PT92494B

PT92494B - Processo para a preparacao de novos derivados do indol

Info

Publication number: PT92494B
Application number: PT92494A
Authority: PT
Inventors: Michel Laubie; Charles Malen; Jean-Michel Lacoste
Original assignee: Adir
Priority date: 1988-12-06
Filing date: 1989-12-05
Publication date: 1995-08-09
Also published as: FR2639944B1; DE68913167D1; DK614989A; ATE101610T1; OA09147A; PT92494A; IE64209B1; DK614989D0; DE68913167T2; ES2063157T3; AU4583489A; FR2639944A1; US5030646A; AU618648B2; JPH064637B2; JPH02200685A; CA2004643A1; ZA899321B; EP0373061A1; IE893871L

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados do indol .

Mais particularmente, a presente invenção diz respej. to a um processo para a preparação de derivados que possuem em propriedades antagonistas dos receptores da 5-hidroxitriptamina (5-HT), mais particularmente dos receptores 5-HT^, receptores que se sabe estarem implicados em numerosas perturbações, tanto centrais como periféricas.

Conhecem-se já propriedades antagonistas dos recepto

tas particularmente nos pedidos de patente de invenção europeia n? 0 191 562, 0 210 840, 0 219 929, 0275 668 e 0 275 669 assim como no pedido de patente de invenção francesa n9 2 601 951. De entre o conjunto de compostos descritos nestes pedidos de paten. te de invenção um deles, referenciado como GR 58032, possui uma potente actividade antagonista dos receptores 5-HT^. Trata-se do derivado de fórmula

CH

N

CH

A requerente descobriu agora um processo para a preparação de novos derivados do indol cuja actividade antagonista dos receptores 5-HT^ é significativamente superior à do corn posto de referência GR 38032. Além disso, a sua duração de acção é significativamente maior, o que os torna mais aptos a uma aplicação terapêutica.

Mais especificamente, este processo diz respeito à pr£ paração de derivados de fórmula geral

na qual

A, B, G e D, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior ou ainda um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo,

X representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral SO2E, na qual E representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou θτϋο eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada / -³Τ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo inferior,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou arilo eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo inferior de cadeias lineares ou ramificadas, nem iguais ou diferentes representam, cada um, o número zero ou 1 , ^R1 ^{e R}2’ j-9^uai^{s ou} diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, ou então, e R^ considerados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema heterocíclico azo tado, mono- ou bicíclico, saturado ou não, comportan do cada ciclo cinco ou seis vértices, comportando eveja tualmente um ou dois outros heteroátomos escolhidos en tre azoto, oxigénio ou enxofre, eventualmente substituídos por um ou vários grupos alquilo ou alcoxi inferior, de cadeias lineares ou ramificadas ou por um grupo arilo ele mesmo eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, tr_i fluorometilo ou então ainda um ou vários átomos de h£

1ogéneo, ou então,

R^ representa um grupo de fórmula geral . N

R

C / ⁵

N.

na qual

R^, R^ e Rg iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou então R^ forma com R^ uma ponte de fórmula geral (CH^lp, na qual p representa um número compreendido entre 2 e 4, ou então ainda R^ representa um grupo 10,11-dihidro £ 5H _7-dibenzo a,d_7-5-cicloheptenilo e R^ representa um átomo de hidrogénio, eventualmente dos seus isómeros assim como dos seus sais de ad_i ção com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se por grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior gru. pos comportando 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado pelo fa£ to de se condensar um derivado de fúrmula geral

na qual

A,B,G e D têm os significados definidos antes e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, que se trata na presença de um agente de tionação tal como o pentassulfureto de fósforo para se obter um derivado de fórmula geral

SH

(III) na qual

A,B,G,D e X·^ têm os significados definidos antes, que se faz reagir com um derivado de fórmula geral

JCHR.

(CH„)_m2 m

CTK

COOR (IV) na gual ou m representa o número zero e neste caso J e K cori siderados em conjunto representam uma ligação N ou então m representa o número um e neste caso J representa um átomo de halogéneo e K representa um át£ mo de hidrogénio,

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqu_i lo inferior de cadeia linear ou ramificada e T e R^ têm os significados definidos antes, para se obter um derivido de fórmula geral

' m

D (V)

na qual

A,B,G,D,T,R,R^, e m têm os significados definidos antes, que, quando o simbolo R não representa um átomo de hidrogénio, se faz reagir com um agente alcalino para se obter um derivado de fórmula geral Va, caso particular dos derivados de fórmula geral V na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio,

na qual

A,B,G,D,T,R^,Xi e m têm os significados definidos antes, que se faz reagir com polifosfa to-éster preparado de acordo com o processo descrito por W. POLLMAN e G. SCHRAMM (Biochem Biophysica Acta, 1963, S 0, 1) preferencialmente sob atmosfera de azoto p_a ra se obter um derivado de fórmula geral

D (VI)

na qual

A,B,G,D,T,m,Xi e R^ têm os significados definidos antes, que se faz reagir, em seguida, mente sob atmosfera de azoto, -^^R'l fórmula geral , HN ,na com para formaldeido preferencial. na presença de uma dialquilamida da qual R'₄ e R'^ representam, cada um, um grupo alquilo inferior, ou de um dos forte, para se obter um derivado de fórmula ticular dos derivados de fórmula geral I seus sais de ácido geral I/A, caso par-

(I/A) na qual A,B,G,D,R,T,m e têm os significados defi nidos antes e R'₃ e R ¹ representam, cada um, um gru. po alquilo inferior, que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia ou/e cris talização que , quando,no derivado de fórmula geral I que se pretende obter, os símbolos R^ e R^ considerados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema heterocíclico tal como definido antes, se faz reagir, em seguida, com um composto heterocíclico azo tado, estando o átomo de azoto ligado a um átomo de

hidrogénio, sendo o composto heterociclico mono ou biciclico, saturado ou não, comportando cada ciclo cinco ou seis vértices e eventualmente um ou dois ou tros heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre e eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo ou alcoxi inferior de cadeias M neares ou ramificadas, ou por um grupo arilo eventual, mente, ele mesmo, substituído por um ou vários grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, ou então ainda um ou vários átomos de halogéneo para se obter um composto de fórmula geral

(I/B) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual os símbolos A , B , G , D, R , T , m e têm os significados definidos antes e R^ e R£ considerados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema heterociclico tal como definido antes, quando, no derivado de fórmula geral I que se pretende obter, os símbolos R^ e R^ representam, cada um um átomo de hidrogénio, se faz reagir com a 1 0,11 - d i h i d r o5H J-dibenzo/^- a , d J7-5-ciclohepteni1-amina para se obter, após purificação mediante cromatografia e cristalização um derivado de fórmula geral

(I/Cl) caso particular dos na qual derivados de fórmula geral I têm os significados definidos antes, que se faz reagir, mediante aquecimento, com ácido acético, eventualmente diluído, para se obter, após eventual cristaliza ção, um derivado de fórmula geral

(I/C) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual

A,B,G,D,R^,T, m e X^ têm os significados definidos antes,

que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia e/ou cri£ talização e que, quando no derivado de fórmula geral I que se pretende obter o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral

n(r₅)r₆ na qual

R^,R^ e R_q têm os significados definidos antes, se faz reagir com um sal de ácido forte de um derivado de fórmu, la geral

N (VII) na qual

R₄,R₅ e R^ têm os significados definidos antes, para se obter, após eventual purificação mediante cromatografia, tratamento com um sal de metal pesado e eventual cristalização, um derivado de fórmula geral

(I/'D)

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual

R^ representa um grupo de fórmula geral

n(r₅>r₆ na qual

R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes, e R^ representa um átomo de hidrogénio, e ou A,B,G,D,R^,T,m e têm os significados definidos antes, que no caso em que o símbolo X^ representa um átomo de hidrogénio, se pode submeter, em função do composto de fórmula geral I que se pretende obter, à acção de um composto de fórmula geral

Hal - S0₂E (VIII) na qual

E tem o significado definido antes e Hal representa um átomo de halogéneo, na presença de hidreto de sódio, para se obter, após extracção e eventual purificação mediante cromatografia de coluna, um derivado de fórmula geral

D (i/E) so₂e

caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual

X representa um grupo de fórmula geral SO^E e A,B,G, D,R ,R^, ,T,m e E têm os significados definidos antes, derivado de fórmula geral I/A, I/B, I/C, I/C, I/D ou I/E que, no caso em que no composto de fórmula geral I que se pretende obter o simbolo n representa o número 1, se faz reagir com um agente oxidante, preferencialmente o ácido metacloroperbenzóico para se obter, após eventual purificação mediante cromatografia e/ou cristalização, um derivado de fórmula geral

(I/F) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual

A , B, G , D, X , T , R^ , R^ , R-j e m têm os significados definidos antes, derivado de fórmula geral I/A,I/B,I/C^,I/C,I/D,I/E ou I/E que, eventualmente, se pode separar nos seus isómeros e/ou salificar quer para facilitar a purificação para as eventuais etapas ulteriores, quer salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vis. ta farmacêutico e eventualmente cristalizado para fins terapêuticos .

Entre os ácidos que se podem adicionar aos compostos de fórmula geral I para se obter um sal de adição, podem-se citar,

-13/

a título de exemplo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tartárico , málico, maleico, fumárico, orálico, succínico, metano-sul fónico, etano-sulfónico, canfórico, cítrico, etc.

Os compostos de fórmula geral I assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico possuem interessantes propriedades farmacológicas.

Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção mostram uma actividade antagonista dos receptores serotoninérgicos 5HT-3 particularmente intensa e cuja duração é espantosamente longa.

Particularmente, os compostos da presente invenção administrados por via intravenosa no rato, em doses compreendidas entre 10/ yug/Kg e 1 mg/Kg antagonizam de modo intenso e prolongado o efeito Bezold-Jarish (bradicardia e hipotensão após injecção de serotonina). Esta propriedade é indicadora de um efei to antagonista dos receptores 5HT-3.

Po_r consequência, os compostos preparados pelo proces so de acordo com a presente invenção encontram as suas aplicações terapêuticas no tratamento dos estados resultantes de um mau funcionamento do sistema serotoninérgico e nos quais o bloqueamento dos receptores 5HT-3,-quer sejam centrais ou periféricos - é considerado como podendo ter efeitos benéficos .

Entre estes estados, pode-se citar a enxaqueca e mais geralmente os episódios dolorosos, a ensiedade, a esquizofrej nia, os vómitos e particularmente os consecutivos à administração de tratamentos anticancerosos as perturbações do ritmo cardíaco, certas perturbações gastro-intestinais, assim como perturbações cognitivas e particularmente os estados de demência e as perturbações de memória.

A presente invenção tem igualmente por objectivo as composições farmacêuticas que comportam um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, poder-se-ão citar mais particularmente as que convenham para a administração parenteral, per ou transcutânea, nasal, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e particularmeri te as preparações injectáveis, os aerossóis as gotas oculares ou nasais, as cápsulas, as gélulas, os comprimidos, os comprimidos sublinguais, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cre mes, pomadas, geles dérmicos, etc.

A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e os tratamentos eventua1mente associados e está esca lonada entre 1 micrograma e 1 grama por toma ou por aplicação.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção, sem contudo a limitarem de modo algum.

Os pontos de fusão indicados são medidos de acordo com a técnica de micro-Kõfler . Os espectros de ressonância magnética nuclear foram registados utilizando o TMS como refe rência interna .

EXEMPLO 1: 3-f( 2-ΜΕTIL-1 - IΜI DAZOL IL )-ΜΕ TIL J-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9-TE1RAHIDR0-TIPI RA NO-C 2,3-b JíNDOL (CLORIDRATO)

ESTÁDIO A: 1-ΜΕTIL-INDOLI NO-2-TIONA

A uma suspensão de 130 g (0,8 mole) de 1-metil-2-in-15-

dolinona preparada pelo processo descrito por R.A. ABRAMOVITCH, DH-HEY (J. Chem. Soc., 1954, 1699) e de 133 g (0,3 mole) de pentassulfureto de fósforo em 1,30 litros de tetrahidrofurano anidro, adiciona-se sob agitação vigorosa e à temperatura ambiente, 148 g (1, 76 moles) de hidrogenocarbonato de sj5 dio em porções de 20 gramas. Após 10 horas de agitação à temperatura ambiente, filtra-se e concentra-se o filtrado em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com uma mistura de água e gelo e extrai-se com três tomas de clorofórmio. Lava-se a fase orgânica com água e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se até à se cura. Recrista1iza-se o resíduo em metanol.

Rendimento : 9 3%

Ponto de fusão : 117-118°C

Análise :

Calculada : C:66,22 N :8,58 S;19,64

Encontrada :C:66,62 N : 8,6 3 S:19,76

ESTÁDIO B: AC I DO-3-(1-ΜΕTIL-2-INDOLIL-T10)-PROPIONICO

A uma suspensão fortemente agitada de 100 g (0,613 mole) de 1-meti1-indolina-2-1iona obtida no estádio A, em 46,8 (0,65 mole) de ácido acrílico, adicionam-se lentamente 600 ml de trietilamina . Aquece-se a refluxo durante 12 horas, deixa-se arrefecer e concentra-se sob vazio. Retoma-se o resíduo com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e filtra-se. Trata-se o filtrado com ácido clorídrico diluído a metade até à obtenção de um pH próximo de 3. Escorre-se o pr£ cipitado obtido, lava-se com água e seca-se . Recristaliza-se

-16em tolueno.

Rendimento : 70%

Ponto de fusão: 117-119°C

Análise :

Calculada : C :61,25 H :5,57 N:5,95 5:13,63 Encontrada ; C : 61,66 H:5,64 N:5,72 5:13,71

ESTÁDIO C: 4-0X0-9-ΜΕTIL-2,3,4,9-TETRAH IDROTIOPIRAN0/~2,3-bJ INDOL

Adicionaram-se 88,2 g (0,375 mole) de ácido 3-(l-meti1-2-indol-tio )-propiónico obtido no estádio B e 300 g de polifosfato-éster preparado pelo processo descrito por W. POLLMANN e G. SCHRAMM /'Biochem Biophysica Acta,80, 1 (1963)7 a 3,5 litros de clorofórmio. Agita-se à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto durante 16 horas. Após hidrólise com 3 litros de água gelada, decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 2 tomas de clorofórmio. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, depois com água, seca-se e evapora-se o meio orgânico em banho-maria sob vazio. Re cr is taliza-se o resíduo em acetonitrilo .

Rendimento : 87%

Ponto de fusão : 164-165°C

Análise :

Calculada : C:66,33 H : 5,10 N:6,45 S:14,76

Encontrada :C:66,18 H:5,02 N:55 S:14,72

ESTADIO D: (DIΜΕTILAMINO)-3-ΜΕTIL-4-0X0-9-ΜΕTIL-2 ,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANO Γ 2,3-b JINDOL

Suspendem-se 21,7 g (0,1 mole de 4-oxo-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro -tiopirano C 2,3-b J7 indol, 16,3 g (0,2 mole) de cloridrato de dimetilamina e 6 g de paraformaldeído em 280 ml de ácido acético. Aquece-se a 100°C com agitação vigorosa e sob atmo^ fera de azoto durante 2 horas. Após arrefecimento, evapora-se o dissolvente e retoma-se o resíduo com uma mistura de ácido acético/água (20:80). Lava-se com acetato de etilo e alcaliniza-se com amoníaco concentrado. Escorre-se o precipitado obt_i do, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se em etanol

Rendimento: 6 5 %

Ponto de fusão : 110-112°C

ESTÁDIO E: CLORIDRATO DE (DIMETILAMIN0)-3-METIL-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANO/2,3-b J INDOL

Dissolve-se o (dimeti1amino)-3-meti1-4-oxo-9-meti 1 -2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano Z”2,3-b _7 indol obtido no está_ dio D em 200 ml de tetrahidrofurano. Trata-se com uma solução etérea de ácido clorídrico durante uma noite. Escorre-se o composto formado, lava-se com éter etílico, seca-se e recris taliza-se em etanol

Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 280-283°C

Análise

Calculada: C:57,95 H:6,16 N:9,01 S:10,31 Encontrada:C:57,53 H :6,48 N:8,94 S :10,31

ESTADIO E: 3-Z'(2-METIL-l-IMIDAZ0LIL)-METILj⁷-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN0z72,3-b JlNDOL ( CLORJ. DRATO)

Aquece-se a refluxo durante 20 horas uma solução de

1,3 g (0,0158 mole) de 2-metil-imidazol e 1,80 g (0,0057 mole) de cloridrato de 3-/7 (dimetilamino )-metil j7-4-oxo-9-met il-2,3,4,9-1 e t rah i dro-1 i op i rano/2,3-b ndol obtido no está_ dio anterior em 25 ml de água. Após arrefecimento, escorre-se, lava-se o resíduo assim obtido com água e seca-se. Dissolve-se em etanol quente e trata-se com uma solução etanóli_ ca de ácido clorídrico. Evapora-se e crista 1iza-se em etanol.

Rendimento : 7 5%

Ponto de fusão : 232-234°C

Análise :

Calculada : 0:58,70 H:5,22 N:12,08 S:9,22 01:10,19

Encontrada :0:58,51 H : 5 , 2 9 N:12,07 S:9,30 01:10,33

Características espectrais:

RMN 1H Dissolvente D ₂ £ (ρ p m ) <$ = 2,40, singuleto, 3H, = N -C (CH^ - N

6=2,60 - 3,40 ppm, compacto, 3H, S - CH₂ e C0 - OH

6=3,20 ppm, singuleto, 3H, = N - CH^

6=4,10 - 4,40 ppm, multipleto, 2H, - CH₂ - N

6=7,10 - 7,80 ppm, compacto, 6H, aromáticos e etilénicos

EXEMPLO 2: 2,9-DIMETIL-3-/7(2-METIL-l-IMIDAZ0LIL)-METIL/-4-0X0-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN0/2,3-b JlND0L(CL0 RIDRATO)

ESTÁDIO A: ACIDO 3-(1-ΜΕTIL-2-INDOLIL-TI0)-3-ΜΕTIL-PROΡ10NIC0

-19Aquece-se até 140°C aproximadamente sob agitação d£ rante seis horas uma mistura de 16,30 g (0,01 mole) de 1-metil -i ndol ina- 2- tiona obtida no exemplo 1, estádio A, 8,61 g (0,01 mole) de ácido crotónico e 5 gotas de piperidina. Deixa-se arrefecer e retoma-se com 500 ml de hidróxido de sódio a 5?ó, lava-se a fase aquosa com acetato de etilo, acidifica-se com ácido clorídrico e extrai-se com cloreto de etilo, acidifica-se com ácido clorídrico e extrai-se com cloreto de metileno com 3 tomas. Seca-se as fases orgânicas e concentra -se em banho-maria sob vazio. 0 resíduo assim obtido utiliz£ -se tal e qual no estádio seguinte.

Rendimento: 7 0 %

ESTÁDIO B: 2,9-DI ΜΕΤIL-4-0X0-2,3,4,9-ΤΕTRAΗ IDRO-Τ10PIRAN0/2,3-b VlNDOL

Agita-se à temperatura sob atmosfera de azoto duran3 horas uma mistura de 16,20 g (0,065 mole) de ácido 3-(l-meti 1 -2-indo1i1-1io)-3-meti1-propanóico obtido no estádio anterior e 70 g de polifosfato-éster em 500 ml de clorofórmio. lui-se com 800 ml de água gelada, decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com três tomas de clorofórmio. Re£ ne-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e depois com água, seca-se e evapora-se o dissolvente. Recrista 1iza-se o resíduo em acetonitrilo .

Rendimento: 6 0 %

Ponto de fusão: 159-160°C

0Análise :

Calculada : C :67,5 0 H :5,66 N:6,06 S :13,8 6

Encontrada : C:67,44 H:5,74 N:6,14 S:13,85

ESTÁDIO C: 2,9-DIMETIL-(DIMETILAMIN0)-3-METIL-4-0X0-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANOZ2,3-b JINDOL(CLORIDRATO)

Agita-se a 100°C sob atmosfera de azoto durante 2 h£ ras e 30 minutos uma suspensão de 6 g (0,026 mole) de 2,9-dime t i 1-4-ox o - 2 , 3,4,9 -1 e t rah i dro -1 i opir ano/ 2,3-b J7indol obtido no estádio anterior, 4,29 g (0,052 mole) de cloridrato de dimetilamina e 0,40 g de paraformaldeído em 100 ml de ácido acé. tico. Arrefece-se, evapora-se o dissolvente e retoma-se com 250 ml de água. Lava-se a fase aquosa com acetato de etilo, al^ caliniza-se com amoníaco concentrado e extrai-se com três tomas de cloreto de metileno. Reúne-se as fases orgânicas, lava

-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se o dissolvente. Dissolve-se o resíduo em 50 ml de tetrahidrofurano e trata-se com uma solução eterea de ácido clorídrico. Escorre-se o precipitado assim obtido, lava-se com éter e recristaliza-se em etanol.

Rendimento : 60%

Ponto de fusão: 242-244°C

Análise :

Calculada : C:59,15 H:6,52 N:8,62 S:9,87 Cl:10,91

Encontrada : C : 58,82 H:6,83 N:8,46 S:9,83 01:10,78

s'

ESTÁDIO D: 2,9-DIMETIL-3-Z(2-METIL-l-IMIDAZOLIL)-METIL_7-4-0X0-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN0/72,3-b_7lND0L (CLORIDRATO)

Agita-se a refluxo sob atmosfera de azoto durante 16 horas uma solução de 2 g (0,062 mole) de cloridrato de 2,9-d_i metil-(dimetilamino)-3-metil-4-oxo-2,3,4,9-tetrahidro-tiopir£ noZ 2,3-b J7indol e de 1,64 g (0,020 mole) de 2-metil-imidazol em 30 ml de água. Após arrefecimento, escorre-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se. Dissolve-se o pó obt_i do em 30 ml de tetrahidrofurano e trata-se com uma solução de éter clorídrico. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com éter, seca-se recristaliza-se em etanol. Obtêm-se deste modo os dois isómeros cis-trans na proporção de 50/50.

Rendimento : 75%

Ponto de fusão : 205-207°0

Análise :

Calculada: 0:59,74 H : 5,57 N:ll,61 S:8,86 01:9,80

Encontrada:C:59.66 H :5,54 N:11,23 5:8,63 01:9,94

EXEMPLO 3: 3-£ (2-ΜΕTIL-1-I ΜI DAZ0LIL)-ΜΕTIL J-4-0X0-6-MET0XI- 9 - ΜΕ TI L - 2 , 3,4,9 - T E T R A Η I DR 0-T 10 Ρ I R A N0/” 2,3-b _/-INDOL (CLORIDRATO)

ESTÁDIO A: 1-ΜΕTIL-5-METOXI-INDOLINA-2-TIONA

A uma solução de 19,5 g (0,11 mole) de 5-metoxi-l-metil-2-indolinona preparada de acordo com o processo descrito por A.H. BECKETT, R. W. DAISLEY e J. WALKER (Tetrahedron

1968, 24 , 4093) e 16,5 g (0,037 mole) de pentassulfureto de fósforo em 200 ml de tetrahidrofurano, adicionam-se 18,5 g (0,22 mole) de hidrogenocarbonato de sódio. Aquece-se a uma temperatura de 50°C durante 1 hora e 30 minutos, filtra-se depois o meio reaccional e concentra-se em banho-maria sob vazio. Retoma-se o resíduo com água gelada e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e evapora-se. 0 resíduo utiliza-se tal e qual na etapa seguinte.

Rendimento: 9 4%

Ponto de fusão: 142-144°C

Análise :

Calculada : C:62,15 H:5,74 N:7,25 S:16,59

Encontrada :C:62,18 H :5,74 N :7,06 S :16,64

ESTÁDIO B: ACIDO 3-(1-METIL-5-METOX1-2-INDOLIL-T10)-PROPANOIC0

Adicionam-se 90 ml de trieti1amina, gota a gota, a uma suspensão fortemente agitada de 19,5 g (0,1 mole) de 5-m£ toxi-1-meti1-indo 1ina-2-1iona, obtida no estádio anterior, em 7,55 ml (0,11 mole) de ácido acrílico. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 6 horas, arrefece-se depois e conceji tra-se sob vazio. Retoma-se o resíduo com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, filtra-se e acidifica-se a solução obtida com ácido clorídrico. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se em tolueno .

Rendimento: 91 %

Ponto de fusão: 136-138°C

Análise :

Calculada : C :58,85 H :5,70 N:5,28 S :12,08

Encontrada : C : 58,57 H:5,80 N:5,29 5:11,89

ESTÁDIO C: 4-OX0-6-METOXI-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRAΝΟΓ 2,3-b JlNDOL

Agita-se uma mistura de 24 g (0,09 mole) de ácido 3-(1-metil-5-metoxi-2-indo1i1-1io)-propanóico obtido no estjá dio anterior e 120 g de éster-polifosfato em 80 ml de clorofórmio durante 16 horas, sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Despeja-se a mistura reaccional sobre um litro de água gelada, decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com três tomas de clorofórmio. Reúne-se as fases orgânicas lava-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10?ú e depois com água, seca-se e evapora-se. Recristaliza-se o resíduo em acetato de etilo.

Rendimento: 6 0 %

Ponto de fusão : 165-166°C

Análise :

Calculada : C:63,14 H:5,30 N:5,66 S:12,96

Ençontrada : C : 62,75 H:5,48 N:5,82 S:12,87

ESTÁDIO D: 3-(DIMETILAMIN0)-METIL-4-0X0-6-MET0XI-9-METIL-2,3,4,9- T Ε T RA Η I DR 0-T I 0P I RA N0/~ 2,3-b J7 I NDOL ( CLORIDRATO )

Aquece-se a 100°C durante 1 hora sob atmosfera de azo to e forte agitação uma suspensão de 5,80 g (0,0235 M) de 4-οχο-6-metoxi-9-meti1-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano/ 2,3-b J

indol obtido no estádio anterior, 3,83 g (0,047 mole) de cl£ ridrato de dimetilamina e 1,30 g de paraformaldeído em 70 ml ácido acético. Após arrefecimento, evapora-se o dissolvente e disssolve-se o resíduo em 250 ml de água. Lava-se a fase aquosa com duas tomas de 50 ml de acetato de etilo e alcaliniza-se com amoníaco concentrado. Escorre-se o precipitado, lava-se com água, seca-se e dissolve-se em 60 ml de tetrahidrofurano. Trata-se com uma solução etérea de ácido clorídrico. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com éter etílico, seca-se e recristaliza-se em etanol.

Rendimento : 35°ó

Ponto de fusão : 190-192°C

Análise

Calculada : C:56,38 H:6,21 N:8,22 S:9,41 Cl:10,40

Encontrada:C : 56,62 H:5,98 N:8,12 S:9,65 Cl:10,48

ESTÁDIO E: 3-^(2-METIL-l-IMIDAZ0LIL)-METIL7-4-0X0-6-MET0XI-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN07 2,3-b JlNDOL(CLORIDRATO)

Aquece-se a refluxo durante 16 horas sob atmosfera de azoto uma solução de 2,10 g (0,0062 mole) de cloridrato de 3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-6-metoxi-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano/^-2,3-b 7iⁿdol e 1,53 g (0,0186 mole) de 2-metilimidazol em 30 ml de água. Após arrefecimento, escorre-se, la. va-se o precipitado com água e seca-se. Dissolve-se o pó assim obtido em 20 ml de acetato de etilo e trata-se com uma solução de etanol clorídrico. Evapora-se e recristaliza-se em etanol.

-25/ ζ

Rendimento : 40%

Ponto de fusão : 196-197°C

Análise:

Calculada : C:57,21 H:5,33 N:ll,12 5:8,48 Cl:9,38

Encontrada:C:56,42 H :5,11 N:10,72 S:8,47 Cl :9,28

EXEMPLO 4: 3-/“(2-METIL-1-IMIDAZOLIL)-METIL 7-4-0X0-5-MET0XI-9-MET IL - 2,3,4,9-TE T RAH IDRO-T10PIRANO/ 2,3-b JlNDOL(MALEATO)

ESTÁDIO A: 1-ΜΕTIL-4-ΜΕTΟΧ I-INDOLI NA-2-TIONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 3, mas substituindo a 5-metoxi-l-metil-2-indolinona pela 4-metoxi-1-me til-2-indolinona, obtem-se o composto pretendido.

Rendimento : 80%

Ponto de fusão : 144-145°C

Análise :

Calculada : C:62,15 H:5,74 N:7,25 S:16,59

Encontrada : C : 61,79 H:5,59 N:7,10 5:16:75

ESTÁDIO B: ACIDO 3-(1-METIL-4-MET0X1-2-INDOLIL-TI0)-PROPANOICO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 3, estádio B, mas substituindo a 1-meti1-5-metoxi-indo1ina-2-tiona pela 1-meti1-4-metoxi-indo1ina-2-1iona obtida no e£ tádio anterior, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 84%

Ponto de fusão : 126-128°C :6Análise :

Calculada: C:58,85 H:5,70 N:5,28 S:12,08

Encontrada: C : 58,70 H:5,47 N:5,28 5:12,03

ESTÁDIO C: 4-0X0-5-METOXI-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TI0PIRANoZ 2,3-b J7IND0L

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern plo3, estádio C, mas substituindo o ácido 3~(1-meti1-5-metοχ i - 2-indol i 1 -1 i o )-propanói co peio ácido 3-(1-meti1-4-metoxi-2-indoli1-tio)-propanóico obtido no estádio anterior, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 84%

Ponto de fusão: 162-163°C

Análise:

Calculada : C:63:14 H:5,30 N:5,66 S:12,96

Encontrada:C:63,02 H :5,40 N:5,61 S :12,61

ESTÁDIO D: 3-(DIΜΕTILAMIN0)-ΜΕTIL-4-0X0-5-METΟΧ I-9-ΜΕTIL-2 ,3,4,9 - TE TRAH I DRO-T I 0P I RA NOZ 2,3-b _7lNDOL(CLORIDRAT0)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern Pio 3, estádio D, mas substituindo o 4-oxo-6-metoxi-9-metil-2,3,4,9 -1 e t rah i dro -1 iop ir anoZ 2,3-b _7indol pelo 4-oxo-5-meto_ xi-9-meti1-2,3,4,9-1etrahidro-1iopiranoZT2,3-b ,7-indol obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 4 4 %

Ponto de fusão: 200-202°C

ESTADIO E: 3-7(2-METIL-71H 7-l-IMIDAZOLIL)-METIL/-4-OXO-5-METOXI-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANO /2,3-b /INDOL (MALEATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 3, estádio E, mas substituindo o 3-(dimetilamino)metil-4-οχο-6-metoxi-9-meti1-2,3,4,9-tetrahidro-1iopirano / 2,3-b /in. dol (cloridrato ) pelo 3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-5-metoxi-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano7 2,3-b /indol(cloridrato) , obtém-se o composto pretendido, sendo a salificação efectu£ da aqui com uma solução alcóolica de ácido maleico e não com uma solução étera de ácido clorídrico.

Rendimento : 41 %

Ponto de fusão : 168-170°C

Análise :

Calculada: C:57,76 H:5,O7 N:9,18 S:7,01

Encontrada : C : 58,18 H :5,02 N:8,94 5:7,08

EXEMPLO 5: 3-7 (2-METIL-1-IMIDAZOLIL)-MET IL /-4-0X0-7-MET0XI-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRAN072,3-b /iNDOL(CLORIDRATO)

E5TADI0 A: 1-ΜΕTIL-6-ΜΕTΟΧ I-INDOLI NA-2-TI0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 3, estádio A, mas substituindo a 5-metoxi-1-meti1-2-indolinona pela 6-metoxi-1-metil-2-indolino na, obtém-se o composto pretendido .

Rendimento : 76%

Ponto de fusão: 135-136°C

Análise:

Calculada : C:62,15 H:5,74 N:7,25 S:16,59 Encontrada:C:61,99 H:5,91 N:7,55 5:16,31

ESTÁDIO B: ACIDO 3-(1-METIL-6-METOX1-2-INDOLIL-Τ10)-PROPANOICO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 3, estádio B, mas substituindo a l-metil-5-metoxi-indolina-2-tiona pela 1-me t i 1 - 6-me t o x i - i ndol ina - 2 -1 i ona obtida no estádio anterior, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 72°á

Ponto de fusão: 120-122°C

Análise

Calculada : 0:58,85 H:5,70 N:5,28 5:12,08

Encontrada :0:59,01 H:5,78 N :5,41 5:12,06

ESTÁDIO C: 4-0X0-7-ΜΕΤΟΧ I-9-ΜΕΤIL-2,3,4,9 - TETRAΗ IDR0-Τ10PIRAN0 C 2,3-b JINDOL

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 3, estádio C, mas substituindo o ácido 3-(l-metil-5-metoxi-2 — indo1i1-1io)-propanóico pelo ácido 3-(l-metil-6-metoxi-2-indoli1-tio)-propanóico obtido no estádio anterior, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 62%

Ponto de fusão : 204-206°C

Análise :

Calculada: C:63,14 H:5,30 N:5,66 5:12,96

Encontrada:C:63,17 H:5,56 N:5,53 5:12,87

-29. .<»

ESTÁDIO D: 3-(DIMETILAMIN0)-METIL-4-0X0-7-MET0XI-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANO/ 2,3-b JlNDOL (CLOR.I DRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 3, estádio D, mas substituindo o 4-oxo-6-metoxi-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano/2,3-b yindol pelo 4-oxo-7-metoxi-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano/ 2,3-b _7indol obtido no estádio anterior, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 48°,á

Ponto de fusão : 211-212°C

Análise :

Calculada : C:56,38 H:6,21 N:8,22 5:9,41 Cl:10,40

Encontrada : C : 56,71 H:5,85 N:7,80 S:9,75 Cl:10,39

ESTÁDIO E: 3 -/” ( 2-ΜΕ T IL-1 - I ΜI DA Z 0 L IL ) - ΜΕ T IL J⁷-4-OX 0-7 - ΜΕ T ΟΧ I-9-METIL-2,3,4,9-TETRAΗIDRO-T10ΡIRAN0/~2,3-b J INDOL(CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 3, estádio E, mas substituindo o 3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-6-metoxi-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopiranozr 2,3-b Jindol(cloridrato ) pelo 3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-7-metoxi-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopiranoZ’2 , 3-b J indol (cloridrato, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 3 2 %

Ponto de fusão: 154-156°C

Análise elementar:

Calculada: C : 57,21 Encontrada:0:56,67

H:5,33 N:ll,12 S:8,48 Cl :9,38 H : 5,32 N:ll,03 S:8,53 01:9,42

EXEMPLO 6: 3-7 (2-METIL-1-IΜIDAZOLIL)-METIL 7-4-ΟΧ0-8-MET0XI-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANOf 2,3-b 7lNDOL(MALEATO)

ESTÁDIO A: 1-ΜΕTIL-7-METOXI-INDOLI NA-2-TI0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 3, estádio A, mas substituindo a 5-metoxi-l-metil-2-indolinona pela 7-metoxi-l-metil-2-indolinona, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 78%

Ponto de fusão : 114-116°C

Análise :

Calculada : C:62,15 H:5,72 N:7,25 S:16,59

Encontrada:C:62,00 H:5,78 N:7,13 S : 16,3 2

ESTÁDIO B: ACIDO 3-(1-ΜΕTIL-7-METOXI-2-INDOLIL-T10)-PROPA NO ICO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 3, estádio B, mas substituindo a 1-metil-5-metoxi-indolina-2-tiona pela 1-meti1-7-metoxi-indo 1ina - 2-1iona obtida no es tádio anterior, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 7 5%

Ponto de fusão : 120-122°C

-31Análise :

Calculada : C:58,85 H:5,70 N:5,28 5:12,08

Encontrada .0:59,02 H:5,54 N:5,28 5:11,96

ESTÁDIO C: 4-0X0-8-METOXI-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TI0-PIRANO/^- 2,3-b 7IND0L

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem Pio 3, estádio C, mas substituindo o ácido 3-(l-metil-5-metoxi-2-indolil-tio)-propanóico pelo ácido 3-(l-metil-7-metoxi-2-indolil-tio)-propanóico obtido no estádio anterior, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 71

Ponto de fusão : 106-108°c

Análise:

Calculada : C:63,14 H:5,30 N:5,66 S:12,96

Encontrada : C:62,93 H :5,37 N:5,60 S :12,97

ESTÁDIO D: 3-(DIMETILAMIN0)-METIL-4-0X0-8-MET0XI-9-METIL-2 ,3,4,9TETRAHIDRO-TI0PIRANO/^-2,3-b JINDOL(CL0RIDRAT0)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 3, estádio D, mas substituindo o 4-oxo-6-metoxi-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1iopirano/^-2,3-b _/indol pelo 4-oxo-8-metoxi-9-meti1-2,3,4,9-1etrahidro-1iopir anoC 2,3-b _7indol, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 5 3 %

Ponto de fusão: 190-192°C

ESTÁDIO Ε: 3-Ζ* (2-METIL-1 - IMIDAZOLIL )-ΜΕΤIL _7-4-0Χ0-8-ΜΕΤ0Χ I-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN0/~2,3-b 7INDOL(MALEATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 4, estádio E, mas substituindo o 3-(dimetilamino)-meti1-4-oxo-5-met ox i-9-metil-2 , 3,4,9-te trah idro -1 iop iranof 2,3-b J indol(cloridrato) pelo 3-(dimetilamino)-metí.l-4-oxo-8-metoxi-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano7 2,3-b _7indol (cloridrato), obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 3 6%

Ponto de fusão:178-180°C

Análise:

Calculada : C:57,76 H:5,07 N :9,18 5:7,01

Encontrada : C : 57,63 H :5,01 N :8,72 S :6,99

EXEMPLO 7: 3-f (2-ΜΕTIL-1-I ΜI DAZOLIL)-ΜΕT IL 7-4-0X0-6-CL0R0-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN0Z2,3-b_7lNDOL(CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 1, mas substituindo no estádio A a 1-meti1-2-indo1inona pela 1-meti1-5-cloro - 2-indolinona, obtém-se o composto preten dido .

Rendimento: 4 2 %

Ponto de fusão: 252-254°C

Análise :

Calculada : C:53,41 H:4,61 N:10,99 S:8,39 Cl:18,55

Encontrada:C:52,76 H:4,36 N:ll,31 S:8,44 Cl:18,59 c, / EXEMPLO 8: 3 -/7 ( 2-ME TIL-1 - IΜI DA ZOL IL ) - ΜΕ T IL _7-4-ΟΧ 0-7-FLUORO-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-T IOPIRANO/2,3-b JlNDOL(CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 1, mas substituindo no estádio A a 1-metil-2-indolinona pela 1-metil-6-fluoro-2-indolinona, obtém-se o composto pretejn dido .

EXEMPLO 9: 3-2% (2-MET IL-l-1ΜIDAZOL IL )-ΜΕ TIL J7-4-OX0-8-TRIFLU0ROMETIL-9-ΜΕTIL- 2,3,4,9-TETRAH IDR0 -TI0PI RA NO/ 2,3-b JlNDOL(CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 1, mas substituindo no estádio A a 1-meti1-2-indolinona pela 1-meti1-7-1rif1uorometi1-2-indolino na, obtém-se o compos to pretendido.

EXEMPLO 10: 3-(l-PIRR0LIDINIL-METIL)-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9- TE T RAH IDRO-T I 0P I RANO/ 2,3-b Jl NDOL ( CL OR I DR A T 0 )

Aquece-se a refluxo durante 10 horas uma mistura de 2,50 g (0,008 mole) de cloridrato de 3-(dimeti1amino )-meti1-4-oxo-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopiranoiT 2,3-b _7indol obti do no exemplo 1, estádio E, e 1,78 g (0,025 mole) de pirrolidina em 40 ml de água. Após arrefecimento, escorre-se o preci_ pitado formado, lava-se com água, seca-se, dissolve-se em 40 ml de tetrahidrofurano e trata-se com uma solução etérea de ácido clorídrico. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com éter e recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 61%

Ponto de fusão: 222-224°C

Análise :

Calculada: C:60,61 H:6,28 N:8,32 5:9,52 Cl:10,52

Encontrada:C:60,74 H:6,47 N:8,27 S:9,57 Cl:10,53

EXEMPLO 11: 3-/”(2-METIL-l-IMIDAZOL)-METIL ,7-3,9-DIMETIL-4-0X0-2,3,4,9-TETRAHIDRO- TI0PIRAN0-/2,3-b J7IND0L(CLORIDRATO)

ESTÁDIO A a E: 3,9-DIMETIL-3-(DIMETILAMIN0)-METIL-4-0X0-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANO/ 2,3-b JI NDOL(CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo no estádio Β o ácido acrílico pelo ác_i do metacrllico, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 7 8 %

Ponto de fusão : 220-222°C

Análise :

Calculada: C:59,15 H:6,52 N:8,62 5:9,87 Cl:10,91

Encontrada:C:59,51 H:6,59 N:8,36 5:9,71 Cl:10,92

ESTÁDIO F: 3-Z (2-METIL-1 - IMIDAZOLIL )-METIL .7-3,9-DIMETIL-4-0X0-2, 3,4,9-TETRAH IDRO-T I 0P I RA NOZ 2,3-b ,7lND0L(CL0 RIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio Γ, mas substituindo o cloridrato de 3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano/’ 2,3-b /indol pelo cloridrato de 3,9-dimetil-3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-2 , 3,4,9-1etrahidro-1iopirano/2,3-b _7indol obtido no estádio anterior, obtem-se o composto pretendido.

EXEMPLO 12: 3-(3,5-DIMETIL-1-ΡIPERAZINIL-ΜΕTIL)-4-ΟΧ0-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TI OP I RANO/ 2,3-b JlNDOL (DICLORIDRATO)

Substituindo no exemplo 10, a pirrolidina pela 2,6-dimetil-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 71 %

Ponto de fusão : 202-204°C

Análise :

Calculada : C:54,80 H:6,54 N:10,09 S:7,7O Cl:17,03

Encontrada : C : 54,74 H :6,34 N :9,92 S:8,05 01:17,18

EXEMPLO 13: 3-PIPERIDIN0METIL-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANOf 2,3-b JlNDOL(CLORIDRATO)

Substituindo no exemplo 10 a pirrolidina pela piperidina obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 58°í

Ponto de fusão: 211-213°C

Análise :

Calculada : C:61,61 H:6,61 N:7,98 S:9,14 Cl:10,10

Encontrada : C : 61.51 H:7,02 N:7,97 S:9,20 Cl:10,21

EXEMPLO 14: 3-M0RF0LINOMETIL-4-OX0-9-ΜΕTIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANO/ 2,3-b JI NDOL ( C L OR I DR A T 0 )

Substituindo no exemplo 10 a pirrolidina pela morfolina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 15: 3-7 4-( 2 - ΜΕ TOX I-F EN IL )-1 - ΡI PE RA Z INIL-MET IL ,/-4_

-0X0-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TíOPIRANO7 2,3-b _7lND0L(CLORIDRATO)

Substituindo no exemplo 10 a pirrolidina pela l-(2-metoxi-fenil )-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

exemplo 16 a 18:

Substituindo nos exemplos 10, 12 e 13 o cloridrato de 3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano/2,3-b JTindol pelo cloridrato de 3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-5-metoxi-9-metil-4-oxo-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano/” 2,3-b _7indol obtido no exemplo 4, estádio D, obtém-se:

EXEMPLO 16: 3-(1-ΡIRROL IDINIL-MEΤIL)-4-0X0-5-MEΤΟΧ I-9-METIL-2, 3,4,9-Τ Ε T RAH IDRO-Τ 10P I RANOZ 2,3-b 71NDOL ( CL ORJ) DRATO)

EXEMPLO 17: 3-(3,5 - DI ΜΕΤIL-1 -ΡI PERAZINIL-ΜΕΤIL)-4-OX0-5-ΜΕΤΟΧ I - 9 - ΜΕ Τ IL - 2 , 3 , 4 , 9 - Τ Ε T RA Η IDR 0-Τ 10 ΡIR A NO/T 2,3-b 7 INDOL(CLORIDRATO)

EXEMPLO 18: 3-PIPERIDINO-METIL-4-OXO-5-METOXI-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN07 2,3-b 71 NDOL ( CL ORIDRA T 0 )

EXEMPLO 19: 3-7 ( 2 - ΜΕ Τ I L-l - IΜI DA Z OL IL )-ΜΕ ΤIL 7-4-ΟΧ 0-9-ME ΤIL-2,3, 4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN07²> 3-b 7IND0L, S-OX IDO(CLORIDRATO)

Adiciona-se lentamente uma solução de 1,38 g (0,008M) de ácido meta-cloroperbenzóico em 20 ml de clorofórmio a uma

/ solução arrefecida a 0°C de 1,56 g (0,005 M) de 3-Z (2-metil-1-imidazolil)-metil_7-4-oxo-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopiranoZ 2,3-b _7indol (obtido no exemplo 1) em 50 ml de clorofórmio. Agita-se a 5°C durante uma hora e depois à temperatura ambiente durante uma hora. Após filtração, lava-se a fase orgânica com hidróxido de sódio a 5% e depois com água, seca-se e evapora-se. Purifica-se o composto mediante cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de cloreto de metil£ no/metanol a 95/5. Dissolve-se o composto assim obtido em 80 ml de tetrahidrofurano e trata-se com 2 ml de uma solução ét£ rea e recristaliza-se em etanol.

Rendimento: 3 0 %

Ponto de fusão: 175-178°C

Análise:

Calculada : C:56,12 H:4,99 N:ll, 55 5:8,81 Cl:9,74

Encontrada:C:56,23 H :5,21 N:11,46 5:8,77 Cl :9,86

EXEMPLO 20: 4-Z (2 - ΜΕTIL-1 -I MI DAZ0LIL)-ΜΕTIL Z-5-0X0-10-METIL-2,3,4,5,10-PENTAHIDRO-TIEPINOZ 2,3-b ZINDOL

ESTÁDIO A: 4-(1-METIL-2-INDOLIL-T10)-BUTANOAT0 DE ETILO

Agita-se a 20°C durante 5 horas uma suspensão constituída por 11,43 g (0,07 mole) de 1-meti1-indo1ina - 2-1iona obtida no exemplo 1, estádio A, e 13,70 g (0,07 mole) de 4-bromo-butaηoato de etilo em 30 ml de acetona na presença de 11,75 g (0,096 mole) de carbonato de potássio finamente tritu. rado. Filtra-se e evapora-se o dissolvente; utiliza-se o óleo assim obtido directamente no estádio seguinte.

-38ESTÁDIO B: ACIDO 4-(1-METIL-2-1NDOLIL-TI O)-BUTA NO ICO

Adicionam-se 70 ml de hidróxido de sódio normal a uma solução de 18,30 g de 4-(1-metil-2-indolil-1io)-buta noa to de etilo, obtido no estádio anterior, em 250 ml de etanol. Depois de uma hora de aquecimento a refluxo evapora-se o meio reaccional e retoma-se o resíduo com água. Lava-se a fase aqu£ sa com acetato de etilo e acidif ica-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se em etanol.

Rendimento:8 0 %

Ponto de fusão: 133-135°C

Análise:

Calculada: C:62,62 H:6,06 N:5,62 S:12,86

Encontrada:C:61,95 H:6,10 N:5,31 S:12,57

ESTÁDIO C: 5-0X0-10-METIL-2,3,4,5,10-PENTAHIDRO-TIEPIΝ0Γ2,3-b JINDOL

Agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas e sob atmosfera de azoto uma mistura de 15 g (0,060 mole) de ácido 4-(1-meti1-2-indo1i1-1io)-butanóico obtido no estádio anterior e 80 g de polifos fato-éster em 600 ml de clorofórmio. Após diluição com 1,3 litros de água gelada, decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com clorofórmio. Reune-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e depois com água, seca-se e concentra-se sob vazio. Recristaliza-se o resíduo em acetonitrilo.

-39Rendimento: 9 2 %

Ponto de fusão: 165-166°C

Análise:

Calculada: 0:67,50 H:5,66 N:6,06 5:13,86 Encontrada : C:68,23 H:5,89 N:6,52 S:13,82 estádio d: 4-(dimetilamino)-metil-5-oxo-io-metil-2,3,4,5,ioΡΕΝΤΑΗ IDRO-Τ IEP I NOZ 2,3-b J I NDOL ( CL OR I DR A T 0 )

Agita-se a 100°C durante 2 horas e 30 minutos sob atmosfera de azoto uma suspensão de 12,6 g (0,055 mole) de 5-oxo-10-metil-2,3,4,5,10-pentahidro-tiepinoZ 2,3-b _7indol,

9,10 g (0,11 mole) de cloridrato de dimetilamina e 3,50 g de para formaldeido em 200 ml de ácido acético. Arrefece-se, evapora-se o dissolvente e dissolve-se o resíduo em uma mistura de água/ácido acético a 80:20. Lava-se a fase aquosa com acetato de etilo e alcaliniza-se com amoníaco concentrado. Extra^ -se o precipitado oleoso com cloreto de metileno, lava-se a fa. se orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evapora-se. Dissolve-se o resíduo em 80 ml de tetrahidro. furano e trata-se com 15 ml de uma solução etérea de ácido clq rídrico a 0°C durante 3 horas. Escorre-se o precipitado, lav£ -se com éter etílico, seca-se e recristaliza-se em uma mistura de etanol/éter.

Rendimento : 54%

Ponto de fusão : 232-233°C

Análise :

Calculada : C:59,15 H:6,52 N:8,62 S:9,87 Cl:10,91

Encontrada:C:58,83 H:6,44 N:8,32 S:9,69 01:10,70

ESTÁDIO E: 4-/7(2-ΜΕTIL-1-IΜIDAZOLIL)-ΜΕTIL J-5-OX O-l O-METIL-2 , 3,4,5,1O-PENTAHIDRO-TIEPINO/ 2,3-b /7 INDOL (CL O RI. DRATO)

Aquece-se a 1OO°C durante 20 horas uma solução de

2,46 g (0,03 mole) de 2-metil-imidazol e 3,25 g (0,01 mole) de cloridrato de 4-(dimetilamino)-metil-5-oxo-l0-meti1-2,3,

4,5,10-pen tah i dro -1 iep ino/7 2,3-b J7indol em 40 ml de água. Após arrefecimento, escorre-se o resíduo sólido, lava-se com água e seca-se sob vazio. Dissove-se o resíduo assim obtido em 80

ml de etanol quente de ácido clorídrico	e trata-se com 4 ml de uma	solução etérea Evapora-se o dis
durante	30 minutos a 40°C.
solvente e cristaliza-se o	resíduo em etanol.
Rendimento: 7 5%
Ponto de fusão: 222·	-224°C
Análise:
Calculada: C: 59,74	H : 5 , 5 7	N : 11,61 S:8,86 Cl:9,	,80
Encontrada:C: 59,67	H:5,65	N :11,37 S :8,99 Cl: 9,	,64

EXEMPLO 21: 3-/7(2-ΜΕTIL-1-IΜIDAZ0LIL)-ΜΕTIL _7-4-0X0-9-ME TILSUL F ΟΝ IL - 2 , 3 , 4, 9-T E T RAH IDRO-T10PI RANO/ 2,3-b JlNDOL(CLORIDRATO)

ESTÁDIO A: ACIDO 3-(2 - INDOLIL-TI0)-PR0P10NIC0

Adiciona-se lentamente, no decurso de duas horas e meia, um litro de trietilamina a uma suspensão fortemente agi. tada de 194 g (1,3 moles) de indo 1ina-2-1iona /preparada de acordo com o processo descrito por Y. Nakisumi e colab. Chem. Pharm. Buli. 1984, 3 2 , (3) 877 J em 108 g (1,5 moles) de áci do acrílico. Lava-se a refluxo durante 12 horas mantendo a

1agitação, arrefece-se depois e concentra-se sob vazio. Retoma-se o resíduo com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e filtra-se. Acidifica-se com uma solução aquo. sa de ácido clorídrico. Escorre-se o precipitado assim obtido, lava-se com água e seca-se. Recristaliza-se em tolueno.

Rendimento: 7 5 %

Ponto de fusão : 116-118°C

Análise:

Calculada : C :59,71 H :5,01 N:6,53 5:14,49

Encontrada:C:59,72 H:4,89 N : 6,1 9 5:14,16

ESTÁDIO B: 4 - 0X 0-2 , 3,4,9 - T Ε T R A ΗIDR 0-T I 0 Ρ I R A NO/7 2 , 3-b /INDOL

Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto uma mistura de 88,5 g (0,4 mole) de ácido 3-( 2-indoli1-1io)-propiónico e 300 g de po1ifosfato-és ter em 3,5 litros de clorofórmio. Dilui-se com 3 litros de água gelada, decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com clorofórmio. Reúne-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e depois com água, seca-se e concentra-se em banho-maria sob vazio. Recr i s t al i z a - s e em etanol, eliminam-se os cristais obt^i dos e concentra-se o filtrado.

Rendimento : 3 5%

Ponto de fusão :226-228°C

Análise :

Calculada : C:65,00 H:4,46 N:6,89 S:15,77

Encontrada : C : 64,71 H:4,60 N:6,84 5:15,74

ESTÁDIO C: 3-(DIMETILAMINO)-METIL-4-0X0-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANO/* 2,3-b JlNDOL(CLORIDRATO)

Agita-se fortemente a 100 C sob atmosfera de azoto e durante 45 minutos uma mistura de 4,10 g (0,02 mole) de 4-oxo2,3,4,9-t e t r ah i dro-tiopirano/ 2,3-b _7indol, 3,26 g (0,04 mole) de cloridrato de dimetilamina e 1 g de paraformaldeido em 50 ml de ácido acético. Após arrefecimento, evapora-se o dissolvente, dissolve-se o resíduo em 80 ml de água, lava-se a fase aqu£ sa com acetato de etilo e alca 1 iniza-se com amoníaco concentra, do. Extrai-se o precipitado com cloreto de metileno, lava-se a solução com água saturada de cloreto de sódio e concentra-se depois. Dissolve-se o resíduo em 50 ml de etanol quente e trata-se a 40°C com 7 ml de uma solução etanólica de ácido clorídrico.

Após diluição com éter etílico escorre-se o precipitado, lava-se com éter etílico, seca-se e recristaliza-se em etanol.

Rendimento : 76%

Ponto de fusão : 235-237°C

Análise :

Calculada : C:56,65 H:5,77 N:9,44 S:10,80 Cl:ll,94 Encontrada :C :56,76 H:6,02 N:9,43 S:10,55 Cl :11,64

ESTÁDIO D: 3-/'(2-METIL-l-IMIDAZ0LIL)-METIL_7-4-0X0-2,3,4,9- TETRAH I DRO-TI0PIRANO/^- 2,3-b J^INDOL

Adicionam-se 5,60 ml (0,09 mole) de iodometano a uma solução de 23,43g(0,09 mole) de 3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-2,3,4,9-tetrah idr o-t iop ir ano/~ 2,3-b _7indol (cloridrato ) em 250 ml de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora, adiciona-se depois uma

solução de 22,17 g (0,27 mole) de 2-metil-imidazol em 50 ml de dimetilformamida e aquece-se em seguida o meio reaccional a 100°C durante 36 horas. Após arrefecimento, adicionam-se 500 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2N e extrai-se com 3 tomas de acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, lavam-se com água (200 ml), secam-se e concentram-se sob vazio. Submete-se a uma cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de cloreto de me tileno/etanol/amoníaco, a 92/8/0,5. Recristaliza-se o resíduo em acetonitrilo. Rendimento : 45%

Ponto de fusão : 231-233°C

ESTÁDIO E: 3-7(2-METIL-l-IMIDAZ0LIL)-METIL7-4-0X0-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANO £ 2,3-b /i NDOL(CL0RIDRA TO

Dissolve-se 1 g do composto obtido no estádio anterior em 20 ml de etanol a 50°C e trata-se com 2 ml de uma so lução etanólica de ácido clorídrico (5,2N) durante 30 minutos Evapora-se o dissolvente e recristaiiza-se o resíduo em etanol .

Ponto de fusão:228-230°C

Análise :

Calculada: C:57,57 H:4,83 N:12,59 S:9,60 Cl:10,62

Encontrada:C:57,49 H:5,25 N:12,10 S:9,47 Cl:10,44

ESTÁDIO F: 3-7 (2-METIL-l-IMIDAZOLIL)-ΜΕTIL7-4-0X0-9-METILSULFONIL-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0ΡIRAΝθ72,3-b JlNDOL (CLORIDRATO)

A uma solução de 1,19 g (0,004 mole) de 3-7 (2-metil-44

-1-imidazolil)-metil J-b-oxo-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano7 2,3-b 7i-ⁿdol em 20 ml de dimetilformamida adiciona-se 0,20 g (0,0042 mole) de hidreto de sódio a 50?ó em óleo, no decurso de 30 minutos, sob atmosfera de azoto, e depois 0,325 ml (0,0042 mole) de cloreto de metano-sulfonilo. Agita-se durante 4 horas à temperatura ambiente, adicionam-se 150 ml de uma solução 2N de carbonato de sódio e extrai-se com três tomas de acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se e evapora-se. Submete-se o resíduo 1,35 g a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/etanol a 92/8. Dissolve-se o resíduo assim obtido em 20 ml de etanol e trata-se com 3 ml de uma solução éterea de ácido clorídrico a 10°C durante 1 hora. Escorre-se o precipitado, lava-se com éter etílico e recristaliza-se em acetonitrilo.

Rendimento : 30?□

Ponto de fusão : 228-230°C

Análise:

Calculada: C:49,57 H:4,40 N:10,20 S:15,57 01:8,61

Encontrada :0:50,48 H:4,76 N:10,50 S:15,26 01:8,55

EXEMPLO 22: 3-7 (2-ΜΕ TI L-l - IΜI DA ZOL IL ) - ΜΕ TIL _7-4-0X 0-9-PA RATOL ILSULΓΟΝ IL-2,3,4,9-TETRAΗ IDR0-TI0ΡI RAN07 2,3-b JINDOL(CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 21, mas substituindo no estádio F o cloreto de metano-sul fonilo pelo cloreto de paratoli1-sulfonilo, obtém-se o compos to pretendido.

‘45EXEMPLO 23: CLORIDRATO DE 3-(l,l,2-TRIMETIL-GUANIDIN0-METIL)-4-0X 0-9-MET IL-2,3,4,9-TE TRAH IDRO-T IOPIRANOZ 2,3-b J^INDOL

ESTÁDIO A: CLORIDRATO DE 3-/7 (1 O , 11-DIHIDRO-Z* 5H JDIBENZOZ a, d J⁷-5 - C I CL OH E Ρ T E NIL )-AM I NOMETIL 7-4-0X0-9-ME TIL-2,3,4,9-TETRAHIDRO-TIOPIRANOZ* 2, 3-b 7IND0L < Agita-se fortemente a uma temperatura de cerca de

0°C sob atmosfera de azoto e durante 20 horas, uma mistura de 22 g de cloridrato de 3-(dimetilamino)-metil-4-oxo-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopiranoZ*2,3-b 7indol obtido no exemplo 1, estádio E e 29,62 g (0,14 mole) de (10,11-dihidro 7 5H _7dibenzoZ a,d J-5-ci cl oh ep tenil )-am ina em 300 ml de água. Após arrefecimento, escorre-se, seca-se o resíduo obtido e submete-se a uma cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol a 97/3. Dissolve-se o composto sólido obtido em 150 ml de etanol e trata-se com uma solução de éter clorídrico. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com éter etílico e recristaliza-se em etanol.

Rendimento : 8 2 ?ó

Ponto de fusão: 217-218°C

Análise:

Calculada : C:70,79 H:5,73 N:5,90 S:6,75 Cl:7,46

Encontrada: C : 7 0,7 j H:5,51 N : 6,00 S:6,81 Cl:7,45

ESTÁDIO B: CLORIDRATO DE 3-AMIN0METIL-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9- T ET RAH I DR 0-T I 0P I RANOZ” 2,3-b JlNDOL

Aquece-se a refluxo durante 6 horas uma solução de /

( ___

27,10 g (0,057 mole) de cloridrato de 3-/ (10,11-dihidro/7 5H _7 dibenzo/~a,d_7 5-cicloheptenil)-aminometil _7-4-oxo-2,3,4,9-tetrahidrotiopirano/7 2,3-b ./indol obtido no estádio anterior em 600 ml de ácido acético aquoso a 60%. Apés arrefecimento e filtração, evapora-se o filtrado sob vazio, retoma-se o resíduo em 200 ml de etanol e trata-se com 30 ml de uma solução de éter clorídrico. Dilui-se com éter, escorre-se, lava-se com éter e recristaliza-se em metanol.

Rendimento: 91 %

Ponto de fusão : 255-257°C

Análise :

Calculada : C :55 , 22 H :5,35 N :9,91 S :11,34 Cl :12,54

Encontrada:C:55,45 H:5,41 N:9,94 5:11,48 Cl:12,47

ESTÁDIO C: CLORIDRATO DE 3-(1,1,2-TRIΜΕTIL-GUANIDIN0-ΜΕTIL)-4 - 0X 0-9 - ΜΕ T I L - 2 , 3,4,9 - TE T R AH IDRO-T I 0 Ρ I R A N0/” 2 , 3 -b JlNDOL

Dissolve-se o cloridrato de 3-(amino-metil)-4-oxo-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano/ 2,3-b /indol, obtido no estádio anterior, em água, neu t ral iza-se com hidrogenocarbonaj to de potássio, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e evapora-se. Dissolvem-se 4,90 g (0,02 mole) do composto assim obtido em 80 ml de piridina. Adicionam-se 5,20 g (0,02 mole) de iodidrato de N,N,N',S-tetrameti1-isotiourónio e aquece-se esta solução a 90°C durante 2 horas e 30 minutos. Evapora-se o dissolvente e submete-se o resíduo oleoso a uma cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio/metanol a 92/8. Dissolve-se o composto assim obtido em uma mistura de 70 ml de etanol e 20 ml de água e trata-se com 3 g de

-Μ-

carbonato de prata sob agitação vigorosa durante 1 hora. Filtra-se sobre celite, evapora-se, retoma-se o resíduo em 30 ml de etanol e trata-se com uma solução de éter clorídrico. Dilui-se com éter, escorre-se, lava-se o precipitado com éter e recristaliza-se em acetonitrilo.

Rendimento: 4 2%

Ponto de fusão : 204-206°C

Análise:

Calculada : 0:55,65 H:6,32 N:15,27 S:8,74 Cl:9,66

Encontrada:C:55,80 H:6,44 N:15,20 S:8,82 Cl:9,58

EXEMPLO 24: CLORIDRATO DE 3-7(4,5-DIHIDR0-2-IMIDAZOL IL )-AM_I NOMETIL 7-4-0X0-9-ME TIL-2,3,4,9 - TETRAHIDR0-T10PIRAN07 2,3-b JlNDOL

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 23, mas substituindo no estádio C o iodidrato de Ν,Ν,Ν', S-tetrametil-isotiourónio pelo iodidrato de metil-2-mercapto-4,5-dihidro-imidazol, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 6 6 %

Ponto de fusão: 245-247°C

Análise :

Calculada : 0:54,77 Encontrada : C:54,46

H:5,46 N:15,97 H:5,55 N:15,93

S:9,14 Cl :10,10 S : 9,17 Cl :9,99

EXEMPLO 25: 3-7 (2-ΜΕTIL-l-IMIDAZOLIL)-ΜΕTIL7-2-FENIL-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN07 2,3-bj7lND0L (CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem-48-

plo 1, mas substituindo o ácido acrílico no estádio B pelo ácido cinâmico, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 65°í

Ponto de fusão: 195-197°C

Análise:

Calculada : C:65,16 H:5,23 N:9,91 S:7,56 Cl:8,36

Encontrada:C:64,80 H:5,45 N:9,65 S:7,45 Cl:8,39

EXEMPLO 26: 3-/r(2-METIL-l-IMIDAZ0LIL)-METIL7-2-(4-METIL-FENIL)-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN0C 2,3-b JlNDOL(CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exen pio 1, mas substituindo o ácido acrílico no estádio B pelo ác_i do 4-metil-cinâmico, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 27: 3-Z(2-FENIL-1-IMIDAZOLIL)-METIL7-4-OXO-9-METIL-2 , 3,4,9- TETAHIDRO-T 10PI RANO/^- 2,3-b JlNDOL(CLORIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exern pio 1, mas substituindo no estádio F o 2-metil-imidazol pelo

2-feni1-imidazo1, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 28: 3-(l-BENZIMIDAZ0LIL-METIL)-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9- T E TRAH I DRO-T I 0P I RANO/ 2,3-b Jl NDOL ( CL 0 RI DRA T 0 )

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo no estádio F o 2-metil-imidazol pelo benzimidazol, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 29: 3-(TI0M0RF0LIN0METIL)-4-0X0-9-METIL-2,3,4,9-TETRAHIDR0-TI0PIRAN0/7 2,3-b _71 NDOL ( CL OR IDRA TO )

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem pio 14, mas substituindo a morfolina pela tiomor f ol ina, obtérn -se o composto pretendido.

EXEMPLO 30: ESTUDO EARMACOL0GIC0 DOS COMPOSTOS PREPARADOS PELO

PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO:

INIBIÇÃO DO EFEITO BEZOLD-JARISCH

Este estudo realizou-se em ratos Charles River com um peso compreendido entre 350 e 400 g anestesiados com uma dose de 1,25 g.Kg de uretano administrado intraperitonealmente. Regista-se a pressão arterial ao nível de uma artéria carótica por meio de uma célula de pressão Statham P 23 dB. Regista-se a frequência cardíaca a partir da pressão arterial utilizando um cardiotaquímetro. Os registos realizam-se sobre um registador GOULD 2400. Coloca-se um cateter na veia jugular de modo a atingir a aurícula direita do animal. 0 efei to Be z o 1 d - Ja r i s ch é provocado por uma injecção rápida de serotônina na dose de 40 yig/Kg por via intravenosa na aurícula direita. 0 abrandamento cardíaco está associado a uma queda da pressão arterial que resulta da estimulação das fibras aferen tes vagais principalmente localizadas no ventrículo direito.

Os compostos a ensaiar são administrados por via intravenosa em doses de 10 y*g/Kg ou 5 0 yig/Kg. Provoca-se um efei to Bezold-Jarisch a um ou vários dos seguintes tempos:

5, 15, 30, 45, e 60 minutos depois da injecção dos compostos ensaiados .

Determina-se a precentagem de inibição da bradicardia reflexa a partir do traçado da frequência cardíaca.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstram um potente efeito inibidor do efeito de Bezold-Jarisch .

Assim, administrados a uma dose de 50yig/Kg, os corn postos dos exemplos 1 e 20 provocam cinco minutos depois da sua administração um antagonismo de 95?á cujo efeito se proloji ga no tempo. Com efeito, este antagonismo permanece próximo de 9 5%, quinze minutos depois da administração de 50 yig / Kg de um destes compostos. Uma hora depois da administração de 50 y*g/Kg do composto do exemplo 20, observa-se ainda um antagonismo da ordem de 60%.

A título de comparação, o composto de referência GR 38032, administrado em uma dose idêntica, provoca um antagonis. mo de 90?ó cinco minutos depois da sua administração. Esta taxa não chega a 55%, 15 minutos depois da administração, e cai para 25%, uma hora depois da administração.

Estes resultados demonstram de modo flagrante a superioridade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.

EXEMPLO 31: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

Comprimido doseado com 2,5 mg de cloridrato de 3-C ( 2-metil-1-imidazoli1)-metil _7-4-oxo-9-metil-2,3,4,9-tetrahidro-tiopirano/^-2,3-b ^indol.

Fórmula de preparação para 1000 comprimidos

3-7 (2-meti1-1-imidazolil)-meti1 J-b-oxo-9-meti1-2,3,4,9-1etrahidro -1 iop i rano7 2,3-b _7indol (clor idra t o ) ---------- 2,5 g

Hidroxipropilcelulose---------------------------------- 1,5 g

Amido de trigo ----------------------------------------12 g

Lactose -----------------------------------------------120 g

Estearato de magnésio --------------------------------- 2 g

Talco ------------------------------------------------- 2 g

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual:

A, B, G e D, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior ou ainda um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo,

X representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo

inferior de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral SO₂E na qual E representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou arilo eventual-

mente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,

T representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

R_g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou um grupo arilo eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, nem, iguais ou diferentes, representam, cada um, o número

0 ou 1,

R^ e R , iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, ou então, e R₂, considerados em conjunto, formam com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema heterocíclico azotado, mono- ou bicíclico, saturado ou não, comportando cada ciclo cinco ou seis vértices e comportando, eventualmente, um ou dois outros heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre e sendo, eventualmente, substituído por um ou vários grupos alquilo ou alcoxi inferiores, de cadeias lineares ou ramificadas, ou por um grupo arilo even-54- tualmente ele próprio substituído por um ou vários grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluoromemetilo ou então ainda um ou vários átomos de halogéneo, ou então,

R^ representa um grupo de fórmula geral

R.

Z ⁴

N //

-C' R_c \ / ⁵N na qual R^, R^ e Κθ, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou então R, forma com R^ uma ponte de fórmula geral (CH^) , na qual p representa um número compreendido entre 2 e 4, ou então ainda

R representa um grupo 10, 11-dihidro / 5H_7dibenzo L a, d£} cicloheptenilo-5 e R₂ representa um átomo de hidrogénio, eventualmente dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se por grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, grupos comportando 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se condensar um derivado de fórmula geral /

na qual A, B, G e D têm os significados definidos antes, e

X^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, que se trata na presença de um agente de tionação tal tassulfureto de fósforo para se obter um derivado de geral como o penfõrmula na qual A, B, G, D e X^ têm os antes, que se trata com um derivado de fórmula significados geral definidos

JCHR_-(CH_) -CTK-COOR IV

3 2 m na qual ou m representa o número zero e neste caso J e K, /

-56considerados em conjunto, prepresentam uma ligaçao ou m representa o número 1 e neste caso J representa um átomo de halogéneo e K representa um átomo de hidrogénio ,

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada e T e têm os significados defenidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral na qual A, B, G, D, T, R, R , X^ e m têm os significados definidos antes, que, quando o símbolo R não representa um átomo de hidrogénio, se submete ã acção de um agente alcalino para se obter um derivado de fórmula geral (Va), caso particular dos derivados de fórmula geral (V) na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, na qual A,3,G,D,T, e m têm os significados definidos antes, que se submete ã acção de polifosfato-éster preparado preferencia^ mente sob atmosfera de azoto para se obter um derivado de fórmula geral na qual A, B, G, D definidos antes,

T, m, X^ e têm os significados que se trata, sob atmosfera mula geral HN qual R' _{P R}· 12 para se obter dos derivados em seguida, com paraformaldeído preferencialmente de_£zoto, na presença de uma dialquilamina de fórou de um dos seus sais de ácido forte, na \r' z

representam, cada um, um grupo alquilo inferior, um derivado de fórmula geral (I/A), caso particular de fórmula geral (I):

i

-58. na qual A, B, G, D, , T, m e têm os significados definidos antes e R’^ e R'₂ representam, cada um, um grupo alquilo inferior, que se purifica eventualmente mediante cromatografia ou/e cristalização que . quando, no derivado de fórmula geral I que se pretende obter, o símbolo R^ e o símbolo P^ considerados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema heterocíclico tal como definido para a fórmula geral (I), se faz reagir com um composto heterocíclico azotado, estando o átomo de azoto ligado a um átomo de hidrogénio, monoou bicíclico, saturado ou não, comportando cada ciclo cinco ou seis vértices e eventualmente um ou dois outros heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre e eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo ou alcoxi inferiores de cadeias lineares ou ramificadas, ou por um grupo arilo, ele próprio eventualmente substituído por um ou vários grupos alquilo inferiores, alcoxi inferiores, um ou vários átomos de halogêneo ou grupos trifluorometilo para se obter um composto de fórmula geral caso particular dos derivados de fórmula geral (I) na qual A, B, G, D, R , T, m e X^ têm os significados definidos antes e R^ e R₂ considerados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema heterocíclico tal como definido antes, . quando os símbolos R^ e R₂ representam no derivado de fórmula geral I que se pretende obter, cada um, um átomo de hidrogénio se faz reagir com a 10,11-dihidro Z~5H_7^_-dibenzo a, b_7 cicloheptenil-5-amina para se obter, após purificação mediante cromatografia e cristalização, um derivado de fórmula geral caso particular dos derivados de fórmula geral (1) na qual A, B, G, D, , T, m e X^ têm os significados definidos antes, que se submete a um aquecimento, no seio de ácido acético, eventualmente diluído, para se obter, após eventual cristalização, um derivado de fórmula geral ο- (I/C) caso particular dos derivados de fórmula geral (I) na qual

A, B, G, D, R , T, m e X^ têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia e/ou cristalização e que, quando no derivado de fórmula geral (I) que se pretende obter o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral y'N(R₅) R_g na qual R^, e R têm os significados definidos antes, se faz reagir com um sal de um derivado de fórmula geral

R.

H₃C - s - c

R_r ^VR, na qual , R^ e R^ têm os significados definidos antes,

VII para se obter, após eventual purificação mediante cromatografia, reacção com um sal de metal pesado, e eventual cristalização, um derivado de fórmula geral caso particular dos derivados de fórmula geral (I) na qual R^ representa um grupo de fórmula geral — C \

^XN (R₅) R_g na qual R., R_ e R, têm os siunificados definidos Ç 3 o antes, e R₂ representa um átomo de hidrogénio, e na qual A, B, G, D, R_g, T, m e tem os significados definidos antes, que, no caso sm que o símbolo representa um átomo de hidrogénio se pode submeter, em função do composto de fórmula geral (I) que se pretende obter à acção de um composto de fórmula geral

Hal - SO₂E VIII na qual E tem o significado definido antes e Hal representa um átomo de halogéneo, na presença de hidreto de sódio, para se obter, após extracção e eventual purificação mediante cromatografia de coluna, um derivado de fórmula geral (I/E) caso particular dos derivados de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo de fórmula geral SO^E na qual E tem o significado definido antes e A, B, G,

D, R^, ' ^R3' ^{T e m} têm os significados definidos antes, derivado de fórmula geral (I/A), (I/B), (I/C^), (I/C), (I/D) ou (I/E) que, no caso em que no composto de fórmula geral I que se pretende obter o símbolo n representa o número 1, se faz reagir com um agente oxidante, de preferência o ácido metacloroperbenzõico, para se obter, após eventual purificação mediante cromatografia e/ou cristalização, um derivado de fórmula geral caso particular dos derivados de fórmula geral (I) em que A, B, G, D, X, T, R^, R^, R^ e m têm os significados definidos antes, n representa aqui o número 1.

derivado de fórmula geral (I/A), (I/B), (Ι/Cp, (I/C), (I/D), (I/E) ou (I/F) que, eventualmente, se pode separar nos seus isõmeros e/ou salificar quer para facilitar a purificação para as eventuais etapas ulteriores, quer salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, se pode cristã lizar para fins terapêuticos.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral \!

na qual:

A, B, G, D, T, R^ e m têm os significados definidos antes,

1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

V, W e Z iguais ou diferentes representam, cada um,

-64/ , / \

-χ<

independentemente um do outro, um grupo alquilo ou alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada ou um grupo arilo, ele mesmo eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, caracterizado pelo facto de se condensar um derivado de fórmula geral (II) na qual A, 3, G, D e têm os significados definidos antes, que se trata na presença de um agente de tionação tal como o pentassulfureto de fósforo para se obter um derivado de fórmula geral (III ) na qual A,

B, G, D e têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se faz reagir com um derivado de fórmula

JCHFL· - (CH-) - CTK - COOR IV
3 2. m na qual ou m representa o número zero e, neste caso, J e K, considerados em conjunto, representam uma ligação 7Ϋ >

ί t ou m representa o número 1 e, neste caso,

J representa um átomo de halogéneo e K representa um átomo de hidrogénio,

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada e T e R^ têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral na qual A, B, G, D, T, R, R^, e m têm os significados definidos antes, que, quando o símbolo R representa um átomo de hidrogénio se faz reagir com um agente alcalino para se obter um derivado de fórmula geral (Va), caso particular dos derivados de fórmula geral /

-66(V) em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, (Va) na qual A, B, G, D, T, R^ e m têm os significados definidos antes, que se faz reagir com o polifosfato-éster preparado de preferência sob atmosfera de azoto para se obter um derivado de fórmula geral (VI) na qual A, B, G, D, T, m, e R^ têm os significados definidos antes, que, em seguida, se faz reagir com paraformaldeído de preferência sob atmosfera de azoto,

R* na presença de uma dialquilamina de fórmula geral HN na qual R'^ e R'₂ representam, cada um, um grupo alquilo 2 inferior, ou de um dos seus sais com um ácido forte, para se obter um derivado de fórmula geral (I/A), caso particular dos derivados de fórmula geral (i;

/4

N ( i/a:

na qual A, 3, G, D, R , T, m e X₁ têm os significados definidos antes e R'^ e R¹^ representam, cada um, um grupo alquilo inferior, que, eventualmente, se purifica mediante cromatografia ou/e cris talização, que se faz reagir em seguida com um derivado de fórmu aeral

Z W na qual V, W e Z têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral (I/B^) que, eventualmente, se pode separar nos seus isómeros e ou salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e eventualmente cristalizar,