剤および
溶媒および溶解促進剤をそれぞれ指定％で含有する製剤
により、短時間内に特に高い集注速度および高血漿量が
得られる。
本発明の範囲内の特に有利な製剤は、製剤が125〜200
mgの噴霧ジェットに、5mgのニフェジピン、40〜60mgの
グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレ
ート、25〜40mgのエタノール、１〜10mgのコポリビド
ン、１〜15mgのベンジルアルコールおよび50〜70mgの噴
射ガス、および任意には医薬的に通例の甘味料およびフ
レーバ付与剤を含有することを本質的に特徴とする。
mgの噴霧ジェットに、5mgのニフェジピン、40〜60mgの
グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレ
ート、25〜40mgのエタノール、１〜10mgのコポリビド
ン、１〜15mgのベンジルアルコールおよび50〜70mgの噴
射ガス、および任意には医薬的に通例の甘味料およびフ
レーバ付与剤を含有することを本質的に特徴とする。
ポンプ圧で噴霧しうる製剤を使用する場合、50〜300m
gの噴霧ジェットに、１〜５重量％のニフェジピン、20
〜50重量％のグリセロール−ポリエチレングリコールオ
キシステアレート、２〜12重量％のベンジルアルコー
ル、５重量％までのコポリビドン、25〜60重量％のエタ
ノールおよび／又はポリエチレングリコールおよび0.5
〜35重量％の水、および任意には2.5重量％までの量の
通例の甘味料およびフレーバ付与剤を含有する医薬製剤
が特に有利であることが分った。このような製剤では、
特に急速な集注および投与後短時間内に活性物質の高血
漿量が得られる。
gの噴霧ジェットに、１〜５重量％のニフェジピン、20
〜50重量％のグリセロール−ポリエチレングリコールオ
キシステアレート、２〜12重量％のベンジルアルコー
ル、５重量％までのコポリビドン、25〜60重量％のエタ
ノールおよび／又はポリエチレングリコールおよび0.5
〜35重量％の水、および任意には2.5重量％までの量の
通例の甘味料およびフレーバ付与剤を含有する医薬製剤
が特に有利であることが分った。このような製剤では、
特に急速な集注および投与後短時間内に活性物質の高血
漿量が得られる。
本発明の範囲内で、ポンプ圧で噴霧でき、70〜150mg
の噴霧ジェットに、１〜5mgのニフェジピン、35〜65mg
のグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステア
レート、１〜15mgのベンジルアルコール、２〜8mgのコ
ポリビドン、30〜45mgのエタノールおよび１〜15mgの
水、および任意には医薬的に通例の甘味料およびフレー
バ付与剤を含有する製剤が特に有利であることが分っ
た。
の噴霧ジェットに、１〜5mgのニフェジピン、35〜65mg
のグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステア
レート、１〜15mgのベンジルアルコール、２〜8mgのコ
ポリビドン、30〜45mgのエタノールおよび１〜15mgの
水、および任意には医薬的に通例の甘味料およびフレー
バ付与剤を含有する製剤が特に有利であることが分っ
た。
連邦健康局（Bundcs gesund heits amt）により特に
表明することを要求された対照試験は、作用様式に関す
る記載は血液中の活性剤量に関する測定値に専ら由来し
うることを示した。文献に時折見出されるバックフラッ
シュ試験、この試験に従って口腔内に噴霧された医薬品
は再吸収部分に関し差値を得るために再度溶離される
が、この試験はこの場合無用であることを証明する。何
故なら活性物質が沈澱する場合沈澱部分はバックフラッ
シュ試験中平等にフラッシュバックされないし、この物
質の測定中正確に測定されないからである。本発明によ
る製剤の場合ベンジルアルコールの添加は薬剤の再吸収
の改良のみでなく、また医薬的に有効な血漿量に到達す
る時点を速めることもない。
表明することを要求された対照試験は、作用様式に関す
る記載は血液中の活性剤量に関する測定値に専ら由来し
うることを示した。文献に時折見出されるバックフラッ
シュ試験、この試験に従って口腔内に噴霧された医薬品
は再吸収部分に関し差値を得るために再度溶離される
が、この試験はこの場合無用であることを証明する。何
故なら活性物質が沈澱する場合沈澱部分はバックフラッ
シュ試験中平等にフラッシュバックされないし、この物
質の測定中正確に測定されないからである。本発明によ
る製剤の場合ベンジルアルコールの添加は薬剤の再吸収
の改良のみでなく、また医薬的に有効な血漿量に到達す
る時点を速めることもない。
既知製剤よりすぐれた本発明製剤の本質的利点は図面
および例に示す比較試験から分る。図面では、第１図は
ニフェジピンを含有する発明製剤および先行技術に相当
し、ニフェジピンを含有する２種の製剤に対し、８時間
内の相対的生物利用性を測定するために行なった３つの
試験から引き出された薬剤レベルの平均値を示し、第２
図はニフェジピンを含有する発明製剤および先行技術に
より、同様にニフェジピンを含有する２種の製剤に対
し、投与後最初の半時間内の相対的生物利用性の集注プ
ロフィルの３つの試験の平均値を示す。それぞれの場合
測定値は時間又は分で横座標上に示した時間に対し縦座
標にng/mlで表わされる。
および例に示す比較試験から分る。図面では、第１図は
ニフェジピンを含有する発明製剤および先行技術に相当
し、ニフェジピンを含有する２種の製剤に対し、８時間
内の相対的生物利用性を測定するために行なった３つの
試験から引き出された薬剤レベルの平均値を示し、第２
図はニフェジピンを含有する発明製剤および先行技術に
より、同様にニフェジピンを含有する２種の製剤に対
し、投与後最初の半時間内の相対的生物利用性の集注プ
ロフィルの３つの試験の平均値を示す。それぞれの場合
測定値は時間又は分で横座標上に示した時間に対し縦座
標にng/mlで表わされる。
第１図に使用した対照試料は一方では歯により破壊さ
れ、ニフェジピン5mg/カプセルを含有する市販品として
入手しうるカプセル、他方では先行技術による噴霧製剤
で5mgのニフェジピン、50mgのグリセロール−ポリエチ
レングリコールオキシステアレート、30mgのエタノー
ル、5mgのコポリビドンおよび60mgの噴霧ガスを含有す
るものであった。第１図で使用した発明製剤は噴霧剤と
して160mgの噴霧ガス、5mgのニフェジピン、50mgのグリ
セロール−ポリエチレングリコールオキシステアレー
ト、30mgのエタノール、5mgのコポリビドン、10mgのベ
ンジルアルコールおよびフルオロクロロ炭化水素から成
る60mgの噴射ガスおよび任意には、通例の甘味料および
フレーバ付与剤を全体で含有する。
れ、ニフェジピン5mg/カプセルを含有する市販品として
入手しうるカプセル、他方では先行技術による噴霧製剤
で5mgのニフェジピン、50mgのグリセロール−ポリエチ
レングリコールオキシステアレート、30mgのエタノー
ル、5mgのコポリビドンおよび60mgの噴霧ガスを含有す
るものであった。第１図で使用した発明製剤は噴霧剤と
して160mgの噴霧ガス、5mgのニフェジピン、50mgのグリ
セロール−ポリエチレングリコールオキシステアレー
ト、30mgのエタノール、5mgのコポリビドン、10mgのベ
ンジルアルコールおよびフルオロクロロ炭化水素から成
る60mgの噴射ガスおよび任意には、通例の甘味料および
フレーバ付与剤を全体で含有する。
第１図には、発明の噴霧製剤の適用により形成するカ
ーブは１により示される。先行技術によるニフェジピン
含有噴霧製剤により得たカーブは２により示し、歯で破
壊する先行技術カプセルにより得たカーブは３により示
す。歯により破壊するカプセルに対し得た比較値は経口
投与後、すなわちカプセルは歯により破壊せずに嚥下す
る投与後得た結果である。噴霧製剤１および２はそれぞ
れ舌下投与であった。比較試験の結果から両噴霧製剤で
は血清中のニフェジピンの最初のレベルは既に８分後に
検出できることが分かる。カプセル形で投与された製剤
の場合には、血清中の1.7ngニフェジピン/mlの最初の値
は15分後にのみ検出でき、その時点で両噴霧製剤は血漿
中に20ngニフェジピン/mlの血清値になっていた。投与
後30分から45分までに、血漿レベルは一方ではカプセル
形の製剤および他方では両噴霧混合物の双方で最高血漿
濃度に到達した。先行技術による噴霧混合物に対する最
高血漿濃度は44ngニフェジピン/ml血漿であったが、カ
プセル形の製剤および発明噴霧混合物では最高血漿濃度
は46ngニフェジピン/ml血漿であった。40分後、カプセ
ル形の製剤の場合および先行技術による噴霧製剤の場合
血漿レベルは既に非常に減少したが、発明噴霧製剤は50
分後になって47ngニフェジピン/ml血漿の最高血漿値と
なった。この後、発明製剤により生じた血漿量も減少を
始めるが、減少勾配は先行技術による製剤に比較して有
意にゆるやかで、８時間後まで先行技術による両製剤か
ら形成される濃度より血漿量は明白に高く保持される。
血漿中のニフェジピンの平均濃度は次表に示す。
ーブは１により示される。先行技術によるニフェジピン
含有噴霧製剤により得たカーブは２により示し、歯で破
壊する先行技術カプセルにより得たカーブは３により示
す。歯により破壊するカプセルに対し得た比較値は経口
投与後、すなわちカプセルは歯により破壊せずに嚥下す
る投与後得た結果である。噴霧製剤１および２はそれぞ
れ舌下投与であった。比較試験の結果から両噴霧製剤で
は血清中のニフェジピンの最初のレベルは既に８分後に
検出できることが分かる。カプセル形で投与された製剤
の場合には、血清中の1.7ngニフェジピン/mlの最初の値
は15分後にのみ検出でき、その時点で両噴霧製剤は血漿
中に20ngニフェジピン/mlの血清値になっていた。投与
後30分から45分までに、血漿レベルは一方ではカプセル
形の製剤および他方では両噴霧混合物の双方で最高血漿
濃度に到達した。先行技術による噴霧混合物に対する最
高血漿濃度は44ngニフェジピン/ml血漿であったが、カ
プセル形の製剤および発明噴霧混合物では最高血漿濃度
は46ngニフェジピン/ml血漿であった。40分後、カプセ
ル形の製剤の場合および先行技術による噴霧製剤の場合
血漿レベルは既に非常に減少したが、発明噴霧製剤は50
分後になって47ngニフェジピン/ml血漿の最高血漿値と
なった。この後、発明製剤により生じた血漿量も減少を
始めるが、減少勾配は先行技術による製剤に比較して有
意にゆるやかで、８時間後まで先行技術による両製剤か
ら形成される濃度より血漿量は明白に高く保持される。
血漿中のニフェジピンの平均濃度は次表に示す。
この図面および上記表から、血漿中のニフェジピンの
最大濃度は本発明製剤により達成できることが推論でき
る。体内の活性薬剤量の尺度を表わすカーブ下部の面積
は、発明製剤の場合カプセル形の製剤と比較した場合72
％大きく、先行技術による噴霧製剤と比較した場合30％
大きい。
最大濃度は本発明製剤により達成できることが推論でき
る。体内の活性薬剤量の尺度を表わすカーブ下部の面積
は、発明製剤の場合カプセル形の製剤と比較した場合72
％大きく、先行技術による噴霧製剤と比較した場合30％
大きい。
図示しなかったが比較試験シリーズでは、再吸収の改
良が文献に既に明示されている他の物質について試験し
た。驚くべきことに、同様に既知の再吸収促進剤、すな
わち酢酸エチル又は安息香酸はニフェジピンと併用して
も効果又は再吸収挙動の改良を全く示さないことが分っ
た。
良が文献に既に明示されている他の物質について試験し
た。驚くべきことに、同様に既知の再吸収促進剤、すな
わち酢酸エチル又は安息香酸はニフェジピンと併用して
も効果又は再吸収挙動の改良を全く示さないことが分っ
た。
第２図に使用した比較試料は一方では歯により破壊
し、5mgニフェジピン／カプセルを含有する市販品とし
て入手しうるカプセルおよび他方では先行技術による噴
霧製剤で、5mgのニフェジピン、50mgのグリセロール−
ポリエチレングリコールオキシステアレート、30mgのエ
タノール、5mgのコポリビドンおよび60mgの噴射ガスを
含有するものであった。第２図に使用した発明製剤は噴
霧剤として160mgの噴射ガス、5mgのニフェジピン、50mg
のグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステア
レート、30mgのエタノール、5mgのコポリビドン、5mgの
ベンジルアルコールおよび65mgのフルオロクロロ炭化水
素から成る噴射ガスおよび任意には通例の甘味料および
フレーバ付与剤を全体で含有する。
し、5mgニフェジピン／カプセルを含有する市販品とし
て入手しうるカプセルおよび他方では先行技術による噴
霧製剤で、5mgのニフェジピン、50mgのグリセロール−
ポリエチレングリコールオキシステアレート、30mgのエ
タノール、5mgのコポリビドンおよび60mgの噴射ガスを
含有するものであった。第２図に使用した発明製剤は噴
霧剤として160mgの噴射ガス、5mgのニフェジピン、50mg
のグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステア
レート、30mgのエタノール、5mgのコポリビドン、5mgの
ベンジルアルコールおよび65mgのフルオロクロロ炭化水
素から成る噴射ガスおよび任意には通例の甘味料および
フレーバ付与剤を全体で含有する。
この図では、発明製剤の投与によるカーブは１により
示す。先行技術による噴霧製剤からのカーブは２により
示し、一方歯により破壊し、ニフェジピンを含有するカ
プセルにより得たカーブは３により示す。歯により破壊
するカプセルに対する比較値はカプセルの経口投与によ
り得、この投与ではカプセルは歯により破壊せずに嚥下
した。噴霧製剤はそれぞれ舌下投与した。比較試験か
ら、本発明による噴霧製剤は４分後に既に1.3ngニフェ
ジピン/ml血漿の最初の血清測定値を得ることを示す。
先行技術による噴霧製剤に対する最初の血清値は10分後
に測定でき、4.1ngニフェジピン/ml血漿であった。この
時点で、ベンジルアルコールおよびニフェジピンを含有
する発明噴霧製剤に対する血漿量は既に血漿中に11.7ng
ニフェジピン/mlであった。0.6ngニフェジピン/ml血漿
の最初の血清値はカプセル形の製剤に対し15分後に測定
できた。30分後にカプセルおよび先技術による噴霧製剤
の場合最高血漿量を得たが、その血漿量はカプセルの場
合45.3ngニフェジピン/ml血漿で、先行技術による噴霧
製剤の場合43.7ngニフェジピン/ml血漿であった。この
時点で発明製剤に対する血清測定値は51.2ngニフェジピ
ン/ml血漿であった。発明噴霧製剤は45分後に65.0ngニ
フェジピンml血漿の最高結晶値に達する。その後、本発
明製剤の血漿量は減少を始めるが、減少勾配は例えばカ
プセル形の先行技術製剤の場合における程大きなもので
はない。次表に血漿中のニフェジピンの集注プロフィル
を示す。
示す。先行技術による噴霧製剤からのカーブは２により
示し、一方歯により破壊し、ニフェジピンを含有するカ
プセルにより得たカーブは３により示す。歯により破壊
するカプセルに対する比較値はカプセルの経口投与によ
り得、この投与ではカプセルは歯により破壊せずに嚥下
した。噴霧製剤はそれぞれ舌下投与した。比較試験か
ら、本発明による噴霧製剤は４分後に既に1.3ngニフェ
ジピン/ml血漿の最初の血清測定値を得ることを示す。
先行技術による噴霧製剤に対する最初の血清値は10分後
に測定でき、4.1ngニフェジピン/ml血漿であった。この
時点で、ベンジルアルコールおよびニフェジピンを含有
する発明噴霧製剤に対する血漿量は既に血漿中に11.7ng
ニフェジピン/mlであった。0.6ngニフェジピン/ml血漿
の最初の血清値はカプセル形の製剤に対し15分後に測定
できた。30分後にカプセルおよび先技術による噴霧製剤
の場合最高血漿量を得たが、その血漿量はカプセルの場
合45.3ngニフェジピン/ml血漿で、先行技術による噴霧
製剤の場合43.7ngニフェジピン/ml血漿であった。この
時点で発明製剤に対する血清測定値は51.2ngニフェジピ
ン/ml血漿であった。発明噴霧製剤は45分後に65.0ngニ
フェジピンml血漿の最高結晶値に達する。その後、本発
明製剤の血漿量は減少を始めるが、減少勾配は例えばカ
プセル形の先行技術製剤の場合における程大きなもので
はない。次表に血漿中のニフェジピンの集注プロフィル
を示す。
第２図および上記表から、血漿中のニフェジピンの有
意に一層急速な集注は本発明の噴霧製剤により達成でき
ることが明らかに推論できる。第２表および第２図か
ら、本発明製剤により一層急速な集注のみでなく、先行
技術による２種の製剤と比較した場合一層高い血漿濃度
を短時間内に得ることができることがさらに明白に推論
できる。発明噴霧製剤の最高血漿濃度（Cmax）は56.0ng
ニフェジピン/ml血漿であり、従ってカプセルの場合45.
3ngニフェジピン/ml血漿の最高血漿濃度および噴霧製剤
の場合43.7ngニフェジピン/ml血漿の最高血漿濃度を生
ずる先行技術により両製剤の濃度より明らかに大きい。
意に一層急速な集注は本発明の噴霧製剤により達成でき
ることが明らかに推論できる。第２表および第２図か
ら、本発明製剤により一層急速な集注のみでなく、先行
技術による２種の製剤と比較した場合一層高い血漿濃度
を短時間内に得ることができることがさらに明白に推論
できる。発明噴霧製剤の最高血漿濃度（Cmax）は56.0ng
ニフェジピン/ml血漿であり、従ってカプセルの場合45.
3ngニフェジピン/ml血漿の最高血漿濃度および噴霧製剤
の場合43.7ngニフェジピン/ml血漿の最高血漿濃度を生
ずる先行技術により両製剤の濃度より明らかに大きい。
例１ ニフェジピンを含有する５つの製剤をこれらの条件下
でその安定性、すなわちニフェジピンの結晶形成を認め
得ない期間の永さに関して舌下投与の条件に似せた試験
でチェックする。
でその安定性、すなわちニフェジピンの結晶形成を認め
得ない期間の永さに関して舌下投与の条件に似せた試験
でチェックする。
0.1mlの水、又は人工唾液を時計皿に入れ、そこに160
mg又は150mgの噴霧ジェットを先行技術製剤の場合に適
用し、１分後0.5mlの水又は人工唾液を添加した。先行
技術製剤の場合ニフェジピンの結晶形成は15分後に認め
ることはできなかった。すべての本発明製剤の場合最初
のニフェジピン結晶の形成するまでの時間はベンジルア
ルコールを添加したにも拘らず同じであった。対照的
に、先行技術によるカプセル製剤、例えばDE−OS 22
09 526明細書の例４記載の製剤は試験により、0.5mlの
水又は人工唾液の添加後直ちに結晶形成を認めることが
できる。
mg又は150mgの噴霧ジェットを先行技術製剤の場合に適
用し、１分後0.5mlの水又は人工唾液を添加した。先行
技術製剤の場合ニフェジピンの結晶形成は15分後に認め
ることはできなかった。すべての本発明製剤の場合最初
のニフェジピン結晶の形成するまでの時間はベンジルア
ルコールを添加したにも拘らず同じであった。対照的
に、先行技術によるカプセル製剤、例えばDE−OS 22
09 526明細書の例４記載の製剤は試験により、0.5mlの
水又は人工唾液の添加後直ちに結晶形成を認めることが
できる。
さらに上記製剤を使用して浸透試験を行なった。これ
らの浸透試験では３分後のニフェジピンの浸透を測定し
た。
らの浸透試験では３分後のニフェジピンの浸透を測定し
た。
先行技術の噴霧製剤に対し、指定時間後に0.13mgのニ
フェジピンの再吸収を計数した。ベンジルアルコールを
含有する発明製剤はその量の増加につれてニフェジピン
の再吸収が大きくなった。0.142mgの再吸収は2mgベンジ
ルアルコール/160mg噴霧剤を含有する製剤１に対し計数
した。0.156mgの再吸収は5mgのベンジルアルコールを含
有する製剤２に対し計数した。0.185mgの計数再吸収は1
0mgベンジルアルコール/160mg噴霧剤を含有する製剤３
に対し妥当なものであった。最後に、13mgベンジルアル
コールを含有する製剤４に対し0.192mgの再吸収を計数
した。
フェジピンの再吸収を計数した。ベンジルアルコールを
含有する発明製剤はその量の増加につれてニフェジピン
の再吸収が大きくなった。0.142mgの再吸収は2mgベンジ
ルアルコール/160mg噴霧剤を含有する製剤１に対し計数
した。0.156mgの再吸収は5mgのベンジルアルコールを含
有する製剤２に対し計数した。0.185mgの計数再吸収は1
0mgベンジルアルコール/160mg噴霧剤を含有する製剤３
に対し妥当なものであった。最後に、13mgベンジルアル
コールを含有する製剤４に対し0.192mgの再吸収を計数
した。
例２ ニフェジピンを含有するが、噴射剤を含有しない製剤
をその噴霧挙動および舌下適用に似せた条件下でその安
定性、すなわちニフェジピンの結晶形成を認めえない期
間の永さについて試験した。
をその噴霧挙動および舌下適用に似せた条件下でその安
定性、すなわちニフェジピンの結晶形成を認めえない期
間の永さについて試験した。
0.1mlの水を時計皿に入れ、そこに130mgおよび100mg
の噴霧ジェットを適用し、さらに0.5mlの水を２分後添
加した。両製剤はこれらの条件下で少なくとも15分安定
で、ニフェジピンの結晶形成を認めることはできなかっ
た。
の噴霧ジェットを適用し、さらに0.5mlの水を２分後添
加した。両製剤はこれらの条件下で少なくとも15分安定
で、ニフェジピンの結晶形成を認めることはできなかっ
た。
さらに両製剤は光に対し保護され、Valois投与ポンプ
を備えた容器に満たし、そこでバルブの投与量の正確さ
を各噴霧剤についてチェックし、粒子の均一性もチェッ
クした。
を備えた容器に満たし、そこでバルブの投与量の正確さ
を各噴霧剤についてチェックし、粒子の均一性もチェッ
クした。
製剤１の場合、130mgの重量を有する噴霧ジェットを
得なければならない。10回の噴霧ジェットで平均投与量
は130.2mgであった。最大噴霧重量を有する噴霧ジェッ
トは134.7mgで、最低重量の噴霧ジェット重量は124.8mg
であった。噴霧ジェットはいずれも均一粒度を示した。
得なければならない。10回の噴霧ジェットで平均投与量
は130.2mgであった。最大噴霧重量を有する噴霧ジェッ
トは134.7mgで、最低重量の噴霧ジェット重量は124.8mg
であった。噴霧ジェットはいずれも均一粒度を示した。
製剤２の場合、100mg/噴霧ジェットの重量を意図し
た。10回の噴霧ジェットで、102.1mgの平均投与量重量
を得た。最大重量の噴霧ジェット重量は105.5mgで、一
方最少重量は96.4mgであった。
た。10回の噴霧ジェットで、102.1mgの平均投与量重量
を得た。最大重量の噴霧ジェット重量は105.5mgで、一
方最少重量は96.4mgであった。
例３ ニフェジピンを含有するが、噴射剤を含有しない３つ
の製剤をその噴霧挙動に関しチェックした。
の製剤をその噴霧挙動に関しチェックした。
微細かつ均一に噴霧できる噴霧剤を得るために、溶解
促進剤として３つの組成物にグリセロール−ポリエチレ
ングリコールオキシステアレートのみを添加した。光に
対し保護し、かつValois投与ポンプを備えた容器に製剤
を満たし、そこでバルブの投与量の正確さを各噴霧につ
いてチェックし、粒子の均一性もチェックした。
促進剤として３つの組成物にグリセロール−ポリエチレ
ングリコールオキシステアレートのみを添加した。光に
対し保護し、かつValois投与ポンプを備えた容器に製剤
を満たし、そこでバルブの投与量の正確さを各噴霧につ
いてチェックし、粒子の均一性もチェックした。
製剤１の場合、130mgの噴霧ジェット重量を得ること
を意図した。10回の噴霧ジェットで、平均投与重量130.
4mgを得た。最大重量の噴霧ジェットは135.2mgで、一方
最少重量は126.5mgであった。噴霧ジェットはいずれに
しても均一粒度およびエアゾル小滴の均一微細分配を示
した。
を意図した。10回の噴霧ジェットで、平均投与重量130.
4mgを得た。最大重量の噴霧ジェットは135.2mgで、一方
最少重量は126.5mgであった。噴霧ジェットはいずれに
しても均一粒度およびエアゾル小滴の均一微細分配を示
した。
製剤２の場合、140mg/噴霧ジェットの重量を得ること
を意図した。10回の噴霧ジェットで平均投与重量142.1m
gを得た。最大噴霧重量を有する噴霧ジェットは143.9mg
で、一方最少重量を有するジェット重量は138.6mgであ
った。
を意図した。10回の噴霧ジェットで平均投与重量142.1m
gを得た。最大噴霧重量を有する噴霧ジェットは143.9mg
で、一方最少重量を有するジェット重量は138.6mgであ
った。
製剤３の場合、140mg/噴霧ジェットの重量を得ること
を意図した。10回の噴霧ジェットで、平均投与重量は14
0.9mg/噴霧ジェットであった。最大噴霧重量を有する噴
霧ジェットは143.1mgで、一方最少重量を有するジェッ
ト重量は137.2mgであった。
を意図した。10回の噴霧ジェットで、平均投与重量は14
0.9mg/噴霧ジェットであった。最大噴霧重量を有する噴
霧ジェットは143.1mgで、一方最少重量を有するジェッ
ト重量は137.2mgであった。
３つのすべての組成物は特に容易に噴霧しうることお
よび噴霧ジェット重量にごく僅かな変化があることのみ
を特徴とする。
よび噴霧ジェット重量にごく僅かな変化があることのみ
を特徴とする。
例４ ニフェジピンを含有し、ポンプ作用により噴霧するた
めの４つの製剤をその噴霧挙動および舌下適用に似せた
条件下でその安定性についてチェックした。
めの４つの製剤をその噴霧挙動および舌下適用に似せた
条件下でその安定性についてチェックした。
0.1mlの水を時計皿に入れ、そこに250mg又は300gの噴
霧ジェットを加え、２分後に0.5mlの水を添加した。す
べての製剤はこれらの条件下で少なくとも15分安定で、
ニフェジピンの結晶形成は認めることができなかった。
霧ジェットを加え、２分後に0.5mlの水を添加した。す
べての製剤はこれらの条件下で少なくとも15分安定で、
ニフェジピンの結晶形成は認めることができなかった。
製剤を光に対し保護し、Valois投与ポンプを備えた容
器に入れ、そこでバルブの投与量の正確さを各噴霧につ
いてチェックし、粒子の均一性もチェックした。
器に入れ、そこでバルブの投与量の正確さを各噴霧につ
いてチェックし、粒子の均一性もチェックした。
製剤１の場合、200mg重量の噴霧ジェットを得ること
を意図した。10回のジェットで、200.9mgの平均投与重
量を得た。最大噴霧重量の噴霧ジェットは203.1mgで、
一方最少重量は196.1mgであった。噴霧ジェットはいず
れの場合にも均一粒度を示した。
を意図した。10回のジェットで、200.9mgの平均投与重
量を得た。最大噴霧重量の噴霧ジェットは203.1mgで、
一方最少重量は196.1mgであった。噴霧ジェットはいず
れの場合にも均一粒度を示した。
製剤２の場合、250mg重量の噴霧ジェットを得ること
を意図した。10回の噴霧ジェットで、251.7mgの平均投
与重量を得た。最大噴霧重量を有する噴霧ジェットは25
4.3mgで、一方最少重量を有する噴霧ジェット重量は24
7.0mgであった。
を意図した。10回の噴霧ジェットで、251.7mgの平均投
与重量を得た。最大噴霧重量を有する噴霧ジェットは25
4.3mgで、一方最少重量を有する噴霧ジェット重量は24
7.0mgであった。
製剤３については300mgの噴霧重量を得ることを意図
した。10回の噴霧ジェットで、平均噴霧重量301.3mgを
得た。最少重量の噴霧ジェットは298.4mgで、最大噴霧
重量では303.6mgであった。
した。10回の噴霧ジェットで、平均噴霧重量301.3mgを
得た。最少重量の噴霧ジェットは298.4mgで、最大噴霧
重量では303.6mgであった。
製剤４の場合、300mgの噴霧ジェット重量を得ること
を意図した。10回の噴霧ジェットで、平均投与重量300.
8mgを得た。最大噴霧重量を有する噴霧ジェットは302.1
mg重量で、一方最少重量は297.9mg重量であった。
を意図した。10回の噴霧ジェットで、平均投与重量300.
8mgを得た。最大噴霧重量を有する噴霧ジェットは302.1
mg重量で、一方最少重量は297.9mg重量であった。
フロントページの続き (72)発明者 ブルクハルト ヴアルター オーストリア国アー ‐ 1030 ウィー ン，サルムガッセ ４ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/455 A61K 9/12 A61K 47/10 A61K 47/32 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】コポリビドン、ポリビニルピロリドンおよ
びグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステア
レートから選択される少なくとも１つの溶解促進剤、ア
ルコールおよびポリアルコールから選択される溶媒、な
らびに舌下適用に対し１回に投与しうる噴霧液形で噴霧
に対する噴射剤を、活性物質としてニフェジピンと同時
に含有する医薬製剤であって、0.5〜30重量％のベンジ
ルアルコールを含有することを特徴とする、上記医薬製
剤。 - 【請求項２】溶媒はエタノールである、請求項１記載の
医薬製剤。 - 【請求項３】ベンジルアルコールは、噴射剤を控除した
溶液基準で15％までの量で使用される、請求項１または
２記載の医薬製剤。 - 【請求項４】ベンジルアルコールは、噴射剤を控除した
溶液基準で10％までの量で使用される、請求項１または
２記載の医薬製剤。 - 【請求項５】製剤は75〜250mgの噴霧ジェットに、１〜
7.5重量％のニフェジピン、20〜40重量％のグリセロー
ル−ポリエチレングリコールオキシステアレート、１〜
５重量％のベンジルアルコール、15〜25重量％のエタノ
ール、0.5〜５重量％のコポリビドンおよび30〜45重量
％の噴射ガスを含有する、請求項１〜４のいずれか１項
記載の医薬製剤。 - 【請求項６】2.5重量％までの量の医薬的に通例の甘味
料およびフレーバ付与剤をさらに含有する、請求項５記
載の医薬製剤。 - 【請求項７】製剤は125〜200mgの噴霧ジェットに、5mg
のニフェジピン、40〜60mgのグリセロール−ポリエチレ
ングリコールオキシステアレート、25〜40mgのエタノー
ル、１〜10mgのコポリビドン、１〜15mgのベンジルアル
コールおよび50〜70mgの噴射ガスを含有する、請求項１
〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。 - 【請求項８】医薬的に通例の甘味料およびフレーバ付与
剤をさらに含有する、請求項７記載の医薬製剤。 - 【請求項９】コポリビドン、ポリビニルピロリドンおよ
びグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステア
レートから選択される少なくとも１つの溶解促進剤、ア
ルコールおよびポリアルコールから選択される溶媒を、
活性物質としてニフェジピンと同時に含有する、ポンプ
圧下で噴霧しうる医薬製剤であって、0.5〜30重量％の
ベンジルアルコールを含有することを特徴とする、上記
医薬製剤。 - 【請求項１０】溶媒はエタノールである、請求項９記載
の医薬製剤。 - 【請求項１１】50〜300mgの噴霧ジェットに、１〜５重
量％のニフェジピン、20〜50重量％のグリセロール−ポ
リエチレングリコールオキシステアレート、２〜12重量
％のベンジルアルコール、５重量％までのコポリビド
ン、25〜60重量％のエタノールおよび／又はポリエチレ
ングリコールおよび0.5〜35重量％の水を含有する、請
求項９又は10記載の医薬製剤。 - 【請求項１２】2.5重量％までの量の医薬的に通例の甘
味料およびフレーバ付与剤をさらに含有する、請求項11
記載の医薬製剤。 - 【請求項１３】70〜150mgの噴霧ジェットに、１〜5mgの
ニフェジピン、35〜65mgのグリセロール−ポリエチレン
グリコールオキシステアレート、１〜15mgのベンジルア
ルコール、２〜8mgのコポリビドン、30〜45mgのエタノ
ールおよび１〜15mgの水を含有する、請求項９〜11のい
ずれか１項記載の医薬製剤。 - 【請求項１４】医薬的に通例の甘味料およびフレーバ付
与剤をさらに含有する、請求項13記載の医薬製剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT3211/88 | 1988-12-30 | ||
| AT0321188A AT391269B (de) | 1988-12-30 | 1988-12-30 | Pharmazeutische zubereitung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03504727A JPH03504727A (ja) | 1991-10-17 |
| JP3034949B2 true JP3034949B2 (ja) | 2000-04-17 |
Family
ID=3547077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2500922A Expired - Lifetime JP3034949B2 (ja) | 1988-12-30 | 1989-12-28 | 医薬製剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5196184A (ja) |
| EP (1) | EP0376917B1 (ja) |
| JP (1) | JP3034949B2 (ja) |
| AT (1) | AT391269B (ja) |
| AU (1) | AU630399B2 (ja) |
| CA (1) | CA2006778C (ja) |
| DE (1) | DE58905160D1 (ja) |
| DK (1) | DK205590A (ja) |
| PT (1) | PT92771B (ja) |
| WO (1) | WO1990007345A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB2285921A (en) * | 1994-01-31 | 1995-08-02 | Leilani Lea | Sublingual administration of medicaments |
| HU214582B (hu) * | 1994-07-26 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Porlasztható, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| KR100398713B1 (ko) * | 1996-11-06 | 2004-02-05 | 주식회사 한국코러스제약 | 비페닐디메칠디카르복실레이트(ddb)제제 |
| GB2368792A (en) * | 2000-10-06 | 2002-05-15 | Roger Randal Charles New | Absorption enhancers |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| JPS6016917A (ja) * | 1983-07-08 | 1985-01-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンまたはニフエジピンの軟膏剤 |
| EP0175671A1 (de) * | 1984-08-23 | 1986-03-26 | Kuhlemann & Co. | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung |
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