PT91415B

PT91415B - Processo para a preparacao de novos derivados de furiltiazol

Info

Publication number: PT91415B
Application number: PT91415A
Authority: PT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1988-08-15
Filing date: 1989-08-09
Publication date: 1995-05-04
Also published as: DE68917049T2; PT91415A; JPH0272177A; EP0355612B1; AU3934689A; NO893256L; EP0355612A3; KR900003166A; DK391089A; FI893795A0; DK391089D0; CN1040796A; DE68917049D1; IL91152A0; NO893256D0; JP2814594B2; ATE109144T1; FI893795A; EP0355612A2

Description

Descreve-se um processo para a preparação de novos derivados de furiltiazol da fórmula

R Ní\

R NB φ-Α-, em que R e R são, cada um, hidrogénio, acilo ou alquilo inferior que podem ter halogéneo,ou;

2

R e R estão ligados conjuntamente para formar alquileno inferior, ' '

R é hidrogénio ou alquilo inferior, j.

é amino, acilo, acilainino, alquil isotioureído inferior, amino heterocíclico, grupo heterocíclico, ou um grupo da fórmula X-R⁵

-(nh) -C-R ^v ’ n em que n é 0 ou 1,

X é = CH- ou =N-,

R⁵ é hidrogénio, ciano, nitro ou acilo,e

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alquil^ tio inferior, alcoxi inferior ou

61.269

Ref: PCO/PE-1696 amino que podem ter substituinte(s) e A é alquileno inferior ou -CONH-; ou

A-R^ é um grupo heterocíclico, e

Q é hidrogénio ou alquilo inferior, ou um seu sal, caracterizado por:

se fazer reagir um composto da fórmula:

¹-£bco-^ 4j—A-R⁴ ou um seu sal, com um composto da fórmula:

para se obter um composto da formula;

R NH_X, C

F NH^Z ·2ζΧ

-z 61.267

Ref: BCP/PE-1696 i

Descrição do objecto do invento que

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO.,LTD., japonesa, industrial, com sede etn 4-7, Doshomachi 3-chorae, Chuo-Ku, Oeaka-shi, Osaka 5^1, Japão, pretende obter em Portugal, para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE FURILTIAZOL.

O presente invento refere-se a novos derivados de furiltiazole e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Mais particularmente, o mesmo refere-se a derivados de furiltiazole e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que têm actividade anti-ulcerina e antagonismo H^-receptor, a processo para a sua preparação, a uma composição farmacêutica que compreende os mesmos e a uma composição farmacêutica que compreende os mesmos e a um método para o tratamento de úlceras em seres humanos ou animais.

De acordo com isto, um objecto do presente invento consiste em proporcionar novos derivados de furiltiazole e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que possuem anti-ulcerina e antagonismo H^-receptor.

Outro objecto do presente invento consiste em proporcionar processos para a preparação dos re1

61.267

Ref: BCP/PE-I696 feridos derivados de furiltiazole e sal do mesmo.

Um outro objecto do presente invento consiste em proporcionar uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente activo, os referidos derivados de furiltiazole ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda outro objecto do presente invento consiste eni proporcionar um método terapêutico para o tratamento de úlceras em seres humanos ou animais.

Os derivados de furiltiazol do presente invento são novos e podem ser representados pela seguinte fórmula geral (i):

_D1 n²em que R e R

R¹ e R² são, cada um, hidrogénio, acilo ou alquilo inferior que pode ser halogéneo; ou estão ligados conjuntamente para formar alquileno inferior, é hidrogénio ou alquilo inferior, é amino, acilo, acilamino, alquil inferior tioureído, amino heterocíclico, grupo heterocíclico, ou um grupo da fórmula:

X-R

II

-(nh) -C-R ' ’ n

61.267

Ref: BCP/PE-1696 em que n e O ou 1,

X é =CH- ou =N-, ^5 é hidrogénio, ciano, nitro ou acilo, e θ hidrogénio, alquilo inferior, alquil inferior tio, alcoxi inferior ou amino que pode ter um suhstituin— te ou substituintes adequados, e

A é alquileno inferior ou -CONH-; ou

A-R^ é um grupo heterocíclico, e

Q é hidrogénio ou alquilo inferior.

composto (i) ou um seu sal podem ser preparados por processos como ilustrados nos seguintes esquemas de reacção.

Procees 1

R ll

Z CHCO

R¹NH

A-R

C=N—C—NH, r²nh (II) ou um s eu sal (III)

R¹NH

R²NH'

A-R ou um seu sal

61.267

Ref: BCP/PE-I696

(1-1) ou um 9 eu sal

Q

Desacilação

->

(1-2) ou um seu sal

a-nh₂

Acilação ->.

(1-1) ou um ®u sal

61.267

Ref: BCP/PE-1696

Processo 4

(r⁷-x¹)₂c=x-r⁵ (IV) (1-2) ou um aeu sal

(1-3) ou um seu sal

Processo 5

H-R

(1-3) (V) ou um seu sal

561.267

Ref: BCP/FE-I696

(1-4) ou um ®u sal

Processo 6

(1-5) ou um s eu sal

A-NH-C-R

X-CONH₂ ou um s eu sal

61.267

Ref: BCP/PE-1696

7¾ ÀG0.1989 Q<

Processo 7

A-NH-C-NHR (1-7) ou um seu sal

A-NH-C-NH, (1-8) ou um s eu sal

EliminaçSo do grupo amino-protec tor

Processo 8 rSih r²nh

A-NH-C-NH.

9 z -ch₂co-r⁷ (VI) (1-8) ou um seu sal

- 7 61.267

Ref: BCP/PE-1696

R^NH

R²NH

(1-9) ou um seu sal

Processo 9

R^XNH

R²NH

R¹NH

R²NH

A-NH.

(1-2) ou um seu sal

X-R

A-NH-C-R (1-10) ou um seu sal

X-R^J

R¹⁰-C-R6 (VII)

61.267

Ref: BCP/PE-1696

Processo 10

R^OH (VIII) ——► (i-ll) ou um seu sal

R¹NH

R²NH

A-C-OR

NH

It (1-12) ou um seu sal

Processo 11

nh₂r (IX) (1-12) pu um seu sal

61.267

Refí BCP/PE-1696

1989 ,<?/ r^h r²nh

N-R

-A-C-NH, (1-13) ou um seu sal

Porcesso 12

A-R

R-^-Z³ (XI) ou um seu sal

Etapa (i) h₂n (X) ou um seu sal ,13

A-R

Η N-Y-NH (XIII) ou um s eu sal

Etapa (li) (XII) ou um seu sal

61.267

Ref: BCP/PE-1696

/'

ou um seu sal

Processo 13

Q

Reduç&o

->

(1-11) ou um seu sal

,a-ch₂nh₂ (1-15) ou um seu sal

61.267

Refs BCP/PE-I696

Exemplo 14

Q

NH-R¹2 a (xv) ou um seu sal

Processo 15 (XIV) ou um seu sal

Q

(I-16) ou um seu sal

(1-12) ou um seu sal

61.267

Ref: BCP/PE-1696 .11

(1-17) ou um seu sal

Processo 16

A-C0₂R

AmidaçSo rSíh r²nh (1-17) ou um seu sal

A-CONH,

61.267

Ref: BCP/PE-I696

Processo 17

R¹NH

R²NH

Q

(1-19) ou um seu sal

N-CN R^NHNH, a-nh-c-x¹-r⁷

(1-20) ou um seu sal

Processo 18

A¹-CO₂R¹⁵ (xviii) ou um s eu sal (XVII) hidrazina.

- 14 •9/

61.267

Ref: BCP/PE-I696 fl. $0.1989

Processo 19

Q

(1-21) ou um seu sal

Q

(1-21) ou um s eu sal conhnh₂

A¹-C0NHNH₂

S-(alquil inferior)isotioureia ou um seu sal

(1-22) ou um seu sal

61.267

Ref: BCP/PE-I696

Processo 20

R NH r²nh

NH

(1-22) ou um seu sal

Q

(1-23) ou um seu sal

Processo 21

Fechamento de anel

NH,

R^l6-Z^ (xix) ou um seu sal (1-2) ou um s eu sal l6

61.267

Ref: BCO/PR-I696 m

R^íí r²nh

Exemplo 22

A-NHR¹⁶ (1-24) ou um s eu sal

(1-25) ou um seu sal

R¹^

R²NH

(1-26) ou um seu sal

61.267

Ref: BCO/PE-I696

Processo 23

R^NH N-

(XX)

S ou um seu sal

A-NH-C-NH₂ (1-8) ou um seu sal

(1-27) ou um seu sal

Processo 24

h₂n-r⁵ (XXI) ou um seu sal (1-27) ou um seu sal

61.267

Ref: BCO/PE-1696

(1-28) ou um seu sal

Processo 25

Mod. 71-10000 ex. -89/07

Q

(1-29) ou um seu sal

Eliminação do grupo protector hidroxi

(1-30) ou um seu sal

61.267

Ref: BCO/PE-I696

Processo 26

R^l8S

C-NH-R

Q

HN (XXIl) ou um seu sal (1-2) ou um seu sal

N-R

Q

a-nh-c-nh₂

Processo 27 r²nh (1-31) ou um seu sal

R^NH

A-C-NH₂

N-R >

(1-13) ou um seu sal

61.267

Ref: BCO/PE-I696

Q

1	12
R NH	1 I A-CONHR '1 1

C=N-

r²nh	R³ (1-32) ou um seu sal
rJ em que R ,	R², R^, r\ r\ R⁶, X, A e Q são, cada um, como acima definidos,
R¹ a	é alquilo inferior que pode ser também halogé- neo,
R⁴ a	é acilamino,
^Rb	é acilamino incluindo tio,
r c	é acilamino incluindo sulfinilo,
_R“ d	é acilamino incluindo hidroxi protegido,
r e	é acilamino incluindo hidroxi,
R⁶ a	é amino que pode ter um substituinte ou substi- tuintes adequados ou alcoxi inferior,
R⁷	é alquilo inferior ou arilo,
R⁸	é um grupo amino-protector,
R⁹,	R^l, R^^, R^⁷ e R^⁸ são, cada um, alqui- lo inferior,

rIO é hidroxi protegido,

R¹²	19 e R são, cada um, acilo,
R¹^	é hidrogénio ou alquilo inferior,

61.267

Ref: BCO/PE-I696

R é um grupo heterocíclico , χΐ é S ou 0,

Y é alquileno inferior,

Z , Z , Z , Z e s3o, cada um, resíduo ácido,e

A^ é alquileno inferior ou ligação.

Na descrição anterior e na seguinte da presente invenção, exemplos adequados das varias definições a ser incluídas no âmbito do invento são explicados em pormenor no que se segue.

termo inferior destina-se a significar um grupo que tem 1 a 6 átomo(s) de carbono de preferência 1 a 4 átomo(s) de carbono, a não ser que de outro modo seja indicado.

Alquilo inferior adequado e metade alquilo inferior na expressão alquil inferior tio pode ser um de cadeia direita ou ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, ou análogos, em que o preferido é alquilo C^-C^ e o mais preferido é metilo ou etilo.

Alcoxi inferior adequado pode ser metilo, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi ou análogos, em que o preferido é alcoxi C^-C^, mais preferido é alcoxi C^-C^ e o mais preferido de todos é metoxi.

Acilo adequados e a metade acilo no termo acilamino podem incluir carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfamoilo, um acilo alifático, um acilo aromático, um acilo alifático substituído por grupo(s) aromático(s) derivados de ácidos carbâmico, sulfónico, carboxílico, e seus ácidos tio.

acilo alifático pode incluir os acíclicos

61.267

Ref: BCO/PE-I696 / /.Á z,/ // ou cíclicos saturados ou insaturados, tais como alcanoílo inferior (por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, etc.), alcano inferior sulfonilo (por exemplo mesilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, etc.), alcoxi inferior carbonilo (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), alcenoilo inferior (por exemplo acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, etc.), cicloalcanocarbonilo (C^-C^) (por exemplo ciclohexanocarbonilo, etc.), alcoxalilo inferior (por exemplo metoxalilo, etoxalilo, etc.), alcanoilo inferior carbonilo (por exemplo piruvoilo, etc.), e análogos.

acilo aromático pode incluir aroilo (por exemplo benzoilo, nitrobenzoilo, toluoilo, etc.), arenosulfonilo (por exemplo benzenosulfonilo, tosilo, etc.), e análogos.

O acilo heterocíclico pode incluir carbonilo heterocíclico (por exemplo furoilo, tenoilo, nictotionilo,

1-oxonicotinoilo, isonicotinoilo, tiazolicarbohilo, tiadie zolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, morfolinocarbonilo, etc.), e análogos.

O acilo alifático substituído por grupo(s) aromático(s) pode incluir fenil alcanoilo inferior (por exemplo fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilhexanoilo, etc), fenilalcoxi inferior carbonilo (por exemplo benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), fenoxi alcanoilo inferior (por exemplo fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.), e análogos.

acilo alifático substituído por grupo(s) heterocíclico(s) pode incluir tienilacetilo, imidazolilacetilo, furilacetilo, tetrazolilacetilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo, tienilpropionilo, tiadiazolilpropionilo, e análogos.

61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9, àGQ-1989

Estes grupos acilo podem ainda ser substituí dos por substituinte(s) adequado(s) tais como hidroxi, amino, carboxi, alquil inferior (por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.), alcenilo inferior (por exemplo vinilo, alilo, etc.), halogéneo (por exemplo cloro, bromo, iodo, flúor), alcoxi infe^ rior (por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropopoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.), alquil inferior tio (por exemplo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.), alquil inferior tio heterocíclico (por exemplo furilmetiltio, tiazolilmetiltio, etc.), alquil inferior sulfinilo heterocíclico (por exemplo furilmetilsulfinilo, tiazolilmetilsulfinilo, etc.) nitro, acilo como acima mencionado, amino protegido em que a metade amino protectora pode ser uma das aqui mencionadas, arilo (por exemplo fenilo, etc.), aroilo 'por exemplo benzoilo, etc.), ariloxi, (por exemplo benziloxi, toliloxi, etc), hidroxi protegido tal como aciloxi, por exemplo alcanoiloxi inferior (por exemplo formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloiloxi_r hexanoiloxi, etc.) alquil inferior amino (por exemplo metilaraino, etilamino, etc.), grupo protector amino como acima mencionado, e análogos, e o acilo preferido que tem tal ou tais substituinte(s) pode ser alcoxi inferior-alcanoilo inferior (por exemplo metoxiacetilo, etoxiacetilo, etc.), alcanoiloxi inferior-alcanoilo inferior (por exemplo acetoxiacetilo, etc.), N-alquil inferior carbaraoilo (por exemplo N-metilcarbamoilo, N-etil carbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, etc.), aroiltiocarbamoilo (por exemplo benzoiltiocarbamoilo, etc.), etc.

Grupo heterocíclico adequado e metade heterocíclica na expressão amino heterocíclico podem incluir um grupo heterocíclico monocíclico ou policíclico, saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo

- 24 61.267

Ref: BCO/PE-I696 tal como um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto, e análogos. Um grupo heterocíclico especialmente preferido pode ser um grupo heteromonocíclico aromático penta- ou hexagonal (por exemplo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , tiazolilo, tiadiazolilo, etc.), tiadiazolilo, etc, um grupo heteromonocíclico alifático penta- ou hexagonal (por exemplo morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc.), um grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomo(s) de enxofre e 1 a 3 átorao(s) de azoto (por exemplo benzotiazolilo, etc.), e análogos. Assim definida, a metade heterocíclica pode ter substituinte(s) adequado(s) tais como amino, oxo, halogéneo tal como cloro, alquilo inferior como acima definido e análogos. De preferência, um exemplo de tal grupo é tiazolilo inferior (por exemplo 4-metiltiazolilo, etc.).

0grupo protector amino adequado para incluir aralquilo inferior tal como benzilo, benzidrilo, fenetilo e análogos, e acilo_ como acima mencionado.

grupo protector hidroxi na expressSo hidroxi protegido pode incluir além do mencionado acilo, aralquilo inferior (por exemplo benzilo, tritilo, etc.) alcoxi inferior alquilo inferior (por exemplo metoximetilo, 1-metil-l-metoxietilo, metoxipropilo, etc.), tetrahidropiranilo, alquilo inferior como acima mencionado e análogos.

0resísuo ácido adequado pode incluir halogéneo tal como cloro, bromo, flúor e iodo.

Alquileno inferior adequado e metade al1 2

- quileno inferior formados pela ligaçSo de R e R podem ser direitos ou ramificados tais como metileno, etileno,

I

61.26?

Ref: BCO/PE-I696 /

trinie tileno, propileno, te trametileno, pentametileno, hexametileno e análogos, em que o preferido é alquileno C^-C^ e o mais preferido é etileno.

Alquilo inferior que pode ter halogéneo adequado pode incluir alquilo inferior como acima mencionado, mono- ou di- ou trihaloalquilo inferior tal como trifluoro alquilo inferior (por exemplo trifluorometilo, trifluoroetilo, etc.).

Alquilo inferior tioureído adequado pode incluir 2-alquil inferior isotioureído tal como 2-metilisotioureído, 2-etilisotioureído, 3-propilisotioureído e análogos.

Amido que pode ter substituinte(s) adequado(s) é um amino convencional num campo farmacêutico e pode incluir amino, mono- ou dialquil inferior amino (por exemplo metilamino, dimetilaraino, etilamino, butilamino, etc.), alcenil inferior amino (por exemplo vinilamino, propenilamino, etc.), alquinil inferior amino (por exemplo etinilamino, propinilamino, etc.), hidroxi alquil inferior amino (por exemplo hidroximetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, etc.), alcoxi inferior alquil inferior amino (por exemplo metoximetilamino), etc., mono- ou dialquil inferior amino olquil inferior amino (por exemplo metilaminometilamino, dimetilaminoetilamino, etc.), e análogos.

Acilamino incluindo tio adequado pode incluir acilamino como acima mencionado, em que o átomo de carbono opcional da metade acilo é substituído por um grupo tio, por exemplo, alquil inferior tio alcanoil innferior amino heterocíclico tal como alquil inferior tio alcanoil inferior .amino heteromonocíclico aromático penta— ou hexagonal (por exemplo furilmetiltioacetilamino, tia26

61.267

Ref: BCO/PE-1696 zolilmeti1tioacetilamino, etc., eanálogos.

Acilamino incluindo sulfinilo adequado pode incluir acilamino como acima mencionado, em que o átomo de carbono opcional da metade acilo é substituído por um grupo sulfinilo, por exemplo, alquilo inferior tio alcanoil inferior amino heterocíclico aromático penta- ou bexa— gonal (por exemplo furilmetilsulfinilacetilamino, tiazolilmetilsulfinilacetilamino, etc.), e análogos.

Acilamino incluindo hidroxi protegido adequado pode incluir acilamino como acima mencionado que é substituído por um hidroxi protegido como acima exemplificado, por exemplo hidroxialquilo inferior ureído tal como alcanoiloxi inferior inferior alquil inferior ureído (por exemplo acetiloxietilureído, etc.), e análogos.

Acilamino incluindo hidroxi adequado pode incluir acilamino como acima mencionado que é substituído por hidroxi tal como hidroxialquil inferior ureído (por exemplo hidroxietilureído, etc.), e análogos.

Arilo adeuado pode incluir fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, ou metilo, naftilo e análogos, em que o preferido é arilo

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados do compostos considerado (i) são sais convencionais não tóxicos e incluem um sal de adição de ácido orgânico / por exemplo fortniato, acetato, trif luoroacetato, maelato, tartarato, metanosulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, etc.7, um sal de adição de ácido inorgânico / por exemplo cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc./, um sal com um ácido amino acídico / por exemplo sal de ácido glutâmico, etc.7, e análogos.

Em relação ao sal do composto (i-l) a (l-32) nos Processos 1 a 27, deve notar—se que estes compostos

61.267

Ref: BCO/PE-I696 incluídos dentro do âmbito do composto (i), e de acordo com isto os exemplo adequados dos sais destes compostos são para ser referidos aos exemplificados para o composto considerado (i).

Particularmente, as formas de realizaçSo pre 1 O O 2» c zí feridas de R , R , R , R , R , R , A, X, n e Q são como segue.

r! é hidrogénio;

acilo tal como carbonilo heterocíclico, mais preferentemente carbonilheteromonocíclico penta- ou hexagonal (por exemplo furoilo, etc.);

alquilo inferior que pode ter halogéneo tal como alquilo inferior (por exemplo metilo, etilo, ect,), trihalo alquilo alquilo inferior (por exemplo trifluorometilo, trifluoroetilo, etc.);

z

R é hidrogénio;

2

R e R estão ligados conjuntamente para formar alquileno inferior (por exemplo metileno, etileno, etc.);

z

R^ é hidrogénio;

alquilo inferior (por exemplo metilo, etc.);

R e amino;

acilo tal como carbamoilo, aminocarbamoilo, guanidinocarbamoilo, alquil inferior carbamoilo (por exemplo metilcarbamoilo, etc.), sulfamoilaminocarbonilo, alcoxi inferior carbonilo (por exemplo metoxicarbonilo, etc.); acilamino, por exemplo, ureído, tioureído, sulfamoiloamino, alquil inferior amino (por exemplo formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, etc.), alcoxi inferior carbonilainino (por exemplo metoxicarbonil— amino, etc.), alquil inferior sulfonilamino (por

61.267

Ref: BCO/RE-I696 exemplo mesilamino, etc.), alcoxi inferior alcanoil inferior amino (por exemplo metoxiacetilamino, etc.), hidroxialcanoilamino inferior protegido tal como alcanoiloxi inferior alcanoil inferior amino Vpor exemplo acetoxiacetilamino, etc.), alquil inferior tio alcanoil inferior amino (por exemplo metiltioacetilamino, etc.), aroilamino facultativamente substituído tal como aroilamino C_r—C.^ facultativamente subso 10 tituído por nitro (por exemplo ni trobenzoilamino, etc.) carbonilamino-heteromonocíclico penta- ou hexagonal (por exemplo furoilamino, tenoilamino, nicotinoilamino, 1-oxonicotinoilainino, morfolinocarbonilamino, etc.), alquil inferior ureído tal como 3-alquil inferior ureído (por exemplo 3-metilureído, 3-propilureído, 3-etilureído, 3-isopropilureído, 3-isopropilureído, etc.), alquil inferior tioureído tal como 3-alquil inferior tioureído (por exemplo 3-metiJ tióureído, etc.), alcanoil inferior ureído tal como

3-alcano inferior ureído (por exemplo 3-acetilureído, etc.), alcenil inferior ureído tal como 3-alcetal como 3-alcenil inferior 3-propenilureído, etc.), aroilnil inferior ureído ureído (por exemplo tioureído tal como aroiltioureído C^-Ο^θ (por exemplo 3-benzoiltioureído, etc.), alquil inferior tio alcanoil inferior amino heteromonocíclico aromático penta- ou hexagonal tais como furil alquil inferior tio alcanoil inferior amino (por exemplo furilmetiltioacetilamino, etc.), alquil inferior sulfinil alcanoil amino heteromonocíclico aromático penta- ou hexagonal tal como furilalquilo inferior sulfinil alcanoil inferior amino (por exemplo furilmetilsulfenilacetilamino, etc.), mono- ou dialquil inferior sulfamoilamino (por exemplo metilsulfamoilamino, dimetilsulfamoilamino, etc.), hidroxialquil inferior ureído tal como 3-hidroxialquil inferior ureído (por

61.267

Ref: BCO/PE-I696

exemplo 3-hidroxietilureído, etc.), hidroxialquilinferior ureído protegido tal como 3-alcanoiloxi inferior alquil inferior ureído (por exemplo (3-acetoxietilureído, etc.); alquil inferior isotioureído tal como alquil inferior tioureído (por exemplo 2-metili.so tioureído, etc.); amino heterocíclico, por exemplo, facultativamente arnino benzeno fundido 5— ou 6-heteromonocíclico que pode ser substituído por um ou mais substituintes escolhidos de alquilo inferior, amino, halogéneo e oxo tal como tiazolilamino substituído por alquilo inferior (por exemplo 4-metiltiazolilamino, etc.), triazolilamino substituído por amino e/ou alquilo inferior (por exemplo 3-aminotriazolilamino, 3-amino-l-metiltriazolilamipo, etc.); benzoisotiazolilamino substituído por oxo (por exemplo 1,1-dioxobenzoisotiazolilamino, etc.), benzotiadiazinilamino substituído por oxo e halogéneo (por exemplo 1,1-dioxoclorobenzotiadiazinilamino); grupo heterocíclico, por exemplo grupo heteromonocíclico penta- ou hexagonal tal como piritnidinilo substituído por oxo e alquilo inferior (por exemplo 6-metil-5-pentil-4-(1H)-pirimidinonil-2, etc.), triazolil substituído por amino (por exemplo 3-aminotrAazolil, etc.); ou um grupo da fórmula:

X-R-(nh) -c-r ' ' n em que n é 0 ou 1;

X é =CH- ou =N-;

R^J é hidrogénio; ciano;

61.267

Ref: BCO/PE-1696

nitro; ou acilo tal como carbamoilo, alcoxi inferior carbonilo (por exemplo metoxicarbonilo, etc.) sulfamoílo, alquil inferior sulfonilo (por exemplo mesilo, etilsulfonilo, etc.), arenosulfonilo, mais preferivelmente arenosul— fonilo 9^ue θ substituído por um ou mais substituinte(s) escolhidos de alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo e amino (por exemplo tosilo, metoxifenilsulfonilo, bromofenilsulfonilo, aminofenilsulfonilo, etc.), mono- ou dialquil inferior sulfamoílo (por exemplo me tilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, etc.); e

R⁸ é hidrogénio;

alquilo inferior (por exemplo metilo, etc.); alquil inferior tio (por exemplo metiltio, etc.); alcoxi inferior (por exemplo metoxi, etc.);

amino que pode ter substituinte(s) adequado(s) escolhido(s) de mono- ou dialquil inferior (por exemplo metilo, dimetilo, butilo, etc.), alcenilo inferior (por exemplo propenilo, etc.), alquinilo inferior (por exemplo propinilo, etc.),hidroxialquilo inferior (por exemplo hidroxietilo, hidroxipropilo, etc.), alcoxi inferior alquilo inferior (por exemplo metoxietilo, etc.) e mono- ou dialquil inferior amino alquilo inferior (por exemplo dimetilaminoetilo), etc.

A é alquileno inferior (por exemplo metileno, etileno, etc.);

-CONH-; ou

61.267 '9. âG0.iytfb _r,

Ref: BCO/PE-I696 é um grupo tituído por imidazolilo amino (por

A-R heterocíclico tal como imidazolil subsalquilo inferior (por exemplo 2-metil, etc.), triazolilo substituído por exemplo 3-amino-l,2,4-triazolilo, etc.);

Q é hidrogénio; ou alquilo inferior (por exemplo metilo, etc.).

Os processos para a preparação dos compostos (i) considerados do presente invento são explanados em pormenor em seguida.

Processo 1:

O composto (i) considerado ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (li) ou um seu sal com o composto (ill).

Esta reacção é normalmente conduzida num dissolvente convencional que não influencie de maneira inconveniente a reacção tal como acetato de etilo, diclo— rometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tetrahidrofurano, N,N-diraetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dioxano, água, álcool / por exemplo metanol, etanol, etc.7 ácido acético, ácido fórmico, etc. ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é normalmente conduzida sob arrefecimento até aquecimento.

Processo 2:

O composto considerado (l-2/ ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (i-l) ou um seu sal a desacilação.

método adequado para esta reacção de desacilação pode incluir um método convencional, tal como hidrólise, redução, ou análogos. Λ hidrólise é de prefe32

61.267

Ref: BCO/PE-I696 rência realizada na presença de uma base ou de um ácido.

Uma base adequada inclui, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidroxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), hidróxido de metal alcalino terroso (por exemplo hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potá^ sio, etc.), carbonato de metal alcalino terroso (por exemplo carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (por exemplo bicarbonato de sódio bicarbonato de potássio, etc.), acetato de metal alcalino (por exemplo acetato de sódio, acetato de potássio, etc.), fosfato de metal alcalino terroso (por exemplo fosfato de magnésio, fosfato de cálcio, etc.), fosfato ácido de metal alcalino (por exemplo fosfato ácido de dissódio, fosfato ácido de dipotássio, etc.), ou análogos, e uma base orgânica tal como trialquil inferior amino l por exemplo trieetil^ amina, trie tilamina, etc.), picolina, N-nietilpirrolidina , N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo/ 4,3,0/nonona-5, 1,4diazabiciclo/ 2,2,2/—oetano, 1,5-diazabiciclo/ 5,4,0/únde— cano-5 ou análogos. A hidrólise que utiliza uma base é muitas vezes realizada em água ou dissolvente orgânico hidrofílico ou um dissolvente de mistura dos mesmos.

O ácido adequado pode incluir um ácido orgânico (por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, etc.) e um ácido inorgânico (por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, etc.).

A presente hidrólise é normalmente realizada num dissolvente orgânico, água ou um dissolvente misturado dos mesmos.

A temperatura de reacção nSo é crítica, e a reacção é normalmente realizada à temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9,áG0.1S89 ./·; Λ Ç

Processo 3

O composto considerado (i-l) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (I—2) ou um seu sal com um agente de acilação.

composto (l-2) pode ser utilizado na forma do seu derivado reactivo convencional no grupo amino.

agente de acilaçSo pode ser representado pelo composto da fórmula:

R²⁰ - OH x

em que R*~ é acilo como acima definido e o seu derivado reactivo convencional no grupo hidroxi.

exemplo adequado pode ser um halogeneto de ácido (por exemplo cloreto de ácido, etc.), um anidrido de ácido, uma amina activada, um éster activado, e análogos.

No caso do grupo acilo a ser introduzido ser um acilo do tipo carbaraoílo, o agente de acilaçSo é normalmente utilizado na forma de cianato ou isocianato.

A reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional tal como água / por exemplo metanol etanol, etc.7, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, piridina, ácido acético ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie desfavoravelmente a reacçSo. Estes dissolventes convencionais podem também ser utilizadas numa mistura com água.

A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento até aque cimento.

A reacção pode também ser realizada na pre

- 34 61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9. AG0.1989 sença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um bicarbonato de metal alcalino, trialquil inferior amina, piridína, \-alquil morforina, N,N—dialquil inferior benzilamina, ou análogos.

Processo 4

O composto considerado (l-3) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (l-2) ou urn seu sal com o composto (iv) .

Esta reacçSo é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie desfavoravelmente a reacção, tal como álcool / por exetnplo metanol, etanol, propanol, etc./» tetrahidrofurano, dioxano, sulfó— xido de dimetilo, N,N-dimetilformamida ou uma mistura dos mesmo s.

A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção é normalment.e realizada a temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

Processo 5 composto considerado (l-4) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (i—3) ou um seu sal cora o composto (v).

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie desfavoravelmen te a reacção, tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc./, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N,Ν-dimetilformamida ou uma mistura dos mesmos.

No caso em que o composto (v) é líquido, o mesmo pode também ser utilizado como um dissolvente.

A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção é normalmente realizada à temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

61.267

Ref: BCO/PE-I696

Processo 6

O composto considerado (l-6) ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (l-5) ou um seu sal a reacção de hidrólise.

Esta reacção é normalmente realizada de uma maneira convencional para transformar nitrilo em amido.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacção, tal como água, álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida ou uma mistura dos me smos.

Processo 7

O composto considerado (i—8) ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (l—7) °^u ura seu sal a reacção de eliminação do grupo protector amino.

Esta reacção pode ser realizada essencialmente da mesma maneira que no Processo 2, e portando o modo da reacção e as condições da reacção / por exemplo dissolvente, temperatura de reacção, etc./ desta reacção devem ser referidos aos explanados no Processo 2.

Processo 8 sal podem ser ou um s eu sal

O composto considerado (i—9) ou um seu preparados fazendo reagir o composto (l-8) com o composto (Vi).

Esta reacção pode ser realizada essenci— almente da mesma maneira que no Processo 1, e portanto o modo de reacção e as condições de reacção / por exemplo

61.267

Ref: BCO/PE-1696

T&AG&iytWc' dissolvente, temperatura de reacção etc.) desta reacção são para ser referidos aos explanados no Processo 1.

Processo 9 composto considerado (ί-IO) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (l-2) ou um seu sal com o composto (Vil).

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacção, tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc./, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida ou uma mistura dos mesmo s.

A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção e normalmente realizada à temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

Processo 10

O composto considerado (l-12) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (i-ll) ou um seu sal com o composto (VIIl).

Esta reacção é normalmente realizada na presença de gás de cloreto ácido seco.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional tal como álcool /~ por exemplo metanol, etanol, etc.7, acetona, dioxano, acetonitrilo, cio rofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N ,N-dimetilformamida, pirj^ dina ou qualquei/outro dissolvente orgânico que não influencie prejudicialmente a reacção.

Λ temperatura de reacção não é crítica e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento ate aquecimento.

61.267

Ref: BCO/RE-I696

O composto considerado (1-12) pode ser utilizado como um composto de partida do Processo 15 mencionado mais adiante com ou sem isolamento.

Processo 11 composto considerado (l-1'j) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (l-12) ou um seu sal com o composto (IX).

Esta reacção é normalmente utilizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacção tal como álcool / por exemplo metano, etanol, propanol, etc.7, tetrahidrofurano, diorano, sulfóxido de dirnetilo, \~,N—dimetilformamida ou uma mistura dos mesmo s.

A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é normalmente realizada â temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

Processo 12-(i) composto (XIl) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (X) ou um seu sal com o composto (Xl) ou ura seu sal.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacção, tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc./, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dirnetilo, N,N—dimetilforamida ou uma mistura dos mesmos .

A temperatura de reacção nao é crítica e a reacção é normalmente realizada à temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

Processo 12- (ii)

O composto considerado (l-l4) ou um seu

- 38 61.267

Ref: BCO/PE-I696

-AiGO.1989 sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (XIl) ou um seu sal com o composto (XIIl) ou um seu sal.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacção, tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.7, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dirnetilo, N ,N-dimetilformamida ou uma inistura dos mesmos.

Processo 13

O composto considerado (i—15) ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (i-ll) ou um seu sal a redução.

A redução pode incluir, por exemplo, redução com um borohidreto de metal alcalino (por exemplo borohidreto de sódio, etc.), e análogos.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacção, tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.7» tetrahidrofurano, dioxano, sulíóxido de dirnetilo, N,N-dimetilforamida ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento até aquecimento.

Processo 14 composto considerado (l-l6) ou ura seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (XIV) ou um seu sal com o composto (XV) ou um sau sal.

Esta reacção pode ser realizada essenci39

61.267

Ref: BCO/PE-1696

-9 âGO.1989

almente do mesmo modo que no Processo 5, ^e portanto o modo de reacção e as condições da reacção / por exemplo dissolvente, temperatura de reacção, etc.7 desta reacção são para ser referidos aos explanados no Processo 5«

Processo 15 composto considerado (l-17) ou um seu sal pode ser preparado submetendo um composto (i—12) ou um seu sal a hidrólise.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional tal como uma mistura de água e álcool / por exemplo metanol, etc.7 ou qualquer/outro dissolvente desfavoravelmente a reacção.

A temperatura de reacçãox/écrítica, e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento até aquecimento .

Processo l6 composto considerado (l-l8) ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (l-17) ou um seu sal a amidação.

Esta reacção é normalmente realizada na presença de gás de amónia.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, etc.7» acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que influencie prejudicialmente a reacção.

A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção é norraalmente realizada à temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

61.267

Ref: BCO/PE-I696

Processo 17 composto considerado (ΐ-2θ) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (l-19) ou um seu sal com o composto (XVIl).

Esta reacçâo é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacçâo tal como álcool / por exemplo metanol, eta— nol, propanol, etc./, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N ,N-dimetilformamida ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacçâo não é crítica, , * e a reacçâo e normalmente realizada a temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

Processo 18 composto considerado (l-2l) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (XVIIl) ou um seu sal com hidrazina.

Esta reacçâo á normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacçâo, tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.7, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N,Ν-dimetilformamida ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacçâo não é crítica, e a reacçâo é normalmente realizada á temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

Processo 19 composto considerado (l-22) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (l-2l) ou um seu sal com S-alquil inferior isotioureia ou um seu sal.

Esta reacçâo é normalmente realizada num

- 4l

61.267

Ref: BCO/PE-I696 dissolven e convencional que influencie prejudicialmente a reacção tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, pro panol, etc.7, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N,N-fimetilformamida ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacç3o nSo é crítica, e a reacção é normalmente realizada à temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

Processo 20 composto considerado (l-23) ou ura seu sal podem ser preparados submetendo o composto (l-22) ou um seu sal ao fechamento de anel.

Esta reacç3o é normalmente realizada na presença de hidreto de amónio.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional que náo influencie prejudicialmente a reacçSo, tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc./, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacção não ó crítica, e a reacção é normalmente realizada à temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

Processo 21 sal podem ser ou um seu sal composto considerado (i—24) ou um seu preparados fazendo reagir o composto (l-2) com o composto (XIC) ou um seu sal.

A reacção ó norlamente realizada num dissolvente convencional tal como água, acetona, dioxano, clorofórmio, diclorometano, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N—dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, piridina ou qualquer outro dissolvente

- 42 61.267

Ref: BCO/PE-1696

orgânico que não influencie prejudicialmente a reacção. Estes dissolventes convencionais podem também ser utilizados numa mistura com água.

A reacção pode também ser realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como bicarbonato de metal alcalino, trialquil inferior amina (por exemplo trietilamina, etc.), piridina, N-alquil inferior morforina, N,N-dialquil inferior benzilamina, ou análogos.

Processo 22 composto considerado (i—26) ou um seu sal podem ser preparados oxidando o composto (l-25) ou um seu sal.

agente de oxidação a ser utilizado nesta reacção pode incluir um perácido inorgânico ou um seu sal (por exemplo ácido periódico, ácido persulfúrico, ou sal de sódio ou de potássio dos mesmos (por exemplo ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, ácido perfórniico, ácido paracético, ácido cloroperacético, ácido trifluoroperacético, ou sal de sódio ou de potássio dos mesmos, etc.) azono, peróxido de hidrogénio, peroxido de ureia-hidrogénio, N-halosuccinimida (por exemplo N-bromosucciniraida N-clorosuccinimida, etc.), composto de hipocloreto (por exemplo hipocloreto de terc-butilo, etc.), permaganato (por exemplo permaganato de potássio, etc.), ou qualquer outro agente oxidante convencional que possa oxidar um grupo sulfureto até um grupo sulfóxido.

A presente reacção pode também ser realizada na presença de um composto que compreende metal do Grupo Vb ou VIb na Tabela Periódica de elementos, por exeraplo ácido tingstico, ácido molibdico, ácido vanádico,

- 43 61.267

Ref: BCO/PE-I696

etc., ou um alcali ou um sal de metal alcalino terroso dos mesmo s.

A presente reacção de oxidação é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influ encie prejudicialmente a reacção, tal como água, ácido acético, clorofórmio, cloreto de metileno, acetona, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,Ν-dimetilformamida ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é de preferência realizada sob arrefecimento até à temperatura ambiente.

Processo 23 composto considerado (I-27) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (l-8) ou um seu sal com o composto (XX) ou um seu sal.

Esta reacção é normalemente realizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacção, tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.7, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é normalmente realizada à temperatura ambiente ou sob calor ou aquecimento.

Processo 24 composto considerado (i—28) ou um seu sal podem ser pr£ parados fazendo reagir o composto (l-27) ou uni seu sal com o composto (XXl) ou um seu sal.

Esta reacção pode ser realizada essencialmente do mesmo modo que no Processo 5, ^e portanto o modo de reacção e as condições de reacção / por exemplo dis- 44 _

61.26?

Ref: BCO/PE-I696 solvente, temperatura de reacção, etc.7 desta reacçSo são para ser referidas às explanadas no Processo 5.

Processo 25 composto considerado (l-30) ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (l-29) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo hidroxi protector.

Esta reacção pode ser realizada essencialmente do mesmo modo que no Processo 2 , e portanto o modo da reacção e as condições da reacção / por exemplo dissolvente, temperatura de reacção, etc.), desta reacção são para ser referidas aos explanados no Processo 2.

Processo 26 composto considerado (l-3l) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (l-2) ou um seu sal com o composto (XXII) ou um seu sal.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie i.rejudicialmen te a reacção, tal como álcool / por exemplo metano, etanol, propanol, etc.7 tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida ou uma mistura dos me smo s.

A reacção pode também ser realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como trialquil inferior amina (por exe.uplo trietilamina) , etc. ou analogos.

Processo 27

O composto considerado (l-32) ou um seu

- 45 61.207

Ref: BCO/PE-1696

/ /

sal podem ser preparados submetendo o composto (l-13) ou um seu sal a hidrólise.

A hidrólise é de preferência realizada na presença de uma base ou de um ácido.

Esta reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional que não influencie prejudicialmeri te a reacção, tal como álcool / por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.7, tetrahidrofurano, dióxano, sulfóxi-r do de dimetilo, N,Ν-dimetilformamida ou uma mistura dos me smo s.

Entre os compostos de partida, alguns deles são novos e tais compostos podem ser preparados pelos métodos de Preparação mencionados em seguida e por qualquer processo conhecido na técnica para a preparação de compostos estruturalmente análogos aos mesmos.

Os compostos obtidos pelos processos 1 a 27 acima podem ser isolados e purificados por um método convencional tal como pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação ou análogos.

IJeve notar-se que cada um dos compostos (i) considrados pode incluir am ou mais estereoisómeros tais como isómero(s) óptico(s) e isómero(s) geométrico(s) devido a átoino(s) de carbono assimétrico ( s) e dupla(s) ligação(ães) e todos esses isómeros e mistura dos mesmos são incluídos no âmbito do presente invento.

Além disso, em relação ao composto (I) deve notar-se que a fórmula (a) seguinte é bem conhecida para posicionai’ a relação tautomérica com a fórmula (P) seguinte, e de acordo com isto, deve compreender-se que ambos os isomeros são essencialmente os mesmos.

61.26?

Ref: BCO/PE-I696

/

(a) (b)

Be acordo com isto, ambas as formas tautoméricas são claraniente incluídas no âmbito do presen te invento. A presente descrição, o objecto e compostos de partida incluindo o grupo de tais isómeros tau toniéri co í estão representados utilizando uma das expressões.

Os novos derivados de furiltiazole (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem actividade anti-ulcerina e antagonismo H₀-receptor, e são uteis para um tratamento terapêutico de gastrite, úlcera (por exemplo úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anstomótica, etc.), síndroma de Zollinger-Ellison, esofagite de refluxo, hemorregia gastrointestinal superior, e análogos.

Para fins terapêuticos, o composto (I) e um seu sal farmaceuticamente aceitável do presente invento podem ser utilizados numa forma de prepara,ão farmacêutica contendo um dos referidos compostos, como um ingrediente activo, em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um excipiente orgânico ou inorgânico, sólido ou líquido, adequado para administração oral 01 parenteral. As preparações farmacêuticas podem ser cápsulas, comprimidos, drageias, grânulos, solução, suspensão, emulsão ou análogos. Caso se deseje, podem ser incluídas nestas preparações, substâncias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes molhantes ou eraulsionantes, tampões e outros aditivos vulgarmente utilizados.

Embora a dosagem do composto (I) po s sa

- 47 Ó1.2Ó7

Ref: BCC/P£-l69ó variar de acordo com a idade e condição do paciente, uma dose simples média de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, mg, 100 mg, 250 mg, 5θθ mg, e 1000 mg do composto (i) pode ser eficaz para o tratamento da úlcera. Em geral, quantidades entre 0,1 mg/corpo e cerca de 1.000 mg/corpo podem ser administradas por dia.

A fim de ilustrar a utilidade do composto (i) considerado, os dados de teste farmacológico de alguns compostos representativos do composto (i) são aprç sentados em seguida.

Compostos de Teste (a) 4- (5—Ace tiIaminome tilfuranil-2)-2-(d iaminome tilenoamino)tiazole (b) 4—/ 5-(2-Ciano-3-metilguanidino)metilfuranil-2-7-2-(diaminome t ilenoamino)tiazole (c) 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5-(3-metilureído)-metil fur anil -2/ tiazole.

(d) 4-/ 5—(2-Amino-2-aminosulfoniliminoeti1)furanil-2/-2—(diaminome tilenoamino)tiazole

Teste A (Secreção gástrica em cães com bolsa de

Heidenhain):

Método de Teste

Cães de raça bigle, pesando cerca de 8-13 kg, foram utilizados para o estudo sobre a secreção gástrica. Os animais foram dotados cirurgicamente com uma bolsa Heidenhain ligeiramente desnervada. Um mês ou mais depois, os cães foram amarrados durante a noite. A secreção gástrica foi estimulada por meio de uma infusão intravenosa de te tragostrina (10 ug/kg/hora). Foram reunidas amostras gástricas a intervalos de 15 minutos. De48

6l.?ύ7

Ref: BCO/FE-I696

-9 AGQ1989 pois de este volume estar quase constante, o composto de teste (3,2 mg/kg) suspenso em solução de metil celulose a 0,1% foi administrado oralmente. A concentração de ácidc foi determinada titulando uma parte alíquota ao pH 7,0 con solução de hidróxido de sódio 0,IX utilizando titulação automática (Hiranuma RAT-11 Type). A saída total de ác.i do foi calculada multiplicando o volume total de amostras gástricas pela concentração de ácido, e a alteração de percentagem da saída total de ácido foi calculada em dosagem do composto de teste.

Resultado do teste

Composto de Teste	Inibição (%)
(a)	100

Teste B ri é t o d o de

(.Antagonismo H_Q-receptor na -da-índia isolada):

Te s te aurícula de porcoA tira auricular isolada do porco-da-índia foi suspensa sob uma tensão inicial de 0,3 a 0,6 g num banho orgânico contendo solução de Tyrode a 30°C, areada com gás 0^ a 953' - CO^ ^{a A} velocidade de pulsação e amplitude de contracção da aurícula foram registadas por meio de um transductor e um polígrafo. Eoi adicionada histamina (l x 10 g/ml) ao fluído de banho e o aumento da velocidade de pulsação foi rnedida depois de doseamento. A adição dos compostos de teste (1 x 10 g/ml)

- 49 61.267

Ref: BCO/FE-IÓ96

foi efectuada 30 minutos depois da eliminação por lavagem da histamina. 0 efeito inibitório do composto de teste foi calculado comparando os aumentos de histamina-induzida na velocidade de pulsação antes e 30 minutos depois da dosagem com os compostos de teste.

Resultados do Teste

Composto de Teste	Antagonismo H_Q ((&)
(b)	90,7
(c)	89,1

Teste C (inibição da úlcera de stress (tensão):

Método de Teste

Cinco ratazanas macho da raça Sprague-Dawley, com sete semanas de idade e pesando cerca de 200 g foram utilizadas por grupo para o estudo sobre a úlcera de stress depois de 24 de jejum. Cada animal foi imobilizado nutna gaiola restricta e mergulhado até um nível do xifóide num banho de água mantido a 22°C. Cada um dos compostos de teste (32 mg/kg) suspenso em 0,1 de solução de metilceLulose foi administrado oralmente precisamente ant s da imobilização. Sete horas depois, os animais foram sacrificados e os seus estômagos foram removidos. 0 estômago foi então fixado com forma.lina a 2%. A área de úlceras foi medida para cada animal, e a percenta gem de inibição foi calculada comparando a área média de , i 2 .

ulceras (mm J nos animais de teste com a dos animais de

61.26?

Ref: BCO/?E-l696

-S.MQ.&9 controle.

Resultado do Teste

Composto de Teste	I Inibição (^fó)
(d)	86,6

Teste D (secreção gástrica a partir do estômago aspergido com lúmen nas ratazanas anesteziadas ) :

Método de Teste

Ratazanas macho da raça Sprague-Daulev pesando cerca de 250 g foram utilizadas. As ratazanas foram desprovidas de alimento mas deixadas livres ao aces so a água durante 24 horas. Os animais foram anestesiados com 1,25 g/kg de uretano, intraperitoenalmente. O abdómen foi aberto e o lúmen gástrico foi aspergido com salina du raníe a experiência. 0 aspergido foi titulado por um auto -titulador com 25 mM de hidróxido de sódio como um titulja dor A secreção gástrica foi estimulada por infusão intravenosa com histamina (3 mg/kg/hora). Depois de atingir a média, o composto de teste (l rng/kg) foi administra do intravenosamente. 0 efeito do medicamento foi expresso com inibição máxima de saída de ácido.

61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9. AÇO.

Resultado do Teste

Composto de Teste	Inibição (/>)
(d)	99

As preparações e Exemplos seguintes são dados coin o fim de ilustrar o presente invento com mais pormenor.

Preparação 1

Cloreto de alumínio (34,1 g) foi adicionado a uma mistura de 2-furilacetonitrilo (ll,4 g) e cloreto de cloroacetilo (l2,7 nil) em diclorometano (17O ml) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 10 minutos à mesma tempeeratura. Depois de o banho de gelo ter sido removido, a mistura foi agitada durante 75 minutos.

A mistura de reacçâo foi adicionada a uma mistura de gelo-água (300 ml) e diclorometano (200 ml) e a camada de diclorometano separada foi lavada com água.

A esta solução foi adicionada água efa. mistura foi ajustada ao pH 8 com carbonato de potássio aquoso a 20%.

A camada orgânica separada foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi removido por concentração para dar / 5-(cloroacetil)furanil-2)7-acetonitrilo (16,36 g) .

61.267

Ref: BCO/PE-1696

IV (película): 3120, 2940, 2260, 2210, l68O,

1590, 15-LOcm RMN (DMSO-dg, j) : 4,33 (2H, s), 4,83 (2H, s);

6,64 (ih, d, J=4Hz), 7,55 (1H, d, J=4Hz)

Preparação 2

Uma solução de 3-(furanil-2)propanato de metilo (4,0 g) em solução de metanol metilamina a 40(^ (50 ml) foi agitada durante 5 horas á temperatura ambiente. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar N-meti 1-3-(furanil-2)-propanamida (4,0 g) .

IV (Película) : 3300, 3100, 2940, 1660, l6l0 cm 1

RMN (CDC1 : 2,48 (2H, t, J=7,5«z), 2,76 (3H, d, J=5Hz), 2,98 (2H, t, J=5Hz), 5,72 (1H, br), 5,99 (1H, dd, J=3,8 e 0,5Hz),

6,26 (lH, dd, J=2,0 e 3,8Hz), 7,27 (lH, dd,

J=2,0 e 0,5Hz)

Preparação 3

Uma solução de isocianato de metilo (34,0 g) em metanol (30 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de furanil-2 metilamina (57,9 g) em metanol (300 ml) a 5 até 15°C. Depois de ter sido agitado à temperatura ambiente durante três horas, o dissolvente foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi tratado com éter diisopropílico (400 ml) para dar N-( furanil-2-me til)-N '-metil-ureia (81,9 g).

p.f. : 80 a 8l°C

6l.2Ó7

Ref: BCO/PE-1696

m.

IV (.\ujol): 3350, 3320, 3150, 3125, lólOcrn R.'!N (D?!SO-d_ó, j) : 2,6θ (3H , d, J=5Hz), 4,23 (2H, d, J=5Hz), 5,«5 (1H, q, J=5»z)

5,85 (lK, q, J=5Hz), 6,18 (lH, d,

J=3Hz), 6,35 (1H, dd, J=2Hz), 6,38 (lH, t, J=5IIz) e 7,55 (lH, d, J=2Hz)

Preparação 4 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante a do Exemplo 18.

N-(furanil-2-me til)ureia. p.f.: 88-92°C.

IV (Nujol): 3450, 3300, 3190, ΐ66θ, l6l0,

1545 cm^-1

RMN (DMS0-d₆, J) : 4,16 (211, d, J=6Hz) , 5,55 (2H, s), 6,15-6,22 (1H, m), 6,32-6,42 (2H, m), 7,55 (lH, m).

Preparação 5

Uma mistura de N-(furanil-2-metil)— ureia (83,0 g) , anidrido a ÓO°C, e depois a mistura foi evaporada no vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de acetato de etilo, tetrahidrofurano e água e a mistura foi ajustada ao pH 7,5 cotn carbonato de potássio. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e a mistura foi secada sobre sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi removido por concentração e triturado com uma mistura de acetato de etilo e éter. 0 precipitado foi removido por filtração para dar 1-aceti1-3-(5-aceti1furanil-2-metil)-ureia (32,1? g)- 54 6ι. 267

Ref: BCO/PE-I696

IV (Nujol) : 3310, 3230, 3110, 1670 cm¹

RMX (DNS0-d₆, çj ) : 2,02 (3H, s) , 2,37 '(3H, s)

4,45 (2H, d, J=ÓHz), 6,46 (lH, d, J= = 4Hz), 7,3^C| (Hl, d, J=4ílz), 8,74 (lH, t, j=6hz) filtrado acima indicado foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluíndo com uma mistura de clorofórmio e metanol (39:1, v/v). As fracções eluídas contendo o produto desejado foram reunidas e evapoadas no vácuo para dar l-(5-acetilfuranil-2-metil/-l,3-diacetilureia (21,3 g).

IV (Nujol): I78O, 1670 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,J ) : 2,28 (3H, e), 2,38 (3H, s),

2,40 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,60 (lH, d, J=4Hz), 7,41 (lH, d, J=4H z)

11,34 (1H, s)

Preparação 6

Uma solução de bromo (0,23 ml/ em di — clorometano (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de l-acetil-3-(5-acetilf uranil-2-me ti1)ure ia (l,0g) em diclorometano (20 ml) â temperatura ambiente durante 20 minutos e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 horas. 0 dissolvente foi removido por concentração e o resíduo foi triturado com éter isopropílico para dar l-acetil-3-/ 5-(bromoacetil)-furanil-2-metil/ureia (1,27 g) .

p.f.: 128-134°C (dec.)

61.267

Ref: BCO/PE-I696

: 3290	, 3110, 1670,	ISSO etn
^d6’cP^:	2,02 (311, s),	4,47 (2H, d,
J=6Hz),	4,60 (2H, s),	6,53 (1H, d,
J=4Hz),	7,62 (lH, d, J	=4Hz), 6,77
(111, t,	J=6Hz), 10,46	(1H, s).

Mod. 71 · 10000 ex. 89/07

Preparação 7

Uma mistura de furanil-2-acetonitrilo (60,0 g) em álcool isopropílico seco )6θθ ml) foi borbulhada com cloreto de hidrogénio seco durante 5 horas sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 2 horas à mesma temperatura. 0 dissolvente e o excesso de cloreto de hidrogénio foram removidos por concentração no vácuo. A solução do resíduo resultante em álcool isopropílico seco (400 ml) foi borbulhada com um gás de amónia durante 1,5 horas sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 1,5 horas a mesma temperatura. A evaporação do dissolvente deu um resíduo, que foi purificado por croma tografia em coluna sobre alumina eluindo com um metanol. As fraeçães eluídas que contêm o desejado produto foram reunidas e evaporadas no vácuo para dar cloridrato de 2-(furanil-2)acetamidina (56,0 g).

IV ( películ;

3400-3000 (br), 1690, l6CC,

I5OO cm

R>!N (DUSC-dg, J : 3,91 ( ?H , s), 6,42 (2íl, s),

6,42 (2H, s), 7,63 (1H, s), 9,08 (2H, br s), 9,38 (2H, br s)

Preparação 8

A mistura de cloridrato de 2-furanil-2)acetamida (30,0 g), 2-acetilheptanoato de metilo

6l.267

Ref: ECO/PE-I696

-9. AGOJStíB („ , / t (34,8 g) e metó.xicio de sódio (10,1 g) em metanol (300 ml) foi agitada durante 4,5 horas â temperatura ambiente, e depois o dissolvente foi removido por concentração. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de acetato de etilo e água, e a mistura foi ajustada ao pH 9 com ácido clorídrico ÓN. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissol vente deu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (19:1, V/v). As fracções eluídas contendo o produto desejado foram reunidas e evaporadas no vácuo para dar 2-(furanil-2-metil)-6-metil-5-n-pentil-4(1H)pirimidinona (l8,l8 g).

p.f. : 99-100°C

IV (Nujol): I060, l6l0 cm^-1

RMN (DMSO-dg, ) : 0,86

1-48 (6H, m), (2H, t, J=7Hz), (1H, d, J=3Hz), (1H, m), 12,37 (3H, t, J=6llz) , 1,20

2,17 (3H, s), 2,36

3,86 (2Ή, s), 6,26

6,39 (1H, m), 7,56 (1H, s).

Preparação 9

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 1.

(l) N-/ 5-(cloroacetil)furanil-2-metil7carbamato de metilo.

p.f. 86 a 91°C.

IV (Nujol): 3330, 1600 (br), 1510 cm

61.267

Ref: BCO/PE-1696

(2)

RMN (DMSO-dg, </) : 3,59 (3H, s), 4,30 (2H, d,

J=6Hz), 4,85 (2H, s), 6,56 (lH, d,

J=3Hz), 7,59 (1H, d, J=3Hz)

N-Metil-3-/ 5-(cloroacetil)furanil-27propanamida. p.f.: 110 a 115°C

IV (Nujol): 3300, l64o cm RMN (CDC1₃, J: 2,79 (3H, d, J=4,7Hz),

4,47 (2H, s), 5,75 (1H, br), 6,26 (lH, d, J=3,6Hz), 7,23 (lH, d, J= =3,6hz) (3) N-/ 5-(Oloroace ti 1) f uranil-2-rne ti l7-N '-me t ilureia

p.f.: 125 a 126°C

IV (Nujol) : 3370, 3330, l680, 1635 cm^-1

RMN (DMSO-dg, ./) : 2,55 ( 3H, d, J=4,5Hz),

4,27 (2H, d, J=6Hz), 4,84 (2H, s),

5,92 (1H, q, J=4,5Hz), 6,45 (lH, d,

J=3Hz), 6,50 (1H, t, J=6Hz) e 7,55 (lH, d, J=3Hz) (4) 2-/ 5-(Oloroaceti 1)furani1-2-metil7-6-metil-5-n-pentil-4(1H)-pirimidonã.

p.f. : 136-139°C

IV (Nujol)l685, 1645, 1610 cm^-1

6ι.267

Ref: 3CO/PE-I696

d₆, </) : 0,80	-0,94	( 3H, m) ,	1,15-
-1,50 (6H, m),	2,16	(3K, s) ,	2,27-
-2,42 ( 2H,· m) ,	4,01	(2H, s),	4,85
(2H, s), 6,59	(lH,	d, J=4Hz) ,	7,59
(lH, d, J=4Hz),	12,	49 (1H, s)

(5) 2-Acetamidometil-5-cloroacetil-3-me tilfurano

p.f. : 95-100°C

IV (Nujol) : 334o, 1690, I65O, 1550, lpSOcni¹

RMN (DMSO-dg, </) : 1,82 (3H, s), 2,04 (3H, s),

4,27 (2H, d, J=6Hz), 4,80 (2H, s),

7,45 (1H, s), 8,43 (1H, t, J=6Hz)

Preparação 10

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1.

(1) 2-Amino-4-/ 5-(3-metilureidometil)furani1-27tiazo1e.

p.f.: 196°C.

IV (Nujol) : 3400, 3300, l6l0, 15'.'5,

1515 cm 1

RMN (DMSO-dg, / ) : 2,56 (3H, d, J=5Hz), 4,20 (2H, d, J=6Hz), 5,83 (1H, q, J=5Hz),

6,22 (1H, d, J=3Hz), 6,34 (lH, t,

J=6Hz), 6,43 (1H, d, J=3Hz), 6,63 (1H, s), 7,11 (4H, s) (2) 2-Amino-4-(5-cianometilfuranil_2)tiazole.

p.f.: 215-2l6°C

61.267

Ref: BCO/PE-I696

IV (Nujol) : 3390, 3310, 315O, 2270, ΐ64θ,

1530 cm'¹

RMN (D>íSO-d₆, : 4,21 (2II, s), 6,43 (lH, d, j=3Hz), 0,51 (ih, d, J=3Hz), 6,73 (1H, s), 7,15 (2H, s)

Preparação 11

Cloreto de benzoilo (2,67 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de refluxo de tiocianato de amónio (l,92 g) em acetona (50 ml) e a mistura foi refluxada durante 15 minutos.

4( 5-Acetilaminoinetilfuranil-2 )-2-amino tiazole (5,20 g) foi adicionado por porções a mistura de refluxo. Depois de a mistura ter sido refluxada durante mais duas horas, o dissolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi misturado com água e acetato de etilo. 0 precipitado resultante foi reunido por filtração e lavado com acetato de etilo para proporcionar 4-(5-acetilaminometilfuranil-

benzoilt ioureido)tiazole	(5,50 g).
p.f. 213 a 2l4°C
IV (Nujol) : 327O,	1675,	I63O cm	1
RMN (DMSO-dg, J :	1,90	(3H, s),	4,37	(211,
d, J= 6Hz) ,	6,40	(1H, d, J=	3Hz)	, 6,80
(lH, d, J=	3Hz) ,	7,42 (1H,	s) ,	7,58-

8,17 (5K, m), 8,40 (lH, d, J=6ílz) ,

12,00 (lH, s), e l4,08 (1H, s)

Preparação 12

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante â da Preparação 11. (l) 2-(3—Benzoiltioureído)-4-(5 —cianome tilfuranil60

61.267

Ref: BCO/PL.'-l696

I'9.^099^

-2)-tiazo1e.

p.f. : 2O7-21O°C (dec.)

IV (Nujol) : 3280, 2270, I66O, 1550,

1535 cm

RMN (DMSO-dg, J ) : 4,2? (2H, s), 6,52 (1H, d,

J=3Hz), 6,81 (1H, d, J=3Hz), 7,40 (llí, s), 7,51-7,71 (3H, m), 8,00-8,04 (2H, m), 13,06 (lH, br s) (2) 2-(3-Benzoiltioureído)-4-/ 5-(3-metilureídometil)-furanil-27 tiazole.

p.f. 213-2I4°C

IV (Nujol) : 334o, 1Ó75, 1630, 1590, 1545,

I520 cm^-1

RMN (DMSO-dg, : 2,58 (3H, d, J=5H_Z), 4,26 (2H, d, J=ÓHz), 5,69 (lil, q, J=5Hz), 6,31 (lH, d, J=3Hz), 6,44 (lH, t, J= =6Hz), 6,74 (lH, d, J=3Hz), 7,37 (1H, s), 7,50-7,65 (2H, m) , 7,657,78 (lH, m), 7,98-8,10 (2H, m)

Preparação 13

Uma solução de hidroxido de sódio

da a 60 C duran e duas horas. Seguido de evaporação no vácuo, o resíduo foi misturado com água (50 ml) e acetato de etilo (15 ml) e acetato de etilo ( 15 ml) e agitado durante vários minutos. 0 [irecipitado resultante foi reunido por

61.26?

Ref: BCO/PE-lóÇó filtração e lavado com água e acetato de etilo para proporcionar 4- (5-acetilaminometiluranil-2)-2-tioureídotiazole (2,95 g).

p.f. 231 a 232°C.
IV (Nujol): 3310, 3270,	319O	, 3140,	1635,
I620 cm
RMN (DMSO-dg, J*) : 1,86	(3H, :	3), 4,27	(2H,
. J~6Hz) , 6,30 (lH, d,	J=3Hz),	6,6l
(lH, d, J=3Hz),	7,10	(1H, s),	8,2
(lH, t, J=6Hz),	8,33	(2H, br	s) e

11,81 (lH, s)

Preparação l4

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 13.

(1) 4-(5-C ianometilfuranil-2)-2-tioureídotiazole.

p.f. 2l6-220°C

IV (Nujol) :	3290, I56O,	3180, 3130, 2250, 1520 cm^-1	1620 ,
RMN (DMSO-dg,	tf) :	4,25 (2H, s), 6,50	(lH, d,

J=3Hz), 6,72 (1H, d, J=3Hz), 7,23 (lH, s), 8,10 (lH, br s), 8,74 (1H, br s), 11,84 (lH, s) (2) 4-/ 5-(3-Metilureídometil)furanil-2/—2-tioureído tiazole .

p.f.: 229°C

IV (Nujol) : 3305, 1615, I56O cm'¹

61.267

Ref: BCO/PE-I696

RMN (DMSO-dg, ) : 2,57 ( 3H, d, J=5Hz), 4,22 (2H, d, J=6Hz, 5,83 (lH, q, J=5Hz)ó,28 (1H, d, J=3Hz), 6,36 (lH, t, J=6Hz),

6,63 (lH, d, J=3Hz), 7,13 (lH, s)

Preparação 15

Uma mistura de 4-(5-acetilaminometilfuranil-2)-2-(3-benzoiltioureído (39,5 g ) ^em etanol (400 ml) e ácido clorídrico concentrado (87,1 ml) foi aquecida sob refluxo durante 15 horas e depois a mistura foi evaporada no vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada ao pH

9,5 com um carbonato de potássio. 0 precipitado isolado foi reunido por filtração para dar 4-(5-aminometilfuranil-2)-2-tioureídotiazol (lO,l g).

p.f. : 154-158°

IV (Nujol) : 3300, 3190, 3140, 1620, 1580,

1525 cm^-1

RMN (DMSO-d₆, /) : 3,74 (2H, s), 6,31 (lH, d, J=3Hz), 6,6l (lH, d, J=3Hz), 7,11 (1H, s)

Preparação l6

Uma solução de cianato de potássio (9,6 g) em água (50 ml) foi adicionada a uma mistura de

4-(5-aminometilfuranil-2)-2-tioureídotiazole (l0,0 g) em N,N-dimetilformamida (80 ml) e ácido clorídrico IN (78,6 ml), e a mistura foi agitada e adicionada água (100 ml) e o precipitado isolado foi reunido por filtração para dar

2-tioureído-4- ( 5-ureídome tilfurani 1-2 ) tiazole (10,74 g) .

p.f. 227-229°C

	-8 mu way „,
61.267		744
Ref: BCO/PE-I696		—/v / /
IV (Nujol) : 3480,	3300, 1650, 1620,	1600,
I56O,	1525 cm^-1
RMN (DMSO-dg, / ) :	4,22 (2H, d, J=6Hz)	, 5,58
(2H, s),	6,29 (lH, d J=3Hz),	6,4i
(lH, t, J=	6Hz), 6,66 (1H, d,	J=3Hz),
7,13 (1H,	s) .

Preparação 17

Uma mistura de 4-(5-dianometilfuranil-2)-2-tioureídotiazole (11,4 g) e iodeto de metilo (2,7 ml) em metanol (110 ml) e tetrahidrofurano (60 ml) foi refluxada durante 1,5 horas sob agitação. A evaporação do dissolvente deu um resíduo, que foi triturado com acetato de etilo para dar hidriodeto de 2-/ (amino)(metiltio)metilenoamino7-4-(5-cianometilfuranil-2)-tiazole (l4,5O g).

p.f. l64-l67°C

IV (Nujol) : 3320, 3100, 1620,	1590,
I57O cm^-1
RMV (DMSO-d₆, J : 2,58 (3H, s),	2,64 (3H,
s), 4,25 (2H, s), 6,32	(lH, d, J=

=3Hz), 6,90 (1H, d, J=3Hz), 7,33 (1H, s), 9,79 (1H, br s)

Preparação 18

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 17.

(1) Hidriodreto de 2-/ (amino)metiltio)metilenoamino7-4-/ 5-(3-me t ilure ído)me tilfurani1-27 -tiazole.

p.f. l64-l67°C.

61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9. iGll 1989

C/L·' ry

IV (Nujol) : 3320, 3100, 1620, 1590,

1570 cm^-1

RMN (DMSO-d^, cf ) : 2,58 (3H, s), 2,64 (3H, s)

4,25 (2H, s), 6,32 (lH, d, J=3Hz),

6,90 (1H, d, J=3Hz), 7,33 (1H, s),

9,79 (1H, br s).

(2) Hidriodeto de 2-/ (amino)(me tiltio)metilenoamino7-4- ( 5-ureídometil'furanil-2 )-tiazole .

p.f.: l6l-l65°C.
IV (Nujol) : 3430,	3180-3310 (br), 1625,
1570,	1530 cm^-1
RMN (DMSO-dg, J ) :	2,61 (3H, s), 4,23 (2H,
s), 6,33	(lH, d, J=3Hz), 6,88 (lH,
d, J=3Hz),	7,32 (1H, s), 9,50-10,00
(lH, br s)

Preparação 19

Uma solução de (furanil-2)glioxal (5,68 g), acetaldeído (3,10 ml) e amónia aquosa concentrada (30,Çml) em etanol (6θ ml) foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. 0 dissolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre alumina eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1, V/v) para dar 4-(furanil-2)-2-metilimidazole (2,90 g).

p.f. 109 a 114°C.

IV (Nujol) : 32,40 cm ¹

RMN (DMSO-dg, ) : 2,29 (3H, s), 6,44 (lH, dd, J=lHz e 3Hz), 6,48 (1H, dd, J= =2Hz e 3Hz), 7,18 (lH, s) e 7,56

- 65 61.267

Ref: BCO/PE-1696 ^9/Gd1389 (lH, dd, J=lHz e 2Hz)

Preparação 20 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 1.

4-/ 5-Cloroacetilfuranil-2-7-2-me tilimidazole . p.f. : ^300°C

IV (Nujol) : I67O cm^-1

RMN (DMSO-d₆ , / ) : 2,32 (3H, s), 4,85 (^H,

s), 6,75 (1H, d, J=3,5Hz), 7,5« (lH, s) , 7,68 (lH, d, J=3,5Hz) e

14,65 (lH, br s)

Exemplo 1

Uma solução de 5-acetilaminometil-2-cloroacetilfurano (39,9 g) ^θ diaminometilenotioureia (21,9 g) em etanol (400 ml) foi refluxada durante duas horas com agitação. 0 dissolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (300 ml). A solução foi basificada com um carbonato de potássio aquoso. 0 precipitado foi removido por filtração, lavado com água e recrislizado a partir de uma mistura de metanol, tetrahidrofurano para proporcionar 4-(5-acetilaminometilfuranil-2)-2(diaminometilenoamino)-tiazole (24,1 g).

p.f.: 230 a 231°C

6l.267

Ref: BCO/PE-I696 ^GO.

IV (Nujol) : 3430, 3200, 3110, 3060, I65O cm

RMN (DMSO-dg, J) : 1,88 (3H, s), 4,26 (2H, d,

J=6Hz), 6,25 (lH, d, J=3Hz),

6,56 (1H, d, J=3Hz), 6,73 (lH, s),

6,83 (4H, s), 8,24 (lH, t, J=6Hz)

Análise Calculada para C^^H^^N^O₂S :

C 47,30, H 4,69, N25,O7

Encontrado: C 47,31, H 4,71, N 24,65

Exemplo 2

Uma solução de 4-(5-acetilaminometilfuranil-2)-2-(diaminometilenoamino)tiazole (4,76 g) em ácido clorídrico IN (51,1 ml) foi refluxado durante 8 horas com agitação. A solução foi tornada básica ao pH 10 com um carbonato de potássio aquoso. 0 precipitado resultante foi reunido por filtração e lavado com água para pro porcionar 4-(5—aminome tilfuranil-2)-2-(diaminome tilenoamino)tiazole (4,03 g).

p.f. : l60 a l63°C

IV (Nujol) : 3300 (largo), 1710, 1630 cm'¹

RMN (DxMSO-dg, cf ) : 4,17 (2H, br s), 4,35 (2H, br s), 6,30 (lH, d, J=3Hz),

- 67 61.267

Ref: BCO/PE-1696 . Γ'·' /

6,62 (lH, d, J=3Hz), 6,78 (lH, s), 7,00 (4H, br s)

Cloreto de isobutilo (0,4 ml) foi adicio nado a uma mistura de 4-(5-aminometilfuranil-2)-2-(diaminometil)-tiazole (0,8 g) e trietilamina (l,3 ml) em ciclorometano (l6 ml) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 2 horas â mesma temperatura. 0 dissolvente foi removido por concentração no vácuo e o resíduo foi dissolvido numa mistura de tetrahidrofurano, acetato de etilo e água. A mistura foi ajustada ao pH 10 com hidróxido de sódio 4N sob solução de camada aquosa em cloreto de sódio.

A camada orgânica separada foi lavada com uma salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A evaporação de um dissolvente deu u resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eiuído com uma mistura de clorofórmio e metanol (9:1 a 4:1 V/V).

A fracção eluída contendo o produto desejado foi reunida e evaporada para dar 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-isobutirilaminome tilfuranil-2)tiazole (0,14 g).

p.f. : 211-213-213°C

61.267

Ref: BCO/PEI696

IV (Nujol): 3390, 3270, 3180, I66O, 1645,

I6IO, 1545 cm

RMN (DMSO-dg, oí) : 1,05 (6H, d, j=7Hz), 2,15·

-2,6l (lH, m), 4,26 (2H, d, J=5Hz),

6,22 (lH, d, J=3Hz), 6,56 (lH, d, J= =3Hz), 6,72 (1H, s), 6,86 (4H, s),

8,15 (lH, t, J=5Hz)

Exemplo 4 h₂n

NCH₂NHCOCH₂OCOCH^

C=N n₂n .HC1

Cloreto de acetoxiacetilo (θ,5 g) foi adicionado a uma mistura de 4-(5-aminometilfuranil-2)-(diaminometilenoamino)-tiazole (0,8 g) e trietilamina (l,3 ml) em diclorometano (l6 ml) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A evaporação do dissolvente deu um resíduo , o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (9íl, V/V).

As fracções eluídas contendo o produto desejado foram reunidas e evaporadas para dar cloridrato de 4-(5-ace toxiace tilaminome tilfurani1-2)-2-(diaminometilenoamino ) tiazole (0,4l g)

p.f. : 25O-253°C (dec.)

61.267

Ref: BCO/PE-1696

-9. AGO. i9t# /Λ- cí

IV (Nujol)	: 3300,	1750, 1685,	1655,
-	1590 cm 1
RMN (DMSO-	ef)	2,14 (3H, s),	4,36 (2H, d,
	J=5Hz) ,	4,53 (2H, s),	6,35 (lH, d,
	j=3Hz),	6,93 (lH, d, J=	^:3Hz), 7,27
	(1H, s),	8,24 (4H, s),	8,56 (1H,
	t, J=5Hz)
Exemplo 5

Mod. 71 10000 ex. 89/07 so

jCH₂NHCONHCO(CH₃)₂

Uma mistura de 4-(5-aminometilfuranil-2-(diaminometilenoamino)-tiazole (o,8 g) e isopropilisocianato (0,46 ml) em tetrahidrofurano (l6 ml) e metanol (6,6 ml) foi agitada durante 8 horas â temperatura ambiente. A evaporação de um dissolvente deu um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (4:1, V/V).

A fracçâo eluída contendo o produto desejado foi reunida e evaporada para dar 2-(diaminometilenoamino ) -4-/ 5-(3-isopropilureido)me tilfuranil-27tiazole (0,4l g).

p.f. : 222-224°C (dec.)

V

6l.267

Ref: BCO/PE-I696

IV (Nujol) : 3440, 3320, 1665, 1615, 1585,

1570, 1550 cm^-1

RMN (DMSO-dg, </ ) : 1,06 (6H, d, J=7Hz), 3,40

-3,89 (lH, m), 4,20 (2H, d, J=5Hz),

5,64 (lH, d, J=8Hz), 6,08 (lH, t,

J=5Hz), 6,21 (lH, d, J=4Hz), 6,56 (lH, d, J=4Hz), 6,73 (lH, s), 6,86 (4H, s)

Exemplo 6

N-CN ^H2^NU=N'11

CH₂NHCNHCH₃ r₂n

Uma solução de 4-(5-aminonietilfuranil-2-)-2-(diaminometilenoamino)tiazole (7,00 g) e N-cianoditioirainocarbonato de dimetilo (4,31 g) em N,N-dimetilformamida (70 ml) foi agitada a 70°C durante duas horas. Metilamina aquosa a 40¹/ em peso (l4 ml) foi adicionada a solução aquecida e a mistura foi agitada durante uma hora adicional á mesma temperatura. Depois de o dissolvente ter sido evaporado no vácuo, o resíduo foi cromatografado sobre alumina, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (9:1, ^/v), seguindo-se recirstalização a partir de uma mistura de metanol, tetrahidrofurano e eter diisopropílico para proporcionar 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5- ( 2-ciano-3-me tilguaniriino)me til furanil7 tiazole (4,05 g).

p.f. : 231 a 232°C

6ι.267

Ref: BCO/PE-1696

-3. AG0.198S ,

IV (Nujol) :	344o, 3310,	3200, 2l6o,
1630	-1 cm
RMN (DMSO-d₆,	cf) :	2,70	(3H, d, J=5Hz), 4,3
(2H,	d, J:	=6Hz),	6,23 (lH, d, J=3Hz)
6,53	(1H,	d, J=	3Hz), 6,70 (lH, s),
6,81	(4H,	s) ,	6,98 (1H, q, J=5Hz),
7,53	(1H,	t, J=	óHz) .

Exemplo 7

h₂n

N-CONH,

Uma mistura de 2-(diaminometilenoamino )-4-/-5-(2 -ciano-3-me tilguanidino)me tilfurani1-27 tiazole (2,28 g) e cloreto de hidrogénio dioxânico 4N (10 ml) em metanol (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas e depois a 50° durante 5 horas. 0 precipitado resultante foi reunido por filtração, lavado com metanol, e recristalizado a partir de uma mistura de metanol e água para proporcionar dicloridrato de 2-(diaminometilenoami no)-4—/ 5—(2 —carbamo i1-3-me t ilguanidino)metilfuranil-2/tiazole (1,65 g).

p.f. : 241 2 242 °C

IV (Nujol) : 3340-3100, 1715, 1685, 16650^¹

6ΐ.26γ

Ref: BCO/PE-I696 iça 1389·

RMN (DMSO-d₆, </) : 2,93 (3H, d, J=5Hz), 4,73 (2H, d, J=6^uz), 6,60 (lH, d, J=3Hz),

6,97 (ih, d, J=3Hz), 7,33 (lH, s),

7,60 (2H, br, s), 8,30 (4H, s),

9,08 (2H, br s), 10,43 (lH, br s),

12,63 (lH, br s)

Análise calculada para C^₂8jgNgO₂S.2HC1 :

C 35,21, H 4,43 N 27,38, Cl 17,22

Encontrado: C 35,06, H 4,29, N 27,25

Cl 17,43

Exemplo 8 lí

C = N-

S

Cloreto de benzoilo (2,06 ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão em refluxo de isotiazonato de amónio (l,48 g) em acetona (40 ml). Depois de a mistura ter sido refluxada durante 15 minutos, 4-(5-aminome t ilfuranil-2)-2-( d iaminome t ilenoamino)tiazole (4,00 g) foi adicionado por porções e a mistura foi reflu xada durante mais 3,5 horas. 0 dissolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi misturado com acetato de etilo (20 ml) e água (50 ml) e agitado durante uma hora. 0 precipitado resultanto foi reunido, lavado com água e depois

6l .267

Ref: BCO/PE-I696

com acetato de etilo, seguindo-se a secagem sob pressão reduzida para proporcionar 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5-^3-benzoil)tioureído} metilfuranil-27-tiazole (3,3lg)

p.f. : 220 a 221°C (dec.)

IV (Nujol) : 3430-3120, 1720 ( ),

I67O cm^-1

RMN (DMSO-d₆, J : 4,90 (2H, d, J=3Hz),

6,47 (1H, d, J=3Hz), 6,72 (1H, d,

J=3Hz), 6,93 (1H, s), 7,23 (4h, s),

7,36-7,97 (5H, m) , 11,19 (1H, t,

J=5Hz), 11,43 (1H, br, br s)

Exemplo 9

S

Uma suspensão de 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5- p-(benzoil)tioureído metilfuranil-P/tiazole (3,20 g) e hidróxido de sódio (θ,32 g) em metanol (30,ml) foi agitada a 6o°C durante uma hora. A mistura de reacçâo foi arrefecida num banho de gelo e o precipitado resultante foi reunido por filtração e lavado com metanol para proporcionar 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-tioureídometilfuranil-2)tiazole (l,73 g).

: 177 a 179°C.

p.f.

61.26?

Ref: BCO/PE-I696 '9 «0.Í989 .

IV (Nujol) : 3370,3180, I65O, 163O cm

RMN (DMSO-dg, J· ): 4,56 (2H, d, J=5Hz), 6,30 (1H, d, J=3Hz), 6,59 (1H, d, J= =3Hz), 6,76 (1H, s), 6,84 (4H, s),

7,12 (2H, s), 7,93 (1H, t, J=5Hz)

Exemplo 10

Uma suspensão de 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-tioureídometilfuranil-2)tiazole (0,70 g) e cloroacetona (0,22 g) em etanol (15 ml) foi refluxada durante 4 horas com agitação. 0 dissolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol e éter diisopropílico para proporcionar 2-(diaminome tilenodiamino)-4-/ 5-(4-metiltiazolil-2)-aminometil-27

tiazole (0,66 g) .
p.f. : 193 a 194°C
IV (Nujol) : 3300,	3180, 3120,	1685 cre
RMN (DMSO-dg, pj' ) :	2,20 (3H, s),	4,52 (2H,
s) , 6,25	(1H, s), . 6,47	(1H, d,

J=3Hz), 7,00'(1H, d, J=3Hz), 7,30 (1H, s), 8,33 (4H, s)

61.267

Ref: BCO/PE-1696 '9 46Q jggg

Análise calculada para C^^H^^NgOS_Q.HC1 :

C 42,10, H 4,08, N 22,66 Encontrado: C 41,82, H 4,23, N 22,53

Exemplo 11

Uma mistura de 4-(5—aminometilfuranil-2)-2-(diaminometilenoamino)tiazole (0,80 g) e tosilformimidato de etilo (C^H^OC^NSO.?-^^)^—CH^) (0,77 g) em metanol (lO ml) foi agitada durante 5 horas â temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com éter diisopropílico (lO ml) e o precipitado resultante foi reunido por fil_ traçêio. 0 produto foi purificado por croma to graf ia em coluna sobre gel de sílica eluindo com cloroformio—metanol (9:1, V/v), seguida por recristalização a partir de uma mis tura de metanol, tetrahidrofurano e éter diisopropílico para proporcionar 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-to si1iminometilaminometilfuranil-2) tiazole (0,46 g).

p.f. : 141 a l42°C

IV (Nujol) : 3370, 1620 (ombro), l6O5, 1330,

1145 cm

RMN (DMSO-dg, J : 2,39 (3H, s), 4,46 (2H, d,

J=5Hz), 6,33 (lH, d, J=3Hz), 6,56

61.267

Ref: BCO/PE-1696

-9 âGO. Í989 (lH, s), 6,38 (lH, d, J=3Hz), 6,86 (4H, s), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,65 (2H, d, J=8Hz), 8,14 (lH, d, J=5Hz),

9,10-9,27 (lH, m).

Analise Calculada para C^^H^gNgO^S^.H_Q0:

C 46,78, H 4,82, N 19,25, h₂o 4,13

Encontrado : C 46,86, H 4,59, N 18,78 H₂O 3,39

Exemplo 12

O composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante a do Exemplo 4.

h₂n h₉n

Cloridrato de 2-(diaminometilenoamino)— -4-(5-morfolino carbonilaminome ti1furanil-2)tiazole.

p.f. : 2l4-215°C

IV (Nujol) : 3370, 3320, 3200, I68O, 1615, l600 cm¹

RMN (DMSO-dg,_f) : 3,19-3,4? (4H, m), 3,47-3,76 (4H, m), 4,31 (2H, d, J=5Hz),

6,33 (lH, d, J=3Hz), 6,94 (lH, d,

- 77 6l.267

Ref: BCO/PE-I696

-9 01989

J=3Hz), 7,12 (1H, t, J=5Hz), 7,27 (lH, s), 8,21 (4H, s)

Exemplo 13 composto seguinte foi obtido de acordo con, uma maneira semelhante à do Exemplo 6.

CHNO.

CH₂NHCNHCH

2-(Diaminometilenoamino)-4-/ 5- N-(1-metilamino-2-ni trovinil)aminome til furanil-2/ti azole.

p.f.: 238-239°C

IV (Nujol) : 3350, l6l0, 1550, 1380 cm'¹

RMN (DMSO-dg,./) : 2,85 (3H, d, J=4Hz), 4,45 (2H, d, J=5Hz), 6,38 (1H, d, J=3Hz),

6,55 (lH, s), -6,6l (lH, d, J=3Hz),

6,76 (1H, s), 6,84 (4H, s)

Análise calculada para: C 42,72, H 4,48, N29,06 encontrada: C 42,72, H 4,53; N 28,96

Exemplo 14 composto seguinte foi com uma maneira semelhante à do Exemplo obtido de acordo

5.

ch₂nhconhch

- 78 61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9. áGQ 1989

2-(Diaminome tilenoamino)-4-/ 5-(3-metilureírio)-metilfurani1-27tiazole.

p.f. : 218-219°C

IV (Nujol) : 3400, 3330, 1630, 1590,

154o cm

RMN (DMSO-dg, tf) : 2,54 (3H, d, J=5Hz), 4,17 (2H, d, J=5Hz), 5,56-5,85 (1H, m),

6,06-6,34 (lH, m), 6,17 (lH, d, J= =3Hz), 6,51 (IP, d, J=3Hz), 6,68 (1H, s), 6,79 (4H, s)

Exemplo 15

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 3.

(1)

CH₂NHCOC₂H

2-((diaminometilenoamino)-4-(5-propionilaminometilfuranil-2)tiazole.

p.f. : 192-194°C (dec.)

IV (Nujol): 3380, 3290, 3110, l660, 1615,

I54O cm 1

RMN (DMSO-dg, _fJ ) : 1,θ6 (3H, t, J=7Hz), 2,16 (2H, q, J=7Hz), 4,28 (2H, d, J=5Hz),

6,25 (lH, d, J=3Hz), 6,58 (lH, d, J=

6l.267

Ref: BCO/PE-1696

=3Hz), 6,?4 (1H, s), 6,86 (4H, s),

7,18 (1H, t J=5Hz) (2)

CH₂NHCOCH₂OCH₃

- (diaminometilenoamino)-4-/ 5-(2-metoxiacetilaminometil)furanil-27 tiazole.

p.f.: 201-202°C (dec.)
IV (Nujol) :	3430,	3370, 3110, 1670, 164o,
	l600,	1555 cm^-1
RMN (DMSO-dg,	çí ) ^:	3,33 (3H, s), 3,86 (2H,
s) ,	4,33	(2H, d, J=5Hz), 6,24 (lH,

d, J=3Hz), 6,56 (1H, d, J=3Hz),

6,73 (1H, s), 6,86 (4h, s), 8,20 (lH, t, J=5Hz) (3)

2-(diaminometilenoainino)-4-(5—nico t i no i Iam i nome tilfuranil-2 ) tiazole.

61.26?

Ref: BCO/PE-I696

/

p.f. 224-225°C

IV (Nujol) : 3480, 3400, 3350, ÍÓIO cm'¹RMN (DMS0-d₆, _rf ) : 4,51 (2H, d, J=5Hz) , 6,33 (lH, d, J=3H_Z), 6,57 (lH, d, J=3Hz)

6,73 (1H, s), 6,82	(4H, s)	1	7,46
(lH, dd, J=4 e 8Hz)	, 8Λ7	(1H	, dt,
J=2 e 8Hz), 8,65 (	1H, dd,	J=2	e
4Hz), 8,98 (lH, d,	J=2Hz),	9	,13
(lH, t, J=5Hz).
Análise calculada: C 49,99,	H 4,48,	N	23,32
Encontrado: C 50,00,	H 4,50,	N	23,39

Mod. ?t 10000 ex. - 89/07

Exemplo l6

Os com uma maneira compostos seguintes foram obtidos de acordo semelhante à do Exemplo 1.

(1)

- (5-Ace t ilamino tilfuranil-2)-2-diaminome tilenoamino )-5—me tiltiazole.

p.f. 247-248°C.

IV (Nujol) : cf3420, 3350, l66O, l6O5

1550 cm'¹

61.267

Ref: BCO/PE-I696

RMN (DMSO-dg, ) : 1,85 (3H, s), 2,4θ (3H,

s), 4,24 (2H, d, J=5Hz), 6,22 (lH, d, J=3Hz), 6,44 (lH, d, J=3Hz),

6,72 (4H, s), 8,20 (lH, t, J=5Hz) (2)

2-(diaminometilenoamino)-4-(5-^cianometilfuranil—2)tiazole.

p.f. : 215-2l8°C (dec.

3450,	3420,	3770,	3110,	2250,
2210,	1650,	l6l0,	1590,
I5IO	-1 cm
	4,20	(2H, s),	6,42	(lH,
J=3Hz)	, 6,65	(lH, d,	J=3Hz)

6,83 (lH, s), 6,87 (4H, s)

Exemplo 17 h₂n

II

CH₂C0CH₃ h₂n

61.267

Ref: BCO/PE-I696

1983

A uma soluçSo de 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-cianometilfuranil)tiazole (4,0 g) em clorofórmio seco (50 ml) e metanol seco (50 ml) foi borbulhado cloreto de hidrogénio durante 100 minutos sob arrefecimento com gelo e a mistura foi afitada durante 3,5 horas à mesma temperatura. 0 cloreto de hidrogénio em execesso foi removido por pressáo reduzida sob agitação.

A mistura resultante foi tornada básica até ao pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso sob arrefecimento com gelo. A mistura foi extraída com a mistura de tetrahidrofurano e acetato de etilo. A camada de extracto foi lavado com uma salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente deu um resíduo, que foi triturado com éter para dar 2-(diaminometileno ).4-/-5-(2-imino-2-metoxietil)furanil7tiazole (4,28 g).

p.f.: 156-172°C (dec.).
IV (Nujol) : 3420, 3110, 1655,	l6l0, 1590,
I55O, I5IO cm^-1
RMN (DMSO-dg, J ): 3,60 Í3H, s),	3,65 (2H, s)

6,26 (lH, d, J=3Hz), 6,58 (lH, d,

J=3Hz), 6,73 (lH, s), 6,84 (4h, s)

7,81 (lH, s)

Exemplo 18

h₉n

Uma mistura de 2-( diaminome t ilenoamino )- bl.2b7

Ref: BCO/PE-1696

-4-/ 5-(2-amino-2-metoxietil)furanil-2/tiazole (4,2 g) e sulfamida (2,9 g) em metanol (lOC ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. 0 dissolvente foi removido por concentração no vácuo e ao resíduo foi adicionada uma mistura de acetato de etilo e água. A mistura foi ajustada ao pH 1,0 com ácido clorídrico 6N e a camada aquosa separada foi ajustada ao pH 10,0 com carbonato de potássio aquoso a 20%. A solução aquosa foi extraída com uma mistura de acetato de etilo e tetrahidrofurano sob solução de camada aquosa em cloreto moura e de sódio. A camada extraída foi lavada com uma salsecada sobre sulfato de magnésio.

Aevaporação do dissolvente deu um resíduo, que foi purificada por cromatografia em coluna ou sobre alumina eluindo com a mistura de clorofórmio e metanol (9il, V/v). As fracções eluídas contendo o produto desejado foram evaporadas para dar 4-/ 5-/ 2-amino-2-(aminosulfonilimino )-etil/furanil-27(d iaminometileno)tiazole (0,73 g) . p.f. : 222-225°C (dec.)

IV (Nujol) : 3470, 3450, 3400, 3350, 3320,

1620, 1530 cm^-1

RMN (DMSO-dg, J¹ ) : 3,58 (2H, s), 6,28 (lH, d, J=3Hz), 6,52 (2H, s), 6,58 (lH, d, J=3Hz), 6,73 (lH, s), 6,81 (4h, s), 7,35 (1H, s), 8,18 (lH, s)

Exemplo 19 ,N

61.267

Ref: BCO/PE-I696

Uma solução de cianato de potássio (l,0g) em água (9 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4-(5-aminometilfuranil-2)-2-(diaminometilamino)tiazole (l,5 g) em água (9 ml) e ácido acético (4,5 ml) a a 35°C durante 2 minutos e a mistura foi agitada â mesma temperatura durante 2 horas, λ mistura de reacção foi adicionada uma mistura de acetato de etilo, tetrahidrofurano e água e a mistura resultante foi ajustada ao pH 9,0 com carbonato de potássio aquoso a 20λ). A camada orgânica separada foi . lavada com uma salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente deu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e metanol (85:15, v/v). As fracções eluídas contendo o produto desejado foram reunidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de N,N-dimetilforaamida aquosa para dar 2-diaminometilenoamino)-4-(5-ureídome tilfurani1-2)tiazole (0,31 g).

p.f. 214-215°C

IV (Nujol) :	3400,	3320, 3130, I65O,
	1590	-1 cm
RMN (DMSO-d^,	eí ) ^:	4,19 (2H, d,J=5Hz), 5,53
(2H,	s) ,	6,24 (1H, d, J=3Hz), 6,36
(1H,	t, J	= 5Hz) , 6,59 (lH, d, J = 3Hz)
6,76	(lH,	s), 6,87 (4H, s)

Análise calculada para O^H^N^O^ . l/3 H₂0 :

C 41,95, H 4,46, N 29,35 h₂o 2,10

Encontrada: C 42,04, H 4,53, N 29,04 h₂o 2,33

6l.267

Ref: BCO/PE-I696 cu ,<χ

Exemplo 20

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante â do Exemplo 1.

(D

2-(Diaminome tilenoamino)-4-(j-metoxicarbonilaminome tilfuranil-2)tiazole.

p.f. : 19Ó°C

IV (Nujol) : 3450, 3400, 1710, 1650, l6l0 cm^_1

RMN (DMSO-dg, ) : 3,57 (3H, s), 4,19 (2H, d', J=5Hz), 6,26 (lH, d, J=3Hz),

6,58 (1H, d, J=3Hz), 6,75 (1H, s) , ..

6,85 (4H, s), 7,58 (lH, br s)

Análise Calculada para C H NOS:

13 5 3

C 44,74, H 4,44, N 23,71 Encontrado :C 44,71, H 4,63, N 23,83

Η N - 86 ch₂nhconhcoch^ (2)

61.267

Ref: BCO/PE-1696

-9.0.1989

4-/ 5-(3-Ace tilure ídome til)furanil-27-2-( diaminome ti lenoainino ) tiazole

p.f. : 245°C (dec.) IV (Nujol) : 3400,

Mod 71 10000 ex. 89/07 (3) h₉n

3300, l68O, 1650,

1540 cm^-1

RMN (DMSO-dg, ) : 2,02 (3H, s) , 4,4l (2H, _d, J=6Hz), 6,31 (lH, d, J=3Hz),

6,62 (lH, d, J=»3Hz), 6,78 (lH, s) ,

6,90 (4H, s), 8,68 (lH, t, J=6H z),

10,43 (lH, s)

Análise Calculada para C^^H^^N^O^S :

C 44,71, H 4,38, N 26,07 Encontrado: C 44,53, H 4,24, N 26,24

2—(di aminome tilenoamino)-4-/ 5-(6-metil— -5-pentil-4(lH)-pirimidinonil-2-metil)furanil-27 tiazole.

p.f. 212-213°C

IV (Nujol) : 3450, l640, l605, 1540 cm^_1

6l.267

Ref: BCO/PE-I696

RMN (DMSO-dg, / ) : 0,75-0,95 (3H, m), 1,20-1,50 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,23-2,48 (2H, m), 3,90 (2H, s), 6,31-(lH, d, J=3Hz), 6,6l (lH, d, J=3Hz),

6,76 (lH, s), 6,90 (lH, s), 12,40 (1H, s)

Análise Calculada para C^gí^^NgO^S :

C 56,98, H 6,04, N 20,98 Encontrado: C 56,72, H 5,95, N 20,76 (4)

4- (5-Ace tilaminome til-4-metilfuranil-2)-

-2-(diaminome tileno)tiazole.
p.f. : 237°C.
IV (Nujol) :	3400,	3280, 3140,	3070, l640,
	l600,	154o cm
RMN (DMSO-dg,		1,82 (3H, s),	1,99 (3H,

s), 4,22 (2H, d, J=5Hz), 6,51 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,88 (4H,

s), 8,25 (1H, t, J=5Hz).

01.267

Ref: BCO/PE-1696 /9.01989

Análise Calculada para C,„H_N^0„S :

I3 5 2

C 49,13, H 5,15, N 23,87 Encontrada: C 49,48, H 5,15, N 23,93 (5)

2-(Diaminoraetilenoamino)-4-/ 5- 2-(metilcarbamoil)-etil -furanil-27tiazole.

p.f. : 229 a 230^OC
IV (Nujol) : 3400,	3340, 164o,	l6l0 cm^-1
RMN (DMSO-d₆, :	2,42 ( 2H, t,	J=7,5Hz),
2,59 (3H,	d, J=4,5Hz),	2,88 (2H, t,
J=7,5Hz),	6,11 (lH, d,	J=3,0Hz),
6,52 (1H,	d, J=3,0Hz),	6,70 (lH, s
6,85 (4H,	s), 7,79 (lH	, d, J=4,5Hz)

Análise Calculada para C, „Η_Ί _N „0_.S :

15;>2

C 49,13, H 5,15, N 23,8? Encontrado: C 4d,O8, H 5,32, N 23,67 h₂n

CH₂\HCO(CH₂)₂CH₃

C=N .HC1 (6)

61.26?

Ref: BCO/PE-1696

Cloridrato de 2-(diaminome tilenoamino)-4-/5-(3 -metilureído)-me tilfuranil-2/tiazole.

p.f. : 220 a 221°C (dec.)

IV (Nujol) : 328o, 3140, 1685 cm¹

RMN (DMSO-dg, / ) : 2,63 (3H, s), 4,30 (2H, d, J=3Hz), 6,45 (lH, t, J=5Hz),

6,80 (lH, d, J=3Hz), 7,07 (lH, s),

8,00 (4H, s) e 12,67 (lH, br s)

Exemplo 21

Os compostos seguintes foram obtidos a partir de 4-(5-aminometilfuranil-2)-2-(diaminometilenoamino)t iazole de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 3.

(1) ,N

N

CH₉NHC0(CH₂)₂CH

H_ON

4-(5-Butirilaminometilfuranil-2)-2-(diaminometilenoamino)tiazole.

p.f. : 182 a lS3°C
IV (Nujol) : 3520,	l6l0 cm ¹
RMN (DMSO-dg, J ) :	0,85 (3K, t, J=7,0Hz),
1,75-1,28	(2H, m), 2,09 (2H, t,
J=?Hz),	4,25 (2H, d, J=5,0Hz),

6,24 (1H, d, J=3,3Hz), 6,55 (lH, d,

6l.2Ó7

Ref: BCO/PE-1696 ;-3. ziGO. 1389

J=3,3Hz), 6,72 (lH, s), 6,83 (4h,

s), 8,21 (lH, t, J=5,0Hz)

Análise Calculada para C _H,„N_0_S.H_0 :

1J i / 3 2 2

C 47,99, H 5,86, N 21,52 Encontrado:C 48,26, H 5,97, N 21,70 (2) h₂n

ch₂nhco(ch₉ ,CH h₂n

2-(diaminometilenoamino)-4-(5-valerilaminometilfuranil-2)tiazole.

p.f. : 197°C
IV (Nujol) : 3390,	3290, 1650, l6l0 cm
RMN (DMSO-dg, ) :	0,80 (3H, t, J=6,3Hz)
1,68-1,00	(4H, m), 2,08 (2H, t,
=6,9Hz),	4,21 (2H, d, J=5,7Hz),
6,18 (lH, d	, J=3,0Hz), 6,51 (1H,
J=3,0Hz),	6,65 (lH, s), 6,79 (
s), 8,17	(1H, t, J=5,7Hz),

Análise Calculada para C .H,^N_0„S :

19 ? 2

C 52,30, H 5,96, N 21,79

Encontrado: C 52,90, H 6,05, N 22,01

61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9.-AG0.iytí9 (3)

h₉n

2-(Diaminometilenoamino)-4-( acetilaminometilfuranil—2)tiazole.

p.f. 195-197°C (dec.).

IV (Nujol) : 344o , 3250, 1620, 1595, 1540cm^-3RMN (DMSO-dg, ) : 2,10 (3H, s) , 3,10 (2H,

s), 4,27 (2H, d, J=5Hz), 6,25 (1H, d, J=3Hz), 6,55 (lH, d, J=3Hz),

6,70 (lH, s), 6,81 (4H, s), 8,37

(1H, t,	J=5Hz)
Análise Calculada	para 0_χ2	^H15^N5°2^S	·
	C 44,29,	H 4,65,	N 21,52
Encontrado:	C 44,17,	H 5,09,	N 21,14

2-(diaminome tilenoamino)-4-/ 5-(2-nitrobenzoil-2/tiazole.

61.267

Ref: BCO/PE-I696

p.f. : 218 a 220°C

IV (Nujol) : 3420, 3350, 1650, l6lO cm^-1

RMN (DMSO-dg, _rf ) : 4,43 (2H, d, J=5,4Hz),

6,32 (lH, d, J=3,0Hz), 6,55 (lH, d, J=3,0Hz), 6,70 (lH, s), 6,78 (4H, s), 7,99-7,48 (3H, m), 7,97 (lH, dd, J=6,6 e 1,8Hz), 9,09 (1H, t, J=5,4Hz)

Análise Calculada para ^Cl6^Hl4^N6°4^{S J}

C 49,74, H, 3,65, N 21,75 Encontrado: C 49,37, H 3,76, N 21,57

2-/-(Amino)(2-furoilamino)metilenoamino/-4-/ 5-(2-furoil)aminometilfurani1-2/tiazole.

p.f. : 199 a 200°C

IV (Nujol) : 345O, 3375, ΐ66θ, 1630 cm^-1

RMN (DMSO-d₆, J·) : 4,47 (2H, d, J=5,3Hz),

6,36 (1H, d, J=3,2Hz), 6,65-6,55 (2H, m), 6,71 (lH, d, J=3,2Hz),

7,12 (1H, s), 7,20-7,05 (1H, m),

7,52 (1H, br), 7,81 (1IÍ, t, J=O,7Hz) 7,94 (1H, s), 8,82 (2H, m)

61.267

Ref: BCO/PE-1696 r\!

Análise Calculada por Ο,.Η,^Ν.Ο,Ξ :

15 5 5

C 53,64, H 3,55, N 16,46 Encontrado : C 53,95, H 3,64, N 16,35 (6) ^H2^NNch₂nhco-1

C=N4 h₂n

2-(Diaminome tilenoamino )-4-/ 5-(2-tenoil)aminome tilfuranil-2/tiazole.

p.f. : 217 a 220°C

IV (Nujol) : 3400, l6l0 cm¹

RMN (DMSO-dg, ^/) : 4,4l (2H, d, J=5,4Hz),

6,26 (1H, d, J=3,0Hz), 6,53 (lH, d,

J=3,0Hz), 6,69 (lH, s), 6,78 (4H,

s), 7,07 (lH, t, J=4,5Hz), 7,80-7,64 (2H, m), 8,92 (lH, t, J=5,4Hz)

Análise Calculada para ^C14^H13^N5°2^S2 ^:

C 48,4o, H 3,77, N 20,16 Encontrado: C 47,98, H 4,13, N 20,22 (7) £H₂NHSO₂CH

N

h₂n

- 94 61.267 -9. JGO. tjtíí

Ref: BCO/PE-I696 ÍÁ'⁴'—-2-(Diamino e tilenoamino)-4-(j-me silaminome tiIfura nil-2)tiazole. p.f. : 198° C

IV (Nujol): 3420, 3270, I65O, 1305, 1145 cm¹

RMN (DMSO-dg, á) : ²,91 (3H, s), 4,19 (2H, d,

J=5,5Hz), 6,37 (1H, d, J=3,5Hz), 6,60 (1H, d, J=3,5Hz), 6,78 (1H, s), 7,54 (1H, t, J=5,5Hz)

Análise Calculada para Ο^θΗ^Ν O^S,, :

C 38,08, H 4,l6, N 22,21 Encontrado : C 37,54, H 4,12, N 21,53 (8) h₂n h₂n

CH NHSO₂N /^CH3

CH,

2-(Diaminometilenoamino)-4-/ 5-(N,N-dimetila mino)- sulfonilaminometilfuranil-^TLiazole.

p.f. : 169° C

IV (Nujol): 3400, I6O5, 1520, 1140 cm'¹

RMN (DMSO-dg : 2,64 (6H, s), 4,13 (2H, d,

J=5,8Hz), 6,37 (1H, d, J=3,2Hz), 6,62 (1H, d, J=3,2Hz), 6,79 (1H, s) 6,89 (4H, s), 7,70 (1H, t, J=5,8Hz)

Análise Calculada para C^:

C 38,30, H 4,68, N 24,40

6ΐ .267

Ref: BCO/PE_l696 '9 AG0.1989

Exemplo 22

Encontrado : C 37,97, H 4,36, X 24,31

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante a do Exemplo 5 (D

p.f. : 221-223° C (dec.)

IV (Nujol) : 3380, 3300, l64O, 1Ó10, 1540 cm^-1RMN (DMSO-dg,A ) : 1,00 (3H, t, J=7Hz), 2,82-3,20 (2H, m), 4,18 (2H, d, J= =6Hz), 5,84 (lH, t, J=óHz), 6,02-6,33 (1H, m), 6,19 (1H, d, J=3Hz),

6,53 (1H, d, J=3Hz), 6,70 (1H, s),

6,82 (4H, s)

Analise Calculada para C _ori^gXg0₂S

C 46,74, H 5,23, N 27,25

Encontrado : C 46,96, H 5,50, N 27,33

H₉N ch₇nhconh(ch₉)₂CH h₉n

61.297

Ref: BCO/PE-I696

Λ, f9.ACC.TO

p.f. : 223° C

IV (Nujol) : 3400, 3330, 3130, 1625, 1595, 1545 cm 1

RMN (DMSO-dg,/) : 0,83 (3H, t, J=7Hz), 1,06-1,64 (2H, m), 3,81-3,12 (2H, m) ,

4,21 (2H, d, J=5Hz), 5,91 (1H, t, J= =5Hz), 6,07-6,34 (1H, m), 6,22 (lH, d, J=3Hz), 6,58 (lH, d, J=3Hz), 6,75 (lH, -s), 6,86 (4H, s)

Análise Calculada para C^^H^gNgO₂S :

C 48,43, H 5,63, N 26,07 Encontrado : C 48,03, H 5,53, N 25,90 (3)

CH₂NHC0NHCH₂CH=CH₂ minome tilenoamino)tiazole.

p.f. : 219-220° C (dec.)

IV (Nujol) : 3440, 3400, 3325, 1620, 1590 cm^-1RMN (DMSO-dg, á ): 3,55-3,90 (2H, m), 4,27 (2H, d, J=6Hz), 4,90-5,40 (2H, m), 5,57-6,10 (1H, m), 5,90-6,55 (2H, m),

6,28 (lH, d, J=3Hz), 6,61 (lH, d, J= □1.297

Ref: 3CO/PE-1Ó96

=3Hz), 6,78 (1H, s), 6,91 (4H, s)

Análise Calculada para C

C 48,74, H 5,03, N 26,23

Encontrado. : C 48,51, H 5,30, N 25,99 (4)

J— (CH₂)_?xVHCONHCH tilureído)-etil

2-(Diaminometilenoamino )-4-/ 5~ (_2-(3-mefuranil/tiazole.

p.f. : 224-225° C

IV (Nujol) : 3440, 3320, I66O, 1630, 1590, 1540 cm^-1

RMN (DSMO-dg, £ ) : 2,52 (3H, d, J=5Hz), 2,70 (2H, t, J=7Hz), 3,05-3,38 (2H, m),

5,57-5,98 (2H, m), 6,13 (lH, d, J= =3Hz), 6,51 (lH, d, J=3Hz), 6,70 (lH, s), 6,80 (4H, m)

Análise Calculada para C^_QH^gNgO₂S

C 46,74, H 5,23, N 27,25 Encontrado : C 46,50, H 4,82, N 27,03 (5)

CH₂NHCSNHCH

Ó1.297

Ref: BCO/PE-1696

- (Diaminome tilenoamino ) - b-/_ 5-(3-me tiltiour eido ) -met ilf uranil-V?/tiazole.

p.f. : 220° C

IV (Nujol) : 3400, 3340, l6l0 cm^-1

RMN (DMSO-d , ^) : 2,85 (3H, d, J=3,5Hz), 4,64

2H, d, J=4,5Hz), 6,33 (lH, d, J=3,0Hz), 6,6l (lH, d, J=3,0Hz), 6,78 (lH, s), '

6,89 (4H, s), 7,50 (lH, br), 7,85 (lH, t, J=4,5Hz)

Exemplo 23

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 6.

(D

N-S0_oCH II ² 3

CH NHCNHCH • HC1

Cloridrato de 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5-(2-mesil-3 -me t ilguanidino ) me tilf uranil-2j7tiazole .

p.f. : 233 a 234° C

IV (Nujol): 3350, 3230, 1Ó75, 1370, 1100 cm'¹RMN (DNSO-dg,£ ) : 2,76 (3H, d, J=5Hz), 2,80

(3H,	s) ,	4,42 (2H,	d,	, J= óHz), 6,4o
(1H,	d, J=	=3Hz), 6,	96	(1H,	d, j=3Hz),
7,12	(1H,	q, J=5Hz)		7,32	(1H, s),
7,45	(1H,	t, J=ÓHz)	e	8,34	(4H, s)

61.297

Ref: BCO/PE-I696 ^-9^G0.

Análise	Calculada	para C ,Η^ί^Ο 3, . HC1	8,69
C	35,34,	H 4,45,	N 24,04,	Cl
Encontrado :	C	35,11,	H 4,59,	N 23,88,	Cl	8,83

(2)

H₂N

2-(Diaminometilenoamino)-4-^ 5^-(3~^metil-2-tosilguanidino )me tilfuranil-2^7tiazo 1 e .

p.f. : 208 a 209° C

IV (Nujol) : 3420, 3380, 3330, I65O, 1375,

1125 cm^_1

RMN (DMSO-dg, ^) : 2,31 (3H, s), 2,71 (3H, d,

J=4,5Hz), 4,38 (2H, d, J=5,5Hz),

6,18 (lH, d, J=3Hz), 6,58 (lH, d,

J=3Hz), 6,67 (lH, s), 6,90 (4H, br

s), 7,21 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, t, J=4,5Hz), 7,54 (lH, t, J=5,5Hz) e

7,61 (2H, d, J=8Hz)

Análise Calculada para C ^θΗ_ρ ^N_,0^S_o :

C 48,31, H 4,73, N 21,91 Encontrado : C 48,21, H 5,00, N 21,66

100

01.297

Ref: BCO/PE-1096

Exemplo 24

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 11.

(D

CH₂NHCH

X-SO₂-Ç OCH^

2-(Diaminometilenoamino)-4-/ 5-(p-metoxifenilsulfonil)iminometilaminometilfuranil-^/tiazole.

p.f. : 185 a 186° C

IV (Nujol) : 3370, 1620, 1330, 1145 cm^-1
RMN (DMSO-dg, J) :	3,85 (3H, s), 4,50 (2H, d,
J=5Hz),	6,38 (lH, d, J=3Hz), 6,63
(1H, s),	6,65 (1H, d, J=3Hz), 6,97
(4H, s),	7,08 (2H, d, J=9Hz), 7,76
(2H, d,	J=9Hz), 8,21 (lH, d, J=

=5Hz) e 9,08-9,38 (lH, m)

Análise Calculada para C,_H,_ON-0,S„.H„0 :

1 10 0 4 2 2

C 45,12, H 4,45, N 18,57, h₂o 3,98

Encontrado : C 45,25, H 4,8l, N 18,07, h₂o 2,56

101

6l.267

Ref: BCO/PE-I696

(2)

2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5-(p-bromofenilsulfonil)iminometilaminome tilfuranil-2/tiazole

p.f.:2l0 a 211°C

IV (Nujol) : 3520, 3400, l6l0, 1330, ll40 cm^-1

RMN (DMSO-dg /) : 4,55 (2H, d, J=5Hz), (1H, d, J=3Hz), 6,65 (1H, s),	6,42 6,68
(1H, d, J=3Hz), 6,97 (4H, s),	7,55
(4H, s), 8,25 1H, d, J=4Hz),	e

9,35-9,67 (lH, m)

Análise calculada	para C^H^BrNgO^	17,39
C	39,76,	H	3,13, N
Encontrado:	C	40,17,	H	3,41, N	17,12

(3)

H₂N

C=NH₂N

ch₂nhch n-so₂ch₃

102

61.267

Ref: BCO-PE-I696

2- ( Diaminome tilenoamino )-4-( 5-mesiliniinome tilaminome tilfuranil-2)tiazole.

p.f. : 222 a 223°C	(dec.)
IV (Nujol) : 3440,	336o, 3290,	l600 ,
1320,	1120 cm”¹
RMN (DMSO-dg, </ ) :	2,90 (3H, s),	4,48
(2H, d, J	=5,4Hz), 6,41	(lH, d, J

=3,0Hz), 6,62 (lH, d, J=3,0Hz),

6,80 (lH, a), 6,85 (4H, s),. 8,03 (lH, d, J=4,5Hz), e 9,09 (1H, br s)

Análise Calculada para C^^H^^NgO^S^ :

C 38,59, H 4,12, N 24,54 Encontrado:C 38,66, H 4,24, N 24,85

N-SO₂C₂H₅

2-(Diaminome tilenoamino)-4-(5-^etilsulfoniliminometilaminometilfuranil-2)tiazole.

p.f. : l88°C

IV (Nujol) : 3460, 3400, 3350, 1630,

1320, II30 cm ^_1

103

61.267

Ref: BCO/PE-I696

RMN (DMSO-dg, </) : 1,13 (2,64 H, t, J=7,5Hz)

1,14 (O,36H, t, J=7,5Hz), 2,96 (2H, q, J=7,5Hz), 4,48 (l,7ÓH, d,

J=7,5Hz), 2,96 (2H, q, J=7,5Hz),

4,54 (0,24 H, d, J=5,5Hz), 6,42 (lH, d, J=3,0Hz), 6,65 (lH, d, J=

3,0Hz), 6,78 (0,12H, s), 6,80 (O,88H, s), 6,89 (4H, s), 8,00 (0.88H, d, J=4,5Hz), 8,18 (O,12H, d, J=13,0Hz), 9,14 (0,88 (o,88H, dd, J=5,0 e 4,5Hz), 9,4-9,2 (0,12H, br)

Análise Calculada para C^₀H^gNgO^S_? :

C 40,44, .H 4,52, N 23,58 Encontrado: C 40,49, H 4,53, N 23,46 (5)

N-CN

CH„NHCH

O

II

-2-(diaminome tilenoamino)tiazole.

p.f. : 193 a 194°C.

IV (Nujol) : 3400, 3190, 2170, 1630 cm

104

6l .267

Ref: BCOPE-I696

RMN (DMSO-dg, cf) : 4,52 (2H, s), 6,59 (1H, d, J=3Hz), 6,68 (lH, d, J=3Hz),

6,83 (lH, s), 6,92 (4H, s), 8,42 (lH, s) a 9,50 (lH, br s)

Análise calculada para ^N^OS :

C 45,67, H 3,83, N 33,89

Encontrado: C 45,6l, H 4,53 N 33,49 (6)

N-CN h₂n

H_ON

4-/ 5-(l-Cianoetil)aminometilfurani1-2/-2-(diaminome tilenoamino)tiazole

p.f. : 215 a 217°C

IV (Nujol) : 3320, 3180, 2l80, l6OO, 1570,

I53O cm l

RMN (DMSO-dg, cf) : 2,25 ( 3H, s), 4,42 (2H, d, J=4Hz), 6,43 (lH, s), 6,64 (lH, s), 6,Sl (lH, s), 6,90 (4H,

s) , 9,28 (III, s) .

Análise calculada para C^H^N^OS :

C 47,53, H 4,32, N 32,32 Encontrado : C 47,48, H 4,33, N 31,95

105

61.297

Ref : BCO/PE-1696 cz

Exemplo 2q

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 18.

(D

H₂N

4-/ 5-(2-Amino-2-r 2—(diaminometilenoamino)tiazole.

p.f. : l68 a 169° C (dec.) il-2/IV (Nujol) : 3460, 3400, 3350, 324o, 3170, 3120, 1660, 1640, 1620, 1540 cm^-1

RMN (DMSO-dg, tf) : 2,88 (3H, s), 3,69 (2H, s),

6,32 (lH, d, J=3Hz), 6,6l (lH, d, J=3Hz), 6,77 (1H, s), 6,86 (4H, s),

7,83 (1H, s), 8,50 (1H, s)

Análise Calculada para C Η ,.H_o0 :

14 o j d. d

C 36,60, H 4,47, N 23,32, H₂0 5,00

Encontrado: C 36,80, II 4,31, N 23,44, H₂0 5,22

106

01.297

Ref : BCO/PE-1Ó9Ó (2)

CH₂CNH₂

4—/ 5- 2-Amino-2-(p—aminofenilsulfonil)iminoetil — furani 1-2^-2- ( diaminometilenoamino ) tiazole.

p.f. : 190-191° C (dec.)

IV (Nujol) : 3400, 3340, 1635, l600, 1550 cm^-1RMN (DMSO-dg, ζ ) : 3,63 (2H, s), 5,81 (2H, s),

6,19 (1H, d, J=3Hz), 6,55 (2H, d, J= =8Hz), 6,58 (lH, d, J=3Hz), 6,70 (lH,

s), 6,87 (4H, s), 7,45 (2H, d, J=8Hz)

7,85	(1H,	s), 8,47 (1H, s)
Análise Calculada para C _ZH N 0_S lo 1t l 3
	C	45,81, H 4,08,	N 23,37
Encontrado	: C	45,92, H 4,21,	N 22,95

(3) h₂n h₉n

CH₂CNH₂ n-S0₂-^ - ch₃

107

61.297

Ref : BCO/PE-1696

A'4-/. 5-(2- Amino-2-to siliminoe til) furani 1-2./-2-(diaminometilenoamino)tiazole.

p.f. : 207-209° C (dec.)

IV (Nujol) : 3^50, 3420, 3380, 3320, 1670, I63O,

16O5, 1550 cm'¹

RMN (DMSO-d₆, «0 : 2,33 (3H, s), 3,68 (2H, s) ,

6,20 (lH, d, J=3Hz),	6,57 (1H, d,
J=3Hz), 6,64 (lH, s),	6,90 (4H, s
7,26 (2H, d, J=8Hz),	7,67 (2H, d,
=8Hz), 8,10 (lH, s),	8,76 (lH, s

Análise Calculada para C^^H^gN^0^5₂ :

C	48,79,	H	4,34,	N 20,08
Encontrado : C	48,44,	H	4,19,	N 19,77

(4)

N-50₂NHCH

ch₉cnh₉

4-/ 5-(2-Amino-2-metilaminosulfoniliminoet i 1) f uranil—2./-2- ( diaminome tilenoamino ) tiazole.

p.f. : 219 a 220° C (dec.)

IV (Nujol) : 3480, 3^30, 33ÔO, 3330, 1610,

I53O cm'¹

RMN (DMSO-d^, ) : 2,42 (3H, d, J=5Hz), 3,65 (2H, s), 6,32 (lH, d, J=3Hz), 6,59

108

61.297

Ref : BCO/PE-I696 (lH, q, J=5Hz), 6,62 (lH, d, J=3Hz),

6,75 (1H, s), 6,89 (4x4, s), 7,63 (1H,

s), 8,42 (lH, s)

Análise Calculada para C_n.H._N_O„S~ :

lq 7 3 2

C 36,97, H 4,23, N 27,43 Encontrado : C 36,93, H 4,15, N 27,41 (5)

U 3- y 2-Amino-2- (X, X-dimetilamino ) sulfoniliminoetilfurani1-2/-2-(diaminometilenoamino)tiazole.

p.f. : 161° C

IV (Nujol) : 3460, 3340, 166O, 1630, 1565,

1515 cm 1

RMN (DMSO-d₆, <Ç) : 2,51 (ÓH, s), 3,69 (2H, s),

6,33 (1H, d, J=3Hz), 6,61 (lH, d,

J=3x4z), 6,75 (1H, s), 6,89 (4H, s),

7,81 (1H, s), 8,51 (1H, s)

Análise Calculada para C^H^N^O^d,, :

c 38,80, H 4,6l, X 26,40 Encontrado : C 3θ,62, H 4,39, N 26,42

109

61.297

Ref : BCO/PE-1696 '9.4GQ1989 r·/

Exemplo 26

Cloreto de 2-furoilo (0,48 g) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-(5-a^minometilfuranil-2 )-2-(diaminome tilenoamino ) tiazole (0,80 g) em N,N-dimetil_ formamida (20 ml) com arrefecimento num banho de gelo e a mistura foi agitada durante hora com arrefecimento sobre um banho de gelo. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (30:1, V/V). A recristalização a partir de metanol proporcionou 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5-(2-furoil)aminometilfuranil-27tiazole (0,20 g).

p.f. : 246°C
IV (Nujol) :	3400,	1655, 1625,	l600 cm 1
RMN (DMSO-dg,	U ) =	4,42 (2H, d,	J=5,58z),
6,26	(1H,	d, J=3,8Hz),	6,44-6,40
(2H,	m) ,	6,72 (1H, s),	6,83 (4h,
s) ,	7,11	(lH, dd, J=l,0	e 3,8Hz),
7,77	(18,	m), 8,78 (lH,	t, J=5,5H

Análise Calculada para O,,H.„N_O_S :

i i 5 j

C 50,75, H 3,95, N 21,14 Encontrado: C 50,69, 8 3,8l, N 21,01

110

01.2b?

Ref: BCO/PE-I696

Exemplo 27 h₉n h₂n

CH NHCOC=N-9.ÍG01989 // \\

Mod. 71 10000 sx. - 89/07

Diciclohexilcarbo diimida (2,3 g) foi adicionada lentamente a uma suspensão de ácido nicotínico N-óxido (l,5 g) em N,N-dimetilformamida ( 4o ml) com arrefecimento sobre um banho de gelo e a mistura foi agitada durante 15 minutos com arrefecimento sobre um banho de gelo Â mistura, 4-( j-arainorne tilfuranil-2 )-2 — (diaminometilenoamino)tiazole (2,0 g) foi adicionado com arrefecimento sobre um banho de gelo. A mistura foi agitada durante uma hora com arrefecimento sobre um banho de gelo e depois agitada durante 4l horas à temperatura ambiente. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida e o resícuo foi suspenso em água. Uma solução de ácido clorídrico ÓN foi adicionada á suspensão e o precipitado resultante foi removido por fil^ tração. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol. 0 material insolúvel foi removido por filtração e o dissolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1, V/V). A recristalização a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter diisopropílico proporcionou 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5-(l-o^xonicotinoilaminometil)furanil-27tiazole (0,30 g).

217°C

IV (Nujol) : 3420, 1670, 1550 cm

111

6l.207

Ref: BCO/PE-1696

-9 áG0.i9tí9

RMN (lJMSO-dg, o/) : 4,51 (2H, d, J=5,5Hz),

6,39 (lH, d, J=3,2Hz), 6,63 (lH, d,

J=3,2Hz), 6,78 (lH, s),-6,9O (4H,

s), 7,52 (lH, dd, J=6,4 e 8,0Hz),

7,76 (1H, d, J=8,0Hz), 8,37 (lH, d,

J=6,4Hz), 8,62 (lH, s), 9,31 (lH, t, J=5,5Hz),

Análise Calculada para

S.3/4H₂O :

C 48,45, H 4,20, Ν 22,59 Encontrado: C 48,79, H 4,03, N 22,22

Exemplo 28

H

N

CH₂NHC0CH^

Uma mistura de 4—(5—acetilaminometilfuranil-2 )-2-tioure ído-1 iazo 1 e (1,50 g) e iodeto cie metilo (0,32 ml) etn metanol (30 ml) e tetrahidrofurano (l5 ^m l) foi refluxado durante 5 horas com agitação. Depois de o dissolvente ter sido evaporado no vácuo para dar 2-/ (amino)(meti 1 tio ) -mrtilenoamino/-4-(5-acet ilaminome tilfuranil-2)t iazole, o resíduo foi misturado com etilenodiamina (0,91 g) e etanol (50 ml) e a mistura foi refluxada durante l8 horas. Depois de arrefecimento, o precipitado resultante foi reunido por filtração e misturado com água (30 ml) . A suspensão foi adicionada até ao pH 2 com ácido clorídrico 6n, e depois

112

61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9 AGO. 1989 tornada basica ao pH 11 com um carbonato de potássio aquoso. 0 precipitado resultante foi reunido, lavado com água e recristalizado a partir de uma mistura de metanol e tetrahidrofurano para proporcionar 4-(5—acetilaminometilfuranil-2)-2-(imidazolidinil-2)idenoamino)tiazole (0,51 g).

p.f. : 239 a 240°C

IV (Nujol) : 3290, 3105, I63O cm'¹

RMN (DMSO-dg, <Ç ) : 1,88 (3H, s), 3,57 (4H,

s) , 4,33 (2H, d, J=6Hz), 6,33 (lH, d, J=3Hz), 6,82 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=3Hz), 7,68 (2H, s), e

8,33 (lH, t, J=6Hz)

Análise Calculada para C,_H,_N_0„3 13 15 G 2

C 51,13, H 4,95, EncontradoxC 50,91, 8 4,62,

N 22,93 N 22,85

Exemplo 29 h₂n

CH₉NHS0₂NH₂ ^H2^N

Uma suspensão de 4-( 5-aminotne t il furanil-2 )-2-(diaminometilenoamino)tiazole (l,6 g) e sulfamida (l,0 g) em éter de dimetil etileno glicol (30 ml) foi refluxada durante 24 horas. 0 dissolve te foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de alumina eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol

113

61.267

Ref: BCO/PE-I696 (4:1, V/V). A rec ristalizaçâo a partir de uma mistura de metanol, acetato de etilo e éter diisopropílico proporcionou 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-sulfamoilami nome ti 1furanil-2)tiazole (l,l6 g) .

p.f.: 175 a 177°C (dec.)

IV (Nujol) : 3400, 3360, 1650, 1530,

1140 cm¹

RMN (DMSO-dg, ) : 4,01 (2H, d, J=6,1Hz),

6,38 (lH, d, J=3,2z), 6,62 (lH, d,

J=3,2Hz), 6,67 (2H, s), 6,83 (1H,

s), 6,96 (4H, s), 7,07 (1H, t,

J=6,1Hz)

Análise Calculada para C^H^_QNgO^S₉ :

C 34,17, H 3,82, N 26,57 Encontrado: C 33,92, H 3,79, N 26,55

Exemplo 30 ,N

N-CN

Uma mistura de 4-(5-aminometilfuranil-2)-2-(diaminometilenoamino)tiazo1e (2,50 g) e N-cianoditioiminocarbonato de dirnetilo (l,54 g) em etanol (25 ml) foi refluxada durante duas horas com agitaç3o. Depois do dissolvente ter sido evaporado no vácuo, o resíduo foi cromatografado sobre alumina eluindo com uma mistura de clo- 114 61.267

Ref: BCO/PE-1696

rofórniio e metanol (20:1, V/v) , seguindo-se a recristalização a partir de uma mistura de metanol, tetrahidrofurano e éter diisopropílico para proporcionar 2-(diaminometilenoamino )-4-/5-(3 -ciano-2-metilisotioureído)metilfuranil-2/tiazole (l,48 g) .

p.f. : 210°C (dec.)
IV (Nujol) ; 3450, 3300, 3270,	2165
1655 cm
RMN (DMSO-d₆,_c/) : 2,59 (3H, s),	4,48 (3H,

s), 6,33 (1H, d, J=3Hz), 6,58 (1H, d, J=3Hz), 6,73 (1H, s),

6,83 (4H, s), e 8,82 (lH, br s)

Análise Calculada para C^^H^^N^OS^ :

C 42,97, H 3,91, N 29,23 Encontrado: C 43,08, H 3,65, N 29,38

Exemplo 31

N-CN

h₂n

Uma mistura de 2-(diaminometilenoamino)-4-/-5-(3 -ci ano —2-me til-l-i so tioureído)metilfuranil-2)tiazole (1,35 g) e metóxido de sódio metanólico a 28% em peso (0,78 g) em metanol foi refluxada durante uma hora com agitação. Depois de o dissolvente ter sido evaporado no vácuo, o resíduo foi misturado com água (5 ml) e o meio foi ajustado ao pH 9 com ácido clorídrico 6N .

115

61.267

Ref: BCO/PE-I696 '9. AM. 1989.

YV

O material insolúvel foi reunido por filtração, lavado com água e recristalizado a partir de N,N— -dimetilformamida aquosa para dar 4-/ 5-(3-ciano-2-metil-1-isoureído)metilfuranil-27-2-(diaminome tilenoamino)tiazole (o,82 g).

p.f. 205 a 206°C

IV (Nujol) : 3460, 3345, 2180, 1630 cm^-1

RMN (DMSO-dg, ) : 3,83 (3H, s), 4,33 (2H, s), 6,33 (lH, d, J=3Hz), 6,6l (lH, d, J=3Hz), 6,74 (lH, s), 6,87 (4H, s), e 8,50 (lH, br s)

Análise calculada para C^₉H^^N^0₉S :

C 45,13, H 4,10, N 30,70 Encontrado: C 44,93, H 4,33, N 30,42

Exemplo 32

h₂n

N-CN

CH nhcnh(ch )₂oh

Uma mistura de 2-(d iaminometilenoamino)-4-/ 5-(3-ciano-2-metil-l-isotioureído)metilfuranil-27tiazole (l,10 g) e monoetanolamina (l ml) em N,N-dimetilformamida (lO ml) foi agitada a 70°C durante 7 horas. 0 dissolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi misturado com água. 0 precipitado resultante foi reunido por filtração, lavado com água e recrsitalizado a partir de uma mistura de dioxano, metanol e éter diisopropílico para proporcionar 4116

61.267

Ref: BCO/PE-I696

p.f. : 208 a 2O9°C

IV (Nujol) : 3500, 3390, 3350, 3300,

2l60, l6l0 cm^-1

RMN (DMSO-dg, tf) : 3,23-3,52 (4H, m) , 4,40 (2H, d, J=5Hz), 4,92 (lH, t, J=4Hz),

6,34 (lH, d, J=3Hz), 6,62 (lH, d,

J=3Hz), 6,80 (lH, s), 6,90 (4H,

s) e 7,52 (lH, t, J=5Hz)

Análise Calculada para C^H^gNgO^

C 44,82, H 4,63, N 32,16 Encontrado : C 45,12, H 4,91, N 32,10

Exemplo 33

H„N

Uma solução de ácido trifluoroacético (24,9 ml) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionada gora a gota a uma mistura de borohidreto de sódio (l2,2 g) em tetrahidrofurano (100 ml) durante uma hora sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 30 minutos a mesma temperatura.

A esta mistura foi adicionada gota a gota uma

117

6I.267

Ref: BCO/PB-I696

-3. dSQ J989 r·!

mistura de 4-(5-cianometilfurani1-2)-2-(diaminometilenoamino ) tiazole (l6,0 g) em tetrahidrofurano (30 ml) durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi adicionada a uma mistura de acetato de etilo e água e a mistura foi ajustada ao pH 1 com ácido clorídrico 6N. A camada aquosa separada foi ajustada ao pH 10 com hidróxido de sódio aquoso a lOfó e a mistura foi extraída com uma mistura de tetrahidrofurano e acetato de etilo.

A camada foi lavada com sal moura e secada sobre sulfato ide magnésio. 0 dissolvente foi concentrado para dar 4-/ 5-(2-aminoetil)furanil-2/-2-(diaminonietilenoainino) tiazole (^,71 g).

Mod. 71 10000 ex. 89/07

p.f. :156-158°C.

IV (Nujol) : 3400, l66o, 1590, 1550 cm^-1

RMN (DMSO-dg, : 2,57-3,00 (4H, m) , 6,l6 (1H, d, J=3Hz), 6,53 (lH, d, J=3Hz)

6,71 (lH, s), 6,88 (4h, s)

Exemplo 34

Uma mistura de hidriodeto de 2-/ (amino) (metiltio)metilenoamino7-/ 4 - ( 5- c ia nome tilfuranil-2) t iarzole (6,0 g) e 2,2,2-trifluoroetilamina (3,5 ml) em etanol (120 ml) foi refluxada durante 18 horas. 0 dissolvente foi removido por concentração e um resíduo foi adicionado

118

6l.267

Ref: BCO/PE-I696

a uma mistura de agua, acetato de etilo e tetrahidrofurano A mistura foi ajustada ao pH 10,0 com carbonato de potássio e uma camada orgânica separada foi lavada com salmoura secada sobre sulfato de mag ésio.

A evaporação de um dissolvente deu um resíduo, que foi purificado por croma tografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (l9íl, V/v). As fracções eluídas contendo o produto desejado foram reunidas e evaporadas no vácuo para dar 2-/ (arnino) ^(2,2,2-trifluoroetil)aminoJ metilenoamino/-4-(5-cianometilfuranil-2)tiazole (2,4l g).

p.f. :152 a 153°C

Mod. 71 10000 ex. 89/07

3450, 3400, 2260, 1630,

IV (Nujol) :

154o cm

RMN (DMSO-dg, J* ) : 4,02-4,15 (2H, m), 4,23 (2H, s), 6,47 (1H, d, J=3Hz),

6,72 (lH, d, J=7Hz), 6,87 (lH, s)

7,14 (1H, br s), 7,77 (2H, br s)

Exemplo 35

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 34.

(D cf^ch₉nh

C=N·

CH^NHCONHCH^

S h₉n

2-/ (Amino) ( 2,2,2 -1 r i f luo rome t i 1) anii no metilenoamino7-4-/^_5-(3-metilureído)metilfuranil-27 tiazole

-1196l.207

Ref: BCO/PE-1Ó9Ó

p.f. : I70 a 171 C

IV (Nujol) : 3375, 3330, 1630, 1570, 1545 cm RMN (DMSO-dg, ^) : 2,57 (3H, d, J=5Hz), 4,00-4,23 (2H, m), 4,22 (2H, d, J=ÓHz), 5,82 (llí, q, J=5Hz), 6,25 (lH, d,

J=3Hz), (1H, d, (lH, br

Análise Calculada

Encontrado :

(2)

6,35 (lH, t, J=óHz), 6,63 J=3Hz), 6,87 (lH, s), 7,12 s), 7,75 (lH, br s) para C H^NgO^F .l/5H₂0:

C 41,00, H 4,10, N 22,07 C 41,11, H 3,95, N 21,67

- CH₂xNHC0NH₂

2-/. (Amino ) (me ti lamino ) me tilenoamino^7-4-(5-ureídome tilfuranil)tiazole.

p.f. : 210 a 211° C

IV (Nujol) : 3^90, 3400, 3340, 3300, 3110, 1ό4θ, 1595 cm 1

RMN (DMSO-dg, (f) : 2,73 (3H, d, J=5Hz), 4,18 (2H, d, J=5Hz), 5,52 (2H, s), 6,23 (1H, d, J=3Hz), 6,35 (1H, t, J=5Hz), 6,57 (1H, d, J=3Hz), 6,87-7,18 (lH,

m), 7,39 (2H, s)

120

61.267

Ref: BCO/PE-I696

Analise Calculada para C H ^NgO^S :

C 44,89, H 4,79, N 28,55 Encontrado : C 45,05, H 4,79, N 28,20 (3)

CF CH₂NH

NCH₂NHC0NH₂

C=Nh₂n

(.Amino) ^_ (2,2,2-trif luoroe til) aminoj etilenoamino7~4-(5-ureídome tilfuranil-2)tiazole.

' p.f. : 198 a 200 C

IV (Nujol) : 3400, 3300, 1635, 1570, 1550 cm' RMN (DMSO-dg, «5 ) : 4,01-4,20 (2H, m) , 4,19 (2H, d, J=6Hz), 5,56 (2H, s), 6,26 (lH, d,- J=3Hz), 6,38 (lH, t, J=6Hz),

6,64 (lH, d, J=3Hz), 6,88 (lH, s),

7,13 (1H, s), 7,75 (2H, s)

Análise Calculada para C^H NgOgSF^ :

C 39,78, H 3,62, N 23,19 Encontrado : C 39,93, H 3,71, N 23,15

Exemplo 36 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à da última metade do Exemplo 28.

121

6ΐ.26γ

Ref: BCO/PE-I696

2-(lmidazolidinil-2-idenoamino)-4-(5-ureídonietilfuranil-2) tiazole.

p.f. : 245 a 247° C (dec.)

IV (Nujol) : 3430, 3375, 3310, I65O, 1625,

1590 cm”¹

RMN (DMSO-d₆, S) = 3,53 (4H, s) , 4,21 (2H, d, J=5Hz), 5,6o (2H, s), 6,27 (1H, s), 6,41 (lH, t, J=5Hz), 6,78 (lH, s),

6,82 (1H, s), 7,57 (2H, s)

Análise Calculada para C^^U^^NgO^S :

Encontrado

C 47,05, H 4,6l, N 27,43 C 46,91, H 4,69, N 26,99

Exemplo 37

ch₂co₂ch₃

Uma mistura arrefecida por gelo de 4-(5-cianometilfuranil-2)-2-(diaminometilenoamino)tiazole

122 ól .267

Ref: BCO/PE-I696

Ώ/989 (30,0 g) em metanol seco (250 ml) e clorofórmio (250 ml) foi borbulhado com clorèto de hidrogénio durante 2 horas e a mistura foi agitada durante 3 horas sob arrefecimento com gelo. À mistura foi adicionado éter diisopropílico (300 ml) e o precipitado isolado foi reunido por filtração. Ao preci pitado foi adicionada uma solução de metanol (100 ml) e água (200 ml) e a mistura fo.j. agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente.

A mistura foi ajustada ao pH 0,5 com carbonato de potássio e a mistura foi extraída com uma mistura de tetrahidrofurano e acetato de etilo. A camada de extrato foi lavada com uma salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente deu um resíduo, que foi triturado com éter diisopropílico para dar 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-metoxicarbonilme tilfuranil-2)-triazole (2 4,4g)

p.f. : 187 a 193° C

IV (Nujol) : 3450, 3350, 3120, 1730, I66O, l600, I55O cm^-1

RMN (DMSO-dg, ó ) : 3,65 (3H, s), 3,83 (2H, s),

6,35 (lH, d, J=3Hz), 6,62 (1H, d, J=3Hz), 6,77 (1H, s), 6,91 (4H, s)

Exemplo 38 h₂n

CH₂C0NH₉ “C=Nh₂n

Uma solução arrefecida com gelo de 2-(diaíinometilenoamino)-4-(5-metoxicarbonilmetilfurani1-2)tiazo123

61.267

Ref: BCO/PE-1696 le (l,0 g) em metanol (20 ml) foi borbulhada com amónia durante 30 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 25 horas. A evaporação do dissolvente deu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (9^;1, V/V). As fracções eluídas contendo o produto desejado foram reunidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado de uma mistura de etanol, dioxano e éter diisopropílico para dar 4-(5-carbamoilmetilfuranil-2)—2-(diá minometilenoamino)tiazole (0,44 g).

p.f. : 219 a 220° C

IV (Nujol) : 336O, 3160, 3110, I65O, l600,

1530 cm^-1

RMN (DMSO-d₆, J ) : 3,51 (2H, s), 6,25 (lH, d, J=3Hz), 6,58 (1H, d, J=3Hz), 6,73 (1H, s), 6,87 (4H, s), 6,95 (lH, br s), 7,40 (lH, br s)

Massa : m/e 265 (M⁺)

Análise Calculada para C, N.O„S :

11 0 2

C 45,28, H 4,18, N 26,40 Encontrado : C 44,77, H 4,13, N 26,23

Exemplo 39

N-SO_?NH_q

II

CH₂CNH₂ . HC1

124

61.267

Ref: BCO/PE-1696

1989'l·

Uma solução de cloreto de hidrogénio 4N em 1,4-dioxano (2,2 ml) foi adicionada a uma mistura de 4-/ 5- ( 2-amino-2-amino sulfoniliminoetil) furani 1-.2/-2 - ( diaminometilenoamino ) tiazole (3,0 g) em metanol (6θ ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A uma mistura foi adicionado eter diisopropílico (30 ml) e o precipitado isolado foi reunido por filtração. 0 precipitado foi recristalizado a partir de etanol aquoso para dar clori drato de 4-/ 5-(2-amino-2-aminosulfoniliminoetil)furanil-2/ί -2-(diaminometilenoamino)tiazole (2,17 g) .

p.f. : 219 a 221° C

IV (Nujol) : 338O, 3340, 1680, 1640, 1615, 1550. 1505 cm ¹

RMN (DMSO-dg, 6) : 3,63 (2H, s), 6,38 (lH, d,

J=3Hz), 6,54 (lH, br s), 6,94 (lH, d, J=3Hz), 7,20 (1H, s), 7,31 (1H,

s), 8,32 (5H, br s)

Analise Calculada para C^qH^^N^O^S^.KC1 :

C 31,62, H 3,71, N 25,81, Cl 9,33 Encontrado : C 31,02, H 3,71, N 25,53, Cl 9,43

Exemplo 40

h₂n

Uma mistura de 2-(diaminometilenoamino)-4125 61.267

Ref : BCO/PE-I696 /' f

/

-/_ 5 - ( 3^-ci^ano-2-metil-l-iso tioureído )me tilfurani 1-2/tiazole (0,80 g) e hidrato de hidrazina (l,2 g) em etanol (10 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante duas horas. Depois de arrefecimento, o precipitado resultante foi reunido por filtração e recristalização a partir de N,N-dimetilformamida aquosa para proporcionar 4-/ 5- \.(3-amino-lH-l,2,4-triazolil)—aminometilfuranil7~2-(diaminometilenoamino) tiazole (0,p2 g).

p.f. : 24l a 242° C

IV (Nujol) : 3570, 3470, 3360, 3295, I63O cm^-1

RMN (DMSO-dg, £) : 4,23 (2H, d, J=ÓHz), 5,34 (2H, br s), 5,93 (UI, br s), 6,23 . (1H, d, J=3Hz), 6,55 (1H, d, J=3Hz),

6,73 (lH, s), e 6,85 (4H, br s)

Análise calculada para yV^OS. i^O :

C 39,16, H 4,48, N 37,37, H₂0 5,34 Encontrado: C 38,94, H 4,30, N 37,30, H₂0 5,70

Exemplo 4l

N

conhnh₂

Uma solução de 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-metoxicarbonilfuranil-2)tiazole (5,00 g) e hidrato de hidrazina (9,40 g) em etanol (50 ml) foi refluxada durante 4 horas com agitação. A mistura foi arrefecida e o precipitado resultante foi reunido por filtração para proporcionar

126

Ó1.267

Ref : BCO/PE-1696

2-(diaminome tilenoamino)-4-(5-hidrazinocarbonilfuranil-2)tiazole (4,86 g).

p.f. : 279 a 280° C

IV (Nujol) : 3400, 3300, 3320, 3250, 3175, 3125, l660, 163O cm

RMN (DM50-d_ó, / ) : 4,53 (2H, br s), 6,85 (lH, d, J=3Hz), 6,98 (4H, br s), 7,18 (1H, d, J=3Hz), 7,27 (1H, s), e

9,77 (1H, br s)

Exemplo 42

NH, h₂n.

. CONHNHC = NH h₂n •H₂ ^S04

Uma solução de 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-hidrazinocarbonilfuranil-2)tiazole (l,50 g) e helisulfa to de 5-metilisotioureia (l,57 g) ^em sulfóxido de dimetilo (l2 ml) foi aquecida a 180° C durante duas horas com agitação. Depois de arrefecimento, o precipitado resultante foi reunido por filtração e lavado com sulfóxido de dimetilo se guida por lavagens com álcool isopropílico e éter diisopropílico para proporcionar sulfato de 2-(diaminometilenoamino)-4-(5—guanidinocarbamoilfuranil-2)tiazole (1,83 g).

p.f. : )>300° C

IV (Nujol) : 3325, 315O, 3110, 1690, I67O cm'¹

Análise calculada para C_n „N_o0,.S .H„SO, :

¹ 10 12 8 2 24

127

61.207

Ref: BCO/PE-1096

C 29,55, H 3,47, N 27,57 Encontrado : C 28,07, H 3,72, X 28,22

ExemDlo 43

-^-- _xnh₉

Ϊ í ' ²\ I, il-^0-^N'¹''

C = N-U J H

Uma suspensão de sulfato de 2-(diaminomet ilenoamino)-4-(5-guanidino carbamo ilfuranil-2)tiazole (1,70 g) em hidróxido de amónio concentrado (17 ml) refluxada com agitação. Hidroxido de amónio adicional (8,5 ml) foi adicionado por duas vezes. Depois de refluxo durante 8 horas, foi adicionada água à mistura e o precipitado resultante foi reunido por filtração, seguida por recristalização a partir de N,N-dimetilformamida aquosa para proporcionar 4-/ 5-(3-amino-lH-l,2,4-triazolil-5)furanil/-²-(diamino metilenoamino)tiazole (0,73 g).

p.f. : >300° C

IV (Nujol) : 344o, 3400, 3330, 3120, 1670, l640 cm 1

RMN (DMSO-dg, cf) : 6,00 (2H, s), 6,76 (2H, s),

6,87 (1H, s), 6,92 (4H, s)

Análise Calculada para C^^H^^NgOS.l/4H₉0 :

C 40,74, H 3,59, N 38,17, H₂0 1,53 Encontrado : C 40,48, H 3,55, V 37,6l, H₂0 1,25

8 ól . 26?

Ref: BCO/RE-1Ó96

Exemplo 44

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 30.

(D

N-SO₂CH₃ h₂n h₉n

CH₂NHCSCH₃

2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5-(3-metil-2-metil-l-isotioureído)metilfuranil-2-7 tiazole.

p.f.: 210 a 211°C
IV (Nujol) :	3420, 3320, 1120 cm^-1	1655,	1350,
RMN (DMSO-dg,	d ) 2,53	(3H, s),	3,00 (3H,
s) ,	4,58 (2H, s	), 6,45	(lH, d,

J=3Hz), 6,72 (lH, d, J=3Hz), 6,85 (1H, s), 6,95 (4H, s), ¢8,50 (lH, br s)

Análise Calculada para C^₉H^gN^0^S₂ :

C 37,10, H 4,15, N 2163 Encontrado: C 37,42, H 4,36, N 21,76

129

61.267

Ref: BCO/PE-1696 (2) chno₉

2-(Diaminometilenoamino)-4-/ 5-^N-(l-me tiltio-2-nitrovinil)aminome til} furanil-27 tiazole.

p.f. 2l4°C (dec.)

IV (Nujol) : 3350, l660, l6lO, I55O cm

RMN (DMSO-d₆, ¢/)2,45 (3H, s) 4,65 (2H, d,

J=5,4Hz), 6,38 (1H, d, J=3,6Hz),

6,65-6,57 (2.4, m), 6,72 (lH, s),

6,76 (4H, s), 10,55 (1H, br)

Exemplo 45

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante â do Exemplo 32.

1)

N-CN

H_pN ch_onhcnhch₉ch=ck₉

C = Nh₉n

4-/ 5-(3-Alil-2-cianoguanidino)metilfuranil-2/2-(d iaminome tilenoami no) tiazole.

p.f. : 164 a 165°C

130

6ΐ. 26

1696			/ /
IV (Nujol)	: 3245,	324o, 2160,	1645 cm 1
RMN (DMSO-	^d6’ >	: 3,78 (2H, t,	J=6Hz), 4,36
	(2H, d,	J=6H_Z), 5,01	(III, d, J=
	=l,5Hz)	5,16 (lH, dd	,J=l,5Hz e
	8Hz) ,	5,62 -6,03 (lH	, m), 6,28
	(lH, d,	J= 3Hz) , 6,6l	(>H, d, J=
	=3Hz),	6,74 (1H, s),	6,86 (4h, s)
	e 7,14-	7,46 (2H, m)

Análise Calculada para ^Cl4^Hl6^N8^{0S :}

C 48,83, H 4,68, N 32,54 Encontrado: C 48,86, H 4,4l, N 32,58 (2)

N-CN

CH.

H₂N.

CH₂NHCN

C = N—

CH.

h_qn

4-/ 5-(2-Ciano-3,3-dimetilguanidino)metilfuranil-2/-2-(diaminome tilenoamino)tiazole.

p.f.

205 a 206 C

IV (Nujol) : 3350, 21Ó0, 1650 cm

RMN (DMS0-d₆, cf) : 2,99 (6h, s), 4,51 (2K, d, J=5,6Hz), 6,36 (lH, d, J=3,2Hz),

6,63 (lH, d, J=3,2Hz), 6,78 (lH, s

6,91 (7,54 (1H, t, J=5,6Hz)

Análise Calculada para C^^H^^N^OS :

C 46,98, H 4,85, N 33,71 Encontrada: C 47,l4, H 4,92, N 33,66

131

BCO/PE-1696

6l.267 Ref:

(3) h₉n

CH₂NHCNH(CH₂) CH ^l2*

4-/ 5- N-(l-n-Butilamino-2-nitrovinil)aminome til -furanil-2/-2-(di aminome tilenoamido)tiazole.

p.f. : 215 a 217°C

IV (Nujol) : 3360, 16IO, 1550, 1370 cm^-1

RMN (DMSO-dg, £ ) : -0,89 (3H, t, J=7,2Hz),

1,53-1,27 (2H, m), 2,52-2,48 (2H, m)

3,22 (2H, br), 4,43 (2H, br), 6,4l (lH, d, J=3,2Hz), 6,65-6,64 (2H, m),

6,76 (lH, s), 6,89 (4H, s), 7,75 (lH, br), 10,17 (lH, br)

Análise Calculada para C^^H^^N^O^S :

C 47,48, H 5,58, N 25,84

Encontrado :C 47,44, H 5,71, N 25,97 (4)

CHNO,

H_N

C=N '2 • CH niicnh(ch₉)₂oh h₂n

132

MJ. 1989

61.267

Ref: BCO/PE-1696

' /

2-(Diaminometi1enoamino)-4-/ 5-/ N- /l-(2-hidroxietil)amino —2- nitro vinil]·-aminome ti l7furanil-2/t iazole.

p.f. 182 a 183°C

IV (Nujol) : 3330, l6l0, 1550, 138o cm'¹

RMN(DMSO-d₆, J) : 3,65-3,00 (4H, m), 4,34 (2H, d, J=4,8Hz), ,5,10-4,60 (lH, br), 6,29 (lH, d, J=3,0Hz), 6,52 (2H, s), 6,67 (1H, s), 6,75 (4H,

s), 7,90-7,30 (1K, br), 10,30-9,30 (1H, br)

Análise calculada para C Η N 0 S.3/4H₂O :

C 40,99, H 4,90, N 25,74

Encontrado: C 4l,o4, H 5,13, N 26,04 (5)

N-S0₂CH h₉n ch nhcnh(ch₉)₉oh

C = Nh₂n

2-(Diaminometilenoamino)-4-/ 5-^3-(2-hidroxietil)-2-me s ilguanidino}metilfuranil-27 tiazole

p.f. : 202 a 2O3°C
IV (Nujol): 5570,	3410,	3340,	3220, 3120,
l6l0,	1375, -1	136o,	1340,

1100 cm

133

61.267

Ref: BCO/PE-I696

RMN (DMSO-dg, : 2,80 (3 J, s), 3,14-3,26 (2H, m), 3,43-3,60 (2H, m), 4,39 (2H, d, J=bHz), 4,91 (lH, t, J=5Hz) 6,34 (lH, d, J=3Hz), 6,62 (lH, d,

J=3Hz), 6,78 (lH, s), 6,86 (4H, s)

7,21 (lH, t, J=5Hz) e 7,49 (1H, t, J=6Hz)

Análise Calculada para ^:

C 38,89, H 4,77, N 24,42 Encontrado: C 38,89, H 5,20, X 24,22 (6) h₂n n-so₂ch^ .CH₂NHCNH(CH₂)₂OCH₃

C = N· h₉n (2-Diaminometilenoamino)-4-/ 5-j2-mesil-2-(2-metoxietil) guanid inoj-me tilfuranil-2 / tiazole .

p.f. : 173 a	174°C
IV (Nujol) :	3430, 3400, 3340, 1360,
	1110 cm'¹
RMN (DMSO-dg,	2,77 (3H, s), 3,23
s) ,	3,30-3,47 (4h, rn), 4,39

d, J=6^Jiz), 6,31 (lH, d, J=3Hz), 6,60 (lH, d, J=3Hz), 6,75 (lH, s),

6,87 (4H, s), 7,20 (lH, t, J=6Hz), e 7,49 (lH, t, J=6Hz)

134

Ref: BCO/PE-I696 i

61.267

W389 ‘ (7)

Análise Calculada	para :
	C 40,47,	H 5,09, N	23,60
Encontrado:	c 40,56,	H 4,94, N	23,64

N-S0_oCH₃

2-(Diaminometilenoamino)-4-/ 5-(3-etil-2-me silguanidino)me tilfuranil/tiazole.

p.f. 151 a 152°C
IV (Nujol) : 3380, 1340,	3230, I68O, ll60 cm^-1	I65O,
RMN (DMSO-dg, / )	: 1,09 (3H, t,	J=7Hz),
2,78 (3H,	s), 3,13-3,26	(2H, m)
4,43 (2H,	d, J=5Hz), 6,	40 (lH,

J=3Hz), 7,00 (lH, d, J=3Hz), 7,18 (lH, br s), 7,30 (lH, s), 7,75 (lH, br s), 8,37 (4H, s) e 12,80 (lH, br s)

Análise Calculada para ₃H^^N_,0₃S₂.2HC1.

.l/3H₂0:

C 33,62, H 4,70, N 21,11, Cl 15,27, h₂0 1,29

EncontradoxC 33,75, H 4,53, N 21,05, Cl 15,06 h₉o 1,18

135

61.267

Ref: BCO/PE-I696 (8) n-so₉ch.

CH,

H_ON ,N

C=xN

cr .CH_ONHCNH(CH„)_Nd. dá

CH.

H₂N

Mod. 71 lUOOOex. B‘J/07

2-(Diaminometilenoamino)-4-/ 5- 3-(2dime tilaminome til)-2-mesilguanidino me tilfurani1-2/tiazole .

p.f. : 183 a 184°C

IV (Nujol): 3450, 3410, 334o, 1650, 1330,

1110 cm'¹

RMN (DMSO-dg,cf): 2,13 (6H s), 2,37 (2H, 7,

J=6Hz), 2,78 (3H, s), 3,19-3,27 (2K,

m), 4,37 (2H, d, J=5Hz), 6,36 (lH, d, J=3Hz), 6,63 (lH, d, J=3Hz),

6,78 (lH, s), 6,90 (4H, br s), 6,90 (1H, t, J=5Hz), e 8,14 (lH, br s)

Análise Calculada para C

C 42,04, H 5,64, N 26,15 Encontrado: C 42,32, H 5,6l, N 26,31 (9)

B-CN

CH₉NHCNH(CH₂)3OH

- 136 6l. 2Ó7

Ref: BCO/PE-1696

/ /

p.f. : l6O a l6l°C

IV (Nujol) : 3350, 2040, IÓ50 cm'¹

RMN (DMSO-d₆, /) : 1,56-1,69 (3,20 (2H, q,

J=6Hz), 3,43 (2H, q, J=5Hz), 4,35 (2H, d, J=3Hz), 6,62 (lH, d, J=3Hz),

6,76 (lH, s), 6,90 (4H, br s), 7,09 .(lH, t, J=5,5Hz), e 7,47 (1H, t, J=6Hz)

Exemplo 46 composto seguinte foi obtido de acordo com maneiras semelhantes às do Exemplo 30 e Exemplo 32, continuamen te.

CHNO

II

M

p.f. 199 a 2OO°C (dec.)

IV (Nujol) : 3430, 1620, I56O, 1370 cm¹

RMN (DMSO-d₆, /): 3,38-3,30 (1H, m) , 4,20-3,80 (2H, m) , 4,45 (2H, d, J=5,4Hz),

6,35 (lH, d, J=3,3Hz), 6,55 (lH, s),

137

61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9 AGO. 1989

/

6,58 (lH, d, J=3,3Hz), 6,71 (lH,

s) , 6,78 (4H, s), 8,00 (lH, br)

10,00 (lH, br)

Análise Calculada para C,,H,_N_0„S :

15 7 3

C 46,53, H 4,18, N 27,13 Encontrado: C 46,18, H 4,92, N 26,83

Exemplo 47 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante a do Exemplo 37.

ch₂co₂ch₃

2-/ (Amino) ^( 2,2,2- tr if luoroe ti 1) aminoj 4 me tilenoamino7-4-(5-me toxi carbonilme tiIfuranil-2)tiazole

p.f. 126 2 127°C

IV (Nujol) : 3410, 1715, 1630,

RMN (DMSO-dg, J) : 3,66 (3H, s),

s), 4,01-4,22 (2H, m), d, J=3Hz), 6,66 (lH, d

6,89 (lH, s) , 7,14 ( 1H

I55O cm 3,84 (2H, 6,36 (lH, J=3Hz) , br s), 7,76 (2H, s)

Exemplo 48

Os compostos seguintes foram obtidos de

138 61.267

Ref: BCO/PE-1696 ca acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 38 (1)

CF CH₂XH

H₂N

p.f.

C=N·

ιΓ	^0^	X -“2
1Ó5°C
3350,	3190,	I66O,
1540	-1 cm
	3,50	(2H, s)

(2H, m), 6,27 (lH, d, J=3Hz), 6,63 (lH, d, J=3Hz), 6,86 (lH, s), 6,94-7,30 (2H, m) , 7,47 (1H, s), 7,75 (2H, br s)

Análise Calculada	pa ra	^C12	^H12	^X5°2^5F3	•
	C 41,	50,	H	3,48, X	20 , l6
Encontrado:	C 41,	10,	H	3Λ5, N	19,51

(2) j_ ch₉conhch

H„X

2-(Diaminometi1enoamino)-4-(5-metilcarbamoilmetilfuranil-2)tiazole.

139

61.267

1696		/
p.f. : 212	a 213°C
IV (Nujol)	: 3420,	3350, 1660, 1610,
	1540	-1 cm
RMN (DMSO-	dg, of) :	2,61 (3H, d, J=5H_Z),	3,51
	(2H, s),	6,22 (lH, d, J=3Hz),	6,56
	(lH, d, J	=3Hz), 6,71 (1H, s),	6,84
	(4H, s),	7,75 (1H, br s)

Massa : m/e 279 (M⁺)

Análise Calculada para C^H^N^O^S :

C 47,30, H 4,69, N 25,07 Calculado para: C 47,54, H 4,37, N 25,43

Exemplo 49 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 39· h₉n ,N

p.f. : 221 a 223°C (dec.)

IV (Nujol) : 3400, 3300, 3180, 3110, ÍÓ90,

I63O, 1575 cm

RMN (DMSO-dg, of) : 2,53 (3H, s) 3,65 (2H, s)

6,40 (1H, d, J=3Hz), 6,56 (lH, br

s), 6,95 (lH, d, J=3Hz), 7,31 (1H,

- l4o -

Cd

61.267

Ref: BCO/PE-1696

s), 7,41 (1H, br s), 8,31 (4H, s)

Análise Calculada para C.CH^SO^H :

C 30,06, H 3,90, N 22,31,

S 21,89

Encontrado : C 30,03, H 3,91, N 22,54, s 21,87

Exemplo 50

O composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 29.

h₉n ^H2^N

CH₂NHSO₂NHCH^ — (Diaminome tilenoamino)-^-(5-metilsulfamo ilaminome tilfuranil-2)tiazole.

p.f. : 197°C

IV (Nujol) : 3420, 3275, l600 cm'¹

RMN (DMSO-d₆, : 2,4l (3H, d, J=5,5Hz),

3,98 (2H, d, J=6,0IIz), 6,32 (1H, d,

J=3,OHz), 6,55 (1H, d, J=3,0Kz),

6,62-6,72 (1H, m), 6,73 (1H, s),

6,82 (4H, s), 7,30 (1H, t, J=6,0Hz)

Análise Calculada para C^^H^^Ng0^S₂ :

C 36,35, H 4,27, X 25,44

141

6ΐ .267

Ref: BCO/PE-1696

Encontrada: C 36,3S, H 4,26, N 25,24

Exemplo 51

O composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante â do Exemplo 4l.

2-(Diaminome tilenoamino)-4-(5-hidrazinocarbonilmetilfuranil-2)tiazole.

p.f. ‘.222 a 223°C

IV (Nujol) : 3450, 3350, 3200, 1645, 1605,

1540 cm^-1

RMN (DMSO-dg, ) : 3,53 (2H, s), 4,35 (2H, br 3), 6,31 (lH, d, J=3H_Z), 6,64 (1H, d, J=3Hz), 6,77 (III, 5), 6,04 (411, s), 9,25 (1H, s)

Exemplo 52 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 42.

NH.

II₉N ch₉conhnhc=nh :=nh₉n

142

61.267

Ref: BCO/PE-I696

2-(Diaminome tilenoamino)-4-(5-gnanidino carbamoilme tilfuranil-2 ) tiazo le .

p.f. : 2-50 a 251°C
IV (Nujol) : 3300,	3160, 1650,	1600,
154o cm 1
RMN (DMSO-dg, :	3,43 (2H, s) ,	6,22 (1H,
d, J=3Hz),	6,60 (lH, d,	J=3Hz),
6,73 (lH,	s), 6,93 (4h,	s)

Exemplo 53 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 43.

4-/ 5-(3-Amino-1H—1,2,4-triazolil-5)metilfuranil-2/-2-(diaminome tilenoamino)tiazole.

p.f. : 259 a 261°C (dec.)

IV (Nujol) : 3410, 3120, 1660, 1640, l600,

I55O cm^-1

RMN (DMSO-d₆, ç/-) : 3,83 (2H, 3), 5,71 (2H, br s), 6,18 (lH, d, J=3Hz), 6,56 (lH, d, J=3Hz), 6,70 (lH, s), 6,86 (4H, s)

143 61.267

Ref: BCO/PE-I696

-9 ÍG0.1989 r, $ , C?

Análise Calculada para C H Ng0S.l/2H_o0 :

C 42,17, H 4,18, N 35,76, h₂o 2,87

Encontrado: C 42,12, H 4,12, N 35,96, h₂o 3,00

Exemplo 5^

Um sistema de arrefecimento com gelo de 4-(5 -aminome tilfuranil-2-)-2-(di aminome tilenocamino)tiazole (0,8 g), 3-clorobenzoisotiazol-l,1-dióxido (0,8g) e trietilamina (0,5 ml) em N,N-dimetilformamida (l5 ml ) foi agitada durante 3 horas. A uma mistura de reacção foi adicionada uma mistura de acetato de etilo, tetrahidrofurano e água e a mistura foi ajustada ao pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio secado. 0 dissolvente foi removido por concentração e um resíduo foi recrista1izado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter diisopropí1ico para dar 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5-(l,l-dioxobenzoisotiazolil-3)aminometilfurani1-27-tiazo1e (0,49 g).

p.f. : 255 a 256°C	(dec.)
IV (Nujol) : 3430,	3320, I66O, 1620, -1
1590,	1535 cm
- 144

61.267

Ref: BCO/PE-1696

RMN (DMSO-d₆, ) : 4,73 (2H, s), 6,51 (lH, d, J=3Hz), 6,67 (lH, d, J=3Hz),

6,82 (1H, s), 6,88 (4H, s), 7,63-8,06 (3H, m), 8,09-8,40 (lH, m) (lH, m), 8,09-8,40 (lH, m) , 9,89 (lH, br s)

Análise Calculada para C c 47,05,

Encontrado: C 47,04,

H NOS .1/3H 0 : H 3,62, N 20,49, h₂o 1,47

H 4,28, N 20,49, h₂o 1,71

Exemplo 55

O composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante â do Exemplo 5^.

H_qN

°2

4-/ 5-(7-Cloro-l,l-dioxo-4H-l,2,4-benzo tiadiazini 1-3) amino me tilf uranil-27-2-( diamino me tilenoamino) -tiazole.

p.f. : 220 a 221°C

IV (Nujol) : 3325, I69O, I63O cm^-1

145 61.267

Ref: BCO/PE-1696

Δ!

RMN (DMSO-dg, J ): 4,49 (2H, d, J=4,5Hz),

6,42 (lH, d, J=3Hz), 6,71 (lH, d,

J=3Hz), 6,94 (lH, s), 7,24 (4H, br s), 7,26 (lH, d, J=8,5Hz),

7,63 (lH, dd, J=2Hz e 8,5Hz), 7,69 (1H, d, e 11,07

Análise Calculada

Encontrado:

Exemplo 56

J=2Hz), 7,95 (lH,	br	' s) ,
(lH, br s)
para C^CIN^	^S2«	l,5H₂
C 40,13, H 3,58,	N	20,47
C 40,10, H 3,56,	N	20,6l

A uma mistura de 2-(diaminometilenoamino )-4—(5-ureídometilfuranil-2)tiazole (15,4 g) em metanol (l60 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio a 19r> (w/v) em metanol (31,6 ml) e a mistura foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente, λ mi^ tura de reacção foi adicionado éter isopropílico e o precipitado isolado foi reunido por filtração. 0 precipitado foi recristalizado a partir de etanol aquoso para dar cloridrato de 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-ureídome tilfurani 1-2 ) t iazo le (6,02 g).

146

6ΐ.26γ

Ref: BCO/PE-I696

p.f. : 221°C
IV (Nujol) :	3400,	3300, 1695, 1655,
	1620,	1590, 1565 cm'¹
RMN (DMSO-dg,	/) =	4,23 (2H, d, J=5Hz), 5,67
(2H,	s) ,	6,32 (lH, d, J=3Hz), 6,55
(1H,	t, J=	=5Hz), 6,97 (lH, d, J=3Hz)
7,31	(lH,	s), 8,35 (4H, s),

Análise Calculada para .HC1.H^O :

C 35,88, H 4,22, N 25,10, Cl 10,58 h₂o 5,38

Encontrado: C 35,77, H 4,47, N 25,08, Cl 10,79_rh₂o 5,63

Exemplo 57

ch₂nhconh .1/2 h₂so₄

Uma solução de ácido sulfúrico concentrado (0,7 inl) em metanol (10 ml) foi adicionada a uma mistura de 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-ureídometilfuranil—2)-tiazole (4,0 g) em metanol (6θ ml) e a mistura foi agitada durante uma hora a temperatura ambiente. 0 precipitado isolado foi reunido por filtraç3o e o precipitado foi recristalizado a partir de etanol aquoso para dar hemisulfato de 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-ureídometilfurani1-2)tiazol (4,26 g).

147

61.267

Ref: BCO/PE-1696

Χ'·.·

p.f. : 170 a 172°C

IV (Nujol) : 3400, 3290, 1Ó90, 1650, 1Ó20,

I58O, 1565, I5IO cm'¹

RMN (DMSO-dg, ) 4,21 (2H, d, J=6Hz), 5,6l (2H, s), 6,29 (lH, d, J=3Hz), 6,45 (lH, t, J=6Hz), 6,80 (lH, d, J= =3Hz), 7,09 (1H, s), 7,86 (4H, s)

Exemplo 58 h₂n ,N

Ácido metanosulfónicο (θ,93 ml) foi adicionado a uma mistura de 2-(diaminometilenoainino)-4-(5-ureídometilfuranil-2)-tiazo1e (4,0 g) em metanol (6θ ml) e a mistura foi agitada durante uma hora a temperatura ambiente. 0 precipitado isolado foi reunido por filtração e o precipitado foi recristalizado a partir de uma solução de etanol aquoso para dar metanosulfonato de 2-(díaminometilenoamino)-4-(5-ureidometi1furanil-2)tiazole (2,77 g).

p.f. : 183 a	186°C
IV (Nujol) :	3325,	3125,	1690, 1640 (br)
	1545,	1510,	1045 cm ¹
RMN (DMSO-d₆		2,48	(3H, s), 4,22 (2H,
d,	J=5Hz),	5,62	(2H, s), 6,32 (1H
d ,	J=3Hz),	6,48	(1H, t, J=5Hz),

148

6l. 26γ

Ref: BCO/PE-1Ó96

6,95 (1H, d, J=3Hz), 7,32 (1H, s),

S,34 (4H, s), 12,12 (lH, s)

Análise Calculada para C H N,0_oS,CH„S0~H «LU J. tf O tf

C 35,10, H 4,28, N 22,33 Encontrada: C 34,96, H 4,22, N 22,35

Exemplo 59

Uma mistura de anidrido acético (2,4 ml e ácido fórmico (l,0 ml) foi agitada durante 30 minutos a 50 até 6o°C. A mistura acima foi adicionada a uma mistura de 4-(5-aminome tilfurani1-2)-2-(diaminome tilenoamino)-tiazole (l,5 g) de tetrahidrofurano (l5 ml) e N,N-dimetilformamida (l5 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente, λ mistura de reacç3o foi adicionada uma mistura de acetato de etilo, tetrahidrofurano e água e a mistura foi ajustada ao pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso a 20/. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi removido por concentração no vacuo e o resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e tetrahidrofurano para dar 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-formamidometilfuranil-2)tiazole (0,80 g).

p.f. :.179 a 181°C

IV (Nujol) : 3350, 3310, 313C, 1650,

1530 cm

- 149 61.267

Ref: BCO/PE-I696

RMN (DMSO-dg, : 4,36 (2H, d, J=6Hz),

6,37 (1H, d, J=3Hz), 6,78 (1H, d,

J=3Hz), 6,78 (1H, d, J=3Hz), 7,11 (1H, s), 8,11 (lH, s), 8,56 (4H,

s)

Exemplo 6θ h₂n

-CH„NHCOCH_SCH

H₂N

N-

A mistura de 4-(5-aminometilfuranil—

-2)-2-(diaminometilenoamino)tiazole (4,0 g) , ácido furfuriltioacético (3,4 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4,2 g) em N,N-dimetilformamida (40 ml) foi agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. λ mistura foi adicionada uma mistura de acetato de etilo, tetrahidrofurano e água e a mistura foi ajustada ao pH 9,5 com carbonato de potássio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente deu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e metanol (9:1, V/V). As fracções eluídas que continham e o produto desejado foram reunidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter isopropílico para dar 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5- (furani1-2)metiltio acetamidometi1furanil-□/tiazole (3,50 g).

150

61.267

Ref: BCO/PE-1696

-9. ÁGO. 1989

p.f. 180 a 181	°C
IV (Nujol) :	34oo,	3190, 1655, 1630,
	1610,	I53O cm 1
RMN (DMSO-d^,		3,14 (2H, s) 3,85 (2H, s)
4,30	(2H,	d, J=5Hz), 6,19-6,44 (3H,
m) ,	6,59	(lH, d, J=3Hz), 6,74
(1H,	s) ,	6,87 (lH, s), 7,55 (lH, '
s) ,	8,48	(lH, t, J=5Hz)

Análise Calculada para C, ,-H, _N_O_S„ :

17 5 3 2

C 49,09, H 4,38, N 17,89 Encontrado: C 49,25, H 4,40, N 17,98

Exemplo 6l

Uma mistura de 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5- j(furani1-2)me til tio/-acetamidometilfuranil-2/tiazole (l,5 g) © ácido 3-cloroperbenzoico (O,9 g) numa mistura de tetrahidrofurano (30 ml) e N,N-dimetilformamida (lO ml) foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. À mistura de reacção foi adicionada uma solução de água e acetato de etilo e a mistura foi ajustada ao pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso a 20%. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. evaporação de um dissolvente deu um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia em co151

61.267

Ref: BCO/PE-1696 luna sobre gel de sílica eluinrío com unia mistura de acetato de etilo e metanol (9:1, v/v). As fracções eluídas contendo o produto desejado foram reunidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter isopropílico para dar 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5- £(furanil-2)-metilsulfiniljacetamidometilfuranil-27tiazo1e (l,5 g).

p.f. : 20« a 2O9°C
IV (Nujol) : 3425,	326O, 3070, I65O,
1595,	1540 cm ¹
RMN (DMSO-dg, J-) :	3,16 (lH, d, J=13Hz),
3,79 (lH,	d, J=13Hz), 4,l6 (lH, d,
J=l4Hz),	4,34 (2H, d, J=5Hz), 4,36
(lH, d, J=	:14Hz), 6,35 (lH, d, J=
=3Hz), 6,	44-6,48 (2H, m)', 6,61
(lH, d, J=	:3Hz), 6,78 (lH, s), 6,89
(4H, s),	7,69 (1H, s), 8,83 (lH,

t, J=5Hz)

Análise Calculada para C,_rH,_X„I,S„ :

lo 17 ? 2

C 47,16, H 4,21, N 17,19 Encontrado: C 47,15, H 4,15, N 17,02

Exemplo 62

XH.

H_pN

ch₂nhc=nh

C = Nh₉n

152

6l.267

Ref: BCO/PE-I696 ^/-3Δ0Ο. jg;

Uma suspensão de 4-(5-aminometilfuranil-2)-2-(diaminometilenoamino)tiazole (8,0 g) e hemilsulfato de S-metilisotioureído (ll,08) em sulfóxido de dimetilo (25O ml) foi aquecida a 100°C durante 6 horas. 0 precipitado resultante foi reunido por filtração e depois suspenso em água (50 ml). A suspensão foi alcalinizada ao pH 13 com uma solução de hidróxido de sódio 4N. 0 precipitado resultante foi removido por filtração para proporcionar 2-(diaminome tilenoamino)-4-(5-guanidinometilfuranil-2)tiazole (8,26 g) .

RMN (DMSO-dg, /) : 4,30 (2H, s), 6,35 (lH, d, J=3,0Hz), 6,58 (lH, d, J=3,0Hz)

6,77 (4H, s), 7,6-6,7 (4H, br)

Exemplo 63

ΝΗ₂ ch₉nhc=nh

h₉n

Uma solução de cloreto de hidrogénio em metanol (θ,19 g/ml, 3 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão de 2-(diaminometi1enoamino)-4-(5-guanidinorne ti 1 f urani 1-2 )-tiazole ( 500 ml) em metanol (lO ml) com arrefecimento sobre um banho de gelo-água. A mistura foi agitada com arrefecimento sobre um banho de gelo-água. A mistura foi diluída com éter isopropílico (20 ml ) e o precipitado resultante foi reunido por filtração. A rocristalização a partir de uma mistura de metanol, tetrahidrofurano e éter diiso pro pí 1 i co proporcionou dicloridra£3

6l .267

Ref: BCO/PE-1696

/ to de 2-( d iaminome t i lerioam.ino )-1-( 5-guanidinome til furanil-2)tiazole (340 mg).

IV (Nujol) : 3230, 1680, 1620 cm

RMN (DMSO-dg, : 4,43 (2H, d, J=6,OHz),

6,52 (1H, d, J=3,5Hz), 7,02 (1H, d, J=3,5Hz), 7,35 (lH, s) , 7,45 (4H, s), 8,24 (lH, t, J=6,0Hz),

8,36 (4H, s), 12,80 (lH, s)

Análise Calculada para O^H^N OS.2HC1

C 34,10, H 4,29, N 27,84 Cl 20,13

Encontrado: C 34,08, H 4,29, N 27,41,

Cl 19,85

Exemplo 64

H_ON

Uma suspensão de éster metálico de 4(5-a^miriometilfuranil-2)-2-( d iaminome tilenoamino ) tiazole (l,6 g) , ácido imino(me ti 1 tio)metilcarbâmico (l,2 g) e trietilarnina ( 1 , 3 g) foi agitada à temperatura ambiente durante 26 horas e depois refluxada durante 2,5 horas.

Éster metálico de imino(metiltio) metilcarbâmico (1,0 g) foi adicionado à mistura de reacçâo e a mistura foi reflu- 154 6ι.267

Ref: BCO/PE-I696 xada durante 10 minutos. O dissolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica com uma mistura de clorofórmio e metanol (l0:l, V/v) . A recrista 1ização de uma mistura de metanol e éter diisopropílico proporcionou 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5-(2-me toxicarbonilguanidino)metilfuranil-2/tiazole (530 mg).

p.f. 199 a 200°C (dec.)

IV (Nujol) : 3450, 3375, 1630 cm¹

RMN (DMSO-dg, J : 3,48 (3H, s), 4,39 (2H,

s), 6,33 (lH, d, J=3,0Hz), 6,62 (1H, d, J = 3,0Hz) , 6,79 (1H, s),

6,90 (4H, s), 7,37 (1H, br)

Análise Calculada para C₁₉H_lcN₉O^S

15

Encontrado

C 42,72, C 42,92,

H 4,48, N 29,06 H 4,62, N 28,82

Exemplo ,N

SC^H3

CH₂N=CNH h₂n

Uma suspensão de 2-(diaminometilenoamino ) -4- ( 5— t ioureídome ti 1 furani ] -2 ) t iazo le (l,0 g) e io — deto de inetilo (600 mg) em metanol foi agitada à temperatura ambiente durante 34 horas. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar hidriodeto de 2- (d iaminometilenoamino)-4-/ 5-(2-meti1-3-isotioureído)me135

61.267

Ref: BCO/PE-I696

/ ti1furani1-27tiazo1e (l,3 g) .

RMN (DMSO-dg, d) : 2,63 (3H, s), 4,6l (2H,

s), 6,53 (lH, d, J=3,0Hz), 6,69 (lH, d, J=3,0Hz), 6,83 (1H, s),

6,80-7,40 (7H, br), 9,42 (lH, br)

Exemplo 66

N-CN

CH₉NHCNH₂

Uma solução de hidriodeto de 2-(diaminometilenoamino)-4-/ 5 - (2-me til-3-iso tioureído)me tilfuranil-2/tiazole (l,0 g), cianamida (l20 mg) e trietilamina (l,2 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1, V/V). A recrista 1ização a partir de metanol a 20(¾ proporcionou 2-( diaminome til enoamino )-4-/ 5-(2-cianoguanidino)metilfuranil-2/tiazole (l70 mg).

p.f. : 224 a 225°C

IV (Nujol) : 3310, 3200, 2180, I63O cm^-1

RMN (DMSO-dg, J : 4,30 (2H, d, J=5,5Hz),

6,33 (lH, d, J=3,0Hz), 6,62 (lH, d,

J=3,0Hz), 6,78 (lH, s), 6,80 (2H, br), 6,88 (4H, s), 7,25 (1H, br)

- 156 6ι.267

Ref: BCO/PE-I696

Análise Calculada para C H Ng0S.7/l0 H₂O

C 41,69, H 4,26, N 35,35, H₉0 3,98 Encontrado : C 4l,6l, H 4,33, N 35,00, H^O 3,70

Exemplo 67 h₂n h₉n

CH₂NHCONH(CH₂)₂0C0CH^ n

Uma mistura de ácido 3-acetoxipropiónico (2,5 g) , difenilfosforilazida (4,3 ml) e trietilamina (2,6 ml) em benzeno seco (50 ml) foi agitada durante uma hora a 75 a 80°C. λ mistura foi adicionada uma mistura de 4-(5-aminomet ilfuranil-2)-2-(diaminome tilenoamino)tiazole (3,o g) numa solução de tetrahidrofurano (45 ml) e metanol (45 ml) â temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas à mesma temperatura. A evaporação de um dissolvente deu um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e metanol (9:1, V/V). As frac ções eluídas contendo o produto desejado foram reunidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter isorpropílico para dar 4-/^_5-/3-( 2-ace toxie til) ureído J-metilfuranil-27-2-(diaminometilenoamino)tiazole (l,82 g).

P.f. : 200 a 2O2°C

IV (Nujol) : 3380, 1725, 1655, l600,

1550 (b r) cm ¹

RMN(DMSO-d₆, J ) : 2,00 (3H, s), 3,07-3,43

157

61.267

Ref: BCO/PE-1696

(2H, m), 3,07 (2H, t, J=5Hz),	4,20
^; (2H, d, J=5Hz), 6,04 (lH, t, J	=5H_Z),
6,19 (1H, d, J=3Hz), 6,33 (lH,	t, J=5Hz)
6,53 (lH,d, J=3Hz), 6,70 (lH,	s) ,
6,82.(4H, s)
Análise Calculada para C^^H^gNgO^S :
C 45,89, H 4,95,	N 2 2,9 4
Encontrada: C 45,67, H 4,87,	N 22,72

Exemplo 68 h₂n

CH₂NHCONH(CH )₉oh

C = N—

H₂N'

Uma mistura de 4-/ 5- {3-(2-acetoxietil)ureído } metilfuranil-2/-2-(diaminome tilenoamino)tiazole (l,0 g,' em metanol (30 ml) e hidróxido de sódio IN (8,2 ml) foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. 0 dissolvente foi removido por concentração no vácuo e ao resíduo foi adicionada uma mistura de acetato de etilo, tetrahidrofurano e água. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente deu um resíduo, que foi purificado por croma tografia ern coluna sobre alumina eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (ⁿ:1, V/V). As fracções eluídas contendo o produto desejado foram reunidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter isopropílico para dar 2-(diaminometi1enoamino)-4-/ 5- [ 3-(2-hi158

61.267

Ref: BCO/PE-I696 droxie til) ureído j.-me tilfurani 1-27 tiazo 1 e (0,42 g) .

p.f. : 201 a 2O3°C

IV (Nujol) : 3380, 3340, ΐ6θρ, 1590 ctn

RMN (DMSO-dg, J') : 3,00-3,15 (2H, m) , 3,28-3,48 (2H, m), 4,22 (d, J=6Hz),

4,68 (1H, t, J=5Hz), 6,00 (lH, t,

J=6Hz), 6,24 (lH, d, J=3^hz), 6,4l (lH, t, J=6Hz), 6,59 (lH, d, J= =3Hz), 6,76 (lH, s), 6,90 (4H, s)

Análise Calculada para C^H^gNgO^S. l/5H?0 :

C 43,95, H 5,04, N 25,63 Encontrado: C 43,96, H 4,84, N 25,51

Exemplo 69

Uma solução de 4-(5-aminometilfuranil-2)-2-(diaminometilenoamino)tiazole (1,50 g) e cianocarbonimidato de difenilo (l,51 g) ^enl metanol (20 ml) foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Depois do dissol vente ter sido evaporado no vácuo, acetonitrilo (20 ml) e metilhidrazina (l,46 g) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada durante três horas à temperatura ambiente. -0 dissolvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi

159

61.267

Ref: BCO/PE-1696

misturado cotn água. A mistura foi tornada acídica com ácido clorídrico 6n e lavada com éter dietílico. A solução acídica foi tornada básica até ao pH 11 com carbonato de potássio aquoso e o precipitado resultante foi reunido por filtração. 0 produto foi convertido até ácido clorídrico duma maneira usual, e foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol, água e éter diisopropílico para dar dicloridrato de 4-/ 5-(3-amino-l-metil-lH-1,2,4-triazo1i1-2)aminome tilf uranil-2/-2-(diaminome tilenoamino)tiazole (0,6l g).

p.f. : 184 a l85°C

IV (Nujol) : 3300, 3175, 1675, I65O cm'¹

RMN (DMSO-dg, J ) : 3,48 (3H, s), 4,58 (2H,.

d, J=5^hz), 6,6l (lH, d, J=3Hz),

7,04 (1K, d, J=3Hz), 7,36 (lH, s),

8,43 (4H, s) e 8,91 (1H, t, J=5ⁿz)

Análise Calculada para C C 33,97, H 4,51,

Encontrado:C 34,17, H 4,p4,

Η N 0S.2HC1.H 0 :

N 29,71, Cl 16,71 h₂o 4,25

X 29,17, Cl 16,30,

H₂0 3,77

Exemplo 70

-ch_?conhso_qnh_q

X

Uma mistura de 4-/ 5-(2-amino-2-aminosulfol60

61.26?

Ref: BCO/PE-I696 /

nimaminoe ti 1)furanil-27-2-(diaminometilenoamino)tiazole (²,0 g) ein Ν,Ν-dimetilformamicia (15 ml) e ácido clorídrico IN (l7,5 ml) foi agitada durante 87 horas à temperatura ambiente. A água ( 50 ml) foi adicionada uma mistura de reacção e a mistura foi ajustada ao pH 9,5 com carbonato de potássio aquoso a 20¾. 0 precipitado isolado foi reunido do por filtração e o precipitado foi recristalizado a partir de N,N-dimetilformamida para dar 2-(diaminometilenoamino)-4-(5-sulfamo ilamino carbonilmeti 1furanil-2)tiazole (l,l g),.

p.f. : 179 a l8l°C
IV (Nujol) :	3350,	328O ,	3210, 1690,
Exemplo 71	I62O ,	15S0,	1570, 1510.cm¹

N-CN

Unia mistura de 4-(5-aminometilfurani1-2)-2-(diaminometilenoamino)tiazole (8,00 g) e dimetil-N-cianoditioiminocarbonato (1,54 g) em etanol (80 ml) foi refluxada durante duas horas com agitação. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado eter diisopropílico (80 ml) e o precipitado resultante foi reunido por filtração. A recristalização a partir de uma mistura de N,N-dimetilforamida e acetato de etilo deu 2-(diéi minometilenoamino)-4-/ 5-(3-ciano-2-metil-l-isotioureído)metilfuranil-27 (l0,2 g).

IV (Nujol) : 3450, 3300, 327O, 2165, 1655 cm·' l6l

61.26?

Ref: BCO/PE-1696

9Λ0.1989

Exemplo ?2 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante â do Exemplo 1.

^icloridra to de 2-( Diaminome t ilenoamino)-4-/ 5--me tilimidazolil-2)furanil-27 tiazole.

p.f.: > 300°C

IV (KBr) : 3000, l68O, 1590 cm¹

RMN (DMSO-dg, J·) : 2,64 (3H, s), 7,14 (lH, d, J=3,5Hz), 7,23 (lH, d, J= =3,5Hz), 7,60 (lH, s) 7,90 (lH,

s), e 8,38 (4H, s)

Exemplo 73

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante a do Exemplo L.

(1)

h₉n

162

61.267

Ref: BCO/PE-I696

4-/ 5-(2-Amino-2-aminosulfoniliminoetil)furanil-27-2-(di aminometilenoamino)tiazole.

p.f. : 222-225°C (dec.)

IV (Nujol) :	3470 ,	345O,	3400,	3350, 3320
	3230,	I62O ,	I53O cm	-1
RMN (DMSO-dg	. «n :	3,58	(2H, s),	6,28 (lH,
d,	J=3Hz),	6,52	(2H, s),	6,56 (lH
d,	J=3Hz),	6,73	(lH, s),	6,81

(4H, s) , 7,35 (1H, s) , 8,18 (1H,_S;

(2)

ch₉nhconh₉

2-(Diaminometilenoamino)-4-(5-ureidome tilfurani1-2)tiazole.

p.f.	2l4-215°C
IV (	Nujol) : 3400, 3320, 3130, I65O, I59O cm ¹
RMN	(DMSO-dg, _tf) : 4,19 (2H, d, J=5Hz),
	5,53 (2H, s) , 6,24 (III, d, J=3Hz)
	6,36 (1H, t, J=5Hz), 6,59 (1H, d,

J=3Hz) , 6,76 (lH, s) , 6,S? (41!, s

Análise Calculada para C H NgO₂5.l/3 H₉0 :

163

6ΐ.26γ

Ref: BCO/PE-I696

AÊO. 1989 c 41,95, H 4,46, x 29,35, h₉o 2,10 -ncontrado: C 42,04, H 4,53, N 29,04, H₂0 2,33

Os depósitos dos primeiros pedidos para o invento acima descrito foram efectuados na Grã-Bretanha em 15 de Agosto de 1988 sob o Xo. 8819365.1 e em l4 de Março de 1989 sob o No. 8905ol8.4.

Claims

-REIVINDICAÇÕES’1? - Processo para a preparação de novos derivados de furiltiazol da fórmula:

1 2 em que R e R são, cada um, hidrogénio, acilo, ou alquilo inferior que podem ter halogéneo ou;

1 2

R e R estão ligados conjuntamente para formar alquileno inferior,

3 ' é hidrogénio ou alquilo inferior,

R^ é amino, acil, acilamino, alquil isotioureído inferior, amino heterocíclico , ou um grupo da fórmula:

16 4

61.267

Ref: BCO/PE-1696

-9 4GQí989_f

/.

X-R- (NH) -C-R ' m em que n e O ou 1,

X é =CH- ou = N-,

R.5 é hidrogénio, ciano, nitro ou acilo , e

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior ou amino que podem ter substituinte(s) adequado(s); e

A é alquileno inferior ou -CONH-; ou A-R^ é um grupo heterocíclico , e Q é hidrogénio ou alquilo inferior, ou um s eu sal, caracterizado por:

(D se fazer reagir um composto ria fórmula:

Z -CHCO

A-R

Ό' em que R , R , A e Q sSo como acima definidos, e

Z^1- é um resíduo ácido, ou um seu sal, com um composto da fórmulala

R¹NH

C-N-C-NH,

R NH

165

6l.267

Ref: BCO/PE-I696

-9 âGa 1999 err. que R e R são, cada um, como acima definidos, para se obter um composto da fórmula:

Q

1 2 3 4 em que R , R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou (2) se submeter um composto da fórmula:

Q

123 em que R,R,R,AeQ são, cada um, como acima definidos, e

R e acilamino, a ’ ou um seu sal, a reacção de desacilação, para se obter um composto da fórmula:

Q

166

61.267

Ref: BCO/PE-1696 é^ti.1989

12 3 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um asu sal, ou (3) se submeter um composto da fórmula:

Q

123 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, a reacção de acilaçâo, para se obter um composto da fórmula:

(4)

12 3 4 em que R , R , R , R , A e Q são, cada um, eL como acima definidos ou um seu sal, ou se fazer reagir um composto com a fórmula:

R~NH l66«61.26?

Ref: DCO/RE-I696 /

12 3 em que R , , R , A e Q s3o, cada um, como acima definidos, ou um sal do mesmo, com um composto da fórmula:

(R⁷ - x¹)₉c=x-r⁵ em que e X são, cada um, como acima definidos,

R é alquilo inferior ou arilo, e X¹ é S ou 0, para se obter um composto da fórmula:

em que R¹, R”, R^, R^, R‘, X, X¹, A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou (5) se fazer reagir um composto da formula:

- 16'

61.267

Ref: BCO/PE-1696 etn que R¹, R°, R³ , R³, R⁷ , X, X¹, A e Q são , cada um, como acima definidos, ou um seu sal, com um composto da fórmula:

H-R⁶ a

em que R^ é amino que pode ter um substituinte (s) aciequado(s) ou alcoxi inferior,· para se obter um composto da fórmula:

em que 0 R³, R³, R⁶ , x, a e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal , ou

(6) se submeter um composto da formula:

em que

R'
2 3 6

R , R , R , X, AeQ são, cada um, corno acima definidos,

168

61.26?

Ref: BCO/PE-I696

-9 ÀG0.1989 ou uin $u sal, a hidrólise, para se obter um composto da formula:

rSih r²nh

A-NH-C-R

X-CONH₂ (7)

12 7 6 em que R , R , R , R , X, A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou se submeter um composto da fórmula:

12 3 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, e

T

R é um grupo protector amino, ou um seu sal, a reacção de eliminação do grupo amino, para se obter um composto da fórmula:

- 169 61.26?

Ref: BCO/PE-1696

-9 AGO. 1389

123 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou (8) se fazer reagir um composto da fórmula:

S

I

A-NH-C-NH₉

em que R^1-, 2 3 R , R , A e Q são, acima definidos, cada um, como da fórmula: ou um seu sal , com um composto 2 9 z -ch₂co-r⁷ em que R⁹ é alquilo inferior, e 9 z- e um resíduo ácido,

para se obter um composto da fórmula:

170

61.269

Ref: BCO/PE-I696

-9.ή50.1389 (9) acima definidos, ou um seu sal, ou se fazer reagir um composto da formula:

Mod 71 10000 ex. - 89/07

A-NH.

12 3 em que R,R,R,AeQ são, cada um, como acima definidos, ou um aeu sal, com um composto da fórmula:

X-R⁵

R¹⁰_C-R⁶ em que R^, R^ e X são, cada um, como acima definidos ; e

R^O é hidroxi protegido, para se obter um composto da fórmula:

R¹XH

R²NH .A-NH-C-R

X-R35 em que R^1- , R , R\ R^, R , X, A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou

171

61.269

Ref: BCO/PE-1696

-9 ÁG0.1989 (10) se fazer reagir um composto da formula

R¹NH

R²NH'

A-CN

12 3 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, com um composto da formula:

R¹¹0H em que R¹¹ é alquilo inferior, para se obter um composto da formula:

R¹NH r²nh

NH

A-C-OR (11)

123 11 emqueR , R , R , R , AeQ são , caria um, como acima definidos, ou um seu sal, ou se fazer reagir um composto da fórmula:

9 NH

R¹NH

X.

A-C-OR ‘C = N o

R*~NH

R172

61.269

Ref: BCO/PE-I696

-9.âG0.!989_v

1 2 3 11 em que R , R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, com um composto da formula:

NH_qR „12 .

em que R e acilo, para dar um composto da formula

R¹NH

R²NH

N-R

A-C-NH.

1 2 3 12 em que R , R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definido s, (12) se fazer reagir um composto da fórmula:

A-R
3 4 em que R , R , Λ e Q definidos, ou um s eu sal, com um são, cada um, como acima composto da formula:

13 3

R -Z^J em que R e a1quilo inferior, e

173

6l .269

Ref: BCO/PF.-I696

-9.AG0.1389

3 _r ,

R^ e um resíduo ácido, ou um seu sal, para se obter um composto da fórmula:

R¹³

H₂N

3 4 13 em que R’, R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, e se fazer reagir continuamente o mesmo com um composto da fórmula:

h₂n - Y - NH₉ em que Y é alquileno inferior, ou um seu sal, para se obter um composto da fórmula:

Q

H

N / \

Y C=N· χ/

H

R'

0'

A-R (13) em que R , R , A, Q e Y são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou se submeter um composto da fórmula:

-174

61.269

Ref: BCO/PF.-I696

9M0.19&

A-CN

12 3 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um su sal, a redução para se obter um composto da fórmula:

Mod. Ί I 10DU0 ex. 89/07

A-CH₂NH₇ (14)

123 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou se fazer reagir um composto da fórmula:

r¹-³s

R'²nh

A-R ,3 ,13 em que R~ , R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, com um composto da formula:

175

Q/

-°Q®Jã8Í

6l . 269

Ref: BCO/PE-1696

NH„R 2 a em que R é alquilo inferior que pode conter a halogéneo, ou um aeu sal, para se obter um composto da fórmula:

(15)

A-R

1 2-3 4 em que R , R , R , R , A e Q são, cada um, a como acima definidos, ou um seu sal, ou se submeter um composto da fórmula:

a-c-or

NH

1 2 3 11 em que R , R , R ,' R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, a hidrólise, para se obter um composto da f órmula:

A-C0₉R

176

61.269

Ref: BCO/PE-1Ó96

-3.4G0. Jâfô ?'/ ' T.· (16)

1 2 3 11 em que R , R , R , R , A e 3 são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou se submeter um composto da fórmula:

a-co₂r

1 2 3 11 em que R , R , R' , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, a reacção de amidação, para se obter um composto da fórmula:

R¹NH r²nh

A-CONH,

12 3 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal , ou se fazer reagir um composto da fórmula:

. Q

A-\H-C-X^I-R⁷

N-CN

177

61.269

Ref: BCO/PE-1696

1 2 3 7 1 em que R , R , R , R , X , A e Q são, cada um.

como acima definidos, ou um seu sal, com um composto da fórmula:

em que

R^li+

R NHNH é hidrogénio ou alquilo inferior, para se obter um composto da fórmula (18)

1 2 3 14 em que R , R , R , R , A e Q como acima definidos, ou um s eu sal, ou se fazer reagir um composto da são, cada um, formula:

em que R ,

2 3

R , R e q são, cada um, como acima def inidos, é alquilo inferior, e é alquileno inferior ou ligação, ou um seu sal, com hidrazina para se obter um composto da fórmula:

178

61.269

Ref: BCO/PE-I696

A -CONHNH.

12 3 1 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um aeu sal, ou se fazer reagir um composto da fórmula:

(19)

A -CONHNH.

12 3 1 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, com S-alquil isotioureia inferior, ou um seu sal, para se obter um composto da fórmula:

NH

R¹NH

C=N

R²NH

N

R³ 0 9 3 1 » ^A e q

.A -COXHXH-C-NH, acima definidos, ou um seu sal, ou

179

61.269

Ref: BCO/PE-I696 (20)

12 3 1 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, para fechamento do anel, para se obter um composto da fórmula:

(21)

12 3 1 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou se fazer reagir um composto da fórmula:

Ι^ΝΗ

R²NH^Z acima definidos, ou um seu sal, com um composto da fórmula:

180

61.269

Ref: BCO/PE-1696 i

16, , em que R e o grupo heterocíclico, e

Z⁴ é o resíduo ácido, ou um seu sal, para se obter um composto da fórmula:

R¹NH

R²NH'

A-NHR

1 o 3 16 em que R , R~ , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou se submeter um composto da fórmula:

(22)

R¹NH r²nh

A-R,

12 3 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como

R, acima definidos, é acilamino incluindo tio, ou um seu sal, a reacção de oxidação, para se obter um composto da fórmula:

R¹NH

N.

A-R * c

C=N '0' r²nh

R181

61.269

Ref: BCO/PE-1696

23) ·3.Λ6υ. ,yys r, , -Qem que R , R~, R , A e Q são, cada um, como acima definidos, e
4 ,

R e acilamino incluindo sulfinilo, c ’ ou um seu sal, ou se fazer reagir um composto da fórmula:

R¹NH r²nh acima definidos, ou um seu sal, com um composto da formula:

R¹'-Z⁵ em que R e alquilo inferior, e

Zé um resíduo ácido, ou um seu sal, para se obter um composto da fórmula:

,17

S-R'

R^NH

N.

a-n=c-nh.

C=NX) r²nh'

R

1 2 3 17 em que R , R , R', R , Λ e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou

182

6l .269

Ref: BCO/PE-I696 (24) se fazer reagir um composto da fórmula:

A-X=C-NH,

S-R

1 2 3 17 em que R , R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, com um composto da fórmula:

h₉x-r⁵

Mod. 71 10000 ex. 89/07 em que R e como acima definido, ou um seu sal, para se obter uin composto da f órmula:

A-NH-C-NH.

N-R'

25) em que R , R~, R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sai, ou se submeter um composto da fórmula:

u-R

183

6ΐ.269

Ref: BCO/PE-I696

12 3 em que R , R , R , A e í{ são , cada um, como acima definidos, e

R^ é acilamino incluindo hidroxi protegido, ou uin seu sal, a reacção de eliminação do grupo protector hidroxi, para se obter um composto da fórmula:

Q

R¹NH N (26)

12 3 em que R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, e

R^ é acilamino incluindo hidroxi, ou e um seu sal, ou se fazer reagir um composto da fórmula:

R¹XH r²xh acima definidos, ou um seu sai, com um composto da formula:

184

6ι.269

Ref: BCO/PE-1696

-4 AGp. !J89

X em que é alquilo inferior, é aci1 o , ou um seu sal, para se obter um composto da formula :

1 2 3 19 em que R , R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um seu sal, ou (27) se submeter um composto da formula:

1 2 3 12 em que R , R , R , R , A e Q são, cada um, como acima definidos, ou um «u sal, a hidrólise, para se obter um composto da fórmula:

A-CONHR¹²

185

6l.269

Ref: BCO/PE-I696

12 3 12 em que R , R , R , R , A e Q são, cada um, comi acima definidos, ou um seu sal.

2? - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se administrar o referido composto, ou um seu sal farmacêticamente aceitável a seres humanos ou animais, para o tratamento de úlcera.

Lisboa, ~9 4G0.1983

Por FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Ageníe ds Pn?p- n·:-^ [nJusfnal

Ce«5nu·· □-.! Conceiçio, 3. 1 .* - ΐ IM Í19MM186