PT89464A

PT89464A - Processo para a estabilizacao de derivados de cefalosporina

Info

Publication number: PT89464A
Application number: PT89464A
Authority: PT
Inventors: Detlev Schwabe; Richard Leeb; Herbert Westenberger
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-01-18
Filing date: 1989-01-17
Publication date: 1990-02-08
Also published as: DK19489A; AU2853989A; DK19489D0; IE890126L; KR890011894A; EP0325112A1; CN1034670A; DE3801179A1; IL88957A0; ZA89332B; JPH01216996A; HUT49487A

Description

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Descrição referente ã patente de invenção de HOECHST AKTIENGESE-LLSCHAFT, alemã, industrial e co mercial, com sede em D-6230 Prank furt/Main 80, Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Detlev Schwabe, Richard Leeb e Herbert Westenberger, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A ESTABILIZAÇÃO DE DERIVA-DOS DE CEFALOSPORINA".

DESCRIÇÃO É conhecido que os derivados de cefalosporina tem frequentemente problemas de estabilidade. Por vezes a estabilidade pode ser melhorada, ainda que limitadamente, por cristalização. No caso de derivados de cefalosporina não cris talizãveis, como por exemplo o cefapirom, não foi possível conse guir-se ate ao presente uma estabilização, mesmo por secagem com pleta, protecção por gaz inerte ou evacuação. De acordo com as indicações dadas no Pedido de Patente Europeia com o numero de publicação 0169700 a adição de lactose amorfa â ceftazidima deve rã ter um efeito estabilizador.

Investigações mostraram que o efeito descrito na especificação EP-A-0 169 700 não foi observado na mistura de cefopirom com lactose amorfa.

Descobriu-se agora, surpreendentemen-• te, que a lactose, a glucose, a sacarose ou a galactose, mas es- λΤ

pecialmente a lactose, não sõ estabilizam o cefopirom mas também outros derivados de cefalosporina, se ambas as substâncias forem secas a partir de uma solução aquosa comum, enquanto que substân cias semelhantes como por exemplo a manite, sorbite, frutose e êter-derivados de ciclodextrina aceleram a decomposição. Este fe nómeno não poderia pois ter sido previsto, visto que os citados estabilizadores são menos inertes do que por exemplo a manite ou a sorbite. A invenção refere-se, pois, a um processo para estabilização de derivados de cefalosporina, o qual se caracteriza pelo facto de se secar uma solução comum contendo um derivado de cefalosporina como substância activa, e lactose, glucose, sacarose ou galactose como estabilizador, assim como a composições estáveis obtidas pela secagem de uma solução comum de um derivado de cefalosporina como substância activa e lactose, glucose, sacarose ou galactose como estabilizador.

As formas de composições contêm 1 ou mais dos citados estabilizadores. A secagem comum realiza-se por métodos correntes, como por exemplo por liofilização ou por secagem por pulverização. )Como dissolvente para as substâncias activas e o estabilizador salienta-se em particular a água.

Os derivados de cefalosporina apresen tam-se como compostos livres ou como sais. Consoante a solubilidade em agua e o pH resultante da solução, utiliza-se ou o composto livre, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo. Os derivados de cefalosporina apropriados são por exemplo cefotaxi-ma, cefopirom, ou também hidróxido de l-Zf(6R, 7R) -/2- (2-amino-4--tiazolil)-glioxilamidq7-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo^.2. o/octa-2-eno-3-il7-metil7"5/6/7/8-tetrahidro-quinolínio, sal in-2 terno, 7 -(Z)-(O-metiloxima), sulfato (também designado por HOE 111). No caso do composto HOE 111 e do cefopirom ê pois apropria do o composto livre (forma betaina) ou o seu sal de adição de ácido, e no caso da cefotaxima é apropriado por exemplo o sal de sódio.

As composições estáveis de acordo com

a invenção prestam-se por exemplo para a preparaçao âe composições injectãveis e para a preparação de composições para diagnõ^ tico.

Os ensaios/exemplos seguintes eluci- dam a invenção: td 'd td m ω ϋ iw ο 0) ·Η 'd a Η Ο r) (ti w fi m <d d ο 03 03 Q) υ Ο Μ Λ tf rH 03 03 Ο k tf ι—1 tf r—1 03 P •rl ti

k Ο ’ϋ ttí Ν Η ι—I Η Λ (ύ -Ρ 03 03 α) β ο Μ •ri a ο

IW Q) Ό 03 *ϋ β É3 Ο ϋ ο ítti ο* d ιΗ ο 03 (ti d Ο β Ο k Η a ν Ο ·ιΗ a Η (d 03 ο d tf - (d 03

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O o 0) 03

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H ο ítd tf Η 03 Ο a β ο α β o u H a o m tu o

I ϋ td A tf β o

i d k H tf Η O H

a o m (D Ο Η ϋ β Ο μ •Η a ο m ω υ β ο u •Η a ο m 03 ο β ο u Η a ο 03 υ β ο k Η a ο ω υ

+ tf H β ο μ •Η a ο m 03 υ I k O co

tf H β ο k Η a ο m 03 υ

Processo de Ensaio XI A simples mistura seca de lactose amorfa com cefopirom seco (por analogia com as indicações da especificação EP-A-0 169 700) não tem qualquer efeito estabilizador.

Composição

Cefopirom lg solução aquo sa liofiliza da

Cefopirom 1 g + Lactose lg solução aquosa comum, liofili-zada

Mistura de Cefopirom lg liofili zado + Lactose (amorfa) lg seca 95 73 %

Teor da sub£ tância acti-va depois de carregada 7 dias a +409 C, em % da composição não carregada

Processo de Ensaio III A proporção ponderai õptima para a estabilização da lactose rela tivamente ao derivado da cefalosporina no caso de cefopirom S de 1:1.

Composição: Cefopirom Cefopirom Cefopirom Cefopirom Cefopirom para cada lg caso, solução aquosa liofilizada ig + Lactose 250 mg ig + Lactose 500 mg ig + Lactose 1000 mg ig + Lactose 1500 mg teor da subs tância acti-va após car-ga por 3 meses â tempe- 87 % 91 % 92 % 95 % 95 % ratura ambiente ; em % da composi-. ção não car-. regada

Processo de Ensaio IV

Através de uma posterior adição de glicina ê possível um melhora mento do efeito estabilizador ; a glicina isoladamente sem a lactose não mostra qualquer efeito de estabilização.

Composição: so- Cefopirom lg + Cefopirom lg + Cefopirom Ig lução aquosa Lactose lg Glicina lg + Clicina lg liofilizada + Lactose lg

teor da substân cia activa apôs carga 7 dias a 95 % + 409C, em % da composição não carregada 81 % 96 % teor da substân cia activa apôs carga 1 mês a + 87 % 409C, em % da composição não carregada - 92 % Processo de Ensaio V 0 efeito de estabilização da lactose não ê influenciado pelo tipo de secagem da solução comum. Composição Cefopirom/Lactose 1:1, seco por pul verização a partir da solução aquosa Cefopirom seco zação a partir aquosa por pulveri-da solução Carga 2 meses de armaze nagem + 409 C 2 meses de armazenagem + 409 C

perda de conteúdo por decomposição 19 % 36 %

Solubilidade (avaliação a olho nu) apõs dissolução em agua h2° Límpido Turvo Cõr da solução (avaliação a olho nu) (apõs dissolução em água) Claro Acastanhado, cõr de chã Processo de Ensaio VI Estabilização de um outro derivado de cefalosporina com lactose Composição: solução aquosa liofilizada HOE 111 ig HOE 111 lg + Lactose lg Teor da substância ac-tiva apõs carga 3 meses à temperatura ambiente, em % da composição não carregada 82 % 92 % Composição: solução aquosa liofilizada Sal de sõdio da Cefotaxima Sal de sõdio da Cefotaxima lg + Lactose lg

Teor da substância ac-tiva apõs carga 3 meses a + 409C em % da compo- 72 % 80 % siçio não carregada

Claims

9- - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a composição obtida satisfazer a uma ou mais das seguintes condições: a substância activa e cefopirom, HOE 111 ou sal de sódio de cefotaxima, o estabilizador ê lactose, a proporção ponderai da substância activa para o estabilizador e de 1:1 está presente como estabilizador adicional, e a secagem ê realizada por liofilização ou por pulverização A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alemã, em 18 de Janeiro de 1988, sob ο η?, P 38 01 179.4. Lisboa, 17 de Janeiro de 1989. Λ Λ. .Τ.::.:-Γ:3Ι0;ΧΊ líiC.-ySTKifc: