HU204051B - Process for producing nexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3-(4h)-one derivatives - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgya eljárás hexahidro-8-hidroxi2,6-metano-2H-kinolizin heterociklusos karbonsavakkal képzett észtereinek előállítására.

Pontosabban, a találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható 5 savaddíciós és kvaterner ammóniumsőik előállítására; e képletben

Rí jelentése b képletű csoport vagy a általános képletű csoport, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 10 a hullámvonal azt jelöli, hogy az oxigén helyettesítő konfigurációja a gyűrűn endo vagy exo lehet Példák a fent említett 1-4 szénatomos alkilcsoportokra a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport Ha az általános szerkezeti képletben a hullámvonalat 15 egyenesre változtatjuk, azt jelenti, hogy a vegyületek konfigurációja endo. Az ilyen endo-vegyületekre utalhatunk transzként is. Hasonlóképp, az exo-vegyületekre hivatkozhatunk ciszként is.

A vegyületek előnyös csoportja az, ahol az észter 20 endo-helyzetben kapcsolódik a policiklusos gyűrűhöz.

A fent említett gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók a megfelelő savakkal, például szervetlen savakkal, ilyenek a sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav vagy foszforsav; szerves savakkal, 25 például szerves karbonsavakkal, ilyenek az ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, szalicilsav, 2-acetil-oxibenzoesav, nikotin- vagy izonikotinsav; szerves szulfonsavakkal, ilyenek a metánszulfon-, etánszulfon-, 2hidroxí-etánszulfon-, 4-toluolszulfon- vagy 2-naftalinszulfonsav, képzett nem toxikus sók. A kvaterner ammóniumsőkat alkil-halogenidekkel képezzük, mint például metil-klorid, metil-bromid, metil-jodid vagy etilbromid; vagy szulfát-észterekkel, mint például 4-toluolszulfonsav-metil-észter vagy 2-naftalinszulfonsavmetií- észter.

Néhány sajátságos példa a találmány körébe tartozó vegyületekre:

endo-hexahidro-8-(l-metil-3-indazolil-karbonil- 40 -oxi)-2,6-meíano-2H-kinoIizin-3(4H)-on, endo-hexahidro-8-(3-indazolií-karboniI-oxi)-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on.

A találmány szerinti vegyűleteket ügy állítjuk elő, hogy a (Π) képletű alkoholt, vagy annak reakcióképes 45 származékát egy (IH) általános képletű savval egyenértékű, reakcióképes vegyülettel reagáltatjuk; a képletben Rí jelentése a fentiekben megadott, majd kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet sóvá alakítjuk.

A savval egyenértékű, reakcióképes vegyületen a 50 megfelelő savklorid vagy -bromid, vagy a megfelelő glioxilil-klorid vagy -bromid, vagy karbonsav-imidazol értendő, amelyet egy alkalmas savhalogenid N,Nkarbonil-diimidazollal történő reakciója révén kapunk; vagy pedig bármely hasonló savszármazék, amely al- 55 kohollal, vagy egy alkohol reakcióképes származékával történő reakció során egyszerű karbonsav-észtert képez. Pontosabban, ha az alkoholban lévő -OH-csoport ekvatoriális (exo), akkor reagáltatható a megfelelő karbonsav-imidazollal, amelyet a savhalogenid és 60

Ν,Ν-karboml-diimidazol reakciójával kapunk. Másik megoldás szerint a sav szokásos eljárásokkal savkloriddá alakítható (pl. tionil-klorid), majd reagáltatható az alkohollal, vagy az alkohol alkálifémsójával, például lítiumsóval, amelyet úgy kapunk, hogy lítium-hidridet reagáltatunk az alkohollal tetrahidrofuránban.

Amennyiben a kiinduló alkoholban az -OH-csoport axiális (endo), átalakítható a megfelelő észterré is az alkalmas savkloriddal vagy -bromiddal való reakcióval; a reakciót egy megfelelő tercier bázis, például 4-dimetil-amino-piridin ekvivalensének jelenlétében végezzük, magas forráspontú inért oldószerben, például xilolban. Ebben az esetben azonban hosszas forralás (24-84 óra) szükséges 140 ’C vagy annál magasabb hőmérsékleten, így az eljárás nem lenne alkalmas olyan savhalogenidek felhasználására, amelyek nem stabilak a leírt körülmények között Ezért másik eljárás vált szükségessé az ilyen vegyületek előállítására. Ebben az eljárásban egy alkalmas savkloridot vagy -bromídot vagy glioxilü-kloridot vagy -bromidot nitroparaffin oldószerben olyan oldattal reagáltatunk, amely az alkohol szupersavsójából és ugyanezen szupersav nehézfémsőjának egyenlő mennyiségéből áll. A glioxilil-kloridot az eljárásban a leírtak szerint alkalmazhatjuk, mivel gyorsan dekarbonileződik az alkalmazott körülmények között. Magát a reakciót 1-24 óra alatt végezzük, -80 ’C és szobahőmérséklet (kb. 23 ’C) közötti hőmérséklet-tartományban. Példák a megfelelő szupersavakra, ahol M-H: MBF₄, MAsFá, MSbFe, MPFe, MTaFe vagy MNbFe, a megfelelő nehézfém (M) ezüst vagy tallium. Példák a nitroparaffin oldószerre a nitro-metán, nitro-etán, 1-nitro-propán és 2-nitro-propán.

A találmány szerinti vegyületek fájdalom csillapítására, különösen migrén, érrendszeri eredetű és vérrög által okozott (cluster) fejfájások, valamint trigeminusneuralgia kezelésére alkalmasak. Ugyancsak használhatók a rákellenes kemoterápiái szerekkel történő kezelésből eredő émelygés és hányinger csökkentésére.

Az akut migrénes görcsök kezelésére korábban a koffeinnel együtt beadható perifériális érszűkítőket, például ergotamint és dihidroergotamint használtak, láz- és fájdalomcsillapítót, például acetil-szalicilsavat vagy p-acetil-amino-fenolt; és/vagy hányás elleni szert, például ciklizint, metoklopramidot és tietil-perazint. J. B. Hughes arról számol be (Med. J. Aust, 2, No. 17. 580/1977), hogy az akut migrénes görcs azonnal megszüntethető (10 mg) metoklopramid lassú, intravénás beinjekciőzásával.

Úgy véljük, hogy az5-hidroxi-triptamin (5-HT) az a természetben előforduló anyag, amely valószínűleg a legnagyobb szerepet játssza a migrén patofiziolőgiájában. A legtöbb görcs során nagyobb mennyiségű 5-HT és metabolitja, 5-hidroxi-indol-ecetsav ürül ki a vizeletbe. Továbbá, a plazma és vérlemezke 5-HT koncentrációja gyorsan süllyed a roham kezdetekor, és alacsony marad a fejfájás tartama alatt. Ezenkívül a migrénes görcsök világosan összekapcsolhatók egyes betegek thrombopeniás időszakaival. Egyes javaslatok szerint a migrén szimptómás kezelésében az 5-HT tevé2

HU 204 051 Β kenységet blokkoló vegyületek lennének alkalmazhatók (J. R. Fozard, Nemzetközi Konferencia a Fejfájásról 1980, beszámoló az Advances in Neurology-b&n, Vol 33., Raven Press, New York, 1982).

Az ismert migrénmegelőző gyógyszerek, methysergide, propranolol, amitriptyline és chlorpromazine, igen eltérő gyógyászati aktivitással rendelkeznek, de valamennyi 5-HT D-receptor antagonista a migrén megelőzésére klinikailag alkalmazott dózisoknál. A metoklopramid hatékony 5-HT M-receptor antagonista és úgy találták (J. R. Fozard, mint fent), hogy az afferens érzőneuronokon jelen lévő M-receptor blokkolása szimptómás enyhülést jelent akut migrénes görcs esetén.

A (-)kokain és egyes rokon vegyületek - többek között pszeudotropil-benzoát (vagyis benzoil-pszeudotropin) és 3,5- diklór-benzoil-tropin - 5-HT receptor antagonista hatását írják le [J. R. Fozard és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 59, (1979) 195-210; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 326, (1984), 36-44]. A metoklopramidra, pszeudotropil-benzoátra, nor(-)kokainra és benzoil-tropinra meghatározott pA2 értékek 7,2,7,0,7,7, illetve 7,2, míg az ugyanezzel az eljárással a 3,5-diklór-benzoil-tropinra meghatározott pA2 érték 9,3 [J. R. Fozard és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 49, (1978) 109-112; J. R. Fozard, Naunyn-Schmidedeberg’s Arch Pharmacol., 326, (1984), 36-44]. Egy kettős vak klinikai vizsgálatnál a 3,5-diklőr-benzoil-tropin kezelés hatékonynak bizonyult akut migrénes görcs esetében [C. Loisy et al., Cephalalgia, 5, (1985) 79-82]. További tropin-észtereket írnak le az 5-HT M-receptorok blokkolására 7,7 és 13,6 közötti pA2 értékekkel Richardson és munkatársai, Natúré, 316, (1985) 26-131.

A jelen találmány szerinti vegyületek az 5-hidroxitriptamin (5-HT) M-receptorát blokkolják afferens érzőneuronokon, ezek közül néhány a fájdalom átvitelét segíti elő. Mint fentebb említettük, az ilyen M-receptorok blokkolása olyan mechanizmusnak tűnik, amellyel a migrén tünetei enyhíthetők. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek migrén kezelésére alkalmazhatók az említett M-receptorok blokkolására hatásos mennyiségben.

Ezenkívül az 5-HT M-receptorokat blokkoló vegyületek, beleértve a metoklopramidot, 3,5-diklór-benzoiltropint és (3alfa-tropanil)-lH-indol-3-karbonsav-észtert, igen hatékonynak bizonyultak kísérleti állatoknál a rákellenes kemoterápiás szerek által előidézett émelygés és hányinger megelőzésében [W. D. Miner és munkatársai, Brit. J. Pharmacol., 88, (1986) 374P; W. D. Miner és G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol, 88, (1986) 497-499; B. Costall és munkatársai, Neuropharmacology, 25, (1986) 959-961], Úgy vélik, hogy a citotoxikus gyógyszerek által okozott hányinger 5- HT M-receptor mechanizmust vált ki [W. D. Miner és G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, (1986) 497-499]. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a citotoxikus gyógyszerek által előidézett hányinger kezelésére, az említett M-receptorok blokkolására hatásos mennyiségben.

A vegyületek 5-HT-ellenes aktivitása úgy állapítható meg, hogy meghatározzuk pA2 értéküket izolált nyálszívóén a J. R. Fozard és munkatársai által leírt módon [Eur. J. Pharmacol., 59,195-210 (1979)]. A leírt módszernél annak az antagonistának a moláris koncentrációja van meghatározva, amely az 5-HT kétszeres ED50je hatását olyan mértékűre csökkenti, mintha nem lenne jelen antagonista. A pA2 érték az említett moláris koncentrációk negatív logaritmusa. Általában minél magasabb a pÁ2 érték, annál hatásosabb a vegyület. Ilyen irányú vizsgálat esetén, a találmány szerinti vegyületek pÁ2 értéke rendszerint kb. 8-10 között mozog.

E vegyületek 5-HT-ellenes aktivitását in vivő is meg lehet állapítani úgy, hogy mérjük a vegyületnek a patkányokba intravénásán befecskendezett 5-HT által kiváltott Von Bezold-Jarisch reflexre tett hatását, [ld. Paintal A. S„ Physiol. Rév., 53, 159-227 (1973); J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 326, (1984) 36-44]. Az átmeneti szívlelassulás oka megnövekedett afferens bolygóideg-aktivitás, amelyet a szívbe és szív köré befutó érzőidegek 5-HT általi stimulálása idéz elő.

Úgy tűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek 5-HT M-receptorral szembeni aktivitása igen szelektív. Ismereteink szerint az egyéb 5-HT receptorokkal és más spasmogénekkel - elsősorban karbakollal, fenil-efrinnel, hisztaminnal és kalciummal - szembeni hatásosságuk legalább három nagyságrenddel alacsonyabb, mint az 5-HT M-receptorokkal szembeni. így alkalmazásuk a migrén vagy citotoxikus gyógyszer által okozott hányinger kezelésében mellékhatások nélkül jár.

A találmány szerinti vegyületek különböző módokon vihetők be a kívánt hatás elérésére. Beadhatók a kezelendő betegeknek tisztán vagy gyógyászati készítmények formájában orálisan vagy parenterálisan, például bőr alá vagy intravénásán. Bevihetők inhalálás révén vagy kúp formájában. A bevitt vegyület mennyisége változó és bármilyen, a migrént enyhítő vagy citotoxikus hányinger ellen hatásos mennyiség lehet. A betegtől és a bevitel módjától függően a beadott vegyület mennyisége széles skálán mozoghat, adagonként kb. 0,01 mg/kg - 10 mg/kg között, rendszerint 0,033,0 mg/kg, a beteg testtömegére számítva. A vegyületek egységadagja például 0,5-100 mg, rendszerint 150 mg és előnyösen 3-30 mg vegyületet tartalmaz és naponta például 1-4 alkalommal vihető be.

Az „egységadag-formátum” ebben az esetben egyszeres vagy többszörös adagformát jelent, amely a hatóanyag-mennyiséget a hígító- vagy vivőanyaggal keverve vagy más asszociációban tartalmazza. Rendszerint egy vagy több, előre meghatározott egység szükséges egy gyógyászati alkalmazásra. Többszörös adagfoimák, például folyadékok vagy rovátkás tabletták esetében az előre meghatározott egység egy hányad, mint például 5 ml (teáskanál) folyadék vagy fél vagy negyed tabletta.

A jelen találmány szerinti sajátságos kiviteli formákat a gyógyszeriparban ismert módon állítjuk elő.

HU 204051 Β

Rendszerint egy vagy több, találmány szerinti aktív vegyületet tartalmaznak gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószenei keverve vagy más asszociációban. A hatóanyagot általában vivőanyaggal keverjük, vagy hígítószerrel hígítjuk, vagy kapszulázzuk, zacskóba, ostyába, papírba vagy egyéb tokba csomagoljuk. A vivő- vagy hígítőanyag lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag vivőanyagaként, hígítóanyagaként vagy közegeként szolgál. Megfelelő vivőanyagok vagy hígítószerek önmagukban ismertek. Uyen kiviteli fonnák előállításának leírása szerepel a Remington’s Pharmaceuticaí Sciences-ben, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

A találmány szerinti kiviteli fonnák enterálisan és paxenterálisan alkalmazhatók, a betegnek tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló alakban vihető be.

A találmány szerinti vegyületek migrén gyógykezelésére alkalmazhatók, más, különböző hatásmódú migrénellenes gyógyszerekkel kombinálva. Utóbbiak közé azok tartoznak, amlyeket megelőzésre alkalmaznak, például barbiturát, diazepam, chlorpromazine, amitriptyline, propranolol, methysergide, pizotifen, ciproheptadin, dihidroergotamin, klonidin; akut görcsökre alkalmazott gyógyszerek, mint érszúkítő szerek, például ergotamin és dihidroergotamin; fájdalomcsillapító/ gyulladásellenes szerek, például aszpirin, paracetamol és indomethacin; émelygés elleni szerek, például ciklizin, metoklopramid és tietil-perazin [ld. I. F. Fozard, /. Pharm. Pharmacol., 27, 297-321 (1975); J. R. Saper, J. Amer. Med. Assoc., 239, 480-484 (1978); J. R. Fozard, mint fent]. Példaképp említhető, hogy a találmány szerinti vegyületek igen jótékony hatásúak 3001200 mg aszpirinnel vagy 2-6 mg methysergiddel kombinálva, naponta beadva.

A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, amelyek azonban semmi esetre sem korlátozónk.

1. példa

160 g malonsav-dieíil-észtert 1,5 I száraz dimetilformamidban 0 ’C-on nitrogénatmoszférában oldunk. Kevertetés közben lassan hozzáadunk 30 g lítium-hidridet A hidrogénfejlődés megszűnése után (2 óra) lassan hozzáadunk 143 g cisz-l,4-diklór-2-butént és a keveréket szobahőmérsékletre hozzuk. 72 óra után a keveréket 1:4 étenhexán eleggyel hígítjuk és vízbe öntjük. A szerves réteget vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Bepárlás után 3-cikIopentén-l,l-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk, op.: 70-80 ’C/13,3 Pa, amely kis mennyiségű ~10%) 2-vinil-ciklopropán-l,l~ dikarbonsav-dietil-észtert tartalmaz.

A kapott 148,5 g nyers ciklopentén-diésztert hozzáadjuk egy oldathoz, amely 1333 ml 80%-os etanolban 118 g kálium-hidroxidot tartalmaz, a kevertetett oldatot 60-70 ’C-on tartjuk másnapig. Az etanolt ledesztilláljuk, a visszamaradó részt 107 ml cc. kénsav jéghideg oldatával - 274 ml vízben - kezeljük. A savas elegy 3*400 ml éterrel végzett extrahálása és a szárított éteres kivonatok bepárlása után disav marad vissza, amelyet monosawá dekarboxilezünk oly módon, hogy 1 órán át 170-180 ’C-on tartjuk olajos fürdőben. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk. Nyers 3- ciklopentén-l-kar5 bonsavat kapunk, op.: 68-73 ’C (133 Pa), amely gamma-vinil-gamma-butirolaktont tartalmaz. 300 ml vízben oldott 98 g kálium-karbonátot adunk hozzá, a keveréket éterrel extraháljuk a gamma-vinil-gamma-butirolakton eltávolítására. A vizes oldat megsavanyítása 10 és éterrel végzett extrahálása után tiszta 3-ciklopentén1-karbonsavat kapunk.

2. példa g 3-ciklopentén-l-karbonsav és nagyobb mennyi15 ségű tionil-klorid keverékét 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A felesleges tionil-kloridot ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot bepároljuk. 3-Cüdopentén1-karbonil-kloridot kapunk, op.: 52-58 ’C.

A fentiek szerint kapott savkloridot kevertetés köz20 ben lassan hozzáadjuk egy jéghideg oldathoz, amely 32 g piridint tartalmaz 150 ml etanolban. A keveréket további 1 óráig kevertetjük, az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és éterrel kezeljük. Az éteres réteget leválasztjuk, vízzel többször mossuk, majd szárítjuk. 25 Az éter ledesztillálása után 3-ciklopentén-l-karbonsavetil-észtert kapunk, op.: 62,5-66 ’C/1862Pa.

3. példa

84,6 g N-metil-morfolin-N-oxid, 1 g ozmium-tetro30 xid, 230 ml víz és 115 ml aceton oldatát 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. A kevertetett elegyhez igen lassan, legalább 8 órán keresztül, hozzáadunk 115 ml acetonban oldott 80 g 3- ciklopentén-l-karbonsav-etíl-észtert. A kevertetett elegyet 50 ’C-on tartjuk 2 35 órán át, a reakció befejeztéig (70:30 etil-acetáfhexán eleggyel végzett TLC-vel ellenőrizve). Nátrium-biszulfítot (10 g) adunk hozzá, a kevertetést további 15 percig folytatjuk, majd a keveréket Celiten átszűrjük. A szűrlet pH-ját 37 ml 12 N kénsav hozzáadásával 7-re 40 állítjuk be, az acetont ledesztilláljuk, a visszamaradó oldat pH-ját 13 ml 12 N kénsavval 2-re állítjuk be. Az oldatot 4*250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szárított etil-acetátos oldat bepárlása után 4-etoxi-karbonil-l,2ciklopentándiolt kapunk.

4. példa

85,4 g nátrium-perjodátot 500 ml vízben oldunk és kevertetés közben lassan hozzáadunk 690 ml tetrahidrofuránban oldott 69 g 4-etoxi-karbonil-l,2-ciklopen50 tándiolt. A reakció exoterm, hűtés szükséges. Két óra után a nátrium-jodát-csapadékot leszűrjük, az oldatot szobahőmérsékleten koncentráljuk a tetrahidrofurán nagy részének eltávolítására. A kapott vizes oldat tartalmazza a kívánt béta-etoxi-karbonii-glutáraldehidet 55 és közvetlenül felhasználható a következő reakció során.

400 g kálium-hidrogén-ftalát és 800 ml víz alkalmazásával szuszpenzíót állítunk elő. Kevertetés közben egymás után hozzáadunk 1200 ml vízben oldott 80 g 60 aceíondikarbonsavat, 400 ml vízben oldott 80 g glicin4

HU 204051 Β etil-észter-hidrokloridot, végül a fentiek szerint nyert béta-etoxi-karbonil-glutáraldehidet. A keveréket 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, ez idő alatt szén-dioxid fejlődik. A keveréket nagyobb mennyiségű vizes kálium-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és többször extraháljuk etil-acetáttal. A szárított etil-acetátos kivonatok bepárlása után szirupot kapunk, amely főként 7-etoxi-karbonil-9-(etoxi-karbonil-metil)-9-aza-biciklo[3.3.1]nonán-3-onbóláll.

5. példa

87,6 g 7-etoxi-karbonil-9-(etoxi-karbonil-metil)-9aza-biciklo[3.3.1]nonán-3-ont oldunk 750 ml etanolban, az oldathoz kevertetés közben kis részletekben 17 g nátrium-bór-hidridet adunk. A keveréket másnapig szobahőmérsékleten kevertetjük, az etanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk. Sósavat (2 M) adagolunk addig, amíg a keverék savassá nem válik. Ezt a savas oldatot azonnal meglúgosítjuk telített kálium-karbonát- oldat hozzáadásával. Etil-acetáttal végzett extrahálás és a szárított kivonat bepárlása után szirupot kapunk, amely főként 7-etoxi-karbonil-9-(etoxi-karbonil-metil)-9-aza-biciklo[3.3. l]nonán-3-olből áll. A szirupot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az elúciót 30:70 hexán:etil-acetát eleggyel végezve.

6. példa

26,1 g nyers 7-etoxi-karbonil-9-(etoxi-karbonil-metil)-9-aza-biciklo[3.3.1]nonán-3-olt oldunk 250 ml metilén-kloridban. Az oldathoz (8,42 g) egy ekvivalens metánszulfonsavat adunk. A metilén-kloridos oldatot kb. 35 ml-re koncentráljuk, hozzáadunk 9,5 ml dihidropiránt 1 csepp metánszulfonsavval együtt, a keveréket három órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután a keveréket telített kálium-karbonát-oldatba öntjük, a terméket etil-acetáttal végzett extrahálással leválasztjuk.

A szárított etil-acetátos kivonatok bepárlása után szirupot kapunk, amely főként 7-etoxi-karbonil-9-(etoxikarbonil-metil)-9-aza-biciklo[3.3.1]nonán-3-ol-tetrahidropiranil-éterbŐl áll. A termék szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítható, az elúciót 20:80 hexán: etil-acetáttal végezve, Rf 0,7.

7. példa g 7-etoxi-karbonil-9-(etoxi-karbonil-metil)-9aza- biciklo[3.3.1]nonán-3-ol-tetrahidropiranil-étert oldunk 800 ml száraz toluolban, az oldathoz hozzáadunk 19 g kálium-terc-butilátot, a kevertetett elegyet 2 órán át 100 ’C-on tartjuk. A lehűtött elegyhez 7,85 g száraz hangyasavat adunk, a kálium-formiátot leszűrjük, a toluolos oldatot bepároljuk, így szirupot kapunk. A sziruphoz hozzáadunk 300 ml 5 N sósavat, a kevertetett oldatot másnapig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött keveréket metilén-kloriddal végzett extrahálással derítjük, a vizes savanyú oldatot szárazra pároljuk. A visszamaradó részt kevés vízben oldjuk, az oldathoz nagy mennyiségű telített kálium-karbonát-oldatot adunk. A kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szárított etil-acetátos oldat bepárlása után endo-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-ont kapunk olaj alakjában, amely állás közben kikristályosodik. A bázist kámforszulfonsav egyenértéknyi mennyiségének etanolos oldatával kámforszulfonát sójává alakítjuk, op.: 178 ’C.

8. példa

0,31 g l-metil-3-indazolil-karbonsav, 2 ml tionilklorid és 10 ml kloroform kevertetett elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó rész l-metil-3-indazolil-karbonil-klorid.

ml száraz nitro-etánban 395 mg száraz ezüst-tetrafluor-borátot oldunk, kevertetés közben -78 ’C-on hozzáadunk 10 ml száraz nitro-etánban oldott 475 mg endo-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin3(4H)-on-tetrafluor-borátot. Egy óra alatt lassan hozzáadunk 5 ml száraz nitro-etánban oldott 340 mg 1-metil3-indazolil-karbonil-kloridot, majd a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 30 ml telített kálium-karbonát-oldatba öntjük. A kapott keveréket leszűrjük, az elválasztott szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. A szűrletét kétszer extraháljuk 2*20 ml etil-acetáttal, az oldószert ledesztilláljuk az egyesített etil-acetátos frakciókból. A visszamaradó részt 20 ml etil-acetátban oldjuk, 3· 15 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó részt szilikagél preparatív lemezen kromatografálással tisztítjuk, eluensként 30:70 etanol:etil-acetát elegyet használva. A kapott endo-hexahidro-8-(l-metil-3-indazolil-karboniloxi)-2,6-metano-2H-kinolizin-3 (4H)-ont, (Rf 0,35) 50:50 etanol: etil-acetáttal végzett extrahálással izoláljuk (2,62 g, 84%).

9. példa

1,84 g 4-kinoIin-karbonsav, 25 ml metilén-klorid és trifluor-ecetsavanhidrid keverékét 5 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 ’C-ra hűtjük. Lassan hozzáadjuk 1,92 g endo-hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on, 1,2 g trifluor-ecetsav, 25 ml metilén-klorid és 20 ml tetrahidrofurán keverékét. Ezt az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kapott lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos kivonatot szárítjuk és szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó anyagot éterrel és éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. Etanolból végzett átkristályosítás után kb. 302 ’C op.-ú (boml.) endo-hexahidro-8(4-kinolinil-karbonil-oxi)-2,6-metano-2H-kinolizin3(4H)-on-hidrokloridot kapunk.

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és kvatemer ammóniumsóik előállítására; e képletben

   HU 204051 Β

   Rí jelentése b képletű csoport vagy a általános képletű csoport, ahol R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a hullámvonal azt jelöli, hogy az oxigén helyettesítő konfigurációja a gyűrűn endo vagy exo lehet; azzal jellemezve, hogy a (Π) képletű alkoholt vagy annak reakciőképes származékát egy (Hl) általános képletű sav, reakcióképes származékával reagáltatjuk, az általános képletben Rj jelentése a tárgyi körben megadott, majd kívánt esetben egy kapott (Γ) általános képletű vegyületet kvatemer ammóniumsóvá vagy gyógyászati szempontból elfo5 gadható savval addíciós sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzál jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (ΙΠ) képletű savkloridszármazékát alkalmazzuk.