PT91532B - Processo para a preparacao de aril-ureias e aril-tio-ureias substituidas com elevada potencia edulcorante e de composicoes adulcorantes que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de aril-ureias e aril-tio-ureias substituidas com elevada potencia edulcorante e de composicoes adulcorantes que as contem Download PDF

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Grant E Dubois
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Description

Este Pedido de Depósito tem uma continuação do Pedido de Depósito de Patente Americana número de série 07/235 296, o qual é aqui incorporado como referência.
A presente invenção refere-se a aril-tio-ureias substituídas as quais são úteis como agentes edulcorantes. Adicionalmente a presente invenção refere-se a processos para a preparação de novos compostos, bem como composições edulcorantes e pro-
dutos alimentares que compreendem ureias e tio-ureias como edulcorantes.
Certos derivados de ureia e tio-ureias são conhecidos na técnica como edulcorantes. 0 edulcorante conhecido mais comum, suosano, por exemplo, tem a seguinte estrutra:
suosano foi registado por Peterson e Muller (Chem. Ber. ... 1948, 81, 31 e Angew, Chem. 1948, 60A, 58). Outros exemplos de compostos de ureia e tio-ureias encontram-se em Z. Lebensm Unters. Forsch. 1982, 175, 266; Patente Japonesa 61-260052; Rec. Trav. Chim. 1884, 3,223; e J. American Chemical Society 1926, 48, 1069; Naturwissenschaften 1981, 68, 143; e Patente Americana N-. 4 645 678 de Nofre et al.
SUMÁRIO BA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, as ureias substituídas são úteis como agentes edulcorantes. (Para os propósitos desta in venção, o termo ureia” inclui os compostos inventados, que são ureias e tio-ureias). As ureias presentes podem ser adicionadas a produtos alimentares em quantidades suficientes para edulcorarem os alimentos até ao nível desejado de doçura.
As ureias da invenção podem ser preparadas fazendo-se reagir um isocianato ou um isotiocianato com uma amina ou anilina. Pode ser produzida uma vasta variedade de ureias por meio deste processo.
Os compostos de ureia particularmente desejados incluem:
N-(4-carbamoil-fenil)-N’-/acido 3-(3-fenilpropiónico}7 ureia,
N-(4-cianofenil)-N’-/Scido 3-(3-fenilpropiónico27 ureia,
N-(4-cianofenil)-N’-/3-(3-acido (3-piridilo)propiónico27ureia,
N-(4-etoxicarbonilfenil)-N’-/3-(ácido 3-fenilpropiónicoJ7 ureia,
N-(4-etoxicarbonilfenil)-N’-/3-(3-(ácido 3-piridil)propiónicoj7 ureia,
N-(4-nitrofenil)-N'-/3-(ácido 3-fenilpropiónicoJ7 ureia, e
N- (4-nitrofenil-N'-/3-(3-ácido (3-piridil)propiónico27ureia,
N- (4-formil-fenil)-N’-/3-(3-(ácido 3-piridilpropiónico27ureia.
N-/5(2-cianopiridil)7-N’-/3-(ácido 3-fenilpropiónico27ureia,
N-/3 (2-cianopiridilJ_7-N '-/3- (3-ácido (3-piridil) propiónico3.7-ureia,
N-/5-(2-carbamoilpiridil)7-N’-/3-(ácido 3-fenil-propiónico27~ ureia,
N-/3-(2-carbamoilpiridil27“N'-/3-(3-ácido(3-piridil)propiónico_)_7 ureia,
N-/5-(2-formil-piridil)7-N'-/3-(ácido 3-fenilpropiónicoJ7ureia,
N-/5- (2-f ormil-piridil27-N (3-ácido (3-piridil) propiónico£/· ureia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS
As ureias substituídas da presente invenção são representadas pela seguinte fórmula:
Η H R4 R5 na qual X^ é 0 ou S;
R-^ é um grupo arilo incluindo um grupo cíclico even tualmente substituído, um grupo heterociclico eventuálmente substituído incluindo os grupos heteroaromáticos eventuálmente substituídos, um grupo bicíclico opcionalmente substituído incluindo os grupos bicíclicos opcionalmente substituídos ou um grupo fenilo opcionalmente substituído, correspondendo o referido fenilo à fórmula
em que
X2, X3, X4, X5 θ Xg são iguais ou diferentes e são escolhidos do conjunto que consiste em:
Η, cf3,
CF2CF3,
CH2CF3, alquilo em Cj-C^,
CH=NOCH3,
CH=N0H,
CHO, ch2och3, ch2oh,
CN, cocp3,
CO alquilo em Cj-θρ conh2,
CONH alquilo em Cj-C3,
CON (alquilo em CpC^,
COO alquilo em Cp-Cp COOH, nh2,
NH alquilo em OpCp N (alquilo em C1~C3)2,
NHCHO,
Cl, com a condição de que e -^5 uão podem ser ambos Cl, Br,
F,
I,
NHCHO,
NHCOCHy
NHC0NH2,
NHSO2CH3, alquilo em C^-C^-COOH, no2, alquilo em Cj-C^, com a condição de que X4 não pode ser OCí^CH^,
OCOCHp
OH,
S alquilo em Cj-Cp SO alquilo em C^-C^,
S02 alquilo em C^-C^,
SO2NH2,
S02NH alquilo em C^-C^,
S02N (alquilo em C^-Cp^ so3h, em que os substituintes em quaisquer dois dos grupos X2, X^, X4, X^ ou Xg formam um anel fundido; e
R2, Rp R^ e R5 são iguais ou diferentes e são escolhidos do conjunto de substituintes que consistem em
H, alquilo em Cj-C^q de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, alquilo em cíclico opcionalmente substituído, grupos cíclicos opcionalmente substituídos, grupos heterocíclicos opcionalmente substituídos,
incluindo os grupos heteroaromáticos opcionalmente substituídos, grupos bicíclicos opcionalmente substituídos, incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos ou fenilo even tualmente substituído, e dos seus enantiómeros e sais fisiologicamente aceitáveis com a condição de que, se X^ fôr N02> ou CN, pelo menos um dos grupos R2, R^, R^ e R^ não é H e se um dos grupos R2> R^, R^, e R5 fôr CH3, pelo menos um dos outros grupos não é H.
As fórmulas beterocíclicas adequadas para R^, R2> R3, R4 ou R^ incluem os seguintes grupos opcionalmente substituídos: piridinas tiazóis, indóis, naftiridinas, quinolinas, pteridinas, tiofenos, benzotiofenos, naftotiofenos, tiantrenos, furanos, piranos, isobenzofuranos, cromenos, xantenos, fenoxantinas, pirróis, isoindóis, indolizinas, piridazinas, pirimidinas, pirazinas, pirazóis, imidazóis, pirróis, indazóis, purinas, quinolizinas, ftalazinas, quinoxalinas, quinazolinas, carbazóis, carbolinas, fenantridinas, acridinas, pirimidinas, fenantrolinas, fenazinas, fenarsazinas, isotiazóis, fenotiazinas, isoxazóis, tetrazóis, furazanos e grupos heterocíclicos com as seguintes fórmulas:
nas quais R é H ou alquilo em C^-Cg. As fórmulas heterocíclicas podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes, tais como, por exemplo, alquilo em Cj-Cg, halogéneo, N02, CN, trihalogéneo-metilo, carbamoilo, formilo, dihalogéneo-metilo, hidroxilo ou hidroxialquilo.
Os grupos substituintes R^, Ry R^, ou R^ preferidos incluem
H, piridilo e piridilo substituído, fenilo e fenilo substituído,
C2-C^^ alc(en)(in) il linear, C2_<^13 alc(en) ramificado,
C^-C-^2 alc(in)il cicloalc(en)il,
C^-C-^2 cicloalc(en)il alc(in)il, alc(en)il cicloalc(en)il alc(in)il,
Ογ-Ο-^ alc(en)il bicicloalc(en)il, ^7~^13 ^icicl°aJ-c(en) ϋ fundido, ^8~C13 kicicl°alc(en)il fundido alc(en)il,
Οθ-Ο^β bicicloalc(en)il alc(en)il fundido,
Cg-Ci3 bicicloalc(en)il alc(en)il fundido alcenil,
Cio-Ci3 tricicloalc(en)il fundido,
C-q-Cj^ tricicloalc(en)il fundido alc(en)il,
$***<*
C3_2_~£]_2, 'triciclalc(en)il alc(en)il fundido, ou
Cj-j-Cj^ tricicloalc(en)il alc(en)il fundido alc(en)il.
Os grupos R4» ou R5 especificamente preferidos incluem
ΟΗζΟΗ^Ο^Η^, S-fenil-etil alquilo substituídos, difenil-metil, piridilo, piridil-metilo, piperidilo, homopiperidilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo, OCH^CgH^, piranilo, tetrahidropiranilo, benzofuranilo, metoxifenilo, metiloxicarbonil-fenilo, 3,4-metileno-dio-xifenilo, morfolinilo, benzoxazolilo, acetamido-fenilo, ciano, nitro, tienilo, tienil-metilo, tetrahidro-3-tiofeno, benzotienilo, 2,2,4,4-tetrametil-tiaciclobut-3-ilo, tiazolilo, isotiazolilo, SO2CgH^, -SC^CgH^CSO^gKL, (2,4,6-trimetil)SO2“ CgH2(2,4,6-tri-isopropil)) alquilo substituído, SC^c-CgH-Qp Ξ02ο-0γΗ^β, 6-oxo-cis-hidraindanilo, clorofenilo, fluorofenilo e trifluorofenilo.
Os compostos particularmente preferidos são as ureias, nas quais o grupo R2 é escolhido no grupo constituído por piridilo e piridilo substituído, benzilo, fenilo e fenilo substituído, benzidrilo, e cicloalquilos substituídos.
De preferência a ureia da invenção é aquela em que 0 grupo R± é:
ch3so2
-<ο>H„NCOCH
Γ<Ο CH3O2C-
2-indanilo
-<ο β-indazolilo
NC
H2NC0·
R2 é fenilo, 3-piridilo, 2-piridilo, 4-metoxifenilo, naftilo, quinolino, isoquinolilo ou (CH2)p_g(cicloalquilo),
Rp R^ e R^ são H, e
Χχ é 0.
Existem duas formas isoméricas (R) e (S) de alguns compostos preferidos. A forma que apresenta potência edulcorante mais elevada crê-se que seja 0 isómero (S), e é, portanto, 0 preferido para o objectivo da presente invenção.
Os compostos particularmente preferidos incluem aqueles em que:
X, é 0
R2 é 3-piridilo, R^, R^ e R^ são H, e
NC- (O)- R2 é fenilo, R^, R^ e R^ são H, e
X, é 0,
R^ e
C>2N \ / ’ R2 ® 3-piridilo, R^, R^ e R^ são
X± é 0,
Rx é C2H5O2C-< r2 ® piridilo, R^, R^ e R^ são e X± é 0,
R2 é fenilo, R^, R^, e R^ são H e
R1 é H2NC0-
R.
H e X. é 0,
Ri
R,
H e Χχ é 0 é H2N-C·
X± é 0,
R^ é fenilo, R^, R^,
R2 é 3-piridilo, e Rc são H e o
R^, R^, e R^ são
R2 é 3-piridilo, R^,
R, e Rc são 4 5
R2 é fenilo R^, R^ e R^ são H
R2 θ 3-piridilo, Rp R4 e são
Ro é fenilo R-,, R. e Rc são H e 2 3 4?
Ré H^-C-ÇO/-’ R2 ® 3-piridilo, R^, R^, e R5 são
H e Χχ é 0,
H e Xj_ é 0
-, R2 é fenilo, R^, R^, e R^ são H e
R2 ® 3-piridilo, R^, R^, e R^ são
X1 é 0,
R? ® fenilo, R^, R^, e R^ são H e
Rj_ θ
0HC-/O/-» \ N—/
R2 θ 3-piridilo, R^, R^, e R^ são
R.
H e Xj_ é 0
R2 é fenilo, R^, R^, e R^ são H
ΝR1 é OHC-/ θ Η e é 0.
R2 é 3-piridilo, R^, R^, e R^ são
As ureias presentes incluem também os seus sais fisiologicamente aceitáveis e os compostos acima descritos. As ureias po dem possuir dois átomos de carbono assimétricos, isto é, zonas opticamente activas, assinaladas por asterisco na seguinte fórmula estrutural:
Estas ureias existem sob duas formas enantioméricas (R) e (S), se elas apresentarem uma zona opticamente activa. Se as duas zonas forem opticamente activas, existem quatro formas diastereoméricas possíveis: (R)(R), (R) (S), (S)(R), e (S)(S)
A presente invenção refere-se também a produtos alimentares que compreendem os compostos de ureia presentes como agentes edulcorantes, tanto sozinhos como associados a outros edulcorantes. A presente invenção desenvolve também um processo para adoçar produtos comestíveis, tais como alimentos, bebidas, pastilhas elásticas, doçaria, composições farmacêuticas, preparações veterinárias e semelhantes.
A presente invenção comtempla ainda composições das presentes
ureias em combinação com outros agentes edulcorantes e/ou substâncias veiculares fisiologicamente aceitáveis, os quais podem ser agentes de enchimento. As substâncias veiculares adequadas incluem água, dextrose polimérica, como a polidextrose, amido, e amidos modificados, maltodextrinas, celulose, metilcelulose, maltitol, celobitol, carboxi-metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hemiceluloses, celuloses microcristalinas, outros derivados da celulose, alginato de sódio, pectinas e outras gomas, lactose, maltose, glucose, leucina, glicerol, manitol, sorbitol, bicarbonato de sódio e os ácidos fosfórico, cítrico, tartárico, fumárico, benzóico, sórbico, propiónico, e seus sais de sódio, potássio e cálcio, e misturas de todos os acima referidos.
Os agentes edulcorantes adequados, que podem ser usados em combinação com as ureias da presente invenção, podem ser açúcares ou edulcorantes de elevada potência, tais como a sacarose, xaropes de milho, frutose, xarope de milho com elevado teor de sacarose, aspartamo, alitamo, neoesperidina, di-hidrocalcone, isomalt ulose.. hidrogenada, (Palatinite), edulcorante do tipo esteviosido, L-açúcares, glicirhizina, xilitol, lactitol, neo-açúcar, acesulfam-K, sacarina (sal de sódio, potássio ou cálcio), ácido ciclâmico (ou seu sal de sódio, potássio, ou cálcio), sucralose, monelina, taumatina e suas misturas .
A presente invenção refere-se também a novos processos de preparação dos compostos de ureia da invenção. Um isocianato de fórmula
R1NCX1 i
sendo os grupos Rj_ e escolhidos entre os substituintes acima descritos e fazendo-os reagir com um ácido heta-amino substituído, tal como uma beta-alanina de fórmula:
na qual R2, R^, R^ e R^ são escolhidos, como se desejar, nos substituintes acima citados. Os ésteres dos beta-amino-ácidos podem também ser usados. Os beta-amino-ácidos substituídos podem ser preparados por meio dos métodos descritos em:
U.S. Patent 4 127 570 de Posker
Journal of the Chemical Society (1936), v: 59, p. 299 Journal of the Chemical Society (1929), V.51, P-41 Liebigs Ann. Chemistry (1981), V.12, p.2258 Synthetic Communication (1981), V.ll, p.95 Synthesis (1982), p. 967
Chem. Pharm. Buli. (1978), :26, 260-263 cada um dos quais é aqui incorporado como referência.
isocianato e o beta-amino-ácido substituído podem reagir em presença ou ausência de uma base. A reacção é, de preferência, realizada em presença de um dissolvente, tal como o acetonitrilo, uma mistura de acetonitrilo e água, metanol, acetona, ou uma mistura de acetato de etilo e água.
As anilinas podem também ser reagidas com isocianatos ou isotiocianatos de um éster de um beta-aminoácido substituído, seguido da hidrólise do éster.
ύό-^γί^****
Em alguns dos compostos desejados, é preferível isolar uma da£ duas formas enantioméricas. Faz-se reagir um aldeído e uma ama na quiral para produzir uma base Schiff. A base Schiff reage com um halogeno-acetato de metilo em THF com um metal, tal como o zinco, para originar uma mistura diastomérica de uma β-lactama. 0 diastomero desejado é separado após a hidrólise e esterificado da β-lactama, para produzir um éster de um primeiro β-aminoácido. Após a hidrogenólise, é obtido o esteroisómero desejado de um segundo β-aminoácido.
Para algumas aplicações não é necessária a esterificação. Nestes processos, o diastomero desejado da /3-lactama é isolado e então hidrolizado para produzir uma mistura diastomérica de um primeiro β-aminoácido. 0 primeiro fb-aminoácido é então hidrogenolizado, para se obter o esteroisómero desejado de um segundo β-aminoácido.
A presente invenção refere-se também a um processo para adoçar produtos alimentares ou comestíveis. Para tal uso, as ureias da invenção são adicionadas a um qualquer produto de consumo que se deseje adoçar. Os compostos de ureia da invenção são adicionados a tais produtos em quantidades efectivas para conferir o nível desejado de doçura. A quantidade óptima do agente edulcorante ureia variará dependendo de vários factores incluindo a potência edulcorante de uma ureia específica como agente edulcorante, armazenamento e condições de uso do produto, os componentes particulares do produto, o perfil de aroma do produto comestível, e o nível de edulcorante desejado. Um perito na técnica pode facilmente determinar a quantidade óptima do agente edulcorante a ser usada numa formulação particular de um produto alimentar realizando para tal experiências (sensoriais) de rotina de edulcorantes. Geralmente, os agentes edulcorantes presentes são adicionados aos produtos comestíveis em quantidades compreendidas no in-
tervalo de cerca de 0,00001 a cerca de 0,1 $ em peso do produto comestível, vantajosamente no intervalo de cerca de 0,00005 a cerca de 0,05 $ em peso e preferivelmente entre cer ca de 0,001 a cerca de 0,02 $ em peso. Os concentrados, como é óbvio, compreenderão percentagens mais elevadas do(s) agente(s) edulcorante(s), e serão diluídos para os seus objectivos finais.
Os produtos adequados que são edulcorados pelos agentes edulcorantes presentes incluem quaiqquer produtos, para os quais se deseja um componente de aroma edulcorante, tais como produtos alimentares (para consumo humano ou animal), bebidas (alcoólicas, refrigerantes, sumos, bebidas carbonatadas), produtos de confeitaria (doces, pastilhas elásticas, produtos de doçaria, pastelaria, padaria, etc.), produtos de higiene, cosméticos, produtos farmacêuticos e veterinários. Nas pastilhas elásticas, as ureias presentes podem ser adicionadas em quantidades excessivas de uma aacarose equivalente à normalmente encontrada nas pastilhas. Esta quantidade em excesso de ureia edulcorante pode desenvolver um aroma doce mais prolongado devido à sua baixa solubilidade comparada à sacarose e aumento do aroma (apaladante).
As ureias presentes podem ser adicionadas sob a forma pura aos alimentos para lhes conferir sabor doce. No entantoV devido à elevada potência edulcorante dos agentes edulcorantes da presente invenção, estes são tipicamente misturados com uma substância veicular ou um agente de formulação. As substâncias veiculares ou agentes de formulação adequados incluem água, dextrose polimérica, tais como polidextrose, amido e amidos modificados, maltodextrinas, celulose, hemicelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, maltitol, hidroxipropilcelulose, celuloses microcristalinas, derivados da celulose, alginato de sódio, pectinas e outras gomas, lactose, maltose,
maltitol, glucose, leucina, glicerol, manitol, sorbitol, bicarbonato de sódio, e ácidos fosfórico, cítrico, tartárico, fumárico, benzóico, sórbico e propiónico e seus sais de cálcio, potássio e sódio, e misturas de todos estes compostos.
As ureias da presente invenção podem ser usadas como o único agente edulcorante num produto comestível. As misturas de mait do que uma ureia da presente invenção podem também ser usadas. Adicionalmente, as ureias podem ser usadas em combinação com outros agentes edulcorantes, tais como açúcares (tais como frutose e sacarose), xaropes de milho, edulcorantes de elevada potência, tais como o aspartamo e alitamo, e outros edulcorantes, tais como glicirhizina, açúcares aminoacilo, xilitol, sorbitol, manitol, acesulfama K, taumatina, monelina, ciclamatos, sacarina, neo-esperidina, di-hidrocalcone, iso-maltutose hidrogenada, (Palatinit), edulcorantes do tipo esteviosido, lactitol, neo-açúcar, L-açúcares, sucralose, e suas mist uras.
Os compostos sintetizados foram saboreados sob a forma de soluções aquosas, a uma concentração de 1 mg/ml e suas diluições de 10 x e comparados em termos de qualidade e intensidade de aroma, a uma solução de sacarose padrão. Todos os compostos se revelaram doces.
Os Exemplos que se seguem ilustram a prática da presente invenção, mas não devem ser considerados como limitativos do âmbito desta.
EXEMPLO 1
Preparação da N-(4-etoxicarbonilfenil)-N'-/3-(ácido 3-fenil- pro pióni c o}_7 ure ia
A uma solução agitada de isocianato de 4-etoxicarbonilfenil (2,16 g, 11,3 mmol) em 35 ml de acetonitrilo, adicionou-se uma solução de ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (1,90 g, 11,5 mmol) numa mistura de 6 ml água e 6 ml de acetonitrilo. A mistura reaccional foi agitada durante 16 horas, e então concentrada. 0 resíduo foi diluído com água (50 ml) e extraído com cloreto de metileno (25 ml). A camada aquosa foi acidificada com 11,5 ml de HC1 IN e agitada durante 30 minutos. A pasta fluída resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com uma grande quantidade de água. 0 sólido foi seco a vácuo para originar 3,61 g (90 %) de ureia sob a forma de um pó branco.
PMR (dmso-Lg) £
12.3 (s, 1H); 9,03 (s, 1Ή); 7,82-7,50 (abq, 4 Η), 7,45-7,2 (m, 5H); 6,96 (d, LH, J=8,4 Hz); 5,14 (sobreposto dt, 1H;
4,24 (q, 2H, J=7 Hz); 2,78 (m, 2H); 1,28 (t, 3H), J= Hz),
CMR (dmso-Dg)^
172,0; 165,5 ; 153,9 ; 144,9 : 142,6 ; 130,3 ; 128,3 ; 127,0 ;
126.3 ; 122,1 ; 116,7 ; 60,2 ; 50,0 ; 40,9 ; 14,2 ; IV (KBr) cm-1 3400, 3340, 3200, 2980, 1710, 1650, 1595, 1553, 1512, 1409. Análises calculadas para 0^^20^02: ^0-0,17,
C—63,49; H-5,70; N-7,79- Resultados Experimentais C-63,47;
H-5,68; N-7,63.
EXEMPLO 2
Preparação de N-(4-acetil-feniJ)-N’-/3-(ácido 3-fenilpropiónic0^7areia
A uma solução agitada de 4-fenil-acetil isocianato (1,87 g, 11,6 mmol) em 35 ml de acetonitrilo, adicionou-se uma solução de ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (1,95 g, 11,8 mmol) e hidróxido de sódio (0,472 g, 11,8 mmol) numa mistura de 6 ml de água e 6 ml de acetonitrilo. Formou-se imediatamente um precipitado na mistura reaccional. A mistura foi agitada durante 17 horas, e posteriormente concentrado. 0 resíduo foi diluído com água (75 ml) e extraído com acetato de metilo (2 x 25 ml). A camada aquosa foi concentrada para remoção dos vestígios de acetato de etilo, foi então acidificada com 14 ml de HCl IN e o produto final adquiriu um aspecto de goma. A suspensão resultante foi agitada e a goma solidificou-se. A pasta foi filtrada e o sólido lavado com uma grande quantidade de água. 0 sólido foi seco a vácuo para originar 3,30 g (87 %) da ureia como um pó fino. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de acetonitrilo, para se obter 1,67 g (44 %) da ureia.
PMR (dmso-Og)£
12,3 (s, 1H); 9,01 (s, 1Ή); 7,81 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,47 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,4-7,15 (m, 5H); 6,95 (d, 1H, J=8,4 Hz); 5,11 (q aparente, 1H); 2,85-2,6 (m, 2H); 2,45 (s, 3H).
- EXEMPLO 3
Preparação de N-(4-bromofenil)-N’-/3-(ácido 3-fenilpropiónico)7nreia
A tuna solução agitada de 4-bromofenil isocianato (2,69 g,
13,6 mmol) em 35 ml de acetonitrilo, adicionou-se uma solução do ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (2,29 g, 13,9 mmol) e hidróxido de sódio (0,555 g, 13,9 mmol) numa mistura de 6 ml de água e 6 ml de acetonitrilo. A mistura reaccional foi agitada durante 24 horas, e então concentrada. 0 resíduo foi diluído com água (75 ml) e extraído com acetato de etilo (2 x 50 ml).
A camada aquosa foi concentrada para remoção de vestígios de acetato de etilo e depois acidificada com 20 ml de HC1 IN. A pasta fluída fina foi diluída com água e filtrada. 0 sólido foi lavado com uma grande quantidade de água. 0 sólido foi seco a vácuo para originar 3,61 g (90 %) de ureia, sob a forma de um pó branco.
PMR (dmso-IL) S
12,3 (bs, 1H); 8,73 (s, 1H); 7,45-7,2 (m, 9H); 6,84 (d, 1H, J=8,4 Hz); 5,11 (q aparente, 1H); 2,85-2,65 (m, 2H). CMR (dmso-Bg)
172,0; 154,1; 142,7; 139,7; 131,4; 138,3; 126,9; 126,3; 119,5 112,4; 49,4; 40,9.
EXEMPLO 4
Preparação de N-(4-cianofenil)-Nr-/3-(ácido 3-fenilpropiónico}7 ureia
A uma solução de 1,652 g (11,5 mmol) de 4-cianofenil isocianato em 50 ml de acetonitrilo adicionou-se 1,893 g (11,5 mmol I do ácido 3-amino-3-fenilpropiónico transformado numa pasta
Cl·**** fluída, usando-se para tal 50 ml de acetonitrilo. Após uma ho ra à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo, e após a adição de uma quantidade adicional de 50 ml de acetonitrilo formou-se uma solução límpida. A mistura reaccional foi arrefecida com agitação, durante a noite.
Os sólidos foram removidos por filtração e secos a 40°C/l mm
Hg, até atingir o peso constante de 3,01 g (84,6 %) da ureia desejada, pf. 19O-192°C.
IV (KBr) 3380; 3320; 2230; 1680; 1600; 1540; 1320; 1240 cm \
15 3 3'
C-66,01; H-4,89; N-13,59. Resultados Experimentais C-66,15; H-4,92; N-13,92.
EXELIPLO 5
Preparação da N-(4-cianofenil)-N’-/3-(3-(3-piridilo)ácidopropiónico_)_7ureia - sal de sódio
A uma solução de 1,66 g (10 mmol) do ácido 3-amino-3-piridil) propiónico 0,4 g de NaOH e 50 ml de água, adicionaram-se 2,88 g (20 mmol) de 4-cianofenil isocianato em 50 ml de acetato de etilo. A mistura reaccional foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. As duas fases de mistura foram filtradas para remoção dos vestígios de impurezas e a fase aquosa foi duas vezes extraída com acetato de etilo. A água foi removida a pressão reduzida, para produzir uma massa pastosa. A Cromatografia em camada Fina e a Ressonância magnética Nuclea indicou que o material era a mistura de ureia desejada e o β>-aminoácido de iniciação. A ureia desejada foi isolada por cromatografia de fase reversiva, usando-se para tal acetonitrilo/água como fase móvel. IV (KBr) 3400, 2230, 1700, 1600, 1560, 1400 cm-1. RMN XH (Me^O-dg, 300 MHz) J
2,5 (d, 2H); 5,1 (s, IH); 7,3 (m, IH) ; 7,5 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,65 (s, IH); 8,35 (d, IH); 8,55 (s, IH); 9,3 (d, IH); RMN 13C (Me2SO-d6, 75,5 MHz)8
174,8; 154,7; 147,8; 147,0; 146,1; 140,7; 133,5; 132,6; 123,0; 119,6; 117,2; 111,0; 49,7; 45,0.
EXEMPLO 6
Preparação de N-(4-nitrofenil)-N’-/3-(3-(3-fenil-ácido propió· nico)7ureia
A uma pasta de 1,652 g (10 mmol) do ácido 3-amino-3-fenilpropiónico em 50 ml de acetona, adicionaram-se 1,641 g (10 mmol) de 4-nitrofenil isocianato dissolvido em 5 ml de acetona. Apó 4 horas de agitação à temperatura ambiente, os vestígios de impureza insolúveis foram removidos por filtração. Após a remoção do dissolvente foi isolado um sólido amarelo brilhante, com rendimento quantitativo. 0 produto bruto foi purificado numa coluna de sílica, usando-se um dissolvente de clorofórmio :metanol:ácido acético: IV (KBr) 3400, 1700, 1560, 1500, 1350 cm-\
RMN XH (Me2SO-dg, 300 MHz)<5
2,75 (bs, 2H); 5,2 (d, IH); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,65 (d, 2H);
7,85 (m, IH); 8,1 (d, 2H); 10,1 (s, IH);
RMN 13C (Me2SO-d6, 75,5 MHz) 5
153,9; 147,4; 143,3; 140,2; 128,1; 126,6; 126,3; 124,9;
116,7; 50,5. Análise Calculada para CqgH-^N^O^ (2H20):
G—52,59; H-5,24; N-11,50. Resultados Experimentais C-52,14; H-4,70; N-11,56.
EXEMPLO 7
Preparação de N-4-carbamoilfenil-N,-/3-(ácido fenilpropiónico]7 ureia
Primeiramente preparou-se metil 3-isocianato-3-fenilpropionato.
A técnica reaccional é a seguinte: Um balão de fundo redondo de três colos para 100 ml foi equipado com um termómetro, um condensador de refluxo e um tubo de entrada de bolhas de gás. 0 condensador foi ligado a uma tina e depois a um banho aquoso de NaOH (depurador de fosgénio). A linha de entrada de gás consistia num tubo em T com entradas de azoto e fosgénio em duas das aberturas. A saída conduzia a uma tina e ao tubo de gás borbulhante. 0 dispositivo foi purgado com azoto, adicionou-se tolueno (20 ml) e a solução foi gelada num banho de sal em gelo a 02C. Adicionou-se fosgénio (10 ml, 14 g, 140 mmol; seguiu-se a medição real baseada no aumento de volume da solução de tolueno) e foi continuada uma adição lenta de fosgénio através da restante reacção. Adicionou-se metil-3-fenil-3-aminopropionato fraccionado durante dois minutos à solução de fosgénio. A mistura reaccional foi agitada a 02C durante 15 minutos, permitiu-se o aquecimento até atingir a temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois foi cuidadosamente aquecida e mantida a 11O2C, durante 4 horas (prosse guiu a adição lenta de fosgénio). Permitiu-se que a solução límpida resultante arrefecesse até atingir a temperatura ambiente, purgada com azoto durante a noite e então concentrada (sob vácuo) produzindo um óleo. A destilação a vácuo usando um aparelho de Kugelrohr (70°C, 1 mm) produziu o isocianato puro (8,95 g, 94 ¢): RMN ΣΗ (CUCl3)ó'
7,42 (m, 5 Η); IV (filme fino) cm-1 2251; 1745; 1438; 1269; 1199; 1170; 987; 760; 700. Análise Calculada para C^^H^NO^:
0-64,38; H-5,4C; N-6,83. Resultados Experimentais:
C-64,52; H-5,55; N-6,81.
N-(4-carbamoilfenil)-N,-/3-(metil-3-fenilpropionato foi então preparado segundo a técnica que se segue.
A uma solução de metil 3-isocianato-3-fenilpropionato (1,97 g 9,59 mmol) em CH^CN (35 ml) adicionou-se 4-aminobenzamida (1,31 g, 9,59 mmol) com agitação à temperatura ambiente. Deixou-se a solução límpida resultante em repouso durante 3 semanas, tendo-se formado durante este período de tempo um precipitado branco. A filtração a vácuo originou a ureia desejada (3,06 g, 94 %) sob a forma de um sólido branco, p.f. 198-200°C; RMN (DMSOdg)í
8,78 (s, 1H); 7,71 (d, 2H, J=9,3 Hz); 7,73 (d, 2H, 9,3 Hz); 7,36-7,18 (m, 5H); 7,10 (s, 1H); 6,88 (m, 1H, J=7,8Hz);
5,12 (q, 1H, J=7,8 Hz); 3,54 (s, 3H); 2,82 (m, 2H); IV (KBr) cm-1 3354, 1730, 1669, 1659, 1528, 701. Análise Calculada par; C18H19N3°4: c_63,33; H-5,61; N-12,31. Resultados Experimentais C-63,29; H-5,82; N-12,43.
Adicionou-se LiOH (0,31 g, 7,3 mmol) em H?0 por meio de uma bomba seringa durante 4 boras a uma solução de N-(4-carbamoilfenil)-N’-/3-(fenilpropionatq27 (2,50 g, 7,32 mmol) em CH^OH/ /H2O (2:1, 75 ml). A suspensão resultante foi agitada durante 36 horas e filtrada. 0 filtrado aquoso foi lavado com cloreto de metileno (3 x 25 ml) e então acidificado para pH 3 com HCl IN, produzindo 0 ácido desejado, N-(4-carbamoilfenil)-N’-/3-(3-ácido fenilpropiónico_)_7ureia (1,75 g, 73 %) sob a forma de um sólido branco: pf. 201-212°C com decomposição; RMN ^H (cd3od)ó
8,82 (s, 1H); 7,76 (s) e 7,71 (d, J=8,6, 3H); 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2H); 7,34-7,17 (m, 5H); 7,09 (s, 1H); 6,87 (d,J=8,4 Hz, 1H); 5,13-5,05 (m, 1H); 2,73 (d, J=7,0 Hz, 1H); RMN 13C (DMSO-d6)Ó
172,5; 168,0; 154,5; 143,6; 143,1; 129,0; 128,8; 127,4; 127,1; 126,8; 116,9; 50,4; 41,4; IV (KBr) 3343; 1693; 16.61; 1649; 1604; 1543; 1414; 1239; 852; 762; 699. Análise Calculada para C17H17N3°4 (0,84 H20): 0-59,62; H-5,50; N-12,27. Resultados Experimentais: 0-59,62; H-5,26; N-12,18.
EXEMPLO 8
Preparação de N-(4-sulfonamidofenil)-N’-/3-(ácido fenilpropiónico_)_7 ureia
Preparou-se metil 3-isocianato-3-fenilpropionato por meio da técnica descrita no Exemplo 7. A uma solução de metil 3-isocianato-3-fenilpropionato (1,59 g, 7,75 mmol) em acetonitrilo (50 ml) adicionou-se sulfanilamida (1,33 g, 7,75 mmol) numa só fracção, com agitação. A solução homogénea resultante foi deixada em repouso durante 3 semanas, tendo-se formado durante tal período de tempo um precipitado branco. A filtração a vácuo originou N-(4-sulfonamidofenil)-N'-/3-(metil 3-fenilpropionato_)7ureia, sob a forma de um sólido branco (2,35 g, 80,5 %)· p.f. 221-222°C; RMN XH (DMSO)tf
8,93 (s, ÍH); 7,63 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,49 (d, J=8,6 Hz, 2H);
7,38-7,18 (m, 5H); 7,13 (s, 2H) ; 6,93 (d, J=8,4 Hz, ÍH) ; 5,11 (q, J=7,5 Hz, ÍH); 3,52 (s, 3H); 2,93-2,76 (m, 2H). IV (KBr) cm-1 3800-2800 (br) 1723; 1688; 1682; 1594; 1392; 1493; 1333; 1239; 1157; 1015; 837; 702; 707. Análise Calculada para C17H19N3°5S: c“54,10; H-5,07; N-11,13; S-8,50. Resultados Experimentais: C-54,36; H-5,22; N-10,91; S-8,56.
k uma solução agitada de éster de metilo de cerca de 2,00 g (5,30 mmol) em metanol/água (3 : 2, 50 ml) adicionou-se LiOH (0,22 g, 5,30 mmol) em água (5 ml) durante 4 horas. A suspensão resultante foi lavada. 0 filtrado foi lavado com cloreto de metileno (3 x 15 ml), e então acidificado (HC1 IN) para pH 2 obtendo-se a N-(4-sulfonamidofenil)-N’-/3-(ácido 3-fenil-propiónico27ureia, sob a forma de um sólido branco (1,08 g, 56 λ): p.f. 165-167°C com decomposição. RMN (DMSO-dg)^
8,96 (s, 1H); 7,62 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,47 (d, J=8,8 Hz, 2H);
7,39-7,18 (m, 5H); 7,13 (s, 2H); 6,93 (d, J=8,3 Hz, 1H); 5,08 (q, J=7,8 Hz, 1H); 2,73 (d, J=7,3 Hz, 2H) ; RMN 13C (OMSO-dg)t$ 40,87; 49,97; 116,83; 126,31; 126,75; 127,00; 128,32; 136,14; 142,54; 143,41; 154,00; 172,04; IV (KBr) cm1 1883, 1840, 1592, 1541, 1326, 1155, Análises Calculadas para C^gH^yN^O^S (1 H20): C—50,39; H-5,02; N-11,02; S-8,41. Resultados Experimentais: C-50,75; H-4,96; N-10,90; S-8,31.
EXEMPLO 9
Preparação da N-(4-carbometoxifenil)-N-/3-(ácido 3-fenilpropiónico)7 ureia
Adicionou-se uma solução de ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (3,19 g, 19,3 mmol) e NaOH (0,77 g, 19,3 mmol) em água/acetonitrilo (1 : 1, 20 ml) em três porções durante 15 minutos, a uma solução vigorosamente agitada de 4-metoxicarbonilfenil isocianato (3,0 g, 19,3 mmol) em acetonitrilo (20 ml). 0 acetonitrilo foi removido por evaporação rotativa e a solução aquosa resultante foi lavada com acetato de etilo (2 x 25 ml) Após acidificação da fase aquosa (pH 2) com HC1 IN, a ureia desejada precipitou (3,61 g, 55 7?) sob a forma de um sólido
branco: p.f. 111-112°C com decomposição :íMI ^H (DMSO-dg)S 9,01 (s, 1H); 7,79 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H);
7,40-7,17 (m, 5H) ; 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H); 5,10 (q, J=7,2 Hz, 1H); 3,76 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); RMN 13C (DMSO-dg)^
172,48; 166,41; 154,39; 145,40; 142,99; 130,79; 128,74; 127,41; 128,32; 126,76; 122,28; 117,16; 52,08; 50,41; 41,31; IV (KBr) cm'1 3600-2400 (br); 1712; 1657; 1594; 1548; 1436; 1411; 1285; 1245; 1176; 113; 765; 700. Análises Calculadas para ^θΗ^Ν^:· C-63,15; H-5,30; N-8,18.
Resultados Experimentais: C-63,09; H-5,45; N-7,89.
EXEMPLO 10
Preparação de N-4-(carboetoxifenil)-N,-/3-(3-(piridil)ácido proplónico27areia
A uma solução de NaHCO (2,13 g, 25,3 mmol) em água (5 ml) adicionou-se o ácido 3-amino-3-(3-piridil)propiónico (4,21 g, 25,3 mmol). A solução resultante foi concentrada (5 mm de vácuo) à secura e adicionou-se etanol (20 ml) Esta solução foi concentrada (5 mm de váuco) e o tratamento com etanol e concentração foram repetidos pela segunda vez. 0 sólido branco, que então se formou, foi suspenso em metanol (50 ml) e carboetoxlfenil ieocianato (4,84 g, 25,3 mmol) adicionado de uma só vez, tendo-se formado uma solução límpida, 4 horas depois, a solução foi concentrada a 15 ml e adicionou-se carboetoxifenil isocianato adicional (1,2 g, 6,3 mmol). A concentração desta solução (5 mm vácuo) originou um sólido branco. Adicionaram-se 10 ml de água ao sólido e, após vigorosa agitação, a suspensão foi filtrada. 0 filtrado foi lavado com cloreto de metileno (2x5 ml) e concentrado (5 mm vácuo) originando uma
espuma branca. Este material foi purificado por cromatografia líquida a alta pressão de fase reversiva (100 % de água) e originou o produto desejado sob a forma de um sal de sódio (sólido branco): p.f. 19O-195°C, com decomposição: RMN 1H (DMSO-dg)cT
10,92 (s, ÍH); 8,91 (d, J=6,0 Hz, ÍH); 8,65 (s, ÍH); 7,79 (d, J=8,8 Hz, 3H); 7,63 (d, J=8,8 Hz, 2H); 7,31 (d de d /3=4,8 e 7,7 Hz, ÍH); 5,19 (q, J=6,4 Hz, ÍH) ; 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H) 2,60 (m, 2H); 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H); RMN 13C (DMSO-dg)á 175,66; 165,98; 155,25; 148,51; 147,57; 146,43; 141,05; 134, 22; 130, 36; 123,5-1; 121,47; 116,98; 60,35; 50,02; 45,10; 14,55; IV (KBr) cm'1 3700-2600 (br) 1693, 1597, 1547, 14H, 1285, 1176. Análises Calculadas para C^gH^gN^O^Na (1,3 H20): C-53^8; H-5,16; N-10,43.
Resultados Experimentais: 0-53,66; H-4,85; N-10,44.
EXEMPLO 11
Preparação de N-(4-carbamoilfenil)-N'-/3- ( 3-piridil)ácido propiónico_)7 ureia
Técnica A:
Uma solução de ácido 3-amino-(3-piridil)propiónico (4,21 g, 25,3 mmol) em água (10 ml) foi tratada com NaOH (1,01 g, 25,3 mmol), formando-se o sal de sódio. Esta solução foi adicionada a uma solução de 4-carboetoxifenil isocianato (7,62 g,
39,9 mmol) em acetonitrilo (60 ml). Após agitação durante dois dias, menos do que 5 % do aminoácido de iniciação não reagiu, tal como se determinou por meio de HPLC. A suspensão resultante foi filtrada. 0 acetonitrilo restante foi removido por evaporação a vácuo e adicionou-se água (20 ml) à solução. A solução aquosa resultante foi lavada com acetato de etilo (3 x 10 ml) e concentrada (5 mm) originando um produto bruto sob a forma de um óleo viscoso. RMN (DMSO-dg) é>
10,78 (s, ca. 1H); 8,73 (d, J=5,7 Hz, ca, 1H); 8,58-8,52 (m, 1H); 8,43-8,32 (m, 1H); 7,75-7,65 (d, J=8,6 Hz, 3H);
7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H); 7,35-7,20 (m, 1Ή); 5,00 (q, J=6,7 Hz, 1H); 4,20 (q, J=7,6 Hz, 2H); 1,52-2,40 (m, 2H); 1,24 (t,
J=7,6 Hz, 3H).
Ao produto bruto anterior (2,5 g, 7,0 mmol) num reactor de alta pressão, do tipo Parr, adicionou-se NH^OH (150 ml, 14,8 15) e a solução foi aquecida a 80°C durante 4,5 horas. A solução resultante foi concentrada, originando um xarope. 0 xarope foi cromatografado num sistema HPLC usando-se Whatmann Partisil 20, C^g usando a eluição em 100 % de água. Quando o produto desejado começou a eluir, a força do dissolvente foi aumentada com acetonitrilo:água (2,5:97,5). As fracçSes que contêm o produto foram combinadas e concentradas (5 mm), até que restassem apenas 25 ml de solução. Esta solução foi liofilizada, originando o produto desejado sob a forma de um pó branco (0,610 g, 25 ¢), obtido como uma mistura de sais de amónio e sódio: RMN ^H (BMSO-dg)^
9,52 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,36 (d, J=5,7 Hz, 1H); 8,17 (d, J=5,7 Hz, 1H); 7,78-7,62 (m, 4H); 7,43 (d, J=8,6 Hz, 2H);
7,29-7,21 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 4,97 (q, J=6,7 Hz, 1H), 2,43 (m, 2H); IV (KBr) cm-1 3600-2800 (br) 1663; 1585; 1539; 1412;
1396; 1328; 1316; 1242; 1185; 115; 851; 769; 711.
Técnica B:
Conversão de N-(4-cianofenil)-N’-^3-(3-piridil)ácido propiónico)7ureia num sal óe sódio de
N-4-carbamoilfenil-N'-/3-(3- (3-piridil)ácido propiónico_)7~ ureia
Adicionou-se peróxido de hidrogénio (30 %, 3,45 ml, 9,60 mmol) a uma suspensão agitada de N-(4-cianofenil)-N’-/3-(3-(3-piridil)ácido propiónicoJ7ureia q.ue foi preparada como descrito no Exemplo 5 θ colocaram-se 2,90 g, 9,60 mmol em 6,9 ml de etanol, 6,9 ml de água e 2,07 ml de hidróxido de sódio (6n, 12,42 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, até que o conteúdo do frasco se tornasse límpido e que a evo.lução de gás (oxigénio) parasse.
À mistura reaccional foram adicionados 2 g de bissulfito de sódio, para destruir o excesso de peróxido de hidrogénio. A mistura reaccional foi concentrada a vácuo à temperatura ambiente e então cromatografada (HPLC em fase reversiva, água como eluente). As fracções puras foram combinadas e liofilizadas obtendo-se 1,90 g (62 fé) do produto desejado sob a forma de um pó cristalino branco: RMN (I^O)#
2,70 (d, 2H, J=7,3 Hz); 5,10 (t, 1H, J=7,l Hz); 7,33 e 7,68 (quarteto AB 4H, J=7,6 Hz); 7,38-7,43 (m, 1H); 7,84 (d, 1H, J=8,0 Hz); 8,39 (d, 1H, J=4,4 Hz); 8,51 (s, 1H). Análise Calculada para C16H15N4NaO4 (1,5 H20): C-50,93; H-4,8; N-14,84. Resultados Experimentais: C-50,83; H-4,20; N-14,27.
EXEMPLO 12
Preparação de N-(4-carboxi-fenil)-N'-/3-(3-(3-piridil)ácido propiónico27ureia
A uma solução agitada de éster etílico produzido no Exemplo 10 (3,00 g, 7,91 mmol) em água, adicionou-se NaOH (8,7 ml,
8,7 mmol, IN). 20 horas depois não restavam materiais de iniciação, tal como se determinou por cromatografia líquida a alta pressão (HPLC). A mistura reaccional foi concentrada (vácuo a 5 mm), dissolvida em água (5 ml), filtrada (Acrodisc--
-filtro HPLC), e purificado por Cromatografia líquida a Alta Pressão (Whatman partisil-20, ODS-3). A concentração (vácuo 5 mm) para 50 ml seguida de liofilização originou o diácido desejado, sob a forma de um sólido branco, um sal dissódico: RMIT XH (D20 com DMSO-dg 5 %)ó‘
8,40 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,80-7,55 (m, 3H); 7,28-7,07 (m, 3H); 5,15-4,95 (m, 1H); 2,73-2,48 (m, 2H); RMN 13C (L20 com DMSO-dg 5
178,50; 175,05; 156,35; 147,45; 146,82; 141,31; 138,78;
135,18; 130,43; 130,17; 124,33; 118,66; 50,08; 43,97; IV (KBr cm-1 3700-2400 (br) 1688; 1603; 1387; 1311; 1239; 792; 702; Análises Calculadas para Ο^Η^^Ν^Ο^^,? (3,51 H20); C-44,1; H-4,63; N-9,62. Resultados Experimentais: C-44,02; H-4,15; N-9,71.
EXEMPLO 13
Preparação de N-(4-iodofenil)-N'-/3-(3-ácido fenilpropióninico_)7 ureia
A uma solução de 4-iodofenil isocianato (2,45 g, 10,0 mmol) em 30 ml de acetonitrilo foi adicionada uma solução de ácido
3-amino-3-fenil-propiónico (1,67 g, 10,1 mmol) e hidróxido de sódio (0,404 g, 10,1 mmol) em 10 ml de acetonitrilo/água 1:1. A precipitação de um sólido branco tornou difícil a agitação da suspensão reaccional, e esta foi diluída com 10 ml de acetonitrilo e 10 ml de água. A solução branca leitosa foi agitada à temperatura ambiente durante 16,5 horas, e então procedeu-se à remoção do acetonitrilo a pressão reduzida. 0 resíduo aquoso foi diluído para 150 ml com água, e então extraído com 3 porções de acetato de etilo. A solução aquosa foi tor-
nada básica com hidróxido de sódio 1 N e posteriormente filtrada para remover o sólido branco. 0 sólido foi lavado com água e depois seco a vácuo a uma temperatura de 60°C. Este ma terial foi identificado como sendo um sal de sódio do produto desejado. 0 filtrado foi acidificado a pH 1 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e éter, e posteriormente seco a vácuo a 60°C para originar 1,15 g (28 %) de um sólido branco: p.f. 208-209°0: RMN ΣΗ (300 MHz; DMSO-dg)β
8,70 (s, 1H); 7,52-7,20 (AB, 4H, JAB=S,8 Hz); 7,33-7,28 (m, 5H); 6,83 (d, 1H, J=8,4 Hz); 5,12-5,08 fc 1H, 2,76,2,73 (m, 2H). RMN 13C (75,5 MHz; DMSOdg)^
172,2; 154,3; 142,8; 140,3; 137,3; 128,4; 127,1; 125,4;
120,1; 83,9; 50,0; e 41,1. IV (KBr) 3338; 3304; 3064; 3032; 292S; 1705; 1651; 1592; 1547; 1486; 1398; 1314; 1240; e 712 cm-\ Análise Calculadas para C^gH^n^O^ (Η,,Ο) 0,37: 0-46,08 H-3,81; N-6,72. Resultados Experimentais: C-46,07; H-3,73; N-6,75.
EXEMPLO 14
Preparação de N-(4-clorofenil)-N'-/3-(3-ácido fenilpropióninicoJ7 ureia
A uma solução de 4-clorofenil isocianato (1,54 g, 10,0 mmol) em 35 ml de acetonitrilo foi adicionada uma solução de ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (1,67 g, 10,1 mmol) e hidróxido de sódio (0,406 g, 10,2 mmol) em 10 ml de acetonitrilo/água 1:1. A solução homogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e então procedeu-se à remoção do acetonitrilo a
pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída para 150 ml com água, e então extraída com 2 porções de acetato de etilo, e a seguir acidificada a pH 1 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e posteriormente seco a vácuo para originar 2,82 g (88 %) de um sólido branco: p.f. 185-186°C: RMN ΣΗ (300 Ifflz, DMSO-dg)#
8,74 (s, 1H); 7,41-7,22 (AB, 4H, JAB=8,8 Hz); 7,37-7,29 (m, 5H); 6,84 (d, 1H J=8,4 Hz); 5,16-5,08 (m, 1H) e 2,77-2,74 (m, 1H); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-dg)#
172,2; 154,4; 142,8; 139,4; 128,6; 128,5; 127,1; 124,4;
124,8; 119,2; 50,1; e 41,1. IV (KBr) 3336; 3304; 3064; 3032; 2928; 1706; 1652; 1595; 1553; 1493; 1398; 1312; 1240; e 704 cm-·'. Análises Calculadas para C16H15CIN2O3 (H20):
C-60,05; H-4,77; N-8,75. Resultados Experimentais: C-6O-O5; H-4,74; N-8,83.
EXEMPLO 15
Preparação de N-(3-clorofenil)-N'-/3-(3-ácido fenilpropiónico)7 ureia
A uma solução de 3-clorofenil isocianato (1,54 g, 10,0 mmol) em 35 ml de acetonitrilo foi adicionada uma solução de ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (1,67 g, 10,1 mmol) e hidróxido de sódio (0,36 g, 10,9 mmol) em 10 ml de acetonitrilo/água 1:1.
A solução homogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, posteriormente concentrada a pressão reduzida, pa ra se obter um óleo amarelo. Este material foi dissolvido em 100 ml de água, e então extraído com 2 porções de cloreto de metileno e depois acidificado a pH 0-1 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e posteriormente seco a vácuo a 60°C, para originar 2,86 g
(90 JO) de um sólido branco: p.f. 172-173°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg) <5
8,84 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,37-7,29 (m, 4H); 7,24-7,15 (m, 3H); 6,91 (d, 2H, J=7,8 Hz); 5,18-5,11 (m, 1H); e 2,79-2,76 (m, 2H); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-dg )á
172,3; 154,4; 142,8; 142,0; 133,4; 130,4; 128,5; 127,2;
126,5; 121,0; 117,1; 116,2; 50,2 e 41,1. IR (KBr) 3392; 3064; 3032; 2928; 1717; 1653; 1592; 1552; 1483; 1424 e 700 cm-1. Análises Calculadas para C16H15CIN2°3:
C-60,29; H-4,74; N-8,79. Resultados Experimentais: C-60,34;
H-4,70; N-8,82.
EXEMPLO 16
Preparação de N-(4-metilfenil)-N'-/3-(3-ácido fenilpropiónico]7 ureia
A uma solução de 4-metilfenil isocianato (1,33 g, 10,0 mmol) em 35 ml de acetonitrilo foi adicionada uma solução de ácido 3-amino-3-f enil-propiónico (1,67 g, 10,1 mmol) e hidróxido de sódio (0,434 g, 10,9 mmol) em 10 ml de acetonitrilo/água 1:1. A solução homogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e então parcialmente concentrada a pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída com 200 ml de água, e depois extraída com 2 porções de acetato de etilo, e a seguir acidificada a pH 0-1 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e posteriormente seco a vácuo a 60eC, para originar 2,86 g (96 %) de um sólido bran co: p.f. 169-17O°C: RMN (300 MHZ, DMSO-dg)á
8,49 (s, 1H); 7,38-7,20 (m, 5H); 7,29-7,00 (AB, 4H, JAB=8,3
Hz); 6,75 (d, 1H, J=8,5 Hz); 5,19-5,12 (m, 1H); 2,78-2,75 (m, 2H) e 2,19 (s, 3H). RMN 130 (75,5 MHz, DMSO-dg )J 172,3; 154,7; 143,1; 137,9; 130,2; 129,3; 128,5; 127,1; 126,5; 117,9; 50,1; 41,3; e 20,5. IV (KBr): 3392; 3032; 2928; 1718; 1646; 1601; 1555; 1514; 1408; 1312; 1240; 1195; 816; e 712 cm~\ Análises Calculadas para : C-68,44; H-6,08;
M-9,39. Resultados Experimentais:
C-68,38; H-6,10; N-9,37.
EXEMPLO 17
Preparação de
N-(4-trifluormetilfenil)-M'-/3-(3-ácido fenilpropiónico}7ureia
A uma solução de 4-trifluormetilfenil isocianato (1,87 g, 10,0 mmol) em 35 ml de acetonitrilo foi adicionada uma solução de ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (1,67 g, 10,1 mmol) e hidróxido de sódio (0,414 g, 10,3 mmol) em 10 ml de acetonitrilo/ /água 1 : 1. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas e então parcialmente concentrada a pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída com 150 ml de água, e depois acidificada a pH 0-1 com ácido clorídrico concentrado. 0 sólido amarelo, que se precipitou, foi dissolvido com 150 ml de éter e extraído com 3 porções de hidróxido de sódio aquoso. A solução aquosa foi acidificada a pH 0-1 con ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e posterlormente seco a vácuo a 60°C, para originar 3,18 g (90 %) de um sólido branco: p.f. 172-173°C: RMN ΧΗ (300 MHz, DMSO-dg)ó
9,12 (s, 1H); 7,59-7,52 (AB, 4H, ^=9,2 Hz); 7,38-7,20 (m,
5Η) , 7,04 (d, 1H, J=8,5 Hz); 5,18-5,11 (m, 1H); e 2,79-2,76 (m, 2H). RH 13C (75,5 MHz, LMS0-d6)J
0-56,88; H-4,42; N-7,80.
Resultados Experimentais: 0-56,87; H-4,27; N-7,81.
EXEMPLO 18
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N'-/3-(3-(4'-metoxifenil)ácido propiónicoJ7ureia
A uma solução de p-anisaldeído (40,8 g, 300 mmol) em 100 ml de etanol/água 95 : 5, adicionou-se acetato de amónio (46,2 g, 600 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 45°C e posteriormente tratada com uma só porção de ácido malónico (31,2 g, 300 mmol). A suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, e permitiu-se o seu arrefecimento até atingir a temperatura ambiente e foi filtrada. 0 precipitado foi recristalizado a partir de etanol/água 3:1, para originar 30,9 g (53 %) de um sólido branco, ácido 3-amino-3-(4'-meto-
Análises Calculadas para C^qH-^NO^: C-61,53; H-6,71; N-7,18. Resultados Experimentais: C-61,86; H-6,56; N-7,10.
A uma solução de 4-cianofenil isocianato (1,44 g, 10,0 mmol) em 35 ml de acetonitrilo foi adicionada uma solução do ácido 3-amino-3-(4'-metoxifenil)propiónico (l,9.7g, 10,1 mmol) e hidróxido de sódio (0,403 g, 10,8 mmol) em 10 ml de acetonitrilo/água 1 : 1. A solução hranca leitosa resultante foi agi tada a temperatura ambiente durante 4 horas e posteriormente parcialmente concentrada para remoção do acetonitrilo. A solu ção aquosa foi diluída com 200 ml de água e acidificada a pH 1,5 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e éter, e então seco a vácuo, para ori ginar 2,60 g (77 %) de um sólido branco sujo, p.f. 105“107°C: RMN ΣΗ (300 MHz; DMSO-dg )J
9,09 (s, IH); 7,66-7,52 (AB, 4H, JAB=8,8 Hz); 7,28-6,87 (AB, 4H, A=7,24, B=6,90, Jab=8,7 Hz); 6,95 (d, IH, J=8,4 Hz); 5,09-5,02 (m, IH); 3,71 (s, 3H); e 2,81-2,67 (m, 2H); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-dg)J
172,2; 158,3; 153,8; 144,8; 134,4; 133,2; 127,6; 119,5;
117,5; 113,7; 102,6; 55,1; 49,5 é 40,9. IV (KBr) 3360; 2225; 1716; 1675; 1593; 1537; 1514; 1319; 1250; 1233; 1176; 838; e 548 cm~\ Análises Calculadas para ^χθΗ^γΝ^Ο^ (H20)o,88: C-60,87; H-5,32; N-11,83. Resultados Experimentais: C-60-84; H-5,41; N-12,04.
EXEMPLO 19
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N'-/3-(3-(2'-naftil)ácido propiónico^?ureia
A uma solução de 2-naftaldeído (15,6 g, 300 mmol) em 50 ml de
etanol/água 9 : 1 adicionou-se acetato de amónio (15,4 g, 200 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 45°C e posteriormente tratada com uma só porção de ácido malónico (10,4 g,
100 mmol). A suspensão resultante foi aquecida sob refluxo, durante 16 horas, arrefecida e filtrada. 0 precipitado foi recristalizado a partir de etanol/água 4 : 1 para originar 14,6 g (68 %) de um sólido branco, ácido 3Jamino-3-(2’-naftil) propiónico: p.f. 225-227°C: RMN ·*Ή (300 MHz; TFA-dJÍ 7,59-7,43 (m, 4H) ; 7,17-7,14 (m, 2H); 7,07-7,05 (d, 1H, J= =7,8 Hz); 4,69 (dd, 1H, J=10,0, 4,0 Hz); 3,18 (dd, 1H, J= =18,4, 10,0 Hz), e 2,88 (dd, 1H, J=18,4, 4,0 Hz). RMN 13C (75,5 MHz; TFA-d1)ó1
179,2; 136,6; 135,6; 132,5; 131,9; 130,2; 130,0; 129,8; 129,5; 124,6; 56,2; e 38,5. IV (KBr) 3424; 2936; 2616; 1626; 1585; 1515; 1388; 1327; 1274; 823; e 74,5 cm-1. Análises Calculadas para C1^H1^N02(H20)o,o5: C-72,24; H-6,11; N-6,48. Resultados Experimentais: C-72,22; H-6,13; N-6,24.
A uma solução de 4-cianofenil isocianato (1,44 g, 10,0 mmol) em 35 ml de acetonitrilo foi adicionada uma solução pastosa do ácido 3-amino-3-(2’-naftil)propiónico (2,17 g, 10,1 mmol) e hidróxido de sódio (0,447 g, 11,2 mmol) em 20 ml de acetonitrilo/água 1 : 1. A solução branca leitosa resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e posteriormente aquecida sob refluxo durante 2 horas. A solução reaccional foi parcialmente concentrada a pressão reduzida, para se obter uma suspensão aquosa, a qual foi acidificada a pH 1,5 com ácido clorídrico concentrado. A suspensão foi filtrada, para originar 3,1 g de um sólido amarelo pálido. Este material foi recristalizado a partir de metanol-água para originar 1,46 g (41 F) de um sólido branco: p.f. 203-204°C: RMN ΣΗ (300 MHz; DMSO-dg)^
12,39 (br s, 1H); 9,21 (s, 1H); 7,90-7,86 (m, 4H); 7,67-7,56 (AB, 4H, Jab=8,8 Hz); 7,56-7,44 (m, 3H); 7,18 (d, 1H, J=8,4
Hz); 5,36-5,29 (m, 1H) e 2,93-2,89 (m, 2H) . RMN13C (75,5 MHz; DMSO-dg): 172,1; 153,9; 144,8; 140,0; 133,2; 132,8; 132,2; 128,0; 127,7; 127,5; 126,3; 125,8; 125,0; 124,7; 119,5; 117,5 102,6; 50,2; e 40,7. IV (KBr): 3376; 3312; 2948; 2224; 1698; 1589; 1547; 1409; 1318; 1229; e 1175 cm-1. Análises Calculadas para 021ΗιγΝ303(Η20)ο,11: C-69-80; H-4,80; N-11,63. Resultados Experimentais: C-69,79; H-4,62; N-11,64.
EXEMPLO 20
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N'-/3-(3-(3',4’-dimetoxifenil)ácido propiónicoJ7 ureia
A uma solução de 3,4-dimetoxibenzaldeído (16,6 g, 100 mmol) em 50 ml de etanol/água 9 : 1 adicionou-se acetato de amónio (15,4 g, 200 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 45°C e posteriormente tratada com uma só porção de ácido malónico (10,4 g, 100 mmol). A suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 16,5 horas, arrefeceu e foi filtrada. 0 precipitado foi lavada com várias porções de éter e posteriormen·te seco a vácuo a 60^0, originando 12,1 g (54 %) de um sólido branco, ácido 3-amino-3-(31,4'-dimetoxifenil)propiónico: p.f. 216-217°C: RMN ÃH (300 MHz; D20)5
6,93 (s, 1H); 6,90 (s, 2H); 4,44 (dd, 1H, J=8,o, 6,6 Hz);
3,72 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H, J=16,2, 6,6 Hz) e 2,64 (dd, 1Ή, J=16,2, 8,0 Hz). RMN 13C (75,5 MHz; AcOH-d4)6 176,1, 150,6, 150,2, 128,9, 120,9, 112,5, 111,6, 56,0, 53,2 e 39,0. IV (KBr) 3424; 2935; 2836; 1604; 1574; 1552; 1523; 1465; 1396; 1273; 1148; e 1025 cm-1.
Análises Calculadas para C^jH^NO^: C-53,66; H-6,71; N-6,22.
Resultados Experimentais: C-58,42; H-6,63; N-6,15.
A uma solução de 4-cianofenil isocianato (1,08 g, 7,50 mmol) em 40 ml de acetonitrilo foi adicionada uma solução do ácido 3-amino-3-(3’,4'-dimetoxifenil)propiónico (1,71 g, 7,58 mmol) e hidróxido de sódio (0,309 g, 7,72 mmol) em 5 ml de água. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas e parcialmente concentrada a pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída com 100 ml de água e então acidificada a pH 2 com ácido clorídrico concentrado formando-se uma goma. 0 líquido foi decantado e o resíduo gomoso foi dissolvido com hidróxido de sódio aquoso. A solução base foi lavada com éter e cloreto de metileno e posteriormente acidificada com ácido hidroclórico concentrado a pH 2, originando uma goma. A solução aquosa foi diluída com 15 ml de metanol e depois suavemente aquecida até se obter a solidificação da goma. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo a 602C, para originar 2,00 g (72 %) de um sólido branco p.f. 148-1502C: RMN ÃH (300 MHz, DMSO-dg)^
12,30 (br, s, ÍH); 9,11 (s, ÍH); 7,66-7,53 (AB, 4H, JAB=8,8 Hz); 6,99-6,83 (m, 4H); 5,09-5,02 (m, ÍH); 3,74 (s, 3H);
3,71 (s, 3H); e 2,76-2,73 (m, 2H). RMN 13C (75,5 MHz; DMSO-dg) ó 172,2; 153,8; 148,6; 147,9; 144,9; 135,0; 133,2; 119,5; 118,3; 117,5; 111,7; 110,5; 102,6; 55,6; 49,9 e 41,1 IV (KBr) 3360; 2224; 1704; 1594; 1518; 1411; 1319; 1233; 1145; 1024; 848; e 552 cm-1. Análises Calculadas para CjgH^gN^Og (H20): C-59,30; H-5,43; N-10,92. Resultados Experimentais: C-59-27; H-5,07; N-10,88.
EXEMPLO 21
Preparação de
N-(4-cianofenil)-Ν’-/3-(3 * 1,4'-metilenodioxifenil)ácido propiónico_)_7 ureia
A uma solução de piperonal (15,0 g, 100 mmol) em 50 ml de etanol/água 9 : 1 adicionou-se acetato de amónio (15,4 g, 200 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 452 * * * * * *C e posteriormente tratada com uma só porção de ácido malónico (10,4 g, 100 mmol). A suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, arrefeceu a 09C e foi filtrada. 0 precipitado foi lavado com etanol e éter e posteriormente seco a vácuo a oO°C originando 7,32 g (35 %) de um sólido amarelo. Este material compreendia, uma mistura a 91 : 9 de/3-aminoácido desejado, ácido 3-amino-3-(3',4'-metilenodioxifenil)propiónico, e um ácido cf , ft-insaturado; tendo este sido usado na reacção 1 1 seguinte sem posterior purificação. RMN H (300 MHz; AcOH-d^)
7,01 (s, 1H); 6,99-6,82 (AB, 2H, JAB=8,0 Hz); 5,97 (s, 2H);
4,75 (dd, 1H, J=9,l : 5,4 Hz); 3,23 (dd, 1H, J=17,3; 9,1 Hz);
e 2,97 (dd, 1H, J=17,3; 5,4 Hz).
A uma solução de 4-cianofenil isocianato (1,08 g, 7,50 mmol) em 40 ml de acetonitrilo foi adicionada uma solução do ácido
3-amino-3-(3',4'-metilenodioxifenil)propiónico (1,81 g, 7,88 mmol) e hidróxido de sódio (0,360 g, 9,00 mmol) em 5 ml de água. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante
1,25 horas e então filtrada. 0 sólido foi suspenso em 50 ml de água e a solução foi acidificada até pH 2 com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo à temperatura de 602C, para originar 1,73 g (65 %) de um sólido branco, p.f. 189-1912C: RMN ΣΗ (300 MHz; DMSO-dg)6
1175; 1040; 840; e 552 cm . Análise Calculada para 05(H20): 0-58-79; H-4,55; N-11,43.
Resultados Experimentais: C-58,77; H-4,30; N-11,40.
EXEMPLO 22
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N'-/3-(ácido 3-ciclo-octilpropiónico}7ureia
Uma solução de ácido 3-amino-3-ciclo-octil-propiónico (1,99 g, 10,0 mmol) e 4-cianofenil isocianato (1,44 g, 10,0 mmol) em 100 ml de acetonitrilo foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então aquecida sob refluxo até à formação de uma solução límpida. Permitiu-se que a solução arrefecesse e foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada para se obter um produto bruto, o qual foi transformado numa pasta em éter, filtrado, e seco até atingir o peso constante
33,0; 31,5; 30,0; 29,6; 29,4; 28,7. Análise Calculada para C19H25N3°3: C-66,45; H-7,34; N-12,12.
Resultados Experimentais: C—66,39; H-7,21; N-12,24.
EXEMPLO 23
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N'-/3-(ácido 3-fenil-propiónico27liureia
A uma suspensão agitada de 4-cianofenil isotiacianato (1,60 g, 10,0 mmol) e ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (1,65 g, 10,0 mmol) em 50 ml de acetonitrilo foram adicionados 10 ml de NaOH IN. A solução amarela clara, que se formou imediatamente foi agitada durante a noite e o dissolvente foi então removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 50 ml de acetato de etilo/água 1 : 1 e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 50 ml de acetato de etilo. 0 produto foi precipitado a partir da camada aquosa sob a forma de uma goma depois de ajustado o pH 2,5 com HC1 4 N. 0 produto gomoso foi agitado durante a noite, em água, para produzir um sólido branco macio. 0 sólido foi isolado por filtração e seco, originando 2,65 g (82 7°) do produto desejado sob a forma de um pó branco-sujo: IV (KBr) cm-^ 3320; 3150; 2235; 1733; 1604; 1542; 1519; 1509; 1169. RMN ΣΗ (DMSO-dg)#
12,2 (s, IH); 8,7 (d, IH, J=8,3 Hz); 7,7 (dd, 4H, J=8,3 Hz), J=24 Hz); 7,2-7,5 (m, 5H); 5,8 (q, IH, J=7,3 Hz); 2,9 (dd,
2H, J=7,3 Hz, J=16 Hz). RMN13C (DMSO-dg)#
184,6; 177,0; 149,3; 146,3; 137,8; 133,4; 132,3; 131,9; 126,3 124,2; 109,9; 59,1- Análise Calculada para Cj^H^N^SO^ C-62, 75; H-4,65; N-12,91. Resultados Experimentais: C-62,60; H4,78; N-12,61.
EXEMPLO 24
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N'-/3-(3-(3-quinolilo)ácido propiónicoJÇ?urela
A uma suspensão agitada de 4-cianofenil isotiacianato (1,0 g, 7,0 mmol) e ácido 3-amino-(3-quinolilo)propiónico (1,0 g, 4,6 mmol) em 50 ml de acetonitrilo foram adicionados 5 ml de NaOH IN. A mistura reaccional foi agitada durante a noite e o dissolvente foi então removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 100 ml de partes iguais de acetato de etilo e água. A camada aquosa foi lavada com 50 ml de acetato de etilo e removida a vácuo, para remoção dos vestígios de acetado de etilo. 0 pH da solução foi ajustado para 4 com HC1 diluído, pelo que se separou um óleo. 0 óleo foi agitado durante a noite em 25 ml de água fresca. 0 óleo grosso foi colocado numa estufa a vácuo e totalmente seco, formando-se um sólido vítreo (525 mg, 31 %): IV (KBr) cm-1 3360, 3060, 2222, 1703; 1594; 1583; 1317; 1226. RMN ΣΗ (DMSO-dg)<f
9.3 (m, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 7,9 (t, 2H, J=7,8 Hz); 7,7 (t, 1H, J=7,8 Hz); 7,6 (m, 3H); 7,5 (d, 2H, J=8,7 Hz);
7.3 (d, 1H, J=S,7 Hz); 5,4 (q, 1H); 3,0 (d, 2H, J=6,8 Hz).
RMN 13C (DMSO-dg )61
173,0; 155,2; 150,3; 146,0; 145,9; 137,0; 136,1; 134,4; 132,2 129,4; 128,7; 128,4; 120,8 118,7; 113,9; 49,5. Análises Calculadas para C^H-^gN^O^ (1,25 H20) :
C-62-74; H-4,87; N-14,63. Resultados Experimentais: C-62,72; H-4,84; N-14,28.
,48
EXEMPLO 25
Preparação de
N-(4-metoxicarbonilfenil)-N'-/3- (3- (ácido fenil-propiónico_)_7ureia
A twa suspensão agitada de 4-metoxicarbonilfenilisocianato (1,93 g, 10,0 mmol) e ácido 3-amino-fenilpropiónico (1,65 g, 10,0 mmol) em 60 ml de acetonitrilo, adicionaram-se 10 ml de NaOH IN. A solução amarela foi agitada durante uma hora, antes da remoção do dissolvente a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 200 ml de acetato de etilo/água 50 : 50 e a fase aquosa foi extraída com acetato de etiJo (2 x 100 ml). 0 produto foi removido a partir da camada aquosa sob a forma de goma, depois de ajustado o pH para 2 com HCI IN. A goma foi agitada em água durante o fim de semana e o produto (2,0 g, 55 %) isolado por filtração, obtendo-se um pó branco fino: p.f. 144-
tados Experimentais: C-59-44; H-5,06; N-7,62.
EXEMPLO 26
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N'-/3-(3-(ácido-ciclohexil-propiónico^7ureia
Uma suspensão de ácido 3-amino-3-ciclohexanopropiónico (2,27
- g, 13,2 mmol) e 4-cianofenil-isocianato (1,90 g, 13,2 mmol) em 100 ml de acetonitrilo foi agitado durante 1 hora. A mistura reaccional foi então aquecida a refluxo, até se observar a formação de uma solução límpida. Permitiu-se o arrefecimento da solução e esta foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada originando um sólido branco, o qual foi seco no sentido de se obter peso constante sob vácuo. 0 produto bruto foi agitado em NaOH IN, filtrado e o filtrado foi extraído com CHCl^ (3 x 50 ml). 0 pH do filtrado foi ajustado para dois com HCl concentrado e 0 sólido branco resultante foi isolado por filtração. Após secagem, o sólido foi recristalizado a partir de 125 ml de acetonitrilo, obtendo-se 2,1 g (50 %) do produto desejado, sob a forma de um sólido cristalino: IV (KBr cm-1 3320; 2940; 2860; 2240; 1720; 1680; 1600; 1540; RMN XH (DMS0-dg)5
8,6 (s, 1H); 7,1-7,3 (dd, 4H, J=8,3 Hz, J=3O,5 Hz); 6,0 (d, 1H, J=9,2 Hz); 3,5 (m, 1H); 1,9-2,2,(m,2H); 0,5-1,4 (m, 11H). RMN 13C (DMSO-dg)J
173,5; 154,7; 145,5; 133,7; 120,0; 117,8; 102,8; 51,2; 41,8; 37,6; 29,8; 28,7; 26,5; 26,3. Análise Calculadas para Ο^γί^ N^Op 0-64,745; H-6,712; N-13,324. Resultados Experimentais: 0-64,67; H-6,73; N-13,49.
EXEMPIO 27
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N'-/3-(3-(ácido 3 '-nitrofenil-propiónico}_7ureia
A uma solução de 4-cianofenil isocianato (2,16 g, 15,0 mmol)
em 50 ml de acetonitrilo adicionou-se uma solução de ácido 3-amino-3-(3'-nitrofen±l)propiónico (2,10 g, 15,0 mmol) em 25 ml de água e 10,0 ml de NaOH IN. A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente antes da remoção do dissolvente a pressão reduzida. 0 resídiuo foi dissolvido em 75 ml de acetato de etilo e 75 ml de água e a fase de acetato de etilo foi extraída com NaOH 0,1 N (2 x 100 ml). Os extractos aquosos combinados foram acidificados com HCl 4 N, sendo o produto desejado isolado por filtração (0,83 g,
%) sob a forma de um pó branco macio: p.f. 173-6°C: IV (KBr) cm-1 3380; 3100; 2225; 1722; 1683; 1662; 1594; 1532; 1411; 1351; 1320; 1238. RMN ΣΗ (DMSO-dg )<f
9,3 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,1 (d, 1H, J=7,5 Hz); 7,8 (d, 1H, 1=7,3 Hz); 7,5-7,7 (m, 5H); 7,3 (d, 1H, J=7,3 Hz); 5,2 (q,lH, J=7,3 Hz); 2,9 (d, 2H, J=6,l Hz); RMN 13C (DMSO-dg)5 171,8; 154,1; 148,1; 145,3; 144,7; 133,6; 133,3; 130,0; 122,2 121,1; 119,4; 117,8; 112,5; 49,4. Análises Calculadas para C17H14N4°5: C“57,63; H-3,98; N-15,81. Resultados Experimentais: 0-57,08; H-4,05; N-15,56.
EXEMPLO 28
Preparação do sal de sódio
N-(4-ciano fenil )-N '-/3- (3-(ácido 4-piridilopropiónico_)_7ureia
A uma suspensão agitada de ácido 3-amino-3-(4-piridil)propiónico (0,17 g, 1,0 mmol) e 4-cianofenil isocianato (0,45 g, 3,0 mmoles) em 25 ml de acetonitrilo adicionaram-se 1,0 ml de NaOH e 5 ml de água. A solução límpida foi agitada durante 1 hora, antes de se efectuar a remoção dos dissolventes a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 75 ml de acetato de
etilo: água 50 : 50 e a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (2 x 50 ml). 0 produto bruto (0,32 g) foi isolado por liofilização da fase aquosa e purificado por meio de Cromatografia de fase reversiva, para se obter 0,12 g (36 /) de um pó branco: RMN (DMSO-dg)<$
9,25 (bs, 1H); 8,4 (d, 2H, J=5,8 Hz); 7,7 (d, 2H J=8,7 Hz); 7,5 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,3 (d, 2H, J=5,8 Hz); 5,0 (q, 1H, J=5,8Hz); 2,4 (m, 2H) . RMN 13C <5
174,2; 155,0; 154,6; 149,2; 146,5; 132,7; 121,5; 119,6;
117,3; 101,2; 50,5; 44,6.
EXEMPLO 29
Preparação de
N-(4-carboxifenil)-N'-/3-(ácido 3-fenilpropiónico_)7ureia
A uma solução de NaOH (0,224 g, 5,60 mmol) em 20 ml de MeOH/ /I^O 1 : 1 adicionou-se a ureia preparada no Exemplo 1 (0,500 g, 1,40 mmol). Três horas depois, a mistura reaccional foi parcialmente concentrada para remoção do MeOH, sendo posteriormente diluída para um volume de 50 ml, com água e sendo acidificada com 6 ml de HC1 1 N. 0 precipitado foi isolado por filtração e seco ao ar, para se obter 0,44 g (96 %) da ureia sob a forma de um pó branco: p.f. 190-195°C: RMN ^H (DMSO-dg)£
12,43 (br s, 2H); 9,0 (s, 1H); 7,9-7,74 (m, 2H); 7,55-7,2 (m, 7H); 6,96 (d, 2H, J=8,4Hz); 5,2-5,05 (m, 1H); 2,9-2,7 (m, 2H). RMN 130 6 (DMSO-dg)£
172,0; 167,0; 153,9; 144,6; 142,6; 130,5; 128,3; 127,0; 126,3;
122,9; 116,6; 49,9; 40,8; IR (KBr) cm-1 3460; 3080; 1700; 1590; 1500; 1390; 1310; 1280; 1240; 1175. Análises Calculadas para C1?Hl6N205 (0,13 H20): C-61,72; H-4,96; N-8,47. Resultados Experimentais: 0-61-71; H-4,87; N-8,73.
EXEMPLO 30
Preparação de N-(fenil)-N'-/3-(ácido 3-fenilpropiónico27ureia
A ureia foi preparada analogamente ao N-(4-bromofenil)-N’-(2-carboxi-l-fenil-etil) ureia, excepto o facto de se ter substituído o isocianato de 4-bromofenil pelo fenil-isocianato, para se obterem 2,69 g (91 %) da ureia sob a forma de um pó: p.f. 179-18020: RLN ΣΗ (DMSO-dg)^
12,30 (br s, ÍH, NH); 8,58 (s, 1H); 7,6-7,1 (m, 8H); 7,0-6,75 (m, 2H); 5,17-5,10 (dt sobreposto, 1H); 2,9-2,7 (m, 2H); RMN 13C (DMSO-dg)^
172,1; 154,4; 142,9; 140,3; 128,7; 128,4; 126,9; 126,3;
121,2; 117,6; 49,9; 41,1. IV (KBr) cm-1 3360; 3060; 3020;
1718; 1640; 1600; 1560; 1500; 1460; 1400; 1310; 1240; análises Calculadas para C^gH^gNgO^: G—67,59; H—5,97; N-9,85. Resultados Experimentais 0-67,56; H-5,58; N-9,76.
EXEMPLO 31
Preparação de N-(4-formil-fenil)-N'-/3-(ácido fenilproplónico)7ureia
A uma solução agitada (ligeiramente turva) de 1,1-carbonil-di-imidazole (5,27 g, 32,5 mmol) e imidazole (3,32 g, 48,7
mmol) em 50 ml de THF seco arrefecida num banho de gelo, adicionou-se uma solução de metil-3-amino-3-fenilpropionato (5,82 g, 32,5 mmol) em 10 ml de THF, durante 15 minutos, A solução reaccional foi agitada durante mais 15 minutos, sendo então rapidamente adicionada uma solução do álcool 4-aminobenzílico (4,00 g, 32,5 mmol) em 25 ml de THF. Após trinta minutos adicionais, foi removido o banho de gelo e a mistura reaccional foi agitada durante 17 horas. A mistura reaccional foi então concentrada, o resíduo foi dissolvido em 100 ml de CH2C12 θ lavado com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^), e concentradas, para se obterem 9,27 g do produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por Cromatografia Luminosa (Silica Gel, MeOH/CH2Cl2 4-6 %), para se obter 3,5 g (33 7) de N-(4-hidroximetil-fenil)-N'-/3-(metil 3-fenilpropionato(7ureia, sob a forma de um sólido amarelo muito claro: p.f. 108-1182C; TLO (1/9 CH3OH/CH2C12, UV) Rf=0,44. RMN ΣΗ (DMSO-dg )J
7,69 (s, 1H, NH); 7,03-7,98 (quarteto AB, J=8,6 Hz, 4H); 7,3-7,1 (m, 5H); 6,48 (d, J=8,3 Hz, 1H, NH) ; 5,35-5,2 (m, 1H); 4,38 (s, 2H, CH20); 3,5 (s, 3H, 0020Ηβ); 2,85-2,6 (m, 2H,
CH2). RMN 13C (DMSO-dg)<5
171,7; 155,5; 141,3; 138,1; 135,2; 128,6; 127,7; 127,4; 126,1; 119,8; 64,4; 51,8; 50,6; 41,0; IV (KBr) cm-1 3340 (br); 1735; 1690; 1660; 1600; 1550; 1513; 1440; 1418. Análises Calculadas para cp8H2o'í2°4: σ“65,84; H-6,14j. N-8,53. Resultados Experimentais: C—65,94; H-6,20; N-8,84.
A uma solução agitada de N-(4-hidroximetil-fenil)-N’-/3-(metil 3-fenilpropionato27ureia (2,30 g, 7,01 mmol) em 230 ml de CH2C12 adicionou-se MnOg (3,00 g, 34,5 mmol) de uma só vez sob a forma sólida.A suspensão reaccional foi agitada 44 horas,.e posteriormente filtrada através de Celite. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia lu-
minosa (EtOAc/hexano 3/7, Gel de Sílica) para se obter 1,14 g (50 /) da N-(4-formil-fenil)-N’-/3-metil 3-fenilpropionato}/ureia desejada. Uma quantidade adicional de 0,518 g (23 %) do material foi obtida a partir de uma lavagem copiosa da Celite com CHgClg, CH^CN, e EtOH, seguida de purificação por Cromatografia luminosa: TLC (0,5/9,5 CH3OH/CH2CH2, UV) Rf=0,38; RMN ΣΗ (DMSO-dg)J
9,79 (s, 1H, CHO); 9,11 (s, 1H); 7,76 (d, 2H, J=8,6 Hz);
7,57 (d, 2H, J=8,6 Hz); 7,4-7,2 (m, 5H); 7,02 (d, 1H, J=8,4 Hz, CHNH); 5,18-5,10 (m, 1H, CH); 3,54 (s, 3H, 0020Ηβ); 2,95-2,82 (m, 2H). RMN 13C (DMSO-dg)J
191,3; 170,9; 153,8; 146,2; 142,1; 131,1; 129,6; 128,4;
127,2; 126,3; 117,0; 51,5; 51,5; 50,0; 40,6. IV (KBr) cm-1 3370; 3320; 1727; 1687; 1669; 1595; 1560; 1544; 1435; 1365; 1222; 1165; TLC (3/7 EtOAc/hexano) Rf=0,48. Análise Calculadas para C1gHjLgN2O^:C-65-7O; H-5,61; N-8,51. Resultados Experimentais 0-65-68; H-5,47; N-8,12.
A uma suspensão agitada de N-(4-formil-fenil)-N’-/3-(metil 3-fenilpropionato_)7ureia (1,44 g, 3,49 mmol) em 230 ml de MeOH e 50 ml de água adicionaram-se 14 ml de NaOH (14 mmol). A mistura reaccional tornou-se homogénea uma hora depois. Decorridos 3,5 horas, a solução reaccional foi concentrada para remoção do MeOH, e diluída para um volume total de 250 ml com água. Esta solução foi lavada com EtOAc (100 ml). A camada aquosa foi parcialmente concentrada para remoção dos vestígios de EtOAc e o pH ajustado para 1 com 17 ml de HC1 IN. A goma formada e a suspensão foram agitadas durante a noite. A goma solidificou-se e o sólido resultante foi isolado por filtração. 0 pó branco foi seco a vácuo (< 0,2 mm, 402C) para se obterem 1,06 g (97 %) da ureia desejada: p.f.145-148°C: RMN τΗ (DMSO-dg)ò
12,35 (br s, 1H); 9,79 (s, 1H, CHO); 9,15 (s, 1H, NH); 7,76 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,57 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,45-7,2 (m, 5H,
Ph); 7,04 (d, ÍH, J=8,4 Hz); 5,2-5,05 (m, ÍH); 2,9-2,7 (m,
2H); RMN 13C (DMSO-dg)^
191,5; 191,0; 172,0; 153,8; 146,2; 142,5; 131,1; 129,6;
128,4; 126,4; 117,0; 50,0; 40,8. IV (KBr) cm-1 3400; 3360; 3060; 1720; 1690; 1673; 1660; 1560; 1540; 1166. Análises Calculadas para θιγΗ^θ^Ο^ (0,11 1^0): C-64,93; H-5,21; N-8,91. Resultados Experimentais: C-64,90; H-5,10; N-8,85.
EXEMPLO 32
Preparação de
N-(4-hidroximetil-fenil)-N '-/3- (ácido 3-fenilpropiónico_)7ureia
A uma solução agitada de N-(4-hidrometil-fenil)-N'-/3-(metil) 3-fenilpropionato)_7ureia, preparada segundo a técnica descrita no Exemplo 31, (0,500 g, 1,52 mmol) em 25 ml de CH^OH adicionaram-se 5 ml de NaOH IN e 5 ml. A evolução da reacçâo foi regulada por meio de HPLC. Após 1,5 h, a mistura reaccional foi parcialmente concentrada para remoção do CH^OH. A mistura reaccional foi então diluída com 20 ml de água e acidificada com 5 ml de H01 1 N. Formou-se uma goma após a acidificação.
A mistura reaccional foi diluída com 5 ml de OH^OH foi agitada durante a noite. A pasta resultante foi filtrada para se obterem após a secagem, 0,35 g (73 da ureia sob a forma de um pó branco floculento: p.f. 138-140°C: RMN (BMSO-dg)
J 12,3 (br s, ÍH, COOH); 8,54 (s, 1H, NH); 7,45-7,1 (m, 9H, Ar e Ph); 6,75 (d, J=8,5 Hz, ÍH); 5,11 (q aparente, ÍH); 5,01 (br s, ÍH); 4,38 (s, 2H); 2,85-2,65 (m, 2H); RMN 13C (DMSO172,1; 154,4; 142,9; 139,0; 135,2; 128,4; 127,2; 127,0; 126,4; 117,4; 62,8; 50,0; 41,1. IV (KBr) cm-1 3400; 3340; 1710;
1660; 1550; 1420; 1320; 1240.
C17H18N2°4: C 64, 96’ H“5’77’
-tais: C-64,70; H-5,59; N-8,78
Análises Calculadas para ......
N-8,91. Resultados ExperimenEXSMP10 33
Preparação de
N-(4-cianofenil)-R'-/3-(3-(3’-hidroxi-4’-metoxifenil)ácido propiónicoJJ7 areia
Uma suspensão agitada de 3-hidroxi-4-metcxibenzaldeído (15,2 g, 100 mmol) e NH^OAc (15,4 g, 100 mmol) numa mistura de 45 ml de EtOAc e 5 ml de água foi aquecida a 45°C. Adicionou-se ácido malónico (10,4 g, 100 mmol) sob a forma sólida e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 19 horas. A suspensão reaccional arrefecida foi filtrada, o sólido lavado com abundância de EtOAc, para se obterem 12,59 g, (50 %) do produto bruto sob a forma de um pó marfim. 0 produto bruto (10,0 g) foi transformado numa pasta em EtCH e filtrado. 0 sólido foi seco ao ar obtendo-se 8,5 g (40 ¢) de ácido 3-amino-3-(3'-hidroxi-4’-metoxifenil)propiónico sob a forma de um pó branco: p.f. 215-217°C: RMN 1H (D20)J
7,1-6,9 (m, 3H); 4,6-4,5 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,95-2,7 (m, 2H) ; RMN 13C (D20)<S
178,6; 149,3; 146,4; 130,4; 120,9; 115,4; 114,0; 57,2; 53,6; 41,7. Análises Calculadas para CqoR13RlO4* c“5°,9O; H-6,2C; N-6,62. Resuldatos Experimentais: 0-56,57; H-6,19; N-6,75.
A uma suspensão agitada de 4-cianofenil isocianato (1,44 g 10,0 mmol) em 25 ml de CH^CN adicionou-se rapidamente uma so-
lução de ácido 3-amino-3-(3'-hidroxi-4'-metoxifenil)propiónico (2,11 g, 10,0 mmol) e NaOH (0,40 g, 10 mmol) em 20 ml de CH^CN/água 1 : 1. Após 17 horas, a mistura reaccional foi par cialmente concentrada para se remover o CH^CN. A mistura reac cional foi então diluída com 75 ml de água e lavada com EtOAc (2 x 50 ml ea.). 0 pH da mistura reaccional foi ajustado para 0-1 com 11 ml de HC1 IN. A goma formou-se após acidificação e a camada aquosa foi decantada a partir da goma e esta foi lavada com água. A goma foi transformada numa pasta em CHCl^ (100 ml) e agitada durante a noite. 0 pó resultante foi isolado por filtração. Este sólido foi dissolvido em EtOH (100 ml) e concentrado num óleo fraco. 0 óleo foi transformado numa pasta em 100 ml de CHCl^ em refluxo. A suspensão arrefecida foi filtrada e o sólido foi seco ao ar, para se obterem 2,6 g (73 fi) da ureia sob a forma de um sólido branco sujo: RMN Σ0 (DMSO-dg)J
12,3 (br s, 1H); 9,1 (s, ÍH); 8,94 (s, 1H); 7,74 (d, 2H,
J=8,7 Hz); 7,54 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,0-6,7 (m, 4H); 5,02-4,95 (m ÍH); 3,72 (s, 3H); 2,8-2,6 (m, 2H); Rffl 130 (DMSO-dg) £ 172,1; 153,8; 146,7; 146,3; 144,8; 135,0; 133,3; 119,5;
117,5; 117,0; 113,9; 112,4; 102,5; 55,7; 49,5; 41,0: IV (KBr) cm-1 3370; 2225; 1720; 1700; 1680; 1600; 1540; 1510; Análises Calculadas para Ο^θΗ^γΝ^Ο^-(0,11 ^0) :
C-58,60; H-4,10; N-11,39· Resultados Experimentais: C-58,58; H-4,40; N-11,32.
EXEMPLO 34
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N '-(ácido 3-nonanóico)ureia
Uma solução de metil trans-2-nonenoato (3,40 g, 20,0 mmol) e
benzil amina (2,2 ml, 2,1 g, 20 mmol) em 50 ml de MeOH foi agitada durante 12 dias à temperatura ambiente. A evolução da reacção foi regulada por Cromatografia em camada fina (EtOAc/ /hexano 1 : 1, UV). A solução reaccional foi então submetida a refluxo durante 1 hora, sem alteração observável por TLC (Cromatografia em Camada Pina). A mistura reaccional foi concentrada e o produto bruto foi purificado por Cromatografia Luminosa (EtOAc/hexano 2,5/7,5) para se obter 4,00 g (72 de metil N-benzil 3-aminononanoato sob a forma de um óleo:
A uma solução de metil N-benzil 3-aminononanoato (3,50 g,
12,6 mmol) em 35 ml de etanol adicionou-se 100 mg de Pd/C 5% e a suspensão resultante foi tratada com 50 psi de H2 numa misturadora do Tipo Parr. Adicionaram-se, 3 horas depois, 100 mg de Pd(OH)2/C e a hidrogenólise foi continuada durante 19 horas. A mistura reaccional foi então filtrada através de Celite para remoção dos catalisadores, e concentrada para se obterem 2,43 g (100 ¢) de um óleo amarelo pálido, o qual revelou ser uma mistura de metilo e etilo 3-aminononanoato 79/ /21 respectivamente. éster metílico: RJ,TN (CDCl^
0,9-0,8 (m, 3H); Esta mistura foi directarente usada na reacção que se segue.
A uma solução agitada de metil 3-aminononanoata e etil 3-aminononanoato (80/20, 2,00 g, 10,4 mmol) em 35 ml de acetato de etilo adicionou-se 4-cianofenil isocianato (1,50 g, 10,4 mmol’
sólido, de uma só vez. A suspensão resultante foi agitada durante 7 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido lavado com éter (50 ml) e seco ao ar, para se obterem 2,91 g (84 fé) de uma mistura dos compostos desejados, N-(4-cianofenil)-N’-/3-(metilnonanoat0^7ureia e N-(4-cianofenil)-N'-/~3-(etilnonanoato27ureia 79 : 21 sob a forma de um pó branco. Ss
(!
A uma suspensão agitada de uma mistura de N-(4-cianofenil)-N'-/3-(metilnonanoato}7ureia e N-(4-cianofenil)-Ν'-/3-(etil nonanoato)_7ureia 79 : 21 (2,50 g, 7,52 mmol) numa mistura de metanol (100 ml) e água (25 ml) adicionaram-se 30 ml de NaOH IN. A evolução da reacção foi regulada por HPLC. A reacção terminou 21 horas depois, o metanol foi removido a vácuo e a pasta resultante foi diluída com 150 ml de água. Esta pasta foi filtrada e o sólido lavado com água. 0 sólido foi seco a vácuo originando 2,07 g (81 fé) da ureia sob a forma de um pó branco: p.f. <r23O°C. RMN ΣΗ (DMSO-dg)S
EXEMPLO 35
Preparação de
N-(4-formilfenil)-N'-/3-(3-(3-piridilo)ácido propiónico)7~ ureia
A uma solução agitada arrefecida (4-C) de 1,1’-carbonil-di-imidazole (3,24 g, 20,0 mmol) e imidazole (2,04 g, 30,0 minoL em 65 ml de THP adicionou-se uma solução de metil 3-amino-3-(3-piridil) propionato (3,60 g, 20,0 mmol) em 25 ml de THF durante 10 minutos. Após agitação durante um período adicional de 15 minutos, a banho gelado foi retirado. 45 minutos depois uma solução de 4-aminobenzaldeído (2,42 g, 20,0 mmol) em 100 ml de THF foi rapidamente adicionada à mistura reaccional, tendo esta então sido aquecida a refluxo durante 24 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi purificado por Cromatograf ia luminosa (Sílica Gel, CH^OH/C^C^ 6,5/ /93,5) para se obter 5,01 g do produto bruto. Este produto bruto foi purificado por Cromatografia luminosa (Sílica Gel, CH^OH/CH^Cl^ 0,5/9,5) obtendo-se 3,41 (52 de N-(4-formilfenil)-N-/3-(metil-3-(3-piridil)propionato_)_7ureia, sob a forma de uma espuma amarela, Uma amostra pequena foi recristalizada a partir de EtOAc para ser posteriormente submetida a análise, o restante foi usado directamente na reacção seguinte. RMN ΣΗ (DMSO-dg)c/
9,79 (s, 1H); 9,16 (s, 1H); 8,59 (a, 1H); 8,46 (d, J=3,l Hz, 1H); 7,9-7,7 (m, 3H); 7,65-7,5 (m, 2H); 7,37 (dd, J=4,8 Hz, 1H); 7,12 (s, J=8,2 Hz, 1H) ; 5,25-5,15 (m, 1H); 5,36 (s, 3H); 3,35-2,90 (m, 2H); RMN 13C (DMSO-dg)^
191,4; 171,3; 154,4; 148,6; 147,5; 145,5; 137,3; 135,0; 131,4; 130,7; 123,9; 118,0; 52,0, 48,4; 39,8. Análise Calculada para C17H17N3O4: C-62,38; H-5,24; N-12,84. Resultados Experimentais: C-62,01; H-5,18; A uma suspensão agitada de N-(4-formilfenil)-N’-/3-(metil 3-(3-piridilo) propionato_)7ureia em 90 ml
de uma mistura de MeOH e água 5/4 adicionou-se 7,60 ml de HC1 1 N seguido de 15,2 ml de NaOH IN. 26 horas depois, a mistura reaccional foi parcialmente concentrada para remoção do MeOH, e diluída com 50 ml de água. A solução reaccional foi então lavada com CH2C12 (3x50 ml). A camada aquosa foi descorada com ..orit A, filtrada através de Celite e liofilizada. 0 resíduo foi dissolvido em 100 ml de etanol e filtrado para remoção do NaCl insolúvel. 0 filtrado foi concentrado, o resíduo dissolvido em 25 ml de água e liofilizado. 0 resíduo foi purificado por Cromatografia de fase reversiva e liofilizado, ohtando-se 1,92 g (76 /) da ureia sob a forma de pó branco: p.f. 2OO-2O5°C decomp. Μ XH (D20)
9,71 (s, IH, CHO); 8,54 (s, IH); 8,42 (d, J=4,9 Hz, IH); 7,9-7,7 (m, 3H); 7,6-7,4 (m, 3H); 5,14 (t, J=7 Hz, IH); 2,8-2,65 (m, 2H). RMN 130 (D20)J
194,7; 178,3; 155,8; 147,5; 146,7; 145,4; 138,5; 135,1; 131,6 129,9; 124,2; 118,3; 50,1; 43,7. Análise Calculada para C16H14N3°4Na (°’10 K2°): C-56,83; H-4,27; N-12,43. Resultados Experimentais: 0-56,80; H-4,27; N-12,43.
EXEMPLO 36
Preparação de
Sal sódico de N-(4-cianofenil)-N'-/3-(ácido 4-fenilbutanóίο o_)_7 ureia
Uma suspensão agitada de fenil-acetaldeído (6,08 g, 50,6 mmol e metil (trifenilfosforanilideno)-acetato em 150 ml de CH^CN foi aquecida a refluxo durante 1,75 h. A evolução da reacção foi regulada por TLC (EtOAc/hexano 1/9)· A mistura reaccional
foi concentrada e o resíduo transformado numa pasta em 100 ml de EtOAc/hexano 0,8/9,2. A pasta foi filtrada para remoção do excesso de reagente de Vfittig e o óxido de trifenilfosfina. 0 filtrado foi concentrado e purificado por Cromatografia Luminosa (coluna 80 mm id, Silica Gel, EtOAc/hexano 8/92) para se obter 7,17 g (80 ¢) de uma mistura cis e trans de metil 4-fenilbut-2-enoato 0,39-0,61. Isómero trans: RMN (CDCipú*
Uma solução de benzilamina (2,14 g, 20 mmol), cis e trans metil 4-fenilbut-2-enoato (3,52 g, 20,0 mmol) 39 : 51 em 50 ml de MeOH foi agitada durante 11 dias à temperatura ambiente. A reacção foi então concentrada e purificada por Cromatografia Luminosa (coluna de 60 mm, Sílica Gel, EtOAc/hexano 4/6) para se obter 2,00 g (35 %) de metil N-benzil-3-amino-4-fenilbutanoato, sob a forma de um óleo: RMN ^H (CDCl^
A uma solução da amina anterior (1,80 g, 6,35 mmol) em 50 ml de MeOH adicionaram-se 0,18 g de Pd/OH^C 20 /í. A mistura reaccional foi então tratada com 50 psi de hidrogénio, numa misturadora do Tipo Parr, durante 36 horas. A mistura reaccio-nal foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado para se obterem 1,18 g (96 %) de metil 3-amino-4-fenilbutanoa-to sob a forma de um óleo turvo: RMN 3H (CDCipj η
7,38-7,17 (m, 5Η); 3,68 (s, 3H, CO2OH3); 3,55-3,42'(m, 1H) ; 2,76 (dd, J=5,7, 13,3 Hz, 1H); 2,61 (dd, J=8,l, 13,3 Hz, 1H); 2,50 (dd, J=4,l, 15,9 Hz, 1H); 2,32 (dd, J=8,8, 15,9 Hz, 1H); 1,46 (br s, 2H). RMN 13C (CDCl^ó
172,9; 138,5; 129,3; 128,6; 126,5; 51,6; 49,6; 44,0; 41,70.
A uma solução agitada de metil 3-amino-4-fenilbutanoato (1,16 g, 6,00 mmol) em 25 ml de EtOAc adicionou-se 4-cianofenil isocianato (0,858 g, 5,95 mmol). Trinta minutos depois começou a verificar-se a formação de um sólido. Após agitação durante 16 horas, a pasta reaccional foi filtrada obtendo-se 0,858 g (43 /t) da ureia sob a forma de um pó branco. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo transformado numa pasta em éter. Esta pasta foi filtrada para se obter uma quantidade adicional de 0,770 g (38 ¢) de N-(4-cianofenil)-N’-/3-(metil 4-fenilbutanoatoj.7ureia sob a forma de um pó amarelo muito pálido: RMN ΣΗ (DMSO-dg)#
9,03 (s, 1H, NH); 7,64 (d, J=S,8 Hz, 2H); 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H); 7,35-7,15 (m, 5H); 6,42 (d, J=8,5 Hz, 1H); 4,29-4,13 (m, 1H); 3,58 (s, 3H, CO2CH3); 2,9-2,73 (m, 2H); 2,6-2,41 (m, 2H) RMN 13C (DMSO-dg)#
171,4; 153,9; 144,8; 138,2; 133,1; 129,1; 128,3; 126,3;
119,4; 117,4; 102,4; 51,4; 48,0; 39,9. IR (KBr) cm1 3340; 3320; 2220; 1740; 1673; 1596; 1537; 1508; 1322; 1239; 1175. Análises Calculadas para C^gH^gN^y 0-67-64; H-5,67; N-12,46 Resuldatos Experimentais: 0-67,56; H-5,73; N-12,39.
A uma suspensão agitada de N-(4-cianofenil)-N’-/3-(metil 4-fenilbutanoatojb7ureia (1,52 g, 4,51 mmol) em 65 ml de uma mistura de metanol/água 4,5/2 adicionaram-se 4,51 ml de NaOH IN. Após agitação à temperatura ambiente durante 19 horas, a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo, durante 3,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo transformado numa pasta em CH3CN (50 ml/5 ml). A pasta resultante
foi filtrada. 0 sólido foi seco a vácuo, obtendo-se 1,19 g (76 $) da ureia desejada sob a forma de um pç branco: RMN (DMSO-dg)J
11,12 (br, s, 1H); 8,20 (br s, 1H); 7,9-7,45 (m, 4H); 7,4-7,1 (m, 5H); 4,1-3,9 (m, 1H); 2,95 (dd, J=5,9, 12,7 Hz, 1H); 2,72 (dd, J=8,2, 12,7 Hz, 1H) ; 2,2-2,0 (m, 2H);RMN 13C (DMSO-dg)ú 175,5; 154,7; 146,3; 139,9; 132,7; 129,2; 127,9; 125,6;
119,8; 117,3; 100,8; 49,4; 40,6. IV (KBr) cm-1 3440; 2226; 1687; 1592; 1573; 1536; 1511; 1410; 1320; 1242; 1175. Análises Calculadas para Cpg^gN^O^ (1,05 H20): C—59,33; H-5,01; N-11,53. Resultados Experimentais C-59,30; H-4,93; N-11,50.
EXEMPLO 37
Preparação de
Sal sódio de N-(4-cianofenil)-N'-/3-(ácido 5-fenilpentanólco/7ureia
Uma suspensão agitada de 3-fenilpropionaldeído (6,71 g, 50,0 mmol) e metil (trifenilfosforanaldeído)-acetato (2,51 g, 75,0 mmol) em 150 ml de acetonitrilo foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional arrefecida foi concentrada. 0 resíduo foi transformado em pasta em EtOAc/hexano 1/9 (100 ml), e filtrado. 0 filtrado foi purificado e concentrado por Cromatografia Luminosa (EtOAc/hexano, Sílica Gel) para se obter 8,41 g (88 %) de metil 5-fenilpent-2-enoato sob a forma de um óleo: RMN XH (ODCl^á
7,35-7,13 (m, 5H); 7,00 (dt, 1H, J=6,8, 15,7 Hz); 5,84 (dt, 1H, J=l,5, 15,7 Hz); 3,70 (s, 3H); 2,76 (t, 2H, J=7,5 Hz); 2,58-2,45 (m, 2H); RMN 13C (CD013)£
166,9; 148,3; 140,6; 128,4; 128,2; 126,1; 121,3; 41,3; 34,2; 33,8.
Uma solução de metil trans-5-fenilpent-2-enoato (5,71 g, 30,0 mmol) e benzilamina (3,28 ml, 30,0 mmol) em 80 ml de metanol foi agitada durante 51 horas. A solução reaccional foi concen trada e o resíduo purificado para se obterem 2,64 g (46 %) da olefina de iniciação e 4,56 g (51 %) de metil N-benzi1-3-amiηο-5-fenilpentanoato, sob a forma de um óleo límpido: RMN 1H (CDCipj
7,4-7,13 (m, 10H); 3,78 (dd sobreposto, 2H, NCH2);
3,66 (s, 3H, CO2CH3); 3,06 (m, 1H); 2,68 (m, 2H0; 2,51 (d,
2H, J=6,l Hz); 1,9-1,7 (m, 2H); 1,53 (br s, 1H). RMN 13C (CDCl3)<f
172,7; 142,0; 140,4; 128,3; 128,1; 126,9; 125,9; 53,7; 51,5; 50,8; 38,8; 36,1; 32,0. IV (KBr) cm-1 3080; 3040; 2950; 2860; 1730; 1500; 1460; 1440; Análise Calculada para CpgH^NO^ 0-76,74; H-7,80; N-4,71. Resultados Experimentais: C-77,H; H-7,93; N-4,75.
A uma solução de metil N-benzil-3-amíno-5-fenilpentanoato em 50 ml de metanol adicionou-se 100 mg de ?d(0K)2· Esta suspensão foi tratada com 50 psi de hidrogénio numa misturadora tipo Parr. Adicionaram-se 100 mg de Pd(0H)2 a 20 / após 15 e 39 horas. 63 horas depois a mistura reaccional foi filtrada através de Celite para remoção do catalisador e o filtrado concentrado para originar 2,71 g (97 ¢) de metil 3-amino-5-fenilpentanoato sob a forma de um óleo límpido: RMN ^H (CDC13) KLI 7,35-7,14 (m, 5H, Ph); 3,68 (s, 3H, CO2CH3); 3,28-3,15 (m, 1H, CHN); 2,82-2,48 (m, 2H, CH2Ar); 2,50 (dd, 1H, J=4 Hz, 15,7 Hz); 2,31 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 15,7 Hz): 1,78-1,6 (m, 2H); 1,47 (s, 2H, NH2). RMN 13C (CDCipj*
172,8; 141,6; 128,4; 128,3; 125,8; 51,5; 47,9; 42,5; 39,5; 32,4. IV (KBr) cm1 3390; 3330; 3040; 2960; 2860; 1730;
1660; 1500; 1454; 1437. Análises Calculadas para ^^2^17^^21 0-69-54; H-8,27; N-6,76. Resultados Experimentais.: 0-69,98; H-8,08; N-6,30.
A uma solução agitada de metil 3-amino-3-fenilpentanoato (2,0 g, 9,99 mmol) em 35 ml de acetato de etilo adicionou-se 4-cianofenil isocianato (1,44 g, 9,99 mmol). 24 horas depois, a mistura reaccional foi concentrada. 0 resíduo foi transformado numa pasta em 50 ml de éter e a pasta foi filtrada para se ohter após secagem 3,01 g (86 %) da ureia sob a forma de um pó branco sujo: RMN 1H (DMSO-dg)#
9,0 (s, IH); 7,65 (d, 2H, J=8,8 Hz); 7,57 (d, 2H, J=8,8 Hz);
7,22 (m, 5H, Rh); 6,47 (d, IH, J=8,7 Hz, NH); 4,0 (m, IH);
3,57 (s, 3H, CH-J; 2,7-2,5 (m, 4H); 1,77 (m, 2H) contaminado J -1
3340; 2240; 1730; 1680;
cm com acetato de etilo. IV (KBr) 1660; 1550; 1520; 1320; 1240.
A uma suspensão agitada de ureia anterior (2,50 g, 7,11 mmol) numa mistura de 150 ml de metanol e 30 ml de água adicionou-se 28 ml de NaOH IN. A evolução da reacção foi monitorizada por HPLC. Após 44 h a mistura reaccional foi parcialmente con centrada para remoção do metanol e o resíduo foi transformado em pasta em 100 ml de água. A pasta resultante foi filtrada para ss obter após secagem a vácuo, 2,11 g (83 %) do produto sob a forma de um sólido branco: RMN ^H (DMSO-dg)#
10,93 (br s, IH); 7,95 (br s, IH); 7,73 (d, 2H, J=8,4 Hz); 7,54 (d, 2H, J=8,4 Hz); 7,14 (m, 5H); 3,9 (m, IH); 2,56 (m, 2H); 2,23 (d, 2H, J=4,4 Hz); 1,7 (m, 2H). IV (KBr) cm1 3420; 3160; 3080; 3020; 2920; 2228; 1698; 1690; 1594; 1572; 1542; 1512; 1408; 1320; 1240; 1176. Análise Calculada para O^gH^gN^O^Na (1,32 HgO): C-59,56; N-5,43; N-10,97. Resultados Experimentais C-59,26; H-5,10; N-11,10.
EXEMPLO 38
Preparação de
N-(4-cianofenil)-N'-/3-(3-(4'-nitrofenil)ácido propiónico.)7ureia - Sal de Sódio
Uma suspensão agitada de acetato de amónio (30,8 g, 400 mmol) e 4-nitrobenzaldeído (30,2 g, 200 mmol) em 50 ml de etanol a 95 % foi aquecida a 45°C. À pasta fina resultante foram adicionados 75 ml de etanol a 95 % θ ácido malónico (20,8 g, 200 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 24 horas. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada e o sólido lavado com bastante etanol. 0 sólido foi seco ao ar para se obter 42,55 g do produto bruto sob a forma de um pó cor de laranja pálido. 0 produto bruto (35 g) foi transformado numa pasta em 300 ml de água aquecido para 552C e o pH ajustado para 1 com HCl concentrado. Após o arrefecimento até atingir a temperatura ambiente, a pasta foi filtrada e o sólido lavado com água. 0 filtrado foi concentrado para aproximadamente 250 ml e o pH ajustado para 7 com NaOH IN. A suspensão resultante foi agitada durante a noite e posteriormente filtrada. 0 sólido foi seco a vácuo para originar 4,95 g (14 7G de ácido 3-amino-3-(4’-nitrofenil)propiónico sob a forma de um pó branco: RMN ^H (i^O/NaOD/TSP)^
8,15 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,56 (d, J=8,7 Hz, 2H); 4,38 (t, J= =7,3 Hz, 1H); 2,72-2,52 (m, 2H). RMN 13C (LgO/NaOU/TSP)^ 182,2; 155,3; 149,3; 130,1; 126,6; 55,6; 49,5.
A uma suspensão de 4-cianofenil isocianato (2,74 g, 19,0 mmol) em 30 ml de água. A suspensão reaccional tornou-se homogénea após completada a adição. A mistura reaccional foi agitada durante 6 horas, então parcialmente concentrada para remoção do CH^CN. Uma pequena quantidade do sólido que se for-
mou foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado até à obtenção de um óleo fino e posteriormente diluído com 50 ml de EtOH. A pasta resultante foi filtrada e o sólido lavado com EtOH. 0 sólido foi seco a vácuo, para se obterem
8,04 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H); 5,17 (t, J= =6,9 Hz, 1H) ; 2,85-2,65 (m, 2H). RMN 13C (L2O/TSP)J
1180. Análises Calculadas para C^yH-^N^O^Na (1,13 H20): C-51, 45; H-3,88; H-14,22. Resultados Experimentais: C-51,32; H-3,6 N-13,98.
EXEMPLO 39
Preparação de (S)-N- (4-cianofenil )-N'-/3-(ácido 3-(3-piridilo)propiónicoJVureia
A uma solução agitada de 3-piridinocarboxaldeído (21,4 g,
0,20 mmol) em benzeno (250 ml) adicionou-se (S)-1-fenil-etilamina (24,2 g, 020 mmol). A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 2 horas, com um funil Lean-Stark. Permitiu-se o arrefecimento da mistura reaccional até atingir a temperatura ambiente e esta foi concentrada. A purificação do resíduo por destilação originou 40,8 g (97 %) de N-/TS)-l-fer±il-etilJ_7piridina-3-carboxaldimina (1): pe. 123°C/O,25 Torr: RMN XH (300 MHz, CLCl^tf
1,59 (d, J=6,6 Hz, 3H); 4,55 (q, J=6,6 Hz, 1H); 7,21-7,46 (m, 6H); 8,14 (d, J=7,9 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,62 (d, J=3,4
t/3
Hz, 1H); 8,7 (s, 1H) . RI,71 13C (75,5 MHz, CDOl^
155,3; 151,3; 150,2; 144,6; 134,5; 131,7; 125,4; 126,9;
125,4; 123,4; 69,9; 24,7.
Uma suspensão agitada de 32,7 g (5 equivalentes) de pó de zin co activado em 300 ml de THF foi aquecida a refluxo sob I^· Várias porções de 0,1 ml de bromoacetato de metilo foram adicionadas com agitação vigorosa, para iniciar a reacção. Quando a mistura reaccional adquiriu uma coloração verde, adicionaram-se 21,0 g (0,100 mmol) de N-/TS)-l-fenil-etilj_7-piridina-3-carboxaldimina em 100 ml de THF. Seguidamente, adicionaram-se 37,9 ml (4 eq.) de bromoacetado de metilo, cuidadosamente, durante 45 minutos, à mistura em refluxo. A mistura foi submetida a refluxo por um período adicional de 10 minutos, arrefecida para a temperatura ambiente diluída com 500 ml de THF, e a mistura reaccional foi temperada com 150 ml de K^COy Uma agitação rápida durante 45 minutos originou uma suspensão. A camada de THF foi decantada e o resíduo foi lavado com THF. As camadas de THF combinadas foram concentradas e o óleo bruto resultante dissolvido em acetato de etilo. A mistura reaccional foi seguidamente lavada com água e uma solução salina, seca (MgSO^) e concentrada para se obterem 23,2 g (92 %) de uma mistura dos diastómeros (1:1) da/S-lactama (4S) e (4R)/TS)-N-fenil-etil7-3-amino-3-(3-piridil)propionato e /3- (fenil-etilamina)- (3-?iridil)metilpropionato.
produto obtido a partir da reacção anterior foi dissolvido em 200 ml de HCl 6N. A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 15 minutos e arrefeceu-se até atingir a temperatura ambiente, foi parcialmente concentrada e o pH ajustado a 4-5 com resina básica. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em metanol, seco sobre MgSO^, filtrado e concentrado, para se obter um óleo que compreendia uma mistura dos diasterómeros, ácido N-(S)70
-fenil-etil-3-(R,3)-amino-3-(3-piridil)propiónico. Ao resíduo (24,8 g) obtido a partir da técnica anterior adicionaram-se 19,8 g (0,24 mmol) de álcool benzílico em 200 ml de cloreto de metileno e 1,0 g de DPAP. A mistura reaccional foi arrefecida para 0-C e adicionaram-se 37,7 g (0,18 mol) de DCC em 100 ml de cloreto de metileno. Permitiu-se o aquecimento da mistura até à temperatura ambiente e esta foi agitada durante um período adicional de 12 horas. A mistura reaccional foi en tão filtrada para remoção do DOU e lavada com água, solução salina e seca com KgSO^. Após cromatografia em sílica (eluição com hexano/acetato de etilo 1:1), foram isoladas 3,91 g (12 7) de benzil h-/(S)-feni-etil7-3-(S)-amino-3-( 3-piridil)propionato a partir da mistura de diasterómeros sob a forma de um óleo. RMN 1K (300 MHz, CDOl^cf
A uma suspensão agitada de 3,0 g do mesmo éster amino e um peso igual de Pd/C 10 7 em metanol seco (50 ml); foi adicionado formato de amónio anidrido (5,2 g, 83 mmol), duma só vez sob azoto. A mistura reaccional resultante foi agitada sob refluxo durante 6 horas e, em seguida, procedeu-se à remoção do catalisador através de celite. A mistura reaccional foi concentrada e submetida a refluxo em metanol (30 ml), enquant se adicionava lentamente 30 ml de acetato de etilo durante 15 minutos. Permitiu-se o arrefecimento da pasta até atingir a temperatura ambiente, e procedeu-se à filtração para se obter 457 mg do/3-amino ácido, ácido (S)-3-amino-3- (3-piridil) propió nico. 0 resíduo obtido a partir do filtrado foi re-submetido às condições anteriores, para se obterem outros 210 mg do
Γ
BAD ORIGINAL
p>-aminoácido, ácido (S)-3-amino-3-(3-piridil)propiónico. 0 rendimento total foi de 667 mg (48 /) do aminoácido. RMN Sí (300 MHz, D2)j
2,98 (dq, 1=13,2, 6,9 Hz); 4,73 (t, 1=7,3 Hz, 1H); 7,52 (dd, 1=17,5, 5,0 Hz, 1H); 7,96 (d, J=8,0 Hz, 1H); 8,55 (d, 1=20 Hz, 1H); 8,59 (s, 1H) . RMN 13C (75,5 MHz, CDCl^
176,6; 149,5; 147,7; 136,3; 132,6; 124,9; 50,5; 40,0.
A uma solução de hidróxido de sódio (120 mg, 3 mmol) e 498 mg (3,4 mmol) do ácido (S)-3-amino-3-(3-piridil)propiónico em metanol (45 ml) foi rapidamente adicionada solução de p-cianofenil isocianato em acetato de metilo (65 ml). A temperatura reaccional era de 2-5°C após a adição, foi então durante 15 minutos e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml) e acetato de etilo (5 ml) e submetido a refluxo, até cue a solução se tornasse turva (2 a 5 mn). A esta mistura adicionou-se acetato de etilo (45 ml) lentamente, e terminou o período de aquecimento a meio da adição. Permitiu-se o arre fecimento lento para 45-C, sendo ao mesmo tempo o sólido remo vido por filtração. 0 sólido foi lavado com acetato de etilo (2 x 2,5 ml) e seco para se obterem 900 mg (90 /) do produto sob a forma de um sólido branco:
/V_725 - 59,5° (c 5,12, H20) . RMN ΣΗ (300 MHz, D20) J 2,69 (dd, 1=7,2, 1,8 Hz, 2H); 5,09 (t, 1=6,4 Hz, 1H); 7,26 (d, 1=878 Hz, 2H); 7,39 (dd, J=7,9, 4,9 Hz, 1H); 7,45 (d, 1= =8,8 Hz, 2H); 7,81 (dt, 1=8,0, 1,5 Hz, 1H); 8,36 (dd, 1=4,9,
1,2 Hz, 1H); 8,49 (d, 1=1,8 Hz, 1H) ; RMN 13C (75,5 MHz, D20)J 178,5; 156,0; 147,6; 146,8; 143,3; 138,6; 135,2; 133,4; 124,3 120,1; 118,8; 113,8; 50,2; 43,8. Análises Calculadas para Cl6H13N4NaO3,5H2° 043,10) <5·
C-56,01; H-4,17; N-16,03. Resultados Experimentais: C-56,10; H-4,08; N-16,14.
bad °R/g//val
J
EXEMPLO 4-0
Conversão de (S)-N-(4-cianofenil)-N'-/3-(ácido 3-(3-piridilo)propiónico)7ureia no sal de sódio do ácido (S)-N-(4-carbamoilfenil)-N'-/3-(3-piridil)propiónico7ureia
Adicionou-se peróxido de hidrogénio (30 ¢, 0,3 ml, 2,64 mmol) a uma solução agitada de (S)-N-(4-cianofenil)-N’-/3-(ácido 3-(3-piridilo)propíónico_)_7ureia (0,250 g, 0,753 mmol) em etanol (1 ml), água (1 ml) e hidróxido de sódio (6 N, 0,2 ml, 1,20 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 25 minutos à temperatura ambiente, até que o conteúdo do balão se tornasse límpido e a libertação de gás (oxigénio) terminasse. Adicionou-se bissulfito de sódio (0,2 g) à mistura reaccional para eliminar o excesso de peróxido de hidrogénio. A mistura reaccional foi concentrada a vácuo à temperatura ambiente e seguidamente cromatografada. (Coluna de HPLC PRP-1, acetonitrilo 2 7 em água, como eluente) As fracções puras foram combinadas e liofilizadas, para se obterem 0,20 g (76 ¢) do produto desejado sob a forma, de um pó branco cristalino. RMN ^H (Ι^θ) 2,72 (d, 2H, J=7,0 Hz);
5.53 (t, 1H, J=7,0 Hz); 7,37 e 7,73 (quarteto AS, 4H, J=7,l Hz); 7,42-7,48 (m, 1H); 7,88 (d, 1H, J=7,7 Hz); 8,43 (m, 1H);
8.53 (m, 1H).
BAD ORIGINAL
EXEMPLO 41
Preparação do (S)-N- (4-cianofenil)-N'-/3-(ácido fenilpropiónico)7ureia
Separou-se o hidrocloreto do ácido (S)-3-amino-3-fenilpropióp.ico a partir do hidrocloreto do ácido 3-amino-3-fenilpropiónico comercialmente disponível (Aldrich) pelo método de Fisher Scheibler, and G-roh tal como é descrito no Chem. Ber., vol. 43, pgs. 2020-3-(1910). 0 composto, 1,03 g, apresentava um único pico por HPLC (quiral); /0/_7Ρ2θ+2 · 3,0 7 em metanol;
lit /c<_724D + 3,30, 2,95 % eni metanol. Análises Calculadas para C^H^NO^ HC1(H2O) o , 11: C-53,08; H-6,05; N-6,88. Resultados Experimentais: C-53,06; H-6,04; N-6,82.
A uma suspensão agitada do hidrocloreto do ácido (S)-3-amino-3-fenilpropiónico (1,00 g, 6,05 mmol) e 4-cianofenil isocianato (1,0 g, 6,9 mmol) em 50 ml de acetonitrilo adicionou-se 13 mmol de NaOH IN. A solução límpida que se formou imediatamente foi agitada durante a noite antes da remoção dos dissolventes a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido 100 ml de água e lavada com acetato de etilo (2 x 50 ml): A camada aquosa foi acidificada para pH 2 com HCl concentrado para pro duzir um sólido viscoso. A goma obtida após secagem numa estufa a vácuo 1,20 g (64 7) do produto desejado sob a forma de um sólido branco granular. 0 produto apresentou um pico por HPLC usando uma coluna Baicel Chiral pak WH: IV (KBr) cm~^ 3360; 2220; 1710; 1670; 1590; 1540; 1410; 1320; 1240; 1180;
RMN (DMSO-d<) d 9,2 (s, LH); 7,7 (d, 2H, J=3,7 Hz); 7,6 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,3 (m, 5H); 7,1 (d, ÍH, J=8,7 Hz); 5,2 (q, ÍH); 2,8 (m, 2H); /^_7D21~3,45°C, 5,0 % em metanol. Análise Calculada para O^H^N^O^. (H20)o, 5: C-54,29; H-5,05; N-13,23. Resultados Experimentais: C-54,28; H-5,08; N-I2,9o.
BAD ORIGINAL
SXEMPIO 42
Preparação do sal de sódio
X-/3- (2-cianooiridil).7-N '-/3- (3-ácido(3-piridil) propiónico27ureia
Uma solução 2-ciano-5-piridilcarbonilazida (4,05 g, 23,3 mmol) em 100 ml de tolueno seco foi aquecida a 80-20, durante 3 horas. A esta solução arrefecida, adicionaram-se 4,23 g (22,4 mmol) do sal de sódio do ácido 3-amino-3-fenilpropiónico e a pasta foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 dissolvente foi removido e o resíduo cromatografado, usando-se uma fase móvel em água numa coluna preparadora PRP-1. As fracções desejadas foram combinadas e liofilizadas para originarem 1,4 (18 /) de um pó branco macio: IV (KBr) cm 1 3400; 2230; 1700; 1580; 1560; 1400; 1240; RMN 2H (D?O)J
8,5 (m 3H); 7,9 (m, 2H); 7 ,7 (d, ÍH, J=S,7 Hz); 7,45 (m, ÍH)
5,2 (m 1H); 2,8 (m, 2H) . RI .21 13C (D20) cf
181, 2; 158,5; 150 , 5; 149,6; 143,9; 142,6; 141,2; 138,0;
132, 128,6; 127 ,i; 127,0; 120,4; 53,L; 46,5.
EXEMPLO 43
Preoaração da
U-/5-(2-cianopiridil27-K'-/3-ácido(3-fenilpropiónico27ureia
A uma solução do ácido 3-amino-3-fenilpropiónico (2,00 g,
12,0 mmol) em 24 ml de NaOH 0,5N adicionou-se uma solução de 2-ciano-5-piridil isocianato (2,3 g, 13,9 mmol) em 20 ml de acetonitrilo:acetona. A mistura reaccional foi agitada durante a noite e então os dissolventes foram removidos a pressão reduzida, num RotoVac. 0 resíduo foi dissolvido em 150 ml de
partes iguais de água e diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 ml) e acidificado para um.
p?i de 2 a 3 com HC1 diluído. 0 precipitado viscoso foi agitado durante a noite e o produto desejado foi isolado por filtração, para se obterem 1,4 g (37 d) de um pó branco: p.f. 1C'3-1O7°O: IV (KBr) cm'1 3350; 2233; 1700; 1530; 1540; 1235. RO 1H (DLISO-dg)^
9,4 (s, 1H); S,5 (m, (m, 6H); 5,2 (q, 1H) 172,3; 154,3; 143,5; 127,9; 125,4; H%5;
1H); 8,1 (m, 2,3 (m, 2H)
142,3; 142,0 53,2; 51,8.
1H);
Riaí
131
7,9 (m, 1H); 7,2-7 13C (DLÍSO-d J £
2; 130,1; 128,9;
3XRVPL0 44
Preparação de
X- (5- indazolil)-u '- /3-ácido( 3-f enilproriónico)_7u.reia
A uma solução agitada de 1,1'-carbonildi-imidazole (1,82 g,
11,2 mmol) e imidazole (1,14 g, 15,8 mmol) em 30 ml de 1HF à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de metil 3-fenilpropionato (2,0 g, 11,2 mmol) em 10 ml de THP durante 20 mn. Posteriormente uma suspensão de 6-amino-indazole (1,49 g,
11,2 mmol) em 20 ml de ΤΠΡ foi rapidamente adicionada. 1 hora depois, a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 15 horas. A mistura reaccional foi então concentrada. 0 resíduo foi purificado por Cromatografia luminosa (Sílica Gel, metanol/diclorometano 4/95) para se obter uma amostra ligeiramente impura de N-(5-indazolil)-N'-/3-(metil 3-(metil 3-fenilpropionato27ureia. Esta amostra foi purificada por cromatografia luminosa (sílica gel, acetato de etilo/diclorometano 15/84) para se obter 0,85 g (23 do éster desejado, o qual foi usado na reacção seguinte.
A uaa solução agitada de X-(o-indazolil)-N'-/3-metil 3-fenilpropionato^/ureia (0,800 g, 2,36 mmol) em 8 ml de metanol adi cionou-se 2,36 ml de NaOH(aq) IN. Passadas 71 horas, a solução reaccional foi parciaimente concentrada para remoção do metanol e diluída para um volume de 25 ml com água. A pasta resultante foi lavada com acetato de etilo (2 x 25 ml ea). A camada aquosa foi parcialmente concentrada para remoção dos vestígios de acetato de etilo e posteriormente acidificada com 3,0 ml de HC1 IN seguida da adição de 0,5 g de NaOH. Eoro.ou-se uma goma, que se solidificou durante a agitação. A pas ta foi filtrada e o sólido seco, para se obterem 0,56 g (73/·) de ureia: RMN ^H (LMSC-dg)J'
2,38 (dd, 1H)
128,3; 121,5
EXEMPLO 4-5
Sal· de sódio do
N-/5-(2-carbamoilpiridil27-N'-/3-(3-ácido 3-(piridil)propiónico27ureia
A uma solução agitada, do sal de sódio da N-/5-(2-cianopiridilV-N'-/3-( 3-ácido( 3-piridil) propiónicojy7ureia (108 mg,
0,32 mmol) em 3 ml de etanol/água 1 : 1 adicionou-se 0,1 ml de NaOH 6N (0,5 mmol) e 0,15 ml de peróxido de hidrogénio a 30 /. A reacção foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionando-se nesse período de tempo 0,3 g de bissulfito de sódio para temperar a reacção. Os dissolventes fo-
ram removidos a pressão reduzida e os resíduos cromatografados numa Coluna Cromatografica Preparativa PRP-1. As fracções desejadas foram combinadas e liofilizadas para se obter 30 mg da ureia desejada sob a forma de um sólido branco: IV (KBr) cm'1 3400; 1580; 1580; 1550; 1400; 1240; RMN ÃH (D?0)$
8,4 (s, ÍH); 8,3 (s, 2H); 7,8-7,5 (m, 3H); 7,3 (m, ÍH); 5,5 (t, 1H, J=7,3 Hz); 2,5 (d, 2H, J=7,3 Hz). RMN 13C (D20)£
ISO,2; 173,0; 159,8; 151,3; 150,5; 145,9; 143,2; 142,7;
142,3; 139,0; 130,2; 128,1; 127,1; 54,0; 47,5.
BXSEPLO 46
Sal de sódio
V-/3- (2-carbamoilpiridilJ7-H '-/3- (3-ácido 3-fenilpropiónico_)7· ureia
A uma suspensão agitada de N-/o- (2-cianopiridilj_7-N '-/metil 3-(3-fenílpropionatoJJ7ureia (108,0 mg, 0,33 mmol) em 3 ml de etanol/água 1 : 1 adicionou-se 0,15 ml de HaOH 6N (C,90 mmol) e C,15 mmol de peróxido de hidrogénio 30 A reacção foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionando-se nesse período de tempo 0,3 g de bissulfito de sódio para temperar a reacção. Os dissolventes foram removidos a pressão reduzida e os resíduos cromatografados numa Coluna Cromatográfica Preparativa PRP-1. As fracções desejadas foram combinadas e liofilizadas para se obter 90 mg (78 /) da ureia desejada sob a forma de um sólido branco macio: IV (KBr) cm 1 3320; 1680; 1580; 1560; 1410; 1240; RMN ΣΗ (DMSO-dg)£
11,5 (s, ÍH); 9,25 (ε, ÍH) ; 8,75 (s, 1H); 8,1 (d, ÍH, J=9 Hz); 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, ÍH, J=9 Hz); 7,4-7,1 (m, 6H); 5,1 (m, 1H); 2,4 (m, 2H). RMN 13 (DMSO-dg)$
175,5; 166,4; 155,2; 146,1; 141,7; 141,1; 137,9; 128,0;
126,1; 123,6; 122,1; 52,24; 46,0.
Ό ill X1 0 r2 3-fenil L H N H i» H
Ex. 1 4-etoxicarbonilfenil
Ex. 2 4-acetilfenil 0 3-fenil ’ T fl H H
Ex. 3 4-bromofenil 0 3-fenil H xi TJ XX
Ex. 4 4-cianofenil 0 3-fenil H Π H
Ex. 5 4-ciano 0 3-piridil H H H
Ex. 6 4-nitrofenil 0 3-fenil H H H
Ex. 7 4-carbamoilfenil 0 3-fenil H H H
Ex. 8 4-ε ulfamilfenil 0 3-fenil H H H
Ex. 9 4-carbomet oxifenil 0 3-fenil h H H
Ex. 10 4-carboetoxifenil 0 3-piridil H H H
Ex. 11 4-carbamoilfenil 0 3-piridil H H H
V V 12 4-carboxifenil 0 3-piridil H H H
Ex. 13 4-iodofenil 0 3-fenil H H
Ex. 14 4-clorofenil 0 3-fenil H H H
Ex. 15 3-clorofenil 0 3-fenil H H H
Εχ. 16 4-metilfen.il 0 3-fenil H H H
Εχ. 17 4-trifluorfenil 0 3-fenil H H H
Εχ. 18 4-cianofenil 0 4-metoxi-
fenil H H H
Εχ. 19 4-ciano-fenil 0 2-naftil H tr li H
Εχ. 20 4-cianofenil 0 3,4-dimeto-
xifenil H H H
Εχ. 21 4-cianofenil 0 3,4-metileno-
dioxifenil H H H
Εχ. 22 4-cianofenil 0 1-ciclo-
-octil H H H
Εχ. 23 4-cianofenil S 3-fenil TT n H H
UX. 24 4-cianofenil 0 3-quino- mo H H H
Εχ. 25 4-metoxicarbonilfenil 0 3-fenil H H H
Εχ. 26 4-cianofenil 0 3-ciclo- hexiletil H H H
Εχ. 27 4-cianofenil 0 3-nitro-
fenil H H H
Εχ. 28 4-cianofenil 0 4-piridil H fl H
Εχ. 29 4-carboxifenil 0 3-fenil H H H
Εχ. 30 fenil 0 3-fenil H H u XX
Εχ. 31 4-formilfenil 0 3-fenil H H H
Εχ. 32 4-bidroxifenil 0 3-fenil H H H
Εχ. 33 4-cianofenil 0 3'-hidroxi-
-4'-metoxi-
fenil H H H
r.x. 34 4-cianofenil 0 hexil H H H
Εχ. 35 4-formilfenil 0 3-piridil H H H
Ex. 36 4-cianofenil 0 Benzil Η Η H
Ex. 37 4-cianofenil 0 fenietil H H u ii
Ex. 38 4-cianofenil 0 4-nitro-
f enil H H H
Ex. 39 4-cianofenil 0 (S)-3-pi-
ridil H H H
Ex. 40 4-carbamoil 0 (S)-3-pi-
ridil H H H
Ex. 41 4-cianofenil 0 (S)-3-fe-
nil H H H
Ex. 42 5-(2-cianopiridil) 0 3-piridil H H H
Ex. 43 5-(2-cianopiridil) 0 3-fenil H v H
Ex. 44 6-indazolil 0 3-fenil H H H
Ex. 45 5-(2-carbamoilpiridil) 0 3-fenil H H H
Ex. 46 5-(2-carbamoilpiridil) 0 3-fenil H H H

Claims (23)

1^. - Processo para a preparação de aril-ureias e aril-tio-ureias com elevada potência edulcorante de fórmula na qual
X^ é 0 ou S;
R^ é um grupo cíclico eventualmente substituído, um grupo heteró cíclico eventualmente substituído incluindo os gru pos heteroaromáticos eventualmente substituídos, um grupo bicíclico opcionalmente substituído incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituído ou um gru po fenilo opcionalmente substituído, correspondendo o referido fenilo à fórmula em que
X„, X,, X., Xc e X< são iguais ou diferentes e são escolhidos 2 3 ’ 4 5 o ° do conjunto que consiste em
H, ch2cp3, alquilo em Cp-C^, CH=NOCH3,
CH=NOH,
CHO, ch2och3, ch2oh,
CN,
COCF3,
CO alquilo em C^-Cp
CONH2,
CONH alquilo em Cp-Cp
CON (alquilo em θρ-Ο3)2
COO alquilo em Cp-Cp
COOH,
NH2,
NH alquilo em C|-C3,
N(alquilo em Cj-C3)2,
NHCHO,
Cl, com a condição de que X3 e X^ não podem ser ambos Cl,
Br,
I, F,
NHCOCH3,
NHCONFU , no?
Ο alquilo em C^-0^, com a conúição de que não pode ser OC^CHp
OCOCHp
OH,
S alquilo em Cj-Cp SO alquilo em C^-C^,
SO^ alquilo em C^-C^,
SO2NH2,
S02 NH alquilo em Cq-Cj,
SO2N (alquilo em C^-C^)2,
SO2H, e em que os substituintes em dois quaisquer dos grupos X2,
X-,, X, , Xc ou X< formam um anel fundido; e 3 4 5o
Rn, R-,, R. e Rc são iguais ou diferentes e são escolhidos do 2’ 3’ 4 5 conjunto de substituintes que consiste em
H, alcuilo em Ο^-Ο-^θ de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, alquilo em C-^-C^q cíclico opcionalmente substituído, grupos cíclicos opcionalmente substituídos, grupos heterocíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos heteroaromáticos opcionalmente substituídos, grupos bicíclicos opcionalmente substi84 tuídos incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos ou fenilo eventualmente substituído, e dos seus enantiómeros, e sais fisiologicamente aceitáveis com a condição de que, se for N02 ou CN, pelo menos, um dos grupos R?, R^, R^ e R^ não é H e, se um dos grupos R2, R^, R^ e R^ for CH^, pelo menos um dos outros grupos não é H, caracterizado pelo facto de compreender
a) fazer-se reagir um composto de fórmula
R1NCX1 com um composto de fórmula nas quais
X^ é 0 ou S;
R^ é um grupo cíclico eventualmente substituído, um grupo heterocíclico eventualmente substituído incluindo os grupos heteroaromáticos eventualmente substituídos, um grupo bicíclico opcionalmente substituído incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos ou um grupo fenilo opcional nalmente substituído, correspondendo 0 referido fenilo à fórmula em que
Xj, Xp Xp X5 e X< são iguais ou diferentes e são escolhidos do conjunto que consiste em
H, cf3 cf2cf3,
CH2CF3, alquilo em C^-C^,
CH=NOCH3,
Cl, com a condição de que X3 e X^ não podem ser ambos Cl,
Br,
I, p
f
CHO, ch2och3, ch2oh,
CN,
CCCFp
CO alquilo em Cj-Cp conh2,
CONH alquilo em Cj_-Cp
CON (alquilo em C-[-C3)2,
COO alquilo em Cj-Cp
NH alquilo em C^-C^,
N (alquilo em Cq-C3)2,
NHCHO,
NHCOCHp
NHSO2CH3, alquilo em Cj-CpCOOK,
NO 2,
O alquilo em Cj-Cp com a condição de que não pode ser 0CH2CH3>
OCOCHp
S alquilo em Cj-Cp
SO alquilo em CpC^,
S02 alquilo em C^-C^ so2nh2,
S02 NH alquilo em C^-Cy
SO2N (alquilo em Op/?,
SO2H, e em que os substituintes em dois quaisquer dos grupos X2,
Xp Xp X^ ou Xg formam um anel fundido; e
R_, R-,, R. e Rc são Iguais ou diferentes e são escolhidos do 2 ’ 3 4 5 conjunto de substituintes que consiste em
H, alquilo em C1 °10 de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, alquilo em ΟρΟ^θ cíclico opcionalmente subs- tituído, grupos heterocíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos heteroaromáticos opcionalmente substituídos, grupos bicíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos bicílicos aromáticos opcionalmente substituídos ou fenilo eventualmente substituído, e os seus enantiómeros e sais fisiologicamente aceitáveis com a condição de que, se X^ for N02 ou CN, pelo menos, um dos grupos R2, R^, R^ e R^ não é H e, se um dos grupos R2, R^,
R^ e R^ for CH^, pelo menos um dos outros grupos não é H; e
b) recuperar-se 0 derivado de ureia formado na fase a) acima referida.
2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a fase a) na presença duma base.
3'ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a fase a) na presença de um dissolvente .
4ê. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o referido dissolvente ser acetonitrilo.
5^. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizadc pelo facto de 0 mencionado dissolvente ser uma mistura de acetonitrilo e água.
6ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadc pelo facto de R^ ser escolhido do conjunto que consiste em fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído, pirimidilo opcionalmente substituído, 2-indanilo ou 5-indazolilo.
7- . - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de ser fenilo opcionalmente substituído e X^.
8- . - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de ser um grupo piridilo opcionalmente substituído .
9- . - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de ser um grupo pirimidinilo opcionalmente substituído .
10ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R2 ser escolhido do grupo que consiste em fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, quinolilo ou isoquinolilo.
11&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X^ ser um átomo de 0.
12ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula
13- . - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de X2, X^, X^ e X< serem H e X^ ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em Cn, N02, CC^C^H^ CO2CH3, CONH2, Cl, Br, F, I, HCO, Cx^CO, SO2NH2 e CH^SO^
14- · - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de R^, R^ e R^ serem H e R2 ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, naftilo, quinoiilo e (CH2)j_g-cicloal· quilo em CyCg.
153· - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de X^ ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em Cn, N02, CONHg, CHO, CO2CH3 e CO2C2H^.
163. _ Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de R2 ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo e fenilo.
I73. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de X2, X^, X^ e Xg serem H; X^ ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em CN, N02, CONH^,
HCO, CO2C2H5, Cl, Br, F, I, CH^CO, CH3SO2 e SO2NH2; R3> R4 e
Rg serem H; e R2 ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, naftilo, quinolilo e (CH2)4_g-cicloalquilo em C3~Cg.
18^. - Processo zado pelo facto de acordo com a reivindicação 17, de ser CN e R2 ser 3-piridilo.
caracteri
19g.
zado
- Processo pelo facto de acordo com a reivindicação 17, de X. ser CN e Rn ser fenilo.
caracteri
20ã.
zado
- Processo pelo facto de acordo com a reivindicação 17, de X^ ser CN e R2 ser 4-piridilo.
caracteri
21-. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de X^ ser NO? e R2 ser fenilo.
22^. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de X^ ser CO2C2Hg e R2 ser fenilo.
23â. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de X^ ser CN e R2 ser CH2-ciclo-hexilo.
24-. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de Rp R^ e R^ serem H e R2 ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em fenilo, 2-piridilo 3-piridilo, 4-piridilo, naftilo, quinolilo e (CH2)j_g-cicloalquilo em C3~Cg.
25â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de Rp R^ e R^ serem H e R2 ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em fenilo, 2-piridilo 3-piridilo, 4-piridilo, naftilo, quinolilo e (CH2)j_g-cicloalquilo em CpCg.
26&. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo facto de X^ ser conh2 e R2 ser 3-piridilo. 27§. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo facto de ser CHO e R2 ser 3-piridilo. 28-. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo facto de X4 ser C0NH2 e R2 ser fenilo. 29â. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo facto de X4 ser CHO e R2 ser fenilo. 30§. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo facto de X4 ser conh2 e R2 ser 4-piridilo. 31-. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo facto de ser CHO2 e ; R2 ser 4-piridilo • 32§. - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo facto de R4 ser 5-(2-cianopiridilo) e R2 ser 3-pi-
ridilo.
33^. - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracteri92 zado pelo facto de ser 5-(2-cianopiridilo) e R2 ser fenilo
34 . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um sal fisiologicamente aceitável do mencionado composto escolhido de entre os sais de cloridrato, fosfato, citrato, sulfato, bissulfato, sódio, potássio, amónio, cálcio, malato, tosilato, benzoato e magnésio.
35â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser um grupo fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído ou pirimidilo opcio nalmente substituído.
36§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser um grupo fenilo opcionalmente substituído em que X„, X-,, Xc e X< são H e X. ser escolhido do con2’ 3 5 o 4 junto de substituintes que consiste em CN, NC>2, C02C2Hp CO2CHp CONH2, Cl, Br, Ρ, I, HCO, CH^CO, SO2NH2 e CH3SC>2 e X3 ser um átomo de 0.
37-, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Rp R^ e R^ serem H e R2 ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, naftilo, quinolilo e (CH2)3_g-cicloalquilo em C3~Cg.
38ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X^ ser escolhido do conjunto de substituintes que consiste em CN, NOp CONHp CHO, CO2CH3 e C02C2H^.
39ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de P^ ser escolhido do conjunto formado por 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo e fenilo.
40^. - Processo de acorde con a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de ser um grupo piridilo opcionalmente subs tituído.
41â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de ser um grupo pirimidinilo opcionalmente substituído.
42â. - Processo para a preparação de compostos des edulcorantes de acordo com a reivindicação zado pelo facto de se fazer reagir um composto com proprieda1, caracteride fórmula
R1NH2 com um composto de fórmula nas quais X-^ é 0 ou S;
R, é um grupo cíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído incluindo os grupos heteroaromáticos opcionalmente substituídos, um grupo bicíclico opcionalmente substituído incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos ou um gru po fenilo opcionalmente substituído, correspondendo o refe rido fenilo à fórmula em que
X2, K3, X4, Χ^ θ Xg são iguais ou diferentes e são escolhidos do conjunto que consiste em
K,
CP3, cf2c?3, ch2cf3, alquilo em C^-C^, ch=noch3,
Cl, com a condição de que e Xg não podem ser ambos Cl,
F,
CH=NOH,
CHO, ch2och3,
CH„OH
CH,
COCF3,
CO alquilo em C^-C^,
CONH2,
CONH alquilo em Cp-Cp
CON (alquilo em C2-C3)2,
COO alquilo em Cj-Cp
COOH,
NH2,
NH alquilo em CpCp
N(alquilo em C^-C^p
NHCHO,
NHCOCH,
NHCOCH^, nhconh2, nhso2ch3, alquilo em C^-CpCOOH,
NO2,
0 alquilo em C^-C^, com a condição de que não pode ser 0CH2CHp
OCOCH^,
OH,
S alquilo em C-^-C^,
SO alquilo em Cj-Cp
S02 alquilo em Cj-Cp
SO2NH2,
SOpH, e em que os substituintes em dois quaisquer dos grupos X2 Xg,
X., Xc ou X< formam um anel fundido: e
4 5o
R2, Rp R^ e Rg são iguais ou diferentes e são escolhidos do conjunto de substituintes que consiste em H, alquilo em Cj-C/θ de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, alquilo em Cg-C^Q cíclico opcionalmente substituído, grupos heterocíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos heteroaromáticos opcionalmente substituídos, grupos bicíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituído ou fenilo opcionalmente substituído, e os seus enantiómeros e sais fisiologicamente aceitáveis com a condição de que, se X^ for N02 ou CN, pelo menos, um dos grupos R2, Rp R^ e Rg não é H e, se um dos grupos R2, Rp R^ e Rg for CHp pelo menos, um dos outros grupos não é H; e R< é metilo, etilo, propilo ou butilo;
b) hidrolizar-se o produto assim obtido; e
c) recuperar-se o derivado de ureia pretendido assim isolado ou o seu sal formado na fase a).
43-. - Processo para a preparação de compostos usados na preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula ou um dos seus sais, na qual R2’ R3’ ^4 θ Rc: são iguais ou diferentes e são escolhidos do conjunto de substituintes que consiste em H, alquilo em cíclico opcionalmente substituído, alquilo em °l-C10 de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, grupos cíclicos opcionalmente substituídos, grupos heterocíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos heteroaromáticos opcionalmente substituídos, grupos bicíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos ou fenilo eventual mente substituído, e os seus enantiómeros e sais fisiologicamente aceitáveis com a condição de que, se X4 for N02, pelo menos, um dos grupos R2, R^, R4 e não e H e, se um dos grupos R2, R^, r4 e
R^ for CH3, pelo menos um dos outros gru pos não é H.
44â. - Processo para a preparação de uma primeira ureia ou tio-ureia de fórmula
HgNCO-i θ\- X1 E2 Λ \ z
N-C-N-C-C - cooh
Η H R4 R5 e de todos os seus sais a partir de uma segundo ureia ou tio- ureia de fórmula
R,
RNC
-N-C-N-C-C- COOH
R,
Rr e de todos os seus sais, nas quais X^ é 0 ou S e R
2’ R3’ e R^ são iguais ou diferentes e são escolhidos do conjunto de substiquintes que consiste em H, alquilo em Cq-CpQ caí^e;’-a linear ou ramificada opcionalmente substituído, alquilo em C^-C^q cíclico opcionalmente substituído , grupos cíclicos opcionalmente substituídos, grupos heterocíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos heteroaromáticos opcionalmente substituídos, grupos bicíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos cíclicos aromáticos opcionalmente substituídos, ou fenilo eventualmente substituído, e dos seus enantiómeros e sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de compreender a operação que consis· te es se fazer reagir a segundo ureia ou tio-ureia com peróxido de hidrogénio em meio alcalino para se obter a referida ureia ou tio-ureia.
45-. - Processo para a preparação de um isómero de um primeiΐ ro composto de fórmula x» r? r;
II \ /
R, - N - C - N - C - 0 - COOH
I i z\
Η H R4 R5 e de todos os seus sais, na qual
Xj_ é 0 ou S;
R^ é um grupo cíclico opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído incluindo os grupos heteroaromáticos opcionalmente substituídos, um grupo bicíclico opcionalmente substituído incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos ou um grupo fenilo opcionalmente substituído correspondendo o referido fenilo à fórmula em que
Xo, X-,, X., Xc e X< são iguais 2 3 4 5 o ° ou diferentes e são escolhidos
100
CF2CF3,
CH2CF3, alquilo em C^-C^,
CH=N0CH3,
Cl, com a condição de que X3 e X^ não podem ser ambos Cl,
Br,
I,
F,
CH=NOH,
CHO, ch2och3,
CH2OH,
CN,
COCF3,
CO alquilo em C^-Cp
CONH2,
CONH alquilo em Cp-Cp
CON (alquilo em Cj-C3)2,
COO alquilo em 0-,-0^,
COOH, J
NH2,
NH alquilo em Cp-Cp N(alquilo em cq~c3)2’
NHCHO,
NHCOCHp
NHC0NH , nhso2ch3, alquilo em Cj-C^-COOH,
N02,
0 alquilo em Cq-Cp com a condição de que X4 não pode ser OCíLjCHp
OCOCHp
OH,
S alquilo em p-Cp SO alquilo em C^-C^,
S02 alquilo em Cq-Cp so2nh2,
S02 NH alquilo em Cq-Cp S02 N(alquilo em Cq-Cp 2’
SO e em que os substituintes em dois quaisquer dos grupos X2,
X,, X. , Xc ou X,- formam um anel fundido; e 3 4 5 o
R2 e R-j são iguais ou diferentes e são escolhidos do conjunto de substituintes que consiste em
H, alquilo em Cq-Cqg de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, alquilo em cíclico opcionalmente substituído, grupos cíclicos opcionalmente substituídos, grupos heterocíclicos opcionalmente substituídos, grupos bicíclicos opcionalmente substituídos ou fenilo opcionalmente substituído, e dos seus enantiómeros e sais fisiologicamente aceitáveis com a condição de que, se X^ for N02 ou CN, pelo menos, um dos grupos R2, Rp R^ e R^ não é H e,
102 se um dos grupos -7 > R4 e R5 for CH^, pelo menos um dos outros grupos não é H, caracterizado pelo facto de compreender os passos que consistem em fazer-se reagir um aldeído com uma amina de maneira a obter -se uma base de Schiff;
fazer-se reagir a referida base de Schiff com um halogenoacetato de metilo de forma a obter-se uma mistura de isómeros de uma /3-lactama;
hidrolisar-se a mencionada ^-lactama de modo a obter-se uma mistura de diastereomeros de um primeiro /3-aminoácido; esterificar-se o citado primeiro/?-amino ácido ;
isolar-se um isómeros do éster da referida mistura de diastereómeros do mencionado β- amino ácido.;
- hidrogenolisar-se o citado éster de forma a obter-se um estereo-isómero de um segundo/9-aminoácido;
fazer-se reagir 0 referido estereo-isómero do segundo aminoácido com um isocianato ou um isotiacianato de maneira a obter-se 0 mencionado composto pretendido.
46ã. - Processo de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo facto de 0 referido metal ser zinco.
47ã. - Processo de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo facto de 0 citado segundo /^-aminoácido ser obtido por reacção do referido primeiroβ-aminoácido com paládio e carvão.
103
48§. - Processo para a preparação de um isómero de um primeiro composto de fórmula
COOH na qual Χ1 θ 0 ou S, é um grupo cíclico eventualmente substituído, um grupo heterocíclico eventualmente substituído incluindo os grupos heteroaromáticos eventualmente substituídos, um grupo bicíclico opcionalmente substituído incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos ou um grupo fenilo opcionalmente substituído, correspondendo o referido fenilo à fórmula em que
Xn, X-., X. , X,- e X< são iguais ou diferentes e são escolhidos 2j45 o do conjunto que consiste em
H,
CP2CF3,
104
CH2CF3, alquilo em Cj-C^, ch=noch3,
CH=NOH,
Cl, com a condição de que X3 e X^ não podem ser ambos 01,
Br,
I,
F,
CHO,
CH2OCH3,
CH2OH,
CN,
COCF3,
CO alquilo em C^-Cp C0NH2,
CONH alquilo em Cj-Cp CON (alquilo em C^-C^^ COO alquilo em Cj-C3> COOH, nh2 ,
NH alquilo em Cj-C-j, N(alquilo em C1-C3)2, NHCHO,
NHCOCH3,
NHC0NH2,
105
NHS02CHp alquilo em CpCpCOOH, no2,
0 alquilo em CpCp com a condição de que X^ não pode ser OCH2CH3,
OCOCHp
OH,
S alquilo em CpCp SO alquilo em CpCp S02 alquilo em CpCp so2nh2,
S02 NH alquilo em CpCp S02N (alquilo em C|-Cp2’
SOpi, e em que os substituintes em dois quaisquer dos grupos Xp
X-,, X. , Xc ou Xz- formam um anel fundido:
3 4 5 o
R2 e R^ são iguais ou diferentes e são escolhidos do conjunto de substituintes que consiste em H, alquilo em CpC^ de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, alquilo em CpCp cíclico opcionalmente substituído, grupos cíclicos opcionalmente substituídos, grupos heterocíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos heteroaromáticos opcio nalmente substituídos, grupos bicíclicos opcionalmente substituídos incluindo os grupos bicíclicos aromáticos opcionalmente substituídos ou fenilo eventualmente substituído, e dos seus enantiómeros e sais fisiologicamente aceitáveis com a condição de que, se X^ for N02 ou CN, pelo menos, um dos grupos Rp Rp R^ e R^ não é H e, se um dos grupos Rp R^ R^ e R^ for CHp pelo menos um dos outros grupos não é H, caracterizado pelo facto de compreender os passos que consistem em fazer-se reagir um aldeído com uma amina de maneira a obter-se uma base de Schiff;
fazer-se reagir a referida base de Schiff com um halogenoacetato de metilo e um metal de modo a obter-se uma mistura de diastereómeros de uma fi-lactama;
isolar-se um diastereómero da mencionada /9-lactama;
- hidrolisar-se o citado isómero da referida/9-lactara de forma a obter-se um estéreo-isómero de um primeiroβ-aminoácido ;
hidrogenolisar-se o mencionado estéreo-isómero do primeiro fi -aminoácido de maneira a obter-se um estéreo-isómero de um segundo /^-aminoácido; e fazer-se reagir o citado estéreo-isómero do referido segun do /3-aminoácido com um isocianato ou com um isotiocianato de modo a obter o mencionado composto.
49-. - Processo para a preparação de composições edulcorantes caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade edulcorante efectiva de um composto de acordo com a reivindicação 1, com uma substância veicular fisiologicamente aceitável.
50§. - Processo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo facto de a substância veicular ser um agente para aumento de volume.
51ã. - Processo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo facto de a substância veicular ser escolhida do gru po que consiste em água, dextrose polimérica, amido e amidos modificados, maltodextrinas, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, maltitol, hidroxipropilcelulose, hemicelulose, celulose microcristalina, outros derivados da celulose, alginato de sódio, pectinas e outras gomas, lactose, maltose, glucose, leucina, glicerol, manitol, sorbitol, bicarbonato de sódio, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido sórbico e ácido propiónico e seus sais de sódio, potássio e cálcio e misturas de qualquer deles.
52§. - Processo para a preparação de composições edulcorantes caracterizado pelo facto de compreender misturar-se como ingredientes edulcorantes
a) um primeiro agente edulcorante que é constituído por um composto de acordo com a reivindicação 1, com
b) um segundo agente edulcorante que não é um composto de acordo com a reivindicação 1.
53â. - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo facto de se empregar também um agente veicular para aumento de volume.
54-. - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo facto de o segundo agente edulcorante ser escolhido do grupo que consiste em sacarose, xarope de cereais, frutose, aspartame, alitame, neohespiridina, di-hidrocalcone, xarope de cereal com elevado teor de frutose, isomaltulose hidrogenada, agentes adoçantes do tipo do esteviósido, açúcares levógiros, lactitol, neoaçúcar, glicirrizina, xilitol, ace,./
108 sulfame-K, sal de sódio de sacarina, sal de potássio da sacarina, sal de cálcio da sacarina, ácido ciclâmico e os seus sais de sódio, potássio e cálcio, sucralose, monelina, taumatina e suas misturas.
55â· - Processo para a preparação de produtos alimentares, doces, caracterizado pelo facto de se misturar com o produto alimentar um ou mais compostos de acordo com a reivindicação 54, como agenteedulcorante.
5ôã. - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo facto de se misturar
a) um produto alimentar; com
b) um ou mais agentes edulcorantes escolhidos do grupo que consiste nos compostos de acordo com a reivindicação 1.
57â. - Processo de acordo com as reivindicações 55 ou 56, caracterizado pelo facto de se empregar ainda um agente edulcorante escolhido do grupo que consiste em sacarose, xaropes de cereais, frutose, aspartame, alitame, neohespirdina dihidrocalcone, xarope de cereais com elevado teor de frutose, esteviósido, açucares levogiros, lactitol, neoaçúcar, glicir rizina, xilitol, acesulfame-K, sal de sódio de sacarina, sal de potássio de sacarina, sal de cálcio da sacarina, ácido ciclâmico e os seus sais de sódio, potássio e cálcio, sucralose, monelina, taumatina e as suas misturas.
58^. - Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo facto de a composição final ter a forma de bebida.
109
59- · - Processo' de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo facto de a composição final ter a forma dum confeito .
60- . - Processo para edulcorar produtos comestíveis compreendendo alimentos, bebidas, confeitos, gomas de mascar, produtos farmacêuticos, composições veterinárias e produtos de toilete, cosméticos e de higiene, caracterizado pelo facto de se adicionar aos referidos produtos comestíveis um composto de acordo com a reivindicação 1 como agente edulcorante.
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