PT90475B

PT90475B - Processo para a preparacao de pro-farmacos de 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxinucleosidos com accao anti-viral

Info

Publication number: PT90475B
Application number: PT90475A
Authority: PT
Inventors: John C Martin; Muzammil M Mansuri; John E Starrett Jr
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-05-06
Filing date: 1989-05-05
Publication date: 1994-08-31
Also published as: PT90475A; DK221789D0; EP0340778A3; NO891835D0; FI892132A; EP0340778A2; FI892132A0; IL90171A0; AU3407189A; NO891835L; KR900018093A; JPH02152976A; DK221789A

Description

BRISTOL-MYERS COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PRÕ-FÃRMACOS DE 2 ¹ ,3 ¹-DIDEHIDRO-2¹, 3-DIDESOXINiJCLE0SIDOS

COM ACÇfiO ANTI-VIRAL

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção

A presente invenção diz respeito a novos prÕ-fãrmacos de 2 ' , 3 ¹-didehidro-2' ,3 ¹-didesoxinuc1eõsidos que são utilizados como agentes anti-virais, especialmente como agentes eficazes contra as viroses humanas de imunodeficiência (VHI). A presente in venção diz respeito, também, a composições farmacêuticas que con têm os prõ-fãrmacos citados e à utilização anti-VHI das aludidas composições.

Descrição dos Antecedentes e Referências Relativas

A sindroma de i munodef i c i ênc i a adquirida (SIDA) é o result£ do de uma infecção por meio de um vTrus (ou mais) humano(s) de imunodeficiência (VHI)\ Este retrovTrus mostra um tropismo es2 pecifico para o protector/indutor das células T conduzindo a sua depleção. A imunossupressão resultante predispõe os doentes com VHI a infecções ocasionais que ameaçam a vida.

Apesar de, presentemente, nao haver cura para a SIDA, um

-2derivado nucleósido, a 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, RetroTM vir ), provou ser, ja, um agente eficaz no tratamento da SIDA em ensaios clínicos e foi autorizado pela agência reguladora a 3 propriada para utilização nos doentes com SIDA.· Tem sido refe rido um numero de outros agentes químicos e biológicos que pos^ suem actividade biológica contra a VHI. 2',3'-didesoxicitidina (ddC), 2 ¹ , 3 '-didesoxiadenosina (ddA)⁴, 2 ¹ , 3 ‘-di deh i dro-2 ¹ , 3 ¹ -di de s ox i ci ti d i na (d4C)$, suramina e seus análogos^, ribavarina?,

9 10 11 foscarnet , HPA-23 , d-penicilamina , castanospermina , ácido ^12 13 fusidico , 3 '-azido-3'-desoxiguanosina (AZG) , 3'-f1uoro-3¹-de

4 soxitimidina (Fddt) , todos sao referidos por serem activos coji tra o VHI.

Um numero de referências apareceu na literatura e mostra.

ram que a 2',3'-didehidro-2¹,3'-didesoxitimidina (d4T) possui ,

5 in vitro, actividade contra o VHI em algumas linha celulares.

J. P. H. Verheyden e J. C. Martin, nas patentes de invenção norte-americanas n<?s 4 61 2 31 4 e 4 609 661, referem purinas substituídas 9-(l- ou 3-monoaci1oxi- ou 1 ,3-diaci1oxi-2-oropoximetil) como prÕ-fãrmacos do composto anti-viral DHPG.

J. C. Martin et al., J. Pharm. Sei._7_6 (2), 180-184 (1987), 2 referem derivados mono-0-, di-0- e N acilicos He 9-/(1,3-di-hidro-2-propoxi)metil7guanina (DHPG).

V. Skaric e J. Ma tu 1iz-Adamic, Helv. Chim, Acta, 63, 2179 (1 980), referem a 5 ' -0-aceti 1 -2 3'-didehidro-2 ' ,3'-didesoxitimi di na.

-3S. David e G. de Sennyey, Carbohydrate Research, 82, 45-49 (1 980), referem a 5 '-0-benzo i 1 -2 ¹ ,3 '-d ide h i dr o-2 ' , 3 ¹ -d i des ox i_ u r i d i n a .

R. Mengel e J. M. Seifert, Tetrahedron Lett. , nQ 48, 4203-4206 ( 1 977),referem um composto de dipi vaioi1adenosina .

J. Li m et a 1., Antimi crobia 1 Agents and Chemotherapy , Julho de 1987, 998-1001, referem ésteres de metoxiacetato e etoxipropionato de ciclaradina como prÕ-fãrmacos.

P. F. Torrence et a 1., Abstracts of the 2nd Internatio nal Conference on Antiviral Research, Wi11iamsburg , VA., 10-14, de Abril de 1 988, pãg. 118, referem ésteres heteroari1 carboni1oxílicos, nomeadamente o éster 1,4-di-hidro-1 -meti1 -3-diridini1 carboniloxTlico, como prõ-fãrmacos de AZT,

T. J. Bardos et al . , na patente de invenção norte-ameri_ cana nQ 4 468 384, referem a utilização de prõ-fãrmacos de 4-desoxooirimidinas, como agentes anti-virais.

Resumo da Invenção

A presente invenção diz respeito a um novo 5¹-0-aci1-2', 3 didehidro-2',3'-didesoxinuc1eõsido de formula geral:

-4na qual os símbolos B e R representam uma Base e um grupo acilo, respectivamente, como se define adiante e a uma composição farmacêutica que contem o mesmo e ã utilização anti-viral da mesma.

Descrição Detalhada da Invenção

Sob um aspecto genérico, a presente invenção diz respeito a um composto que possui a formula geral:

(I) na qual o símbolo B representa um derivado substituinte de um membro escolhido entre o grupo de bases, eventualmente substituídas que consistem em purina, aza-purina, deaza-purina, pirimidina, aza-pirimidina, deaza-Dirimidina ,

2-hidroxi, tiol, ou (amino)-4-tio pirimidina, 2-(hidroxi , tiol ou amino)pirimidina e bases de nticleo triazõ1 i c o; e o símbolo R ê escolhido entre um átomo de hidrogénio e um membro escolhido entre o grupo de grupos químicos (

-5-·

f i siologicamente hidrolisáveis consistindo no grupo alqui 1 ca rbon i 1 o , ari1carbonilo, heteroarilcarboni1 o, alcoxicarbonilo, ari1oxicarboni1 o e gruoos heteroari1oxicarbonilo , nos quais o grupo alquilo consiste em grupos al_ quilo cíclicos, eventualmente substituídos, de cadeia simples e ramificada possuindo 1 a 20 ãtomos de carbono, eventual mente substituídos, de cadeia simples e ramifica da, e grupos alcenilo cíclicos possuindo 1 a 20 ãtomos de carbono e grupos fenalquilo, nos quais o grupo alquilo contém 1 a 3 ãtomos de carbono e o grupo fenilo e, eventua1 mente, substituído e o grupo arilo consiste cm grupos fenilo, eventual mente, substituídos; sob a condição de, quando o símbolo B representa um qrupo ti mi dilo, então o símbolo R não representa um grupo acetilo e qua_n do o símbolo B representa um grupo uridilo, então o sim bolo R não representa um grupo benzoilo e quando o símbo lo R representa um ãtomo de hidrogénio, então o símbolo B é escolhido entre 2-hidroxi-4-tiopirimidini1-1 e 4-des o x i p i r i m i d i n a ,

Sob outro aspecto, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz, ajn ti-viral, do composto que dossuí a formula geral (I), de acordo com a presente invenção, e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Ainda sob outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um método para reduzir o grau de infecção das viroses humanas imunodeficientes por meio do contacto dos resoectivos vírus

-6com uma quantidade eficaz, anti-viral, do comoosto de fórmula ge ral (I), de acordo com a presente invenção.

Conforme se descreveu antes, sob um aspecto, a presente invenção diz respeito a prõ-fãrmacos esteres que são os 5'-0-acil-2¹,3'-didehidro-2',3¹-didesoxinucleõsidos , nos quais a base componente B deriva de um membro escolhido entre o grupo de bases consistindo em purina, e ventua 1 mente, substituída, aza-purina, dea^ za-purina, pirimidina, aza-pirimidina, deaza-pirimidina e bases de núcleo triazõlico. De preferência, a base ê escolhida entre as bases purTnicas e pirimidTnicas. Com mais preferência, a base ê uma base pirimidTnica. Com muito mais preferência, a base Ó uma base pirimidTnica escolhida entre timina, citosina e uraci 1 o.

Sob outro aspecto preferido, a presente invenção diz res peito a pró-farmacos que são derivados de 2^,,3'-didehidro-2',3'-didesoxinucleõsido , nos quais,de acordo com a fórmula geral (I), o sTmbolo R representa um ãtomo de hidrogénio e o símbolo B ê es. colhido entre 2-h i d roxi-4-1i op i ri mi d i na s (Fórmula III adiante ,

R ³ = 0 H , R 5 = S H) , 2-hidroxipirimidinas (FÓrmula III adiante, R ³ =0 H ,

R =H). Os restantes átomos do núcleo podem ser, eventualmente, substituídos como se descreveu para as bases pirimidinicas que possuem a formula geral (III) seguinte.

Estas bases são produzidas como se descreve oor Torrence et. a 1 . e Bardos et aj_respectivamente, mencionados antes.

Bases purTnicas apropriadas, eventualmente substituídas,

-Ί-

em que o componente B pode ser derivado, incluem as bases purínicas representadas pela fórmula geral (II):

(II) na qual os símbolos R^ e R^ codem ser iguais ou difere_n tes e são escolhidos entre átomos de hidrogénio. ou de halogéneos (F, Cl, Br) ou entre grupos hidroxi, amino, monoalqui1amino, dia1q u ilamino, alcoxi e ciano, nos quais o grupo alquilo é escolh/ do entre os grupos alquilo C-C3.

Bases 1-pirimidí1icas apropriadas, eventua1 mente substituídas, que compreendem 0 componente B, incluem as bases repr£ sentadas por meio da fórmula geral (III):

(III) ζ

na qual o símbolo R^ é escolhido entre os grupos hidroxi, amino e sulfid ri 1 o; o símbolo Rg é escolhido entre átomos de hidrogénio e grupos hidroxi, sulfidrilo e amino·. e o símbolo Rg é escolhido entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo CpCp alcenilo C2-C3, halogenoalceni10 C^-Cg possuindo 1 a 5 grupos haloge nados como aqui se definem, alcinilo C₂-C₃, alcoxi no qual 0 grupo alquilo possui 1 a 3 átomos de carbono, ciano e átomos de halogéneos (F, Cl, Br e I).

Quando derivados de bases purínicas, os representantes do símbolo B são os seguintes:

6-aminopurinil-9 (a d e n i1 -9)

2-aminopurinil-9 2,5 - d i a m i n 0 p u r i n i 1 - 9

2-amino-6-hidroxipurinil-9 (guaninil-9)

6-hidroxipurini 1-9 (hipoxantina )

Juntamente com os anteriores, .0 componente B pode ser 2-halogenopurinil-9, 5-halogenopurinil-9 ou 2,6-dihalogenoourini1-9.

Quando derivados de bases oirimidínicas, os representantes do símbolo B são os seguintes:

2,4-d i h i drox i μ i r i m i d i n i1 - 1 ( ur i d i1 )

5-meti1-2,4-di hi droxi pi rimidini1-1 (timidil)

- e t i 1 - 2,4-a m i η0 p i r i m i d i η ΐ 1 -1

2-h i droxi-4-ami nop i ri midi n i1-1 (c i t i d i1 )

-95 - v i n i 1 - 2,4 - d i h i d r o x i p i r i m ι d i n i 1 -1

5-halogenovini1-2,4-dihidroxipi ri midinil-1

5-ha 1ogenometi1 - 2,4-di h i droxi oi ri mi di nil-1

5-halogenoeti1-2,4-dihidroxipi ri midinil-1

Os substituintes 5-metii e 5-eti1 , mencionados antes, sao representantes de subs titui nte s de 5-alquilo e o substituinte 5-vinil é representante dos substituintes 5-alcenil.

Exemplos de grupos halogenados do grupo 5-halogenovini1 (ou 5-ha 1ogenoa 1 ceni 1 ) incluem 1 a 4 grupos de F, Cl e Br.

Como se descreveu antes, no caso em que o símbolo R não representa um átomo de hidrogénio, então esse sTmbolo representa um membro escolhido entre o grupo de grupos de ésteres hidrol isjã veis, sob o ponto de vista fisiológico, consistindo nos grupos a 1 qui 1 carboni 1 o , ari 1 carboni 1 o , al coxi carbonil o e ari 1 oxi carboni_ lo, nos quais o grupo alquilo se apresenta, eventual mente, substituído, de cadeia simples e ramificada, e grupos cTclicos alquj_ lo possuindo 1 a 20 ãtomos de carbono, eventualmente, substituídos, de cadeia simples e ramificada e grupos cTclicos alcenilo possuindo 1 a 20 átomos de carbono, fenilo, eventualmente, substituído e grupos fenalquilo, nos quais o grupo alquilo contém 1 a 3 ãtomos de carbono e o grupo fenilo é, eventua 1 mente, substituído, sob a condição de que, quando o símbolo B representa o grupo timidilo, então o símbolo R não representa o grupo aceti1 o quando o símbolo B representa o grupo uridilo, então o símbolo R não representa o grupo benzoílo.

-10As expressões alquilo ^C1~^C20 θ alcoxi * nas quais o grupo alquilo é ^C1^C20’ mais particu1armente alqui ^{10 C}l~^C20 não substituído, significam grupos de cadeia simples ou ramifica_ da ou grupos cíclicos alquilo (hidrocarboneto monovalente) possuindo um total de 1 a 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo apropriados, de cadeia simples, incluem os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, hepti 1 o ,·/n-octil o , dode cilo, palmitilo e grupos similares. Exemplos de grupos alquilo, apropriados, de cadeia ramificada, incluem os gruos isoproDilo , butilo sec., t-butilo, 2-meti1buti1 o , 2-pentilo, 3-pentilo e grjj pos similares. Exemplos de grupos cíclicos alquilo, apropriados, incluem os grupos cic1opropi1 o , ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Os grupos alquilo podem ser substituídos, geralmente com 1 ou 2 substituintes, que são escolhidos, independentemente, entre átomos de halogéneos e grupos hidroxi, alcoxi, amino, mono- e di al qui 1 ami no , nitro, carboxil, alcoxicarboni1 e ciano, A. expre£ são fenalquilo significa grupos benzilo, fenetilo (feniletilo) e feni1propi1 o, nos quais o grupo fenilo pode ser substituído . Quando substituído, o grupo fenilo ou o grupo fenilo do gruoo fe n a 1 q u i 1 o pode conter, independentemente, de 1 a 3 átomos de ha_ logeneos ou grupos hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dia 1qui1amino, nitro, carboxil, alcoxicarboni1 e ciano.

A expressão alcenilo significa um grupo, eventualmente substituído, de cadeia simples ou ramificada, ou substituintes cíclicos de hidrocarbonetos monova1 entes que possuem 2 a 20 átomos de carbono e uma dupla ligação. Exemplos de gruoos alce_ nilo apropriados incluem os grupos vinilo (etenilo), 1 - d r o p e ni1 o, alquilo, i-butenilo, pentenilo, hexenilo, n-decenilo e c-nen

teni1 o e similares.

A expressão heteroarilo significa grupos arilo que con_ tem um heteroátomo, tal como por exemplo, sob um aspecto preferi_ do, 1,4-dihidro-1-meti 1-3-piridimflo que se mencionou antes. Ver Torrence et al. , supra.

Aqui utilizada, a expressão halogêneo significa,no sen tido convencional, incluir F, Cl, Br e I.

u

Em aspectos mais preferidos, o símbolo R ê escolhido entre o grupo que consiste em:

CH₃C(0) c₆h₅c(o) (CH₃)₃CC(O)

CH₃OCH₂C(O) c₇h₁₅c(0) c₁₅h₃₁c(0)

CH₃OC(O)

CgH₁₇0C(0) c-CgH^OCtO) (CH₃)₃C0C(0) ,Z=\ (a c e t i 1 o ) (benzoílo) (p i v a 1 o í 1 o) (metoxiacetilo) (heptoílo) ( p a 1 m i t o í 1 o ) (metoxicarbonilo) (- o c t i 1 o x i c a r b o n i 1 o ) (ciclohexiloxicarbonilo) (jt-butoxi carboni 1 o ) (i m i d a z o 1i1carbonilo)

-1 2-

(1 , 4-dihidro-1-meti1-3piri di ni1carboni 1 o)

De outro modo,e para resumir, a presente invenção prepara compostos de formula geral (I), na qual o símbolo R ê escolhi do entre átomos de hidrogénio e um grupo éster, hidrolisavel sob o ponto de vista fisiológico, que consiste nos grupos alcanoílo, cic1oa1canoí1 o , c i c 1 oa 1 q u i 1 a 1 ca noTlo, alcenoílo, cicloalqui1alcenoílo, aroilo, aralcanoílo, aralcenoílo, heteroaroí1 o, alcoxicar bonilo, ariloxicarbonilo ou heteroariloxicarbonilo, no qual os gru pos alcanoílo, cicloalcanoílo, cicloalquilalcanoílo, alcenoílo e cicloalqui1alcenoílo possuem cada um até 20 átomos de carbono e 1 ou 2 substituintes opcionais escolhidos entre átomos de halogé neos e grupos hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dia 1qui1amino , nitrol, carboxilo, alcoxicarboni1 o e ciano, e os grupos aroilo , aralcanoílo e aralcenoílo possuem cada um até 20 átomos de carbono incluindo de 6 a 10 átomos de carbono na porção arilo de ca_ da porção arilo, possuindo substituintes opcionais escolhidos eri tre 1 e 3 grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino , dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo e ciano e átomos de halogeneos;

símbolo B representa um átomo de azoto heterocíclico ligado através de um anel de azoto ao átomo e escolhido entre 9-purinil de formula geral (IΓ) e l-pirimidinil de fórmula geral (III).

Nas fórmulas gerais (ΓΓ) e (ΙΠ) anteriores, os símbolos R-j e R£ são escolhidos, independentemente, entre átomos de hidro génio, flúor, cloro e bromo e grupos hidroxi, amino, alquilamino, d ialqui lamino, alcoxi e ciano e cada um dos citados grupos a 1 q u i. lo e alcoxi possui de 1 a 3 átomos de carbono, o símbolo Rg representa o grupo hidroxi, amino ou su 1 fi_ o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um gru po hidroxi, sulfidrilo ou amino, e o símbolo Rg reoresenta um átomo de hidrogénio ou um gr^ po alquilo C-|_g, alcenilo Cg_g, ha 1ogeno-a1ceni1 o Cg_g oossuindo 1 a 5 átomos de halogéneos, alcinilo Cg_g, alcoxi C^_g e ciano ou um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, sob a condição de que, quando o sTmbolo B representa a tfmina, o sTmbolo R é diferente do acetilo, e quando o sTmbolo B representa a uridina, o sTmbolo R não representa o benzoTlo, e quando o sTmbolo R representa um átomo de hidrogénio, então o sTmbolo B representa uma pirimidina de fórmula geral (III), na qual o sTmbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo sulfidrilo.

Como se mencionou antes, o comoosto de acordo com a presente invenção pode ser Dreparado sob a forma de uma comoosição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz anti-viral, mais particularmente uma quantidade eficaz anti-VHI, do composto de acordo com a presente invenção que possui a fórmula geral (I) e um veTculo aceitável sob o ponto de vista farmaceutico.

-140 veiculo farmacêutico pode ser sólido ou liquido para preparar composições solidas ou liquidas. A forma solida das composições apropriadas para administração oral inclui dos, com primidos, cápsulas, caplets, grânulos dispersTveis e hóstias. Veículos sólidos apropriados incluem, pelo menos, uma substância cuja função é, apenas, ser veiculo ou, por adição, servir como elemento funcional, tal como diluente, correctivo do sabor, sol£ bilizante, lubrificante, agente de suspensão, agente de ligação, agente desintegrante dos comprimidos, agente capsulante e similares. Os veículos sólidos, inertes, incluem, para citar apenas alguns, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açjj car, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, materiais celu. lõsicos e similares. Os compostos, de acordo com a presente invenção, podem ser preparados sob a forma de composições ou compostos solúveis, esterilizados, incluindo soluções, suspensões e emulsões, que se podem dissolver em água esterilizada ou outro meio líquido para administração oral ou administração parentérica. Exemolos de veículos líquidos aproDriados para administra, ção oral incluem água, álcool, polipropi1enoglicol, polietilenoglicol e misturas de dois ou mais desses elementos. Exemplos de veículos líquidos apropriados para administração parentérica incluem agua para injecções, soro fisiológico e outros meios apropriados, esterilizados, para injecções, Tampões aoropriados para utilizar com o veículo líquido para a Dreparação, geralmente, de uma solução isotõnica tamponada apropriada incluem orto fosfato trissodico, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-me ti 1glucamina , L( + ]-lisina e L( + )-arginina , para citar apenas alguns representantes de agentes tamponantes.

-15Para administração em aerossol, o veículo pode ser uma combinação de um tensioactivo apropriado e um propelente para a forma solida, finamente dividida, ou para a forma de solução do ingrediente activo possuindo a fórmula geral (I).

Um compêndio especializado na técnica de composições fa£ macêuticas, incluindo métodos de preparação e ingredientes ê Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin (Mark Pubb . Co. , 15 Ed., 1 97 5 ).

A composição farmacêutica devera conter uma quantidade do componente activo, isto ê, do composto de fórmula geral (I) ou da sua mistura com outro ingrediente activo anti-viral ou anti-VHI, que pode ser variada ou muitíssimo ajustada,dependendo da aplicação particular, da forma, da potência do composto particular utilizado e da concentração desejada do composto na composição. Geralmente, a quantidade do componente activo na composição farmacêutica deverá situar-se entre cerca de 0,5 e 90°á por peso baseado no peso total da composição.

Como se mencionou antes, a presente invenção diz respeito, também, a um método para eliminar ou reduzir o grau de infe£ ção das viroses humanas por imunodeficiencia, por meio de contac_ to de uma quantidade eficaz, anti-VHI, do composto de fórmula g£ ral (I), geralmente preparada sob a forma de conwosição farmacêutica descrita antes.

Na utilização terapêutica oara tratamento de um hosoedei_ ro mamífero, por exemplo um doente humano ou um hospedeiro ani-16-

animal experimental afectado por virose humana imunodeficiente (VHI), os compostos da presente invenção deverão ser administra dos em quantidades eficazes para eliminarou reduzir o grau de anti-ijs % fecção da VHI, isto é, uma dose de quantidade eficaz VHI.

A quantidade eficaz anti-VHI devera geralmente situar-se na escala de cerca de 1,0 a cerca de 200 mg/Kg de Deso corpo ral total/dia, com mais preferencia de cerca de 1,0 a 30,0 mg/Kg de peso corporal total/dia, e com maior preferência de cerca de 5,0 a 20,0 mg/Kg de peso corporal total/dia. Compreende-se que a dosagem actual, preferida, do composto variará largamente dependendo das necessidades do animal a ser tratado, do hospedeiro animal particular e do s i t u s e doença a serem tratados, da composição a ser utilizada e da via de administração.

QUADRO I

ch₃	OH	^CH3
	OH	CH,
ch₃o	OH	chJ
(ch₃)₃c	OH	CHÍ
CH₀OCH₀	OH	CH,

N-^ \— /	OH	ch₃
^C6^H5	SH	ch₃
^C6^H5	OH	H
^C6^H5	CH	H
^C6^H5	nh₂	H

OH ch₃

Muitos factores deverão ser tomados em consideração, como é conhecido pelos entendidos na matéria, a quem a presente iji venção é dirigida,incluindo, por exemplo, idade, peso corporal e sexo do animal hospedeiro; dieta; temoo de administração·, média de excreção; estado de saúde do hosoedeiro; gravidade da doença e similares. A administração deve efectuar-se simultanea_ mente ou periodicamente dentro da dose maxima tolerada, As médias óptimas de administração (ou aplicação) Dara um determinado grupo de condições devem ser, rapidamente, averiguadas pelos enteri didos na matéria, utilizando-se testes convencionais de determinação das doses.

Os compostos de formula geral (I) podem ser preparados a partir dos correspondentes 5'-hidroxi-2¹,3¹-didehidro-2' ,3'-did£ soxinuc1eõsidos jfõrmula geral (I), na qual o símbolo R = HJ por meio da reacção do grupo 5‘-hidroxi com o desejado anidrido acilico ou cloreto acílico , de acordo com os métodos bem conhecidos para protecção dos grupos hidroxi. Alguns métodos apropria-19dos estão descritos antes, na secção Descrição de Antecedentes e Referencias Relativas.

Os exemplos seguintes ilustram, apenas, alguns aspectos representativos dos compostos que possuem a formula geral (I), de acordo com a presente invenção e a preoaração dos mesmos, e destinam-se a ensinar aos entendidos na matéria relativa como praticar a presente invenção e não são construídos Dara limitar o seu âmbito. Todas as porções e percentagens são por Deso e as temperaturas apresentam-se em graus Celsius (centígrados),a menos que se indique em .contrario. As formulas de estrutura estão indicadas no Quadro I.

Os ésteres hidrolisãveis, sob o ponto de vista fisiológico, de acordo com a presente invenção, funcionam como orõ-fãr macos, sendo hidrolisados no corpo do hosDedeiro mamífero, oor exemplo, um animal experimental e um doente humano, para origina^ rem os correspondentes 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxinucleósidos per s e . Dados anteriores referidos na respectiva literatura tendem a mostrar que os 2 ' , 3 '-d ideh i dro-2 ¹ , 3 '-d i des ox i nu cl eós i dos , derivados de bases purímicas, são menos activos ou ootentes do que os derivados de bases p i r i mi dí n i ca s . Ver De Clercq et a 1 . ,

Med. Chem., 30, 1270 (1987). Assim, os oro-farmacos dos últimos são mais preferidos do que dos primeiros. Como complemento ã pre paração do correspondente 2’ , 3'-didehidro-2 ¹ ,3¹-didesoxinuc1eõsido, sob condições fisiológicas de hidrólise, o composto de acor do com a presente invenção possuindo a fórmula geral (T)’ pode dar outras vantagens, tais como vantagens na formulação e na acção prolongada do ingrediente activo, na estabilidade da formula

-20ção e na armazenagem e similares,

Os aspectos mais preferidos da oresente invenção são os seguintes ésteres da timidina:

acetílfco benzoílico metoxfacetílfco p i v a 1 o í1 i c o me tox ica rboní1i co i mi dazol i lca rboní 1 ico cic1ohexi1oxicarboní1ico, e n-octiloxicarbonílico

Descrição de Aspectos Específicos

Abrevi aturas:

d4T 2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina imidazol d4T 5¹ -(1 -imi dazo1i1 carboni1 ) - 2' , 3 ' - did ehidro- 2 ¹ ,3 ' - d i de s o x i t i m i d i n a

Exemplo 1 :

5'-0-acetil - 2' ,3'-didehidro-2' ,3'-didesoxitimidina (v , Skaric et al., 1 oc. c i t, )

A uma solução agitada de 10,0 g (44,6 mmoles) de d4T em 100 ml de piridina, adicionaram-se 4,10 ml (58,0' mmoles) de cio i

reto de acetilo. Agitou-se a mistura à temperatura de 50°C durante 1 hora, arrefeceu-se e diluiu-se com 1 1 de tolueno. Elimi naram-se os dissolventes in vácuo. 0 rendimento do produto, recristalizado com etanol, foi de 9,3 g, RMN H-j ( 360 MHz) 9,01 (1H, s, NH), 7,23 (1H, s, C6H), 6,99 (1H, d, J = 1 ,1 Hz, Cl Ή), 6,24 (1H, d, J-5,8 Hz, C2'H), 5,88 (1H, d, J = 5,5 Hz, C3'H) , 5,02 (1H, s, C4'H), 4,3 (2H, m, C 5 ' , H ₂) , 2,07 (3H, s, CH₃ acetato), 1,90 (3H, s, C5CH₃). MS m/z (intensidade relativa) 533 (M+ , 3), 347 (40), 287 (50), 155 (40), 127 (100), 81 (80). IV (KBr) cm^_13010, 1 740 , 1 700 , 1 470 , 1 260 , 1 230. Anal, calculada para

54,12 H 5,30 N 10,52; encontrado C 53,97 H, 5,36 N 10,45.

Exemplo 2:

5'-0-benzoíl-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimidina

A uma solução de 10,0 g (44,6 mmoles) de d4T em 290 ml de piridina adicionaram-se 8,2 ml (71,4 mmoles) de cloreto de benzoTlo. Aqueceu-se a mistura ã temoeratura ambiente de 50°C durante 6 horas, arrefeceu-se e eliminou-se metade dos elementos voláteis in vácuo. Verteu-se o resíduo em 800 ml de água gelada e recolheu-se o precipitado resultante, lavou-se com água gelada e secou-se ao ar. Recristalizou-se o sólido obtido com etanol para se obterem 12,87 g do composto em título. RMN H^ (330 MHz , DMSO) 11,35 (1H, s, NH), 7,91 (2H, d, J=7,8 Hz, Ph), 7,65 (1H, t, J = 7,2 Hz, Ph), 7,51 (2H, d, J=7,8 Hz, Ph), 7,09 (1H, s, C6H), 6,78 (1H, s, ClΉ), 6,50 (1H, d, J=61,1 Hz, C2'H), 6,02 (1H, d, J=6,l Hz, C3'H), 5,08 (1H,S,CH’4), 4,48 (2H, m, C5'CH₂ )»

-221,33 (3Η, s, C5CHp. MS m/z (intens idade relativa) 329 (M+H,

12), 155 (45), 127 (100), 81 (85). IV (KBr) cm'¹ 3100-3000,1710,

460 , 1 280. Anal. calculada para C^yH^gN^O^ C 62,20 H 4,92 N 8,54; encontrado 62,25 H 4,91 N 8,28.

ExempIo 3:

5'-0-metoxiacetil-2',3'-didehidro-2^l,3^l-didesOxitimidina

A uma solução de 4,50 g (20,1 mmoles) de d4T em 50 ml de piridina adicionaram-se 2,45 ml (26,8 mmoles) de cloreto de metoxiacetilo. Agitou-se a reacção a temoeratura de 22°C durante 24 horas, diluiu-se com 200 ml de tolueno e arrefeceu-se até ã se cura in vácuo. Recrista 1izou-se o resíduo com etanol. A RMN da analise do produto indicou a presença do cloridrato de piridina. Suspendeu-se o solido obtido em 100 ml de água, recolheu-se por meio de filtração e lavou-se com etanol absoluto para se obterem 2,50 g de metoxiacetato. RMN (300 MHz, CDClg) 9,27 (1H, s,

NH), 7,14 (1H, d, J = 1 ,3 Hz, C6H), 6,96 (1H, s, Cl Ή), 6,23 (1H, d, d=6,0 Hz, C2'H), 5,88 (1H, d, J=6,l Hz, C3‘H), 5,01 (1H, s,

C4'H) , 4,3 (2H, m, C5'H), 4,02 (2H, m, OCH^), 3,39 (3H, s, OCHg), 1,88 (3H, s, C5CH3). MS m/z (intensidade relativa) 297 (M+H, 40), 251 (20), 207 (40), 155 (50), 127 (100), 81 (100). IV (KBr) cm¹3200-3000, 1760, 1700, 1480, 1260. Anãl. calculada para C^H^^Og C 52,70 H 5,44 N 9,46; encontrado C 52,59 H 5,40 N 9,11,

Exemp1 ο 4:

5^l-0-pivaloTl-2^,-3'-didehidro-2^l,3^l-didesoxitimidina

A uma solução de 1,84 g (8,21 mmoles) de d4T em 20 ml

de	pi ridina, adicionaram-se	1,31 ml (10,67	mmoles)	de clore-
to	de pivaloTl. Aqueceu-se	a mistura a temperatura	de 65°C
durante 3 horas, arrefeceu-se	e di1uTu-se	com 100 ml	de tolue
no .	Eliminaram-se os dissolventes in vacuo	e recri stalizou-se

o resíduo	com	alcool i sopropi1ico	para se obterem 0,72 g
p i va1oato .	RMN	H₁ (300 MHz, DMSO	) 11,40 (1H,	s, NH) ,
7,19 (1H,	s,	C6H) , 6,75 (1H, s,	Cl Ή) , 6,37	(1H , d, J =
-6,0 Hz,	C2 ¹	H) , 6,00 (1H, d,	J=6,0 C3'H) ,	4,91 (1H ,
s, C4'H),	4,16 (2H, m, C5'H₂),	1 ,74 (3H, s,	C5CHg) ,
1,10 (9H,	s,	buti1 -terc. ) . MS m/z	(intensidade	relativa)
309 (M+H,	30) ,	207 ( 70 ) , 1 55 ( 60 ),	1 27 ( 1 00) , 81	(80) .
IV (KBr)	-1 cm	3100-3000, 1735,	1700, 1470,	1135, Anal.
calculada	para	^C15^H20^N2°5'^0-04H2°	C 58,31 H 6,	63 N 9,07;
encontrado	C 57,91 H 6,72 N 9,08.

Exemplo 5:

5'-0-metoxicarbonil-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxitimid i na

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 15 minutos, uma suspensão de 1,21 g (3,80 mmoles) de imidazol d4T em 30 ml de metanol. Próximo de se atingir o início da temperatura de re_ fluxo, a reacção tornou-se homogénea. Arrefeceu-se o frasco a temperatura ambiente (22°C) e, depois, colocou-se num banho de gelo, à temperatura de 0°C, durante 30 minutos. Recolheu-se o precipitado resultante e lavou-se com metanol frio, Arrefeceu-se o filtrado ã temperatura de 0°C durante 16 horas e recolheu-se o sólido resultante e lavou-se com metanol frio. Reuniram-se os sólidos para se obterem 0,85 g de metoxicarboni1 o de d4T. RMN H₁ (300 MHz, CDClg) 8,55 (1H, s, NH), 7,35 (1H, s,

C6H), 7,03 (1H, m, Cl Ή), 6,27 (1H, m, C2'H), 5,85 (1H, d, J=6,0

Hz, C3'H), 4,99 (1H, m, C4'H), 4,36 (2H, m, C5'H₂), 3,77 (3H, s,

OCHg), 1,87 (3H, s, C5CH₂). MS m/z (intensidade relativa) 283 (M+H, 20), 207 (40), 155 (50), 127 (100), 81 (100). IV (KBr) cm

2975 , 1 750, 1 700 , 1 280, 1 260. Anãl. calculada para C ₂ H -| 4 N ₂ 0 g

C 51,06 H 5,00 N 9,93; encontrado C 50,90 H 4,89 N 9,87.

Exemplo 6:

5'-0-ciclo-hexiloxicarboni1-2',3'-didehidro-2',3'-dides 0 x i t i m i d i n a

Aqueceu-se a temperatura de 100°C, durante 18 horas, uma suspensão de 1,00 g (3,14 mmoles) de imidazoíl d4T em 20 ml de ciclo-hexanol, após cujo tempo a reacção se tornou homogénea. Arrefeceu-se a reacção e eliminaram-se os dissolventes in vácuo a temperatura de 50°C (0,1 mm). Purificou-se 0 resíduo sobre uma coluna de 50 mm de cromatografia rápida, eluindo-se com MeOH-CH^C^

-25 a 2% ( 1000 ml), MeOH-CH₂Cl₂a 5% (500 ml) e, depois, com MeOH-CH₂Cl₂a 10% (500 ml). Reuniram-se as fracções contendo o produto dese jado e eliminou-se o dissolvente para se obter um óleo que ainda con tinha ciclo-hexanol por meio de RMN. Suspendeu-se o Óleo em 30 ml de ãgua e eliminaram-se os dissolventes por meio de secura por congelamento (0,005 mm), durante 16 horas, para se obterem 0,51 g de ciclo-hexiloxicarbonato. RMN (200 MHz, CDCl^) 8,20 (IH, s, NH), 7,45 (IH, s, C6H), 7,08 (IH, m, Cl Ή) , 6,30 (IH, m,

C2¹ H), 5,85 (IH, m, C3'H), 4,05 (IH, m, C4'H) , 4,6 (IH, m, CHO) ,

4,4 (2H, m, C5'CH₂) , 2,1-1,0 (13H, m, C5CH₃ + ciclohexil CH₂) . MS m/7 '(intensidade relativa) 351 (M+H, 55), 207 (50), 155 (40),

127 (50), 81 (100). IV (KBr) cm'¹ 2975, 1750, 1700, 1280, 1260. Anal, calculada para ^17^22^2^6 58,27 H 6,33 N 8,00; enco£ trado C 58,23 H 6,05 N 7,90.

Exemplo 7:

5'-0-(l-imidazoTlcarbonil)- 2' ,3'— d i d e hidro-2' , 3'-d i d e s όχι ti mi di na

A uma solução de 4,50 g (0,0201 mmoles) de d4T em 50 ml de DMF adicionaram-se 5,67 g (0,035 moles) de carboni Idiimida· zol. Agitou-se a reacção ã temperatura de 22°C durante 45 minutos, durante cujo tempo se formou um abundante precipitado branco. Recolheu-se o sólido obtido e lavou-se com 5 ml de DMF, Arrefeceu-se o filtrado ã temperatura de 0°C, durante 16 horas, e recolheu-se o sólido resultante e lavou-se com DMF fria. Secou-se o sólido reunido num dissecator de vácuo, durante 16 horas, a 0,1 mm para se obterem 5,50 g de imidazoato que contém cerca

-26de 5% de imidazol (determinado por meio de analise de RMN)

RMN Hi (300 MHz, DM50) 8,22 (1H, s, imid. H), 7,55 (1H, s, imid.

H), 7,11 (1H, s, imid. H), 7,11 (1H, s, C6H), 6,77 (1H, d, J=1,9 Hz, C1'H), 6,49 (1H, d, J = 6,0 Hz, C2'H) , 6,04 (1H, d, J = 5,9 Hz, C3?H), 5,02 (1H, s, C4'H), 4,5 (2H, m, C5‘H₂), 1,53 (3H, s, C5CH₃). MS m/z (intensidade relativa) 319 (M+H, 100), 207 (10), 149 (20), 127 (20), 81 (25). IV (KBr) cm¹ 3085, 1760, 1700, 1690, 1670, 1415, 1260.

Exemplo 8:

5'-0-benzoíl-2',3'-dihidro-2‘ ,3'-didesoxi-4-tio-timidina

Aqueceu-se ã temperatura de refluxo, durante 4 horas , uma suspensão de 12,6 g (38,45 mmoles) de 5-0-benzoíl-2¹,3'-did£ hidro - 2' , 3¹ - didesoxitimidina e 10,87 g (26,9 mmoles) de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2 ,4-dissulfito (reagente de Lawesson) em 270 ml de clorofórmio. Concentrou-se a mistura reaccional homogénea e purificou-se por meio de cromatografia de coluna rápida, uti1izando-se cloreto de meti1eno/acetato de etilo (9:1) como eluente. Recolheu-se o composto sob a forma de um sólido (10,56 g; 80°/). Ponto de fusão: 1 71°-173°C. RMN H] (300 MHz, dg-DMSO), 12,76 (s, 1H, NH), 7,90 (d, 2H, orto Ph), 7,64 (t, 1H, para Ph), 7,50 (t, 2H, meta pH), 7,22 (s, 1H, H6), 6,74 (d, 1H, Hl¹), 6,52 (d, 1H, H3'), 6,04 (d, 1H, H2'), 5,12 (s, 1H, H4‘), 4,45 (m, 2H, H5') e 1,53 (s, 3H, CH3).

Anal, calculada para yH^ : C, 52,29; H, 4,69; N 8,14,

Encontrado: C. 59,15; H, 4,64; N, 810.

-27 Exemplo 9:

2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-4-tio-timid ina

Aqueceu-se uma solução de 3,09 g (9 mmoles) de 5'-0-beni zoT 1 - 2¹,3¹ -didehidro-2¹,3'-didesoxi-4-tio-1imi dina em 145 ml de metanol anidro e adicionaram-se 0,54 g (10 mmoles) de metõxido de sódio. Aqueceu-se a solução a temperatura de refluxo durante 30 minutos. Monitorou-se o pH da solução e conservou-se o pH = 8, Conduziu-se a mistura reaccional ao arrefecimento e, depois, coji centrou-se. Purificou-se o composto por meio de cromatografia de coluna rãpida, utilizando-se cloreto de meti 1eno/metanol (4:1), como eluente. Recolheu-se o composto sob a forma de um sólido (2,1 g, 99%). Ponto de fusão: 127°-129°C. RMN H_] (300 MHz, dg-DMSO) 12,7 (s, 1H, NH), 7,8 (s, 1H, H5), 6,76 (m, 1H, Hl'), 6,38 (m, 1H, H3'), 5,90 (m, 1H, H2' ) , 5,03 (t, 1H, 0H), 4,77 (s, 1H, H4‘), 3,58 (m, 2H, H5') e 1,88 (s, 3H , CH₃).

Anal, calculada para C^qH^₂N₂0₃S: C, 47,83; H, 5,03; N, 11,16; Encontrado: C, 48,16; H, 5,33; N, 11,08.

Exemplo 10:

5'-0-benzoTl-2‘,3'-didehidro-2',3'-didesoxiuridina

Trataram-se 10 g (47,6 mmoles) de 2 ' , 3'-didehidro-2 ' , 3 ' -didesoxiuridina em 250 ml de pi ridina, com 9,5 g (68,1 mmoles; 7,9 ml) de cloreto de benzoilo ã temperatura de 50°-55°C e agitou-se a reacção durante 5 horas. Depois, eliminou-se a piridina por meio de destilação azeotrÓpica com tolueno. Dissolveu-se

-28Ζ ο resíduo em água e extraiu-se com acetato de etilo. Depois, concentrou-se esta solução para se obter o composto (14,7g ; 95%). Utilizou-se o composto na reacção seguinte sem ourificação poste rior. RMN (300 MHz, dg-DMSO) 7,5-8,0 (m,5H, aromático), 7,35 (d, 1H, J = 7,5 HZ, H-6), 6,8 (s, 1H, H-l ') , 6,5 (d, 1H, H-3') ,

6,05 d, 1H, H-2¹), 5,15 (d, 1H, J - 7,5Hz, H-5), 5,1 (m, 1H ,

H-4 ¹ ) , e 4,5 (m, 2H, H-5¹).

Exemp1 o 11

5'-0-benzoíl-2*,3'- d i deh i dro-2¹,3¹-d i des ox i-4-t i o-u ridi na

Trataram-se 15 g (47,78 mmoles) de 5'-0-benzoí1-2 ' , 3 ¹ -didehidro-2¹ , 3 '-didesoxiuridina em 250 ml de clorofórmio com 9,67 g (23,89 mmoles) do reagente de Lawesson. A mistura reaccional tornou-se homogénea após 10 minutos ã temperatura de re fluxo e depois aqueceu-se ã temperatura de refluxo durante 6,5 horas. Então, concentrou-se a mistura utilizando-se uma corren te de N2 anidro. Purificou-se o resíduo por meio de cromatogra^ fia de coluna rápida, utilizando-se cloreto de meti 1eno/acetato de etilo (9:1), como eluente. Isolou-se o composto desejado sob a forma de um sólido amarelo brilhante (9,8 g; 60%); ponto de fj£ são: 128°-129°C. RMN H] (300 MHz, dg-DMSO) 7,90 (d, 2H, Hl, H6 aromático), 7,67 (T, 1H, H4 aromático), 7,53 (t, 2H, H3, H5 aro mãtico), 7,27 (d, 1H, J=7,5 Hz, H6), 6,77 (s, 1H, Hl'), 6,55 (d, 1H, H3¹ ) , 6,05 (d, 1H, H2¹) , 5,85 (d, 1H, J-7,5 Hz, H5), 5,15 (s, 1H, H4‘), 4,46 (m, 2H, H5¹); RMN C]3 (75 MHz, dg-DMSO), 190,49 (C4), 1 65,55 (C = 0); 1 48,03 ( 02)i, 1 33,68, 1 29,40 , 1 29 ,26, 1 28,95

(aromático), 1 35,66 (C6), 1 34,08 (C3¹ ) , 1 26,50 (C2¹), 112,72 (C5), 90,20 (Cl¹), 84,56 (C4'), 65,26 (C5‘ ) ; IV (KBr) cm^-1 3350-3150, 3150-2800, 1725, 1615, 1470; MS m/z (intensidade relativa) 331 (M+H, 2,5), 283 (3,25), 129 (100). 81 (42).

Anãl . calculada para C^gH^N^O^S^ C 58,17, H 4,27, N 8,48.

Encontrado: C 57,44; H 4,03; N 8,38 ; K. F. = 2,18%.

Exemplo 12:

5'-0-benzoíl-2',3'-di deh i dro-2¹,3'-dides oxi c i ti d i na

Tratou-se 1 g (2,9 mmoles) de 5'-0-beηzοí1 -2',3¹ - didehidro-2‘,3'-didesoxi-4-tio-uridina com 20 ml de amónia metanolica numa bomba metálica, à temoeratura de 100⁰C durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna rápida, eluíndo-se com MeOH/CH^Clj ^a10%. RMN H-| (300 MHz, dg-DMSO), 7,93 (d, 2H, orto Ph), 7,68 (t, 1H, para Ph), 7,54 (t, 2H, meta Ph), 7,34 (d, 1H, H6), 7,18 (d,

1H, NH), 6,89 (s, 1H, Hl'), 6,44 (d, 1H, H3' ) , 6,00 (d, 1H, H2'), 5,42 (d, 1H, H5), 5,09 (br s, 1H, H4'), 4,47 (m, 2H , H5');

RMN C_]3 (75,5 MHz, dg-DMSO) 165,66, 154,35; 140,79: 133,58;

132,73, 129,39, 129,18, 128,83, 127,79, 94,34, 90,01, 83,73,

65,48.

Anãl. calculada para C-j _gH ^N^O^ . 0.5H₂0 : C59,61; H, 4,69; N, 13,03. Encontrado: C, 59,68; H, 5,10; N, 12,49.

-30Exemp1 ο 13:

5'-(3-piridinilcarbonil) - 2 ¹,3'-d ideh idro-2¹,3'-didesoxitimidina

Sob uma atmosfera de azoto, a uma solução agitada de 0,92 g (4,10 mmoles) de d4T em 15 ml de piridina anidra adicionaram-se 0,95 g (5,34 mmoles) de cloridrato de cloreto de nicoti_ nilo. Colocou-se a mistura reaccional num banho de Óleo e aqueceu-se ã temperatura de 70°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mis^ tura reaccional e eliminaram-se os dissolventes sob uma ligeira corrente de azoto ã temperatura de 22°C durante 16 horas, Puri_ ficou-se o resíduo impuro sobre uma coluna rapida de 50 mm, eluindo-se com MeOH/CF^C^ a 5%. Reuniram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se ate um peso constante para se obterem 1 ,07 g (79%) de 5'-(3-piridinilcarbonil)~2' ,3'-didehidro-2' , 3 ¹ - di desoxi_ timidina. Ponto de fusão: 1 7 9⁰ -1 81 ⁰ C . RMN H -j ( C D C1 : 300 MHz )_f9,20 (1H ,d , J = 2 ,H2), 8,80 (1H, dd , J = 6,9,1 ,7 , H6) , 8,52 (1H, br, s, NH), 8,25 (lH,m,H4), 7,39 (lH,m,H5), 7,02 (1H,S,H6), 6,97 (ΙΗ,πι,ΗΓ), 6,37 (lH,m,H3'), 5,93 (lH,m,H2'), 5,15 (lH,m,H4'), 4,57 (2H,d, J=3,7,H5') , 1,58 (3H,d , J = 2 , 3 , CH₃ ) .

E xemplo 14

S^fl-metil-S-piridiniocarbonilJ^^S^didehidro^'^'- d i d e s o x i t i m i d i n a

A uma suspensão de 0,85 g (2,6 mmoles) de 5'-(3-piridini1 carboni1)-2',3¹-didehidro-2¹,3'-didesoxitimidina em 30 ml de

acetona adicionaram-se 1,5 ml (24 mmoles) de iodeto de metilo. Aqueceu-se a mistura ã temperatura de refluxo, durante 24 horas, arrefeceu-se e eliminaram-se os dissolventes sob uma liqeira cor rente de azoto para se obterem 1,16 g de um sólido amarelo brilhante de 5¹ -(1-meti 1-3-pi ri d i ni ocarboni1)-2',3'-di dehi dro-2' ,3'-didesoxitimi dina. RMN H-| (DMSO; 300 MHz),9,51 (1H.S.H2) ,

9,15 (1H , d , J = 6,0 ,H6) , 8,92 (1H,d,J = 8,1,H4), 8,22 (1H ,dd , J = 7,8 , 6,2,H5), 7,21 (1H,S,H6), 6,80 (1H , t,J = 1,9 , Η1 ¹) , 6,51 (lH,d,J = = 6,1 ,H3‘ ) , 6,05 (1H,d , J = 6,0 ,H2¹) , 5,10 (lH.br S,H4'), 4,55 (2H,m, H5'), 4,39 (3H,s,N1CH₃) , 3,28 (1 Η , s , permutável , NH), 1,58 (3H,s,C5CH₃).

Exemplo 15

5'-(1,4-di h i dro-1-me t i1 -3-p i r i d i n i1 ca rbon ΐ1)-2¹,3¹-d ιό eh i d r o - 2 ' , 3 ¹ -d i d e s o x i t i m i d i n a

Num frasco de fundo redondo de 250 ml, cheio de azoto e arrefecido exteriormente num banho gelado, adicionaram-se 1,03 g (2,19 mmoles) de 5'-(1-meti1-3-piridiniocarboni1)-2¹ , 3¹-didehidro-2 ' ,3'-didesoxitimidina, 1,90 g (10,9 mmoles) de sulfidrato de sódio e 0,92 g (10,9 mmoles) de bicarbonato de sódio. A esta mistura agitada adc i ona ram-se 100 ml de água ã temperatura de 4°C, que tinha sido privada de ar por meio de azoto borbulhante através da solução durante 15 minutos. Eliminou-se o banho gelado do frasco e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Recolheu-se o sólido resultante, lavou-se com água fria e privada de ar e secou-se por sucção durante 5 minutos. Secou-se sob vácuo o sólido ligeiramente amarelo, humedecido, durante 12 horas para

-32se obterem 0,53 g de 5'-(l,4-dihidro-I-metil-3-piridinilcarbonil)- 2 ' , 3 ¹ - didehidro-2',3'-didesoxitimi dina. Ponto de fusão: 145°-147°C. RMN H₁ (DMSOdg·, 300MHz), 7,12 (lH,s,H6), 7,00 (1H, s,

Hl'), 6,75 (lH,m,H2), 6,38 (1H ,d , J = 5,9 ,H3¹) , 5,94 (lH,d,J = 6,0, H2’), 5,79 (1H, d,J=8,2, Hõ), 4,92 (1H, br, s, H4), 4,69 (1H, dt, J = 8,l,3,2,H5), 4,18 (2H, m, H5'), 2,89 (5H, s,H4+N¹CHg ) ,

1,72 (3H,s,C5CH₃) .

Ensaios Anti-virais

A actividade anti-VHI/LAV de alguns compostos representativos da presente invenção e de d4T oor comparação foi medida em culturas de células CEM-F. Os resultados estão indicados no quadro seguinte. As células CEM foram infectadas com, aproximadamente, 30 TC Dl₅₀ (dose infecciosa de 50% do tecido de cultura) de VHI (estirpe LAV). Depois, incubaram-se as células durante 45 mi_ nutos ã temperatura de 37°C. Adicionaram-se os compostos do tes te, em meio de cultura, em várias concentracões , ãs células infectadas e, então, incubaram-se durante 8 dias adicionais. Após 8 dias, avaliou-se a actividade anti-viral no meio de cultura em relação ã proteína sobrenadante p—24 anulada oor meio de um ensaio de captura pelo enzima (ELISA). A actividade anti-viral foi exDressa como a dose que inibe 5C% da expressão do vírus (Dl em jjM) quando detectado por meio do ensaio descrito.

-33Actividade Anti-viral

Exemplo

2 d4t

Referênci as ^DI5Q

3,2

0,4

4,8

3,2

0,6

0,5

0,1

0,2

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Claims

1.- Processo para a preparaçao de compostos de formula geral

RO na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou uma função ester hidrolisãvel sob o ponto de vista fisiológico escolhida entre grupos alcanoílo, cicloalcanoílo, cicloalquil-alca noílo,alcenoí]o ou cicioalquilo-alcenoílo com até 20 átomos de carbo no e comportando,cventualmente, um ou dois substituinte!s) escolhidofe)

-38entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano; aroílo, aralcanoilo ou arai, cenoílo com até 20 átomos de carbono incluindo 6 a 10 átomos de carbono no radical arilo que comporta, eventualmente, um a três substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano; e heteroaroílo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo ou heteroariloxicarbonilo; e

B representa um haterociclo contendo um átomo de azoto que permite a s-ta ligação, escolhido entre grupos

9-purinilo e 1-pirimidinilo respectivamente de formulas gerais (II!) < 1 1) em que

R^ e R? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo; um grupo alquil-amino, dialquil-amino ou alcoxi com

-39^

1 a 3 átomos de carbono nos redicais alquilo e alcoxi; ou hidroxi ou ciano, Rg representa um grupo hidroxi, amino ou sulfidrilo,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidro xi, sulfidrilo ou amino e Rg representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo alquilo C^_g, alcenilo ^-3 ’ halogeno-alcenilo C₂_2 com 1 a 5 átomos de halogéneo,alcinilo Cy-g, alcoxi ou ciano, com a condição de R não representar um grupo acetilo quando B representa a base timina e R não representar um grupo benzoilo quando B representa a base uridina e B representar um derivado pirimidínico de formula geral III, citada antes, na qual Rg representa um átomo de hidro génio ou um grupo sulfidrilo, quando R representa um átomo de hidrogánio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o grupo 5'-hidroxi de um 5 ' -hidroxi-2',3'-didehidro-2',3'-didesoxi-núcleosido correspondente com um cloreto ou um anidrido de acilo pretendido utilizando métodos convencionais para proteger os grupos hidroxi.

I

2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-403. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R não representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a prepara - ção de compostos de formula geral I na qual B representa um' grupo purinilo de formula geral II, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo pirimidinilo de fórmula geral III, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo escolhido entre

CH₃C(O) c₆h₅c(O) (CH₃)₃CC(O)

CH₃OCH₂C(O) c₇h₁₅c(O)

C₁₅ ^H3iC(°)

CH₃OC(O) ^C8^H17^OC(O) ^£‘^C6^H11^OC(O) (CH₃)₃COC(O)

Im-C(O) (acetilo) (benzoilo) (pivaloílo) (metoxiacetilo) (heptílo) (palmitilo) (metoxicarbonilo) (n-octiloxicarbonilo) (ciclohexiloxi-carbonilo) (t-butoxicarbonilo) (imidazolilcarbonilo)

CH.

(0) (1 ,M-di-hidro-l-metil-3-piridinilcarbonilo) caracterizado correspondentemente pelo facto de se utilizar compostos iniciais substituídos.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo 5-metil-2,4-di-hidroxi-pirimidina (timina), 2-hidroxi-4-aminopirimidina (citosina) ou 2,4-di-hidroxi-pirimidina (uracilo), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos inicias correspondentemente substituídos.

• · «

-428.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo 5-metil-2,4-di-hidroxi-pirimidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9.- Processo de acordo com ção de compostos de fórmula gera escolhido entre

CH₃C(O) c₆h₅c(O) (CH₃)₃CC(O)

CH₃OCH₂C(O)

CH₃OC(O) ^C8^H17^OC(0) ç-C₆ ^hi₁ ^0C(°)

Im-C(O) caracterizado pelo facto de se u pondentemente substituídos.

a reivindicação 7, para a preparaI na qual R representa um grupo (acetilo) (benzoílo) (pivaloílo) (metoxiacetilo) (metoxicarbonilo) (n-octiloxicarbonilo) (ciclohexiloxicarbonilo) (imidazolilcarbonilo) ilizar compostos iniciais corres

10.- Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas com acçao anti-viral, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia.

11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de fórmula geral na qual

R representa um grupo

V^HS ^^CH3^3^C-' ^CH3°' CS¹*!?^0-'

12.- Método para diminuir a contagiosidade do vírus que provoca a imunodeficiência no homem (HIV), caracterizado pelo facto de se fazer contactar esse vírus, mediante administração ao homem, com uma quantidade eficaz, compreendida entre cerca de 1,0 e cerca de 200mg/kg de peso total do corpo/dia, preferivelmente entre cerca de 1,0 e 30,0mg/kg de peso total do corpo/dia, especialmente entre cerca de 5,0 e 20,0 mg/kg de peso total do corpo/dia, de um z

-44composto de fórmula geral I, como agente anti-viral, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1,