PT90361B - Processo para a preparacao de esteres de hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2h-quinolizin-3(4h)-ona e de compostos relacionados - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a ésteres de hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona e hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizinas com certos ácidos aromáticos e carboxílicos heterocíclicos.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral:

na qual

A representa um átomo de oxigénio ou um grupo H^, (H) (OH) ou N-OH;

B representa um grupo H^, (H) (CH^) ou CH^ ou um grupo de fórmula geral (H) (CH^NR^R^) na qual R^ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo C? ou, considerados conjuntamente, formam um grupo tetrametileno, pentametileno, ou -CH2CH2-O-CH2-CH2- ;

em que R^ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou fenil-alquilo C^_2 e R^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo alcoxi C^_^, hidroxi, ciano ou -CONH2; e a linha ondulada indica que a configuração do átomo de oxigénio como substituinte do anel, pode ser endo ou exo;

e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico ou de sais de amónio quaternários dos compostos referidos.

Exemplos de grupos alquilos referidos antes são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo. Exemplos de grupos

alcoxi 4 são, etoxi, metoxi, propoxi com butoxi, sendo o exemplo adicional em que o grupo alcoxi é C^_^. Os átomos de halogéneo referidos antes podem ser átomos de flúor, de cloro ou de bromo. Quando a linha ondulada na estrutura de fórmula geral é substituída por uma linha a cheio, isto indica que a configuração do composto é endo. Estes compostos endo também podem ser referidos como trans. De um modo idêntico, os compostos exo podem ser referidos, como cis. Qualquer hidrato dos compostos presentes é considerado como equivalente dos compostos em cis e estes podem incluir compostos em que o grupo carbonilo, isto é, em que A representa o átomo de oxigénio, existe sob a forma (=0(4)^Um grupo preferido de compostos são aqueles em que o éster está ligado ao núcleo policíclico na configuração endo. Um grupo ainda mais preferido é um dos que apresenta uma configuração endo em que A representa um átomo de oxigénio e =(0H)₂· Ainda num grupo mais preferido, B representa também um grupo =H₂·

Os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico referidos anteriormente podem ser sais não tóxicos com ácidos apropriados, tais como os ácidos inorgânicos, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido nítrico, o ácido sulfúrico ou os ácidos fosfóricos; ou com ácidos orgânicos, tais como os ácidos carboxílicos orgânicos, por exemplo, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido maleico, o ácido hidroximaleico, o ácido málico, o ácido tartá-

rico, o ácido cítrico, o ácido salicilico, o ácido 2-acetiloxibenzóico, o ácido nicoténico ou isonicoténico; ou ácidos organossulfónicos, por exemplo, metanossulfónico , etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, 4-toluenossulfónico ou 2-naftalenossulfónico. Os sais de amónio quartenário são formados com halogenetos de alquilo como o cloreto de metilo, brometo de metilo, iodeto de metilo ou brometo de etilo; ou com ésteres de sulfato como o 4-toluenossulfonato de metilo ou 2-naftalenossulfonato de metilo.

Alguns exemplos específicos dos compostos abrangidos pela presente invenção são os seguintes:

endo-hexahidro-8-(1-meti1-3-indazolilcarboniloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona; endo-hexahidro-8-(3-indazolilcarboniloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados mediante reacção de um álcool ou de um seu derivado reactivo em que o referido álcool tem a fórmula geral

OH na qual A' representa um átomo de oxigénio ou uma molécula de hidrogénio com um equivalente reactivo dum ácido de

nido antes. Pelo equivalente reactivo do ácido significaL

-se o cloreto de ácido correspondente ou brometo ou o cloreto ou o brometo de glioxililo correspondente ou o ácido imidazolcarboxílico obtido mediante reacção do halogeneto de ácido apropriado com N,N-carbonildi-imidazol; ou qualquer derivado de ácido semelhante que pode formar o éster de ácido carboxílico simples na reacção com um álcool ou com um derivado reactivo dum álcool. Mais especificamente, quando o grupo -OH do álcool é equatorial (exo), então pode reagir com o ácido imidazol-carboxílico apropriado obtido por reacção do halogeneto de ácido com N, N-carbonildi-imidazol. Alternativamente, o ácido pode ser convertido no cloreto de ácido por processos convencionais, por exemplo, com cloreto de tionilo e em seguida reagir com um álcool ou com um sal de um metal alcalino desse álcool, tal como o sal de litio obtido por reacção de hidreto de lítio com o álcool em tetrahidrofurano.

Quando o grupo -OH no álcool inicial é axial (endo), este pode ser convertido também no éster correspondente por meio de reacção com o cloreto ou brometo de ácido apropriado com a reacção a realizar-se na presença de um equivalente de uma base terciária tal como a 4-dimeti1aminopiridina num dissolvente inerte de ponto de ebulição elevado tal como o xileno. Neste caso, contudo, o aquecimento prolongado, entre 24 a 84 horas, a uma temperatura igual ou superior a 140°C é necessário, sem o que o processo poderá não ser adequado para utilização com halogenetos de ácido que não são estáveis nas condições indicadas.

Assim, é necessário utilizar um processo alternativo para a preparação desses compostos. Neste processo, um cloreto de ácido apropriado ou um brometo ou um cloreto ou brometo de glioxililo no seio de um dissolvente de nitroparafina, faz-se reagir com uma solução dum sal dum ácido superior do álcool e uma quantidade equivalente de um sal de metal pesado ou do mesmo ácido superior.

Pode utilizar-se o cloreto de glioxililo no processo, tal como foi indicado, porque este descarbonila facilmente nas condições utilizadas. A própria reacção pode realizar-se durante um período de 1 a 24 horas a temperaturas variando entre -80°C e a temperatura ambiente ou seja a cerca de 23°C. Exemplos de ácidos superiores apropriados em que M representa um átomo de hidrogénio são os ácidos de fórmula geral MBF^, MAsF^, MSbF^, MPF^, MTaF_z ou MnbF. como exemplos de emtais pesados apropriados (M)

D O podem ser a prata e o tálio. Exemplos de dissolventes nitroparafínicos são, o nitrometano, o nitroetano, o 1-nitropropano e o 2-nitropropano.

Naturalmente quando o grupo contém um grupo amino primário ou secundário, é de um modo geral protegido durante a reacção referida anteriormente com um grupo benzilo, utilizado normalmente para proteger a amina secundária e a amina primária sendo protegida com um grupo benziloxicarbonilo. Em qualquer um dos casos, o grupo de protecção do produto é eliminado por proces-

sos convencionais, por exemplo por hidrogenação com hidrogénio e na presença de paládio como catalisador.

Vários processos podem ser utilizados para converter estes compostos em que A representa um átomo de oxigénio e cuja preparação está descrita em seguida, para outros derivados ligados diferentes da presente invenção, por métodos convencionais. Assim, o grupo cetona no sistema policíclico pode ser reduzido para o grupo álcool correspondente, utilizando um borohidreto de metal alcalino (sódio ou potássio) no seio de um alcanol inferior como o metanol ou o etanol.

grupo cetona também pode ser reduzido completamente a um grupo metiieno por um processo em duas fases. Na primeira fase, a cetona reage com um etileno-ditiol ou trimetileno-ditiol na presença de um ácido forte como o ácido clorídrico ou de BF^ para fornecer o ditiocetal correspondente. A reacção realiza-se no seio de um dissolvente polar adequado como o nitrometano ou o ácido acético. Reduz-se em seguida o ditiocetal com hidrazina na presença de níquel de Raney no seio de um dissolvente de alcanol inferior tal como o 2-propanol a temperaturas elevadas (60°-100°C). Evidentemente que este mesmo processo pode ser utilizado para reduzir o álcool original inicial, hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quino1izin-3(4H)-ona , a 8-hidroxi-2,6-metano-octa-hidro-2H-quinolizina que por sua vez pode reagir com derivados de ácido, tal como descrito anteriormente, para ori-

ginar os ésteres correspondentes.

Os compostos que contêm outros grupos representados pelo símbolo B, isto é, grupos aminometil, metileno ou metilo podem obter-se a partir dos produtos em que o símbolo A representa um átomo de oxigénio e o símbolo B representa uma molécula de hidrogénio, por meio de uma reacção de Mannich utilizando-se formaldeído e uma amina secundária tal como dimetilamina, dietilamina, piperidina ou pirrolidina. Esta reacção origina os compostos aminometilicos correspondentes e, quando o símbolo B representa dimetilaminometilo, o radical amino é eliminado durante o aquecimento à temperatura de 90°-110° C no seio de um dissolvente inerte como o tolueno, para originar o composto de metileno correspondente (B representa CH^)· Este composto de metileno exocíclico pode isolar-se por métodos convencionais e transformar-se num grupo metilo por hidrogenação, por exemplo, utilizando hidrogénio e óxido de platina.

Para se obter estes compostos nos quais o símbolo A representa um grupo hidroximino (=N-0H), a cetona referida anteriormente pode reagir com o cloridrato de hidroxilamina por meio de processos convencionais.

álcool utilizado como um reagente no processo anterior pode obter-se a partir de 3-ciclopenteno-1-carboxilatos de alquilo conhecidos, por um processo em várias fases. Especificamente a dupla ligação no ciclopenteno indicado é oxidada para

J,2-diol utilizando-se um N-óxido de N-metilmorfolina na presença de tetróxido de ósmio usado como catalisador. Em seguida cinde-se o diol no dialdeido correspondente utilizando metaperiodato de sódio. Uma ciclização de Robinson-Schõpf do dialdeído com éter alquilico de glicina e um ácido dicarboxilico de acetona, de preferência a um pH 4, origina um derivado de pesudopeletierina de fórmula o

II

EtOCC32\

Reduz-se o grupo cetona a um álcool utilizando borohidreto de sódio e faz-se reagir o produto com di-hidropirano para proteger o grupo -OH sob a forma de um éter tetrahidropiranílico.

A ciclização de Dieckmann do diéster utilizando uma base forte_x por exemplo, t-butóxido de potássio, seguida de hidrólise em meio aquoso ácido e de descarboxilação origina o álcool desejado. Os álcoois resultantes podem existir sob duas configurações - axial e equatorial. 0 produto principal obtido pelo processo citado anteriormente é o álcool axial e pode ser separado do isómero equatorial por cristalização do sal de canforsulfonato ou tetrafluoroborato.

Os compostos presentes são úteis para o tratamento da dor, especialmente da enxaqueca, nevralgia vascular e cefaleias e nevralgia do trigénio. Também são úteis no tratamento de náuseas e vómitos provocados pelo tratamento com agentes quimioterapêuticos do cancro.

No passado os ataques agudos de enxaqueca foram tratados com um vasoconstritor periférico como a ergotamina que pode ser administrada também em conjunto com cafeína e di-hidroergotamina; um analgésico antipirético como o ácido acetilsalicílico ou para - acetilaminofenol; e/ou agentes antieméticos como ciclizina, metoclopramida e tietilperazina. Também tem sido referido (J.B. Hughes; Med. J. Aust..2, (17), 1977, p. 580) que o alívio imediato de um ataque agudo de enxaqueca pode obter-se por injecção endovenosa lenta de metoclópramina (10 mg.)

Aceita-se que a 5-hidroxitriptamina (5-HT) é a susbstância de ocorrência natural que provavelmente desempenha um papel na pa tofisiologia da enxaqueca. Quantidades crescentes de 5-HT e do seu metabolito o ácido 5-hidroxi-indolacético são excretadas na urina durante a maior parte destes ataques. Além disso, as concentrações plasmáticas e das plaquetas de 5-HT caem rapidamente no início de um ataque e permanecem baixas enquanto persiste a enxaqueca.

Também os ataques de enxaqueca têm sido associados claramente com períodos de trombocitopénia em certos doentes. Tem sido

1 proposto que os compostos que bloqueiam a actividade da 5-HT possam ser utilizados no tratamento sintomático da enxaqueca (J. R. Fozard, International Headache Congress 1980, referido em Advances in Neurology; vol. 33; New York, Raven Press,

1982).

Os fármacos profilácticos da enxaqueca conhecidos metissergide, propranolol, amitriptilina e cloropromazina têm actividades farmacológicas muito diferentes mas todas são antagonistas dos receptores-D de 5-HT em doses utilizadas clinicamente para a profilaxia da enxaqueca. A metoclopramida é um antagonista dos recéptores-M de 5-HT potente e tem sido proposta (J. R. Fozard; supra) para que um bloqueio dos presentes receptores-M nos neurónios sensores agentes permitam um alívio sintomático nos ataques agudos de enxaqueca.

A potência como antagonista dos receptores de 5-HT de (-) cocaína e de alguns compostos relacionados, incluindo o benzoato'. de pseudotropilo (isto é, benzoilpseudotropina) e a 5,5-diciorobenzoiltropina, têm sido referidos (J. R. Fozard et al.; Eur. J. Pharmacol., 59; 1979 p. 195-210; J. R. Fozard, Naunyn. 5chmiedeherg's Arch Pharmacol., 326, 1984, p. 56-44). Os valores de pA^ referidos para a metoclopramida, benzoato de pseudotropilo, nor (-) cocaína e benzoiltropina são 7,2, 7,0, 7,7 e 7,2 respectivamente enquanto que o valor de pA^ determinado para a 5,5-diclorobenzoiltropina, pelo mesmo processo, é de 9,5 (J.

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R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 49; 1978, p. 109-112; J.R. Fozard Naunyn-Schiedeherg¹s Arch Pharmacol.; 326, 1984, p. 36-44). No ensaio clínico de dupla ocultação, a 3,5-diclorobenzoiltropina demonstrou ser um tratamento eficaz para o ataque agudo de enxaqueca (C. Loisy et al., Céphalalgia, 5, 1985, p. 79-82). Foram descritos por Richardson et al., Nature, 316, 1985; 26-131, ainda uma série de ésteres de tropina com valores de pA^ para bloquear os receptores M de 5-HT, entre 7,7 e 13,6.

Os compostos da presente invenção bloqueiam os receptores M para a 5-hidroxitriptamina (5-HT) nos neurónios sensores afrentes, alguns dos quais servem de transmissão da dor. Como explicado anteriormente, o bloqueio destes receptores M parece ser um mecanismo através dos quais podem ser aliviados os sintomas da enxaqueca. Assim, os presentes compostos são úteis no tratamento da enxaqueca quando administrados em quantidades suficientes para bloquearem eficazmente os referidos receptores-M.

Além disso, os compostos que bloqueiam os receptores M de 5HT incluem metoclopramida , 3,5-diclorobenzoiltropina e éster do ácido (3-^C-tropanil)-1H-indolo-3-carboxílico e são muito eficazes para prevenir a náusea e o vómito induzidos por agentes quimioterapêuticos do cancro em animais de experiência (W.D. Miner et al., Brit. J. Pharmacol.; 88; 1986 p. 374; W.D. Miner; G.J. Sanger; Brit J. Pharmacol., 88, 1986 497-499; B. Costall et al., Neuropharmacology ; 25 , 1986 p. 959-961 ). Acredita-se, que os fármacos citotóxicos que induzem o vómito en13

volvem um mecanismo do M-receptor da 5-HT (W.D. Miner; G.J. Senger; Brit J. Pharmacol.; 88; 1986; p. 497-499. Assim, os presentes compostos são úteis no tratamento dos vómitos induzidos pelos fármacos citotóxicos quando administrados em quantidades suficientes para bloquearem, de um modo eficaz, os referidos receptores M.

A actividade dos compostos contra a 5-HT pode ser avaliada por determinação dos seus valores de pA^ num coração de coelho isolado, como descrito por J. R. Fozard et al.; Eur. J. Pharmacol. 59, 1979, p. 195-210. No método descrito, determina-se a concentração molar do antagonista que reduz duas vezes os efeitos a DE^g de 5-HT para o da DE^g ^na ausência do antagonista 0 valor de pA^ é o logaritmo negativo das referidas concentrações molares.

Em termos gerais, quanto maior é o valor de pA₂ mais potente é o composto. Quando testado deste modo os presentes com-, postos mostram, de um modo geral, valores de pA₂ compreendidos geralmente entre cerca de 8 e 1Q.

A actividade destes compostos sobre a 5-HT pode ser avaliada in vivo medindo-se o efeito do composto no refelexo de Von Bezoid-Jarisch induzido pela 5-HT injectada por via endovenosa no rato (ver Paintal A.S.; Phisiol. Rev., 53, 1973, p. 159-227, J.R. Fozard.; Naunyn-Schmiedeherg's Arch. Pharmacol; 326, 1984; p. 36-44. A lentidão cardíaca transitória é prove14

niente de um aumento da actividade do vago afrente provocado pela estimulação por 5-HT das fibras afrentes sensoriais dentro e fora do coração.

Os presentes compostos parecem ser altamente selectivos na sua acção contra os receptores M de 5-HT. A sua potência contra outros receptores de 5-HT e outros agentes espasmódicos, em particular carbacol, fenilefrina, histamina e cálcio, é conhecido por ser pelo menos de uma ordem três vezes menor do que sobre os receptores M da 5-HT. Assim, a sua utilização no tratamento da enxaqueca ou do vómito induzido por fármacos citotóxicos deve ser desprovida de efeitos secundários.

Os presentes compostos podem ser administrados de vários modos para se obter o efeito desejado. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou sob a forma de preparações farmacêuticas para o doente a tratar quer por via oral quer por via parentérica, por exemplo, por via subcutânea ou endovenosa:· Também podem ser administrados por inalação ou em supositórios. A quantidade do composto administrado variará e pode ser uma quantidade que alivie eficazmente a enxaqueca ou uma quantidade eficaz na diminuição dos vómitos dos fármacos citotóxicos. Consoante o doente e o modo de administração, a quantidade de composto a administrar pode variar numa larga escala para proporcionar desde cerca de 0,01 mg/Kg até cerca de 10 mg/Kg, usualmente entre 0,03 e 3,0 mg/Kg de massa corporal de doente e por

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dose. As doses unitárias destes compostos podem conter, por exemplo, desde cerca de 0,5 mg até 100 mg, usuaimente de 1 a 50 mg e de preferência de 3 a 30 mg do composto e podem ser administradas, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.

A designação forma de dose unitária é utilizada aqui para significar uma dose simples ou múltipla que contém uma quantidade de ingrediente activo misturado ou associado de qualquer modo com um diluente ou veículo, sendo a referida quantidade tal que uma ou duas unidades pré-determinadas são normalmente necessárias para uma única administração terapêutica. No caso de formas de dose múltipla, tais como os líquidos ou comprimidos com ranhura, as referidas unidades pré-determinadas serão uma fracção, tal como uma quantidade de 5 ml (colher de chá) de um líquido ou metade ou um quarto de um comprimido da forma de dose múltipla.

As composições específicas da presente invenção preparam^', -se de um modo conhecido da técnica farmacêutica e usuaimente contêm um ou mais compostos activos da presente invenção misturados ou numa outra associação com um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 ingrediente activo será normalmente misturado com um veículo ou diluído por meio de um diluente ou estará contido ou encapsulado numa cápsula, carteira ou hóstia, papel ou outro contentor. 0 veículo ou diluente pode ser sólido, semi-sólido ou líquido e serve como

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veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Os veículos ou diluente apropriados são os conhecidos per se. Consultar o Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, para a descrição da preparação deste tipo de composições.

As composições da presente invenção podem ser adaptadas para via entérica ou parentérica e podem ser administradas ao doente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões ou outras.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados na terapia da enxaqueca em associação com outros agentes anti-enxaqueca que tenham modos de acção diferentes. Estes fármacos incluem os usados profilacticamente tais como os barbituratos, diazépam, clorpromazina, amitriptilina, propanoiol, metissergide, pizotifeno, cipro-heptadina, di-hidroergotamina e clomidina e os utilizados no ataque agudo, tais como agentes vasoconstritores, por exemplo, a ergotamina e a di-hidroergotamina, agentes analgésicos/anti-inflamatórios, por exemplo, aspirina, paracetamol e indometacina ou agentes antináusea, por exemplo ciclizina, metoclopramida e tietilperazina (ver J. Γ. Fozard; J. Pharm. Pharmaco.; 27, 1975, p. 297-321 J.R. 5aper; J. Amer. Med. Assoe.; 239, 1 978; p.480-484; J.R. Fozard, supra) . Como exemplo, os compostos da presente invenção poderão ser benéficos em associação com 300 a 1200 mg. de aspirina

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ou 2 a 6 mg de metissergide administrados diariamente.

Os exemplos que se seguem são apresentados para esclarecer sobre os compostos da presente invenção mas não devem ser entendidos como limitativos.

Exemplo 1

A uma solução homogénea e agitada de 160 g de malonato de dietilo em 1,5 1 de dimetilformamida anidra, à temperatura de 0° C e em atmosfera de azoto, adicionou-se lentamente 30 g de hidreto de lítio. Após cessar a libertação de hidrogénio (2 horas), adicionou-se lentamente 143 g de Cis-1,4-dicloro-2-buteno e deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente. Após 72 horas, diluíu-se a mistura com uma mistura de éter e hexano (1:4) e verteu-se sobre água. Lavou-se a fase orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio antes de se secar sobre sulfato de magnésio. A distilação originou 3-ciclopenteno-1,1-dicarboxilato de dietilo, P.E. 70°-80°C/0,1 mm contendo uma pequena quantidade (cerca de 10%) de 2-vinilciclopropano-1 , 1-dicarboxilato de dietilo.

Adicionou-se o diéster de ciclopenteno impuro obtido anteriormente (148,5 g) a uma solução de 118 g de hidróxido de potássio em 1333 ml de etanol a 80% e aqueceu-se a solução agitada até à temperatura de 60°-70° C durante a noite. 0 etanol

evaporou-se e tratou-se o resíduo com uma solução arrefecida em gelo de ácido sulfúrico concentrado (107 ml) em 274 ml de água. A extracção da mistura ácida com 3 x 400 ml de éter seguida de evaporação dos extractos etéreos secos originou um resíduo do diácido que se descarboxilou para se obter um monoácido mediante aquecimento em um banho de óleo à temperatura de 170°-180°C durante 1 hora. Destilou-se o óleo residual para se obter o ácido 3-ciclopenteno-1-carboxílico impuro, Ρ . E . 68°-73°C (1 mm) contendo um pouco de ^-υΐηϋ- ^-butirolactona. Adicionou-se uma solução de 98 g de carbonato de potássio em 300 ml de água e extraíu-se a mistura com éter para eliminar a ^*-vinil- ^-butirolactona. A acidificação da solução aquosa e a extracção com éter originou o ácido 3-ciclopenteno-1-carboxílico sob a forma pura.

Exemplo 2

Agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora uma mistura de 52 g de ácido 3-ciclopenteno-1-carboxílico com um excesso de cloreto de tionilo. Evaporou-se o excesso do cloreto de tionilo e destilou-se o resíduo para se obter o cloreto de 3-ciclopenteno-1-carbonil, P.E. 52°- 58°C.

Adicionou-se lentamente o cloreto do ácido obtido anteriormente a uma solução agitada arrefecida em gelo de 32 g de piridina em 150 ml de etanol. Agitou-se a mistura durante mais

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uma hora, o etanol evaporou-se e tratou-se o resíduo com água e éter. Separou-se a fase etérea, lavou-se várias vezes com água e secou-se. A evaporação do éter deixou um resíduo de 3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo, P.E. 62,5°-66°C/14 mm.

Exemplo 3

Agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente uma solução contendo 84,6 g de N-óxido de N-metil-morfolina, 1 g de tetróxido de ósmio, 230 ml de água e 115 ml de acetona. Adicionou-se a esta mistura homogénea muito lentamente, pelo menos durante 8 horas, uma solução de 80 g de 3-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo em 115 ml de acetona. Aqueceu-se a mistura homogénea até à temperatura de 50°C durante 2 horas até completar a reacção, o que se verificou por cromatografia em camada fina (CCF) utilizando-se acetato de etilo/hexano (70:30). Adicionou-se bissulfito de sódio (cerca de 10 g), agitou-se continuadamente durante mais 15 minutos e filtrou-se a mistura através de Celite. Ajustou-se o pH do filtrado para 7 por adição de ácido sulfúrico 12 N (37 ml), a acetona evaporou-se e ajustou-se o pH da solução residual para 2 com 13 ml de ácido sulfúrico 12 N. Extraiu-se a solução com 4 x 250 ml de acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo seca originou 4-etoxicarbonil-1 ,2-ciclopentanodiol.

Exemplo 4

Adicionou-se lentamente uma solução de 85,4 g de periodato de sódio em 500 ml de água a uma solução agitada de 69 g de 4-etoxicarbonil-1,2-ciclopentanodiol em 690 ml de tetrahidrofurano. A reacção foi exotérmica e foi necessário arrefecimento. Após 2 horas, filtrou-se um precipitado de iodato de sódio e concentrou-se a solução à temperatura ambiente para eliminar a maior parte do tetrahidrofurano. A solução aquosa resultante continha o j^-etoxicarbonil-glutaraldeido desejado e foi utilizada directamente na reacção seguinte.

Adicionou-se em seguida a uma suspensão agitada de 400 g de hidrogeno-ftalato de potássio em 800 ml de água uma solução de 80 g de ácido acetonodicarboxílico em 1.200 ml de água, uma solução de 80 g de cloridrato do éster etílico de glicína em 400 ml de água e finalmente a solução de β-etoxicarbonilglutaraldeído obtida anteriormente. Agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente, tempo durante o qual se libertou dióxido de carbono. Alcalinizou-se a mistura por adição dum excesso de carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etilo por várias vezes. A evaporação dos extractos de acetato de etilo secos fornecem um xarope constituído principalmente por 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonilmetil)-9-azabiciclo-2/ 3.3.1J -nonan -3-ona.

Exemplo 5

Em pequenas porções adicionou-se 17 g de borohidreto de sódio a uma solução agitada de 87,6 de 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonilmetil)-9-azabiciclo//3.3.1_/nonan -3-ona em 750 ml de etanol. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, o etanol evaporado e tratou-se o resíduo com 200 ml de água. Adicionou-se ácido clorídrico 2 M até que a mistura estivesse ácida e alcalinizou-se imediatamente esta solução ácida por adição de uma solução saturada de carbonato de potássio. A extracção com acetato de etilo e evaporação do extracto seco originou um xarope que consistia principalmente em 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonilmetil)-9-azabiciclo//3.3.1j7-nonan-3-ol. 0 xarope pode ser purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica e com uma eluição por hexano-acetato de etilo (30:70).

Exemplo 6

Tratou-se uma solução de 26,1 g de 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonilmeti1)-9-azabiciclo/T/.3.1J7-nonan -3-ol impuro em 250 ml de cloreto de metileno com um equivalente de ácido metanossulfónico (8,42 g). Concentrou-se a solução de cloreto de metileno para cerca de 35 ml e adicionou-se 9,5 ml de di-hidropirano conjuntamente com uma gota de ácido metanossulfónico. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente.

Verteu-se em seguida a mistura em uma solução saturada de carbonato de potássio e separou-se o produto por extracção com acetato de etilo.

A evaporação dos extractos de acetato de etilo secos originavam um xarope composto principalmente por éter tetra-hidropiranílico de 7-etoxicarbonil-9-(etoxicarbonometil)-9-azabiciclo/J 3.3.1 _7-nonan -3-ol. Este pode purificar-se por cromatografia de coluna utilizando gel de sílica e eluindo com hexano-acetato de etilo (20:80), Rf 0,7.

Exemplo 7

Tratou-se uma solução de 34 g de éter tetra-hidropiranílico de 7-etoxicarboni1-9-(etoxicarbonilmeti1)-9-azabicicio — -/(3.3.1 _7_nonan_3__oi em 8oo ml de tolueno anidro com 19 g de terc.-butóxido de potássio e aqueceu-se a mistura agitada à temperatura de 100°C duarnte 2 horas. Adicionou-se à mistura arrefecida 7,85 g de ácido fórmico anidro e filtrou-se o formato de potássio. Evaporou-se a solução de tolueno para se obter um xarope. Tratou-se o xarope com 300 ml de ácido clorídrico 5N e submeteu-se a solução agitada a refluxo durante a noite. Clarificou-se a mistura arrefecida por extracção com cloreto de metileno e evaporou-se a solução ácida aquosa até à secagem. Dissolveu-se o resíduo num pouco de água e tratou-se a solução com um grande excesso de solução saturada de carbonato de po23

tássio. A extracção da mistura resultante com acetato de etilo e a evaporação da solução de acetato de etilo seca originaram endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona sob a forma de um óleo que cristalizou por repouso. Converteu-se a abse no correspondente sal de canfossulfonato P.F. 178°C, utilizando um equivalente do ácido canforssulfónico em etanol.

Exemplo 8

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2 horas uma mistura agitada de ácido 1-metil-3-indazolilcarboxílico (0,31 g), 2 ml de cloreto de tionilo e 10 ml de clorofórmio. Evaporou-se o dissolvente para se obter um resíduo de cloreto de 1-metil-3-indazolilcarbonilo.

Tratou-se uma solução agitada de 395 mg de tetrafluoroborato de prata anidro em 10 ml de nitroetano anidro com uma solução de 475 mg de tetrafluoroborato de endo-hexa-hidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quino1izin-3(4H)-ona em 10 ml de nitroetano anidro à temperatura de -78° C. Adicionou-se lentamente uma solução de 340 mg de cloreto de 1-meti1-3-indazoli1 carbonilo em 5 ml de nitroetano anidro durante 1 hora e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura sobre 30 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. Filtrou-se a mistura obtida e separou-se o sólido que se lavou com acetato de etilo. Em se24

guida extraíu-se o extracto duas vezes como 2 x 20 ml de acetato de etilo e evaporou-se o dissolvente das fracções de acetato de etilo reunidas. Lavou-se uma solução do resíduo em 20 ml de acetato de etilo com 3 x 15 ml de água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente para se obter um resíduo. Purificou-se este resíduo por cromatografia em placa de sílica preparativa utilizando-se uma mistura de etanol/acetato de etilo (30:70) como eluente. 0 composto desejado, endo-hexa-hidro-8-(l-metil-3-indazolilcarboniloxi) -2,6-metano-2H-quino1izin-3(4H)-ona formou uma banda com um Rf de 0,35 e foi isolado por extracção com etanol/acetato de etilo (50:50).

Exemplo 9

Agitou-se à temperatura ambiente durante 5 minutos uma mistura de 1,84 g de ácido 4-quinolinocarboxílico, 25 ml de cloreto de metiieno e anidrido trifluoroacético e em seguida arrefeceu até 0° C. Adicionou-se lentamente uma mistura de 1,92 g de endo-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4)-ona, 1,2 g de ácido trifluoroacético, 25 ml de cloreto de metiieno e 20 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Eliminou-se o sólido presente por filtração e a 1ca1inizou-se o filtrado mediante adição de carbonato aquoso de potássio. Extraíu-se a solução alcalina resultante com acetato de etilo e secou-se e filtrou-se

o acetato de etilo. 0 dissolvente foi em seguida evaporado para originar um resíduo que se tratou com éter dietílico e cloreto de hidrogénio etéreo para se obter endo-hexa-hidro-8-(4-quinolinilcarboniloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona sob a forma de cloridrato com um P.F. de cerca de 302°C com decomposição após recristalização no seio de etanol.

Claims (5)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

A representa um átomo de oxigénio ou um grupo

H₂ , (H) (OH) OU N-OH;

B representa um grupo H₂, (H)(CH^) ou CH₂ ou um grupo de fórmula geral (H) (CH^r^R^) na qual R^ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo ^2-4 ^ou f°^rmain' considerados conjuntamente, um grupo tetrametileno, pentameti-27leno ou -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-;

R^ representa um grupo de fórmula geral em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ou fenil-alquilo Cj_₂ e R^_o representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo

C. alcoxi C. hidroxi, ciano ou -CONH_; e 1-4 1-4 2 a linha ondulada indica que a configuração do átomo de oxigénio como substituinte do anel pode ser endo ou exo; e dos seus sais de adição de ãcido ou de amónio quaternário aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:

a) para a preparação de compostos de fórmula geral na qual A' representa um átomo de oxigéneo ou uma molécula de hidrogénio e tem os significados definidos antes, de se fazer reagir um álcool de fórmula geral

-28/

OH na qual A' e a linha ondulada têm os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo, com um equivalente reactivo de um ácido de fórmula geral

R^COOH na qual tem os significados definidos antes;

ou

b) para a preparação de compostos de fórmula geral na qual A' e R^ têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um álcool de fórmula geral na qual A' e a linha ondulada tem os significados definidos antes, com um ãcido de fórmula geral R^COOH na qual tem os significados definidcs antes, sendo o referido álcool utilizado sob a forma de um sal derivado de um superãcido do álcool e na presença de um equivalente de um sal de um metal pesado do mesmo superãcido; sendo o referido ãcido utilizado sob a forma do cloreto ou brometo de ãcido correspondente ou do cloreto ou brometo de glioxililo correspondente; realizando-se a reacção no seio de nitroparafina como dissolvente e a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente durante um intervalo de tempo de até cerca de 24 horas.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preoaração de compostos de fórmula geral

B na qual

A representa um átomo de oxigénio ou um grupo , (H) (OH) ou N-OH;

B representa um grupo Η.,, (H) (CH^) ou CH^ ou um grupo de fórmula geral (H)(CH^NR^R^) na qual e R₄ representam, cada um, um grupo alquilo C₂_₄ ou formam, considerados conjuntamente, um grupo tetrametileno, pentametileno ou

-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-; e R^ representa um grupo de fórmula geral na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ou fenil-alquilo C^_₂;

e dos seus sais de adição de ãcido ou de amónio quaternário aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subs tituídos.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral na qual

A representa um átomo de oxigénio ou um grupo (H)(OH) ou -N-OH; e representa um grupo de formula geral na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ou fenil-alquilo e dos seus sais de adição de ãcido ou de amónio quaternário aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

4,- Processo de acordo com a ção de compostos de fórmula geral reivindicação 1, para a prepara na qual representa um grupo de fórmula geral

Rg na qual

Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j._₄ ou fenil-alquilo C₁_₂; e dos seus sais de adição de ácido ou de amónio quaternário aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da endo-hexahidro-8-(l-metil-3-indazolilcarboniloxi)-2,6-metano-2H-quinolizin-3(4H)-ona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,