PT89328B

PT89328B - Processo para a preparacao de novos derivados da adenosina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89328B
Application number: PT89328A
Authority: PT
Inventors: Brian Erams
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1993-08-31
Also published as: GB2212498B; RU2060996C1; AU612747B2; LU87414A1; IE883845L; CN1035295A; YU234188A; NL8803140A; FI885943A; FI90429C; PL158800B1; IL88765A; IL88765A0; EP0322242A2; KR890009967A; DK713488A; HU203364B; HUT48903A; ZA889593B; DK170894B1

Description

Descrição referente á patente de invenção de GLAXO GRCUP LJ Kl'2 EB, britânica, industrial e comercial, com sede em Ciar ges House, 6-12 Clarges Street London V/1Y 8DH, Inglaterra, (inventor: Brian Erains, residente na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS BA ADENOSINA E DE CQKPOSIÇOES EaRMáCEUticas que OS COUT&I.

Descrição

A presente invenção refere-se a ura processo para a preparação de novos derivados da adenosi. na e de composições farmacêuticas que os contêm referindo ainda a sua utilização em medicina. Ezi particular, a invenção refere-se a compostos que actua como inibidores da lipolise.

Assim a presente invenção proporciona compostos com a fórmula (I):

H>í

(I) na qual R representa um anel ciclopentilo substitui cl o por uíe grupo hidróxi e opcionalmente substituído por um grupo alquilo » ^e seus sais e solvatos.

Deve notar-se que^quando o grupo R conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, então a invenção inclui todos os diastereoisomeros resultantes e suas ‘misturas.

Exemplos particulares do grupo R incluem 2-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxi-2-metilciclopentilo e 3-hidroxiciclopentilo.

Quando o grupo R é substituído por um grupo alquilo 0^_^, é preferível que este seja um grupo alquilo (por exemplo metilo).

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos com a fórmula geral (I) incluem sais de adição de ácido derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como sulfatos, fosfatos, benzoatos, canforsulfonatos, jo-toluenossulfonatos, metanossulfonatos, sulfamatos ascorbatos, tartaratos, citratos, maleatos, salicilatos, fumaratos, succinatos, lactatos, glutaratos, glutaconatos, acetatos ou tricarbalilatos. Os solvatos podem ser, por

exemplo, hidratos.

Una classe particularmente preferida de compostos com a formula (I) é aquela em que R representa um grupo 2-hidroxiciclopentilo ou 2-hidroxi-2-metilciclopentilo.

Os compostos preferidos de acordo com a invenção são:

Ν-Λ (IS,trans)-2-hidroxiciclopentil/adenosina (IR, trans)-2-hidroxiciclopentil7adenosina, e suas misturas,

N-(cis-2-hidroxiciclopentil)adenosina,

N-(2β-hidroxi-2-hidroxiciclopentil)adenosina, e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

Os ensaios em animais mostraram que os compostos de acordo com a invenção são inibidorea da lipolise isto e eles diminuem as concentrações de ácidos gordos livres no plasma. Os compostos podem assim ser usados no tratamento de hiperlipidemias. Além disso, como consequência da sua actividade anti-lipolítica, os compos. tos têm a capacidade de diminuir os teores elevados de glicose e cetonas no sangue e podem ter assim valor no tratamento da diabetes. Dado que os agentes anti-lipolíticos têm actividade hipolipidémica e hipofibrinogenémica, os compostos podem também apresentar actividade anti-ateroscleròtica.

A actividade anti-lipolítica dos compostos preparados de acordo com a invenção foi demons.trada pela sua capacidade para diminuírem a concentração de ácidos gordos nâo-esterificados (NEFA) em ratos em jeΛ jum com regime de administração oral.

Além do seu efeito anti-lipolítico, os compostos da invenção podem afectar independentemente a função cardíaca reduzindo o ritmo e condução cardíacos. Os compostos também podem ser utilizados no tratamento de várias doenças cardiovasculares, por exemplo arritmias car díacas, particularmente apbs enfarte do miocárdio, e angina de peito. Os compostos podem também inibir a libertação de renina e terem assim utilização no tratamento da

Λ hipertensão e deficiência cardíaca. °s compostos podem também ser úteis como agentes CNS (por exemplo hipnóticos, sedativos, análgesicos e/ou anti-convulsivos).

fl-ssim, a invenção proporciona um composto com a fórmula (i) ou um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável para utilização no tratamento de seres humanos e animais que sofram de uma doença em que exista vantagem de diminuir a concentração no plasma de ácidos gordos livres e/ou refuzir o ritmo e condução cardíac os.

hum aspecto adicional, a invenção refere um método de tratamento de um ser humano ou animal cue sofra de uma doença e... que exista vantagem de diminuir a concentração no plasma de ácidos gordos livres e/ou reduzir o ritmo e condução cardíacos, que compreende a administração ao paciente de urna quantidade eficaz de um composto com a fórmula. (I) ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitáveis.

Deve notar-se que a referência ao tratamento inclui a profilaxia bem como o alivio dos sintomas estabelecidos.

Num aspecto ainda adicional, a invenção proporciona urna composição farmacêutica que compre, ende, corno ingrediente activo, pelo menos ura composto com a fórmula (I) ou ura seu sal ou solvato fisiologicamente /1

aceitáveis cm associação com ur. veiculo e/ou -.xia exoipiente farmacêutico. Sssas composições pode*.;, ser formuladas de modo convencional utilizando um ou mais veículos ou excipientes f isiolo^icemeate aceitáveis.

As composições de acordo com a invenção poderá ser formuladas para administração oral, bucal, parentòrica ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação. A administração oral é a preferida.

Uma dose proposta dos compostos da invenção para administração ao homem (com aproximadamente 70 Kg de peso corpóreo) é de 2 mg a 2g, preferivelmente 1 0 ag a lg, do ingrediente activo por unidade de dose, que pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes ao dia. Deve notar-se que pode ser necessário efectuar variações de rotina á dosagem, dependendo da'idade e condição do paciente. A'dosagem também dependerá da via de administração.

I-*/ ’ '· ”»---

Num aspecto ainda adicional a invenção também proporciona a utilização de tua composto com a formula (I) ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tra tamento de pacientes humanos ou animais que sofram de una doença em que haja vantagem em reduzir os teores de ácido gordo livre no plasma e/ou reduzir o ri tino e condução cardíacas. Os compostos da invenção com a formula (I) e seus sais e solvatos fisiologicanente aceitáveis podem ser pre parados por processos descritos a seguir, e esses processos constituem um aspecto da invenção. Na seguinte descrição o grupo R é como definido para os compostos com a fórmula (I) a não ser que se diga o contrário.

De acordo com um primeiro processo geral (A), pode preparar-se uin composto com a fórmula (I) fazendo-se reagir um composto com a fórmula (II):

na qual L representa ura grupo substituível tal como um áto mo de halogeneo (por exemplo .um átomo de cloro) ou um grupo trimetilsililoxi, ou um seu derivado protegido, com um composto cora a fórmula RNH? ou ura seu sal ou derivado prote f gido, era condições básicas, seguido quando necessário da remoção de quaisquer grupos protegidos como descrito, por exauplo, no processo (D). Os compostos cora as fórmulas (II)'^RRÍÇ^podera ser protegidas, por exemplo como descrito a seguir. Assim, um composto con a fortnula (II) pode ser protegido por exemplo, como derivado de isopropilideno, tribenzoilo ou triacetilo, e um composto con a fórmula RNRp pode ser protegido, por exemplo como derivado de N-benzilo.

A reacção pode ser conveni enteai ente efectuada na ausência ou na presença de um solvente tal como ura álcool (por exemplo ura alcanol inferior tal como propan-2-ol ou t-butanol), ura éter (por exemplo tetra hidrofurano ou dioxano), uma amida substituída (por exemplo diraetilformamida), um hidrocarboneto halogenado (por #

exemplo cloroformio) ou acetonitrilo, preferivelmente a

A uma temperatura elevada (por exemplo até á temperatura de refluxo do solvente) na presença de ura absorvente de ácido adequado, por exemplo bases inôrganicas tais como trietilamina, diisopropiletilaraina ou piridina, ou óxidos

- 6 de alquileno tais couo óxido de etileno ou óxido de propileno.

Os compostos com as formulas (II)

X e RNH2, e seus derivados protegidos, sâo ambos compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos convencionais, por exemplo como descritos a seguir.

Be acordo com outro processo geral (B), pode preparar-se um composto com a fórmula (I) rearranjando um composto com a fórmula (III):

(III) ou um seu derivado protegido, aquecendo na presença de uma base tal como um hidroxido de metal alcalino (por exemplo hidroxido de sódio) ou um carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio) e convenientemente num solvente tal como um álcool aquoso (por exemplo etanol), seguiΛ do quando necessário da remoção de qualquer grupos protegidos. A reacção pode ser convenientemente efectuada a uma temperatura na gama de 50 a 100°C.

Os compostos cora a fórmula (III) e seus derivados protegidos podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (IV):

(TV) ou um seu derivado protegido, com uma base forte tal como um reagente de Grignard (por exemplo cloreto de isopropil. magnésio), seguido pela reacção com um agente de alquilação susceptível de introdução do grupo R desejado,tal como uma halohidrina ou um epóxido apropriados. Assim, por exemplo, quando R é um grupo 2-hidroxiciclopentilo, este composto pode ser o óxido de ciclopenteno.

Os compostos com a fórmula (IV) e seus derivados protegidos são ambos compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos convencionais.

De acordo com outro processo geral (C), pode preparar-se um composto com a fórmula (I) hidro genando um composto com a fórmula (V):

(V) na qual X representa um atomo de hidrogénio e R' representa um anel de oiclopentilo substituído por um grupo hidroxi e opcionalmente substituído por um grupo alquilo C-^_g, ou X representa um átomo de cloro e R' representa o grupo R como definido previamente, ou seu derivado protegido, seguido quando necessário da remoção de qualquer dos grupos protegidos. Quando X representa um atomo de cloro, a hidrogenaçâo., é. efectuada na presença de um absorvente de ácido tal como acetato de sódio.

A hidrogenaçâo de acordo com o pro cesso geral (C) pode ser efectuada por processos convencionais, por exemplo usando hidrogénio ha presença de um catalisador de metal nobre (por exemplo paládio, níquel de Raney, platina ou ródio). 0 catalisador pode ser suportado era, por exemplo carvão ou alumina, ou pode ser usado alternativamente um catalisador homogéneo tal como cloreto de tris(trifenilfosfina) ródio. A hidrogenaçâo poderá ser efectuada num solvente tal como um álcool(por exemplo’metanol ou etanol), ura éter (por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano), um éster (por exemplo acetato de etilo) ou água, ou uma mistura de solventes (por exemplo mistura dedois ou mais dos solventes mencionados), a uma temperatura na gama de -20 a +100°C, e a uma pressão de 1 a 10 atmosferas.

I

Os compostos com a fórmula (V) na qual X representa um átomo de hidrogénio e seus derivados pro tegidos podem ser preparados, por exemplo fazendo reagir ura composto com a fórmula (II) ou os seus derivados protegidos com um composto com a fórmula R’NHg na qual R' é como definido previamente ou um seu sal, usando as condições descritas no processo (a) .

Os compostos com a fórmula (V) na qual X representa um átomo de cloro podem ser preparados, por exemplo, por ura processo análogo ao processo (A), por exemplo pela reacção de 2,6-dicloropurino-B-D-ribósido ou um seu derivado protegido, com um composto com a fórmula RNl·^ ’ ou um seu sal ou derivado protegido, com um composto com a fórmula RNf^, ou um seu sal ou derivado protegido, usando as condições descritas no processo (A).

Deve notar-se que nas transformações acima referidas pode ser necessário ou desejável proteger qualquer dos grupos sensíveis no composto em questão para se evitar reacçÕes laterais não desejadas. Por exemplo, pode ser necessário proteger os grupos hidroxilo num composto com a fórmula RUI·^.

Exemplos de grupos hiuroxilo protegidos adequados incluem grupos acilo (por exemplo grupos hidrocarbilcarbonilo tais como acetilo, benzoílo, pivaloilo e octanoilo), alquilo (por exemplo metilo, t-butilo e metoximetilo) aralquilo (por exemplo benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo e jg-metoxifenildifenilmetilo) e sililo (por exemplo trialquilsililo tal como t-butildimetilsililo). Em adição, dois grupos hidroxilo adjacentes podem ser protegidos com um grupo alquilideno (por exemplo isopropilideno) ou com um grupo disiloxanoilo (por exemplo 1,1,3,3-tetraisopropildisilox-1,3-diilo). Os derivados protegidos particularmente convenientes dos compostos ccrn as fórmulas (II), (III), (IV) e (V) são os derivados de isopropilideno, triacetilo, tribenzoilo e tri-t-butildimetilsililo.

-10 Assim .ie acordo com outro processo geral arar-ec um composto oom a fór ,ula (I) removendo doe grupos protegidos do um derivado protegido do ca·.! a fóraula (I). A desprotecçâo pode ser efectuac onvenc ionais tais cario descritas em in Organic Synthesis, ^or T.W. C-reene 1961).

or c omposto da usando técnicas Protective groups (john Wiley & Sons

Assim, por exemplo, os grupos protectores de OH uodem ser removidos usando metanol na presença de uma base tal como carbonato de potássio, jt-butilamina ou amoníaco. Pode ser removido uti grupo isopropilideno por hidrólise ácida catalisada (por exemplo usando ácido trifluoroacético ou sulfárico). Os grupos t-butildimetilsililo podem ser removidos por hidrólise alcalina (por exemplo usando hidróxido de sódio metanol). Pode clivar-se um grupo N-benzilo por hidrogenólise na presença de um catalizador (por exemplo paládio ou carvão), por exemplo como descrito no processo (C). Podem remover-se um grupo N-acilo (por exemplo um grupo acetilo) ou um grupo trimetilsililo em condiçSes ácidas ou básicas (por exemplo usando ácido clorídrico diluído ou hidróxido de sódio).

diasfereoisómeros específicos do compodem ser obtidos por processos conpor síntese de uru material assimétriOs posto com a fórmula (I) vencionais por exemplo, co apropriado usando qualquer dos processos descritos anteriormente, ou quando apropriado pela separação de uma mistura de isóineros do composto com a fórmula (I) por meios convencionais por exemplo por cristalização fraccionada ou cromatografia.

li.

Nos processos gerais descritos acima, os compostos com a formula (I) podem ser obtidos na forma de uin sal, convenientemente numa forna de ura sal fisiologicamente aceitável. Deve notax^-se, contudo, que esses sais podem ter valor cono intermediários na preparação de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (l). Quando desejado, esses sais podem ser convertidos para as bases livres correspondentes usando processos convenoio nais.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos coe a fórmula (I) podem ser preparados fazendo-se reagir um composto com a fórmula (I) coi.i um ácido ou base apropriado na presença de um solvente adequado tal cotio acetonitrilo, acetona, clorofórmio, acetato de etilo ou um álcool (por exemplo metanol, etanol ou isopropanol).

Os sais fisiologicamente aceitáveis podem também ser preparados de outros sais, incluindo outros sais £lsiologioamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I), usando processos convencionais.

A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes intermediários e Exemplos. Os extractos orgânicos sâo secos, quando’indicado, em sulfato de sbdio anidro, a cromatografia de camada fina (t.l.c.) é efectuada em síli ca. A cromatografia de coluna é efectauda em sílica (Merck 7734) a nâo ser que se indique o contrário e a sílica era que a mistura de reagentes foi absorvida é também Merck 7734 a nâo ser que se indique o contrário. A cromatografia rápida de coluna (FCC) foi efectuada em silica (MercK 9385). A florisil é de 60-100 malhas (obtida de BDH). Utilizaram-se as seguintes abreviaturas: Sistema A-diclorometano: :etanol:O,88 éoluçâo de amoníaco; Sistema B-acetato de etilo: metanol; DEA- N,N-diisopropiniletilamina; THF-tetrahidrofurano. Os espectros ^H-RMN foram obtidos a 250 MHz para soluções diluídas em sulfóxido de dimetilo.

Intermediário

Ácido 3-aza-2-oxabiciclo/^r~2,2,17heptano-3-carboxílico, éster de (fenilmetilo)

Agitou-se azodicarbonamida (5,0 g) com uma solução de hidróxido de potássio (7,0 g) em água (12 ml) a 4°C. Depois da agitação em banho de gelo durante lh, dilui-se a mistura com águ.a/gelo (30 ml) e filtrou-se a solução. Diluiu-se o filtrado com etanol (100 ml) frio (2°C) e o sólido resultante foi separado por filtração, lavado com etanol, metanol e éter para se obter o azodicarboxilato de potássio (6,9 g). Este produto foi em seguida misturado com áçido 3-aza-2-oxabiciclo_d/~2.2.1/hept- 5-eno-3-carboxílico, éster de (fenilmetilo) (0,82 g) em piridina seca (60 ml), e adicionou-se o ácido acético (2,02g) com agitação á temperatura ambiente. Passada uma hora adicionou-se mais uma porção de ácido acético glacial (2,02 g) e a mistura reaccional foi agitada durante 15,5 h. A mistura foi evaporada^a.'.pr-as-sao reduzida. Adicionou-se em seguida mais ácido acético para eliminar a cor amarela restante do percursor de diimida. 0 resíduo foi repartido entre ácido cítrico 0,5 I>í (75 ml) e acetato de etilo (75 ml) e separaram-se as fases orgânicas, secaram-se e concentraram-se em vazio. 0 resíduo foi purificado por FCC eluindo com acetato de etilo:ciclohexano (1:2) para se obter o composto do titu lo (0,69 g) como óleo.

T.l.c (ciclohexano:acetato de etilo, 2:1) Rf 0.25.

Intermediário 2

Ácido N-(cis-3-hidroxiciclopentil)carbâmico, éster de (fenilmetilo)

Adicionou-se uma solução de ácido 3-aza-2-’ôxabiciclo/f2.2. l/heptano-3-carboxílico, éster de (fenilmetilo) (0,5 g) em ácido acético glacial (0,5 ml) a uma suspensão agitada de zinco en pó (0,35 g) numa mistura de

- 13 '‘-'Λ .J, ácido acético e águ.a (1:1: 4 ml), e agitou-se a mistura a 60°C durante 7,5 h. Adicionou-se mais pó de zinco (0,14 g) e ácido acético (1 ml) e continuou-se a agitação durante mais 16, 5 h. Depois do arrefecimento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o excesso de zinco foi lavado com ácido clorídrico 210 (20 ml). 0 filtrado combinado e as lavagens foram neutralizadas com carbonato de sódio a 8% e extraído em acetato de etilo (3^30 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados cpm solução salina (30 ml), secos e concentrados em vazio. A purificação por FCC eluindo com acetato de etilo: ciclohexano (1:1) produziu um óleo (120 mg) que solidificou e foi recristalizado de ciclohexano para dar o composto do Título (70 mg), p.f. 62-63°C₀

Intermediário 3

Acido trans-N-/Ó~3-(formiloxi)ciclopentil7carbâmico, éster de (fenilmetilo)

Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,78 g) a uma solução agitada de ácido N-(cis-3-hidroxiciclopentil)carbâmico, éster de (fenilmetilo) (1,19 g), trifenilfosfina (2,68 g) e ácido fórmico (0,47 g) em THF (65 ml) em azoto á temperatura ambiente. Agitou-se a solução resultante durante 2h, e concentrou-se para se obter um resíduo que foi agitado em éter (20 ml) a cerca de -10°C era azoto durante lh. Diluiu-se a mistura com ciclohexano (20 ml), e o sólido foi separado por filtra çao e lavado com éter:ciclohexano (1:1; 3* £a. 20 ml). Concentraram-se o filtrado as lavagens combinadas, e o resíduo resultante foi purificadopor FCC eluindc c ra acetato de etilo:ciclohexano (2x3) para se obter o con.msiio de título (1,18 g), p.f. 45-4ô°C.

Ir; ter·_?_e diário 401oridrato de Trans-3-aminociolo.>erit anol

Agitou—se una solução lo ácido trans N-^õ-CforrailoxiJciclopentil/carbânico, éster de (fenilmetilo) (1,1 g) em etanol (40 nl) con carboneto de potássio (0,25 g) á temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi em seguida filtrada e concentrada em vazio. Dissolveu-se o semi-sólido resultante em acetato de etilo (50 ml), filtrou-se e o filtrado foi concentrado em vazio para se obter um sólido que foi hidrogenado em etanol (50 ral) cora paládio a 5% em carbono (200 rag) como catalisador á pressão de uma .atmosfera durante 20 h„ 0 catalisador foi então mudado para < paladio a 5% em carbono (200 mg) e a hidrogenaçâo foi conΛ tinuada durante mais 20 h. Filtrou-se a mistura reaccional e o filtrado foi concentrado era vazio. Purificou-se o resíduo por FCC eluindo com o Sistema A (40:10:1) para se obter um óleo (0,26 g) que foi diluído com etanol (40 ml), aciç|ifi,caflím-C:om cloreto de hidrogénio etanólico 31.1 e concentrado em vazio para se obter o composto era título (0,34 g). T.I.c. (Sistema A, 40:10:1) Rf 0,1o

Intermediário 5

1,6-Dihidro-l-(trans-2-hidroxiciclopentil)-6-iraino-9-/^£ 2, 3,5-tris-0-(1,1-dimetiletil)dimetilsilil/-fl-D-ribofuranosíi7- 9H-purina

Adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (solução 2,0 12 era THF, 1,23 6 ml) a uma solução gelada de 2', 3', 5’-tris-0-/~(dimetiletil)dimetilsilil/adeno sina em THF seco (20 ml). Depois de agitado durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de óxido de ciclopentano (0,206 g) em THF seco (5 ml), e a solução foi aquecida sob refluxo durante 3 dias. Adicionaram-se acetato de etilo (50 rnl) e água (50 ml) as fases foram separadas. Lavou-se com água (50 ml) a fase orgânica, secou-se e evaporou15 -

-se a pressão reduzida. A purificação do resíduo por crouie.tografia de coluna eluindo con o Sistema A (000:40:12) proaaziu o com ..0¾ to do título como lv.ií-, espuma (0, 56 g) T.I.c. (Sit-tema A, 800:40:1) Rf 0,54.

Intermediário 6

N-/X1S, trans)-2-hid??oxiciclopent 11/-2! , 3 '-&-// 1-metiletilideno/adenosina

Agitou-se e aqueceu-se em refluxo em azoto durante 20 horas una mistura de 6-cloro-9-/~2',3'-0(l-metiletilideno)-^-D-ribofuranosil/purina (25,0 g), ΌΞΑ ('29,67 g) e clorofórmio (250 ml). Arrefeceu-se a solução resultante a cerca de 20°C e lavou-se coro ácido cítrico aquoso llví (2x150 ml). Extrairam-se as fases aquosas combinadas com clorofórmio (2x100 ml). Concentraram-se as fases orgânicas combinadas a pressão reduzida para se obter uma espuma. Adicionou-se acetato de isopropilo (750 ml) á espuma' '^'co^ceritrou- se a solução resultante para 500 ml a pressão reduzida para se obter uma suspensão que foi arrefecida para 5°C. Isolou-se o sólido por filtração, lavou-se com acetato de isopropilo (2x250 ml) e secou-se em vazio a 40°C para se obter o composto do título, (24,8 g), p.f. 177-178°C.

Intermediário 7 2',3’,5'-Tri-O-acetil-N-/^-(lS-trans)-2-hidroxiciclopentil7 adenosina ~

Aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas uma mistura de 2’, 3’, 5'-tri-O-acetil-6-cloropurino-/>-D-ribósido (1,06 g), cloridrato de (IS,trans)-2-aminociclopentanol (0,41 g) e bicarbonato de sódio (0,50 g) em isopropanol (12 ml). Evaporou-se a mistura e o resultado, digo o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com o Sistema B (50:1) para se obter o composto do tí16 -

talo (0,71 g) como vidro. T.I.c. (Sistema B, 50:1) Rf 0,21

Intemediário 8

N-/31-S, trans)-2-hidroxiciclopentil__7-N-(fenilmetil) gdenosina

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo em azoto durante 7 dias uma mistura de 6-cloropurino-β -D-ribósido, (688 mg), (15, trans-2/^-(fenilmetil)amino_7ciclopentol (516 mg) e DEA (0,67 g) em isopropanol (20 ml). Absorveu-se em seguida a mistura em sílica e purificou-se por cromatografia de coluna eluindo com o Sistema A (75:8:1) para se obter uma espuma (0,86 g) que foi repurificada por cromatografia de coluna eluindo com acetato de etilo:etanol (4:1) para se obter gm óleo (700 mg). Dissolveu-se este produto em acetato de etilo (10 ml) e deitou-se a solução resultante em ciclohexano (30 ml) para se obter o composto do título (597 mg) como sólido.

T.I.c. (Sistema A. 75:8:1) Rf 0,21.

Intermediário 9

N-(cis-2-Hidroxiciclopent-4-enil)adenosina

Aqueceu-se sob refluxo durante 22 horas uma mistura de 6-cloropurino-β -D-ribósido (2,01 g), cloridrato de cis-2-hidroxiciclopent-4-enilamiba (1,42 g), DEA (3,19 g) e isopropanol (100 ml). Absorveu-se a solução resultante em sílica e purificou-se por cromatografia de coluna eluindo com o Sistema B (5:1) para se obter o composto do título (1,7 g) como espuma.

T.I.c. (Sistema A, 5o:8:l) Rf 0,11.

Análise Determinada 0 49,5; H 5.6; N 18,9;

^C15^H19^N5°5- ^ο·9Η₂Ο requer C 49.3; H 5.7; N 19-2%

Intermediário 10

- 17 2-Oloro-N-₍/(-S, trans)-2-hidroxiciclopentil 7adenosina

Agitou.-se e aqueceu-se sob refluxo durante 5,5 horas una mistura de 2,6-dicloro-9-(2',3^,,5^l-tri-O-benzoil-p -D-ribofuranosil-9H -purina (1,68 g), cloridrato de (13, trans)-2-a.;inooiclopentanol (380 mg) e DEA (1,4 ml) em isopropanol (25 ml). Concentrou-se a mistura em vazio e tratou-se uma solução do resíduo em metanol (25 ml) com amoníaco aquoso (2 ml). Agitou-se a mistura resultante durante 16 horas e em seguida concentrou-se em vazio. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com o Sistema A (75:8:1) para se obter uma espuma (570 mg). Dissolveu-se este produto em acetato de etilo (10 ml) e deitou-se a solução resultante em ciclohexano (80 ml) para se obter um sólido. Combinaram-se o sólido e o licor de cristalização, concentrou-se em vazio e dissolveu-se o resíduo em amoníaco etanólico (10 ml). Deixou-se a solução em repouso durante 4 dias e em seguida concentrou-se em vazio para se obter um óleo (570 mg) que foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com o Sistema A (50:8:1) para se obter o composto do título (212 mg).

Ex emolo 1

- - - - A

N-/~IS, trans)-2-Hidroxiciclopentil_7,.denosina

Aqueceu-se sob refluxo em isopropanol (100 ml) contendo DEA (3,37 g) durante 18 horas orna mistura de cloridrato áe 6-oloropurina-β -D-ribósido (2,87 g) e cloridrato de (lS-trans)-2-aminociclopentanol (1,38 g). Adicionou-se sílica (20g) a solução arrefecida e evaporou-se a suspensão a _eressão reduzida. Adicionou-se o suporte seco a uma coluna de gel de sílica (250 g) e eluiu-se con o Sistema B (9:1). Recolheram-se os eluatos adequados e evaporaram-se a pressão reduzida obtendo-se um pó branco. A cristalização de acetato de etilo e metanol produziu o composto cio título

como pó branco (2,3 g), p.f. 163-164°C.

T.l.c. (Sistema B, 9:1) Rf 0,23Exemplo 2 (lZR-txans)-2-Hidroxiciolopent:l1_J7e denosin?.;

Aquecei;.-se sob refluxo em 'isouronanol (130 ml) contendo ΌΕΑ (3,87 g) durante 18 horas uma mistura de b-cloropurino-^-D-ribósido (2,87 g) e cloridrato de (IP, trans)-2-aj.iinociclopentanol (1,33 g). Oepositou-se um pó, durante o arrefecimento, que foi separado por filtração, lavado com procan-2-ol (50 ml) e seco em vazio para se obter ¹o composto do título (2,35g), p.f. 235-23b°C.

T.l.c. (Sistema B, 9:1) Rf 0,23.

Exemplo 3

N- (2 - Hi droxi-2-metilciclopentil)adenosina

-------.-----·|.,··.~^ =--Aqueceu-se sob refluxo durante 24 horas uma mistura de 6-cloropurino-β -Ώ-ribósido (1,0 g) e cloridrato de trans-2-amino-1-me t ilc ic1o oentanol (0,55 g) em isopropanol (50 ml) contendo OEA (1,35 g).

A suspensão foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia de coluna eluindo com o Sistema B (9:1) para se obter um ρό. A cristalização de acetato de isopropilo e metanol produziu o composto do título (O,75g). T.l.c. (Sistema 3, 9:1) Rf 0,35.

Análise Encont. C 50.9, H 6.6, N 18.0 ^C16^H23^N5°5’^O,IG5^H1O°2·⁰·^{75 H}2° ^re8uer. C 51,1, H 6.5, N 18.05%

Exemplo 5

N-(cis-2-Hidroxiciclopentil)adenosina

Agitou-se uma mistura, de II-(cis-2-hidroxiciclopentia-4-enil)edenosidna (1,6 g), 5/ de platina em carvão (0,3 g) e etanol (80 ml) na presença de hidrogénio durante 20 h. Filtrou-se a mistura resultante e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em metanol (50 ml) e evaporou-se a solução para se obter o composto do título (l,2g) coso espuma.

T.l.c. (Sistema A, 30:8:1)

Análise

Rf

Encor.t.

Exemplo 6

K-(brans-2-Hi Jroxioiclopentil) ade η o s i n a ____ Aqueceu-se sob refluxo durante 20h uma mistura de 6-cloropurino- -B-ribósido (1,15 g), trans-2-aminoxiclopentanol (0,41 g), trietilamina (0,41 g) e isopropanol (50 ml). Adicionaram-se mais quantidades de trans-2-aminociclopentanol (0,08 g) e trietilamina (0,08 g) e continuou-se o aquecimento durante 4h. Absorveu-se a mistura resultante em sílica e purificou-se por cromatografia de coluna eluindo coo o Sistema A (30:8:1) para se obter um sólido (0,48 g). Repurificou-se este produto por cromatografia de coluna eluindo com o Sistema B (12:1) para se obter uma espuma q.ue foi triturada cora éter para se obter o composto do título (0,31 g) como urna mistura 2:1 de diastereómeros.

T.l.c. (sistema B, 12:1) Rf 0.35

Análise Enc. 0 50.8; H 6.25; N 18.8 ^G15^H21^N5°5 ’ ^O-¹7(^C2^H5)2^O ’ ^ο·5Η₂Ο req. C 5O.5;H 6.4; N 18.8/

Exemplo 7

N- (trans-3-hiclrogiciclopentil)adenosina

Agi tarara-se sob refluxo em isopropanol (30 ml) durante 3,5 dias 6-cloropurino--ribósido (O,63g), cloridrato de trans-3-aminociclopentanol (0,3 g) e DEA (0,63 g). Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente, formando-se um precipitado que foi dissolvido por adição de metanol. Absorveu-se a solução em sílica (Iferck 9385) e purificou-se por FCC eluindo com o Sistema B (3:1) para se obter um pó. A purificação final por cromatografia de coluna em sílica (I.ierck 7734) eluindo com o Sistema B (3:1) produziu o composto do título (44mg), pf 2O8-21O°C, como uma mistura 52:48 de diastereómeros.

£ 1.4-2.2 (6H,m) 3.5-3-78 (2H,m), 3-99 (lH,m), 4.1-4.2 (lH,m), 4.2-4.3 (lH,m), 4.55(lH,d), 4.62 (lH,m), 4.8(1H,brai), 5.22 (1H, d)_? JÚ_42-5.52(2H,m), 5-9 (lH,d), 7.82 (1H, brd), 8.2 (lH,brs)’, 8.83 (lH,s).

Exemplo 8

N-/^-(15,trans)-2-Hidroxiciclopentil_7adenosina, Sal do ácido fumárico

Adicionou-se ácido fumárico (1,2 g) a uma solução em refluxo de N-/^r~(lS-trans)-2-hidroxiciclopentil_7adenosina (7,03 g) em isopropanol (105 ml). Filtrou-se a solução quente resultante, e arrefeceu-se o filtrado e deixou-se cristalizar. Após 2 h a 20°C isolou-se o produto cristalino por filtração, lavou-se com isopropanol (10 ml) e secou-se em vazio a 50° durante 20 h. para se obter o composto do título (6,5 g), pf 179-18O°C. 0 comportamento cromatográfico deste sal era semelhante ao de uma amostra autêntica da base livre.

Ex emulo

Sal do ácido N-/~1S,trans)-2-hidroxiciclopentil7adenosina (13)-(+ )-10-canforsulf ónico

Aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto urna mistura de N-/~13,trans)-2-hidrixiciclopentil_7 adenosina (3,51 g) e o ácido (lS)-(+)-10-canforsulfónico (2,44 g) em isopropanol (35 ml) até se obter uma solução transparente. Diluiu-se a solução com acetato de isopropilo (50 ml) e arrefeceu-se a mistura para cerca de 25°C com agitação. Isolou-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com isopropanol:acetato de isopropilo (1:2; 2x15 ml) e secou-se em vazio a 40°C para se obter o composto do título (5.31g), p.f. 150-152°

Análise encont. C 51.25; H 6.7; N 11.9; S 5.3

C^H^OS req. 0 51.4 ; H 6.4; N 12.0; S 5.5

Exempl».’-10 — n7~ (IS,trans)-2-Hidroxiciclopentil_7adenosina

Agitou-se uma mistura de 6-cloro-9~ ¹ , 3 '-O- (1-metiletilideno)- -D-ribofuranosil_7purina (8,0g), cloridrato de (lS~trans)~2~aminociclopentanol (4,0g) DEA (12,7 ml), clorofórmio (70 ml) e isopropanol (10 ml) sob refluxo em azoto durante 18h_o Arrefeceu-se em seguida a solução para 25°C e lavou-se com ácido cítrico 131 (2x80 ml); extrairam-se as fases aquosas em sequência com clorofórmio (2 x 40 ml). As soluções combinadas de clorofórmio foram extraídas com ácido sulfúrico 114 (50 ml + 25 ml) e os extractos ácidos foram lavados em sequência com clorofórmio (40ml). A solução ácida sulfdrica combinada foi armazenada a 20°C durante 2h. Adicionou-se carbonato de potássio (50g) à solução ácida e extraiu-se a mistura cora isopropanol (2 x 50 ml).

Os extractos de isopropanol foram combinadas e concentrados a pressão reduzida para se obter um óleo que foi diluído con metanol (50 ml) e reconcentrado. Dissolveu-se o resíduo em metanol (20 ml) sob refluxo e adicionou-se acetato de etilo (80 ml). Filtrou-se a solução e agitou-se para induzir a cristalização. Após 4 h o sólido cristalino foi isolado por filtração lavado com aceatto de etilo (20 ml) e seco era vazio a 40°C para se obter o composto do título (4.81 g), pf. 162-163°C. 0 seu comportamento cronatográfico é semelhante ao do material autêntico.

Exemplo 11

Agitou-se sob refluxo em atmosfera de azoto durante 21 h uma suspensão de 6-cloropurino- /^-D-ribósido (30,Og) cloridrato de (1S, trans)-2-aminocic1opentanol (15,0 g) e carbonato de sódio anidro (30,0g) em jt-butanol (300 ml). Deixou-se a solução arrefecer para 72°C, filtrou-se e lavou-se o sólido recolhido te (75°C) (2 x 60 ml). Coneentraram-se o com t-butanol quenconcentrado combise nado e lavagens combinadas em vazio Dissolveu-se essa espuma em metanol (55 ml) obter uma espuma sob refluxo e em seguida adioionou-se gota a gota ac etato durante 0,5 h enquanto se mantinha o refluxo de etilo (550ml) (cerca de 65°C).

Agitou-se a suspensão resultante em azoto durante l,5h e arrefeceu-se para 25°C; e foi em seguida envelheceu-se a 20-25°C durante 1,5 h. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com o Sistema B (10:1: 2x60 ml) e en seguida secou-se em vazio a 50°C para se obter o composto do título (31,50g). 0 seu compostamento cromatográfico era semelhante ao do material autêntico.

Análise encont. C 51.2; H 6.0; 1119.8/^G15^H21^N5°5 ^rel· ^{0 51}°³’ ^{H 6,0; N}

Exemplo 12

N-(trans-2-hidroxiciclopentil)adenosina

Aq. eceu-se sob refluxo durante 5 h ua solução de 1,6-dihidro)-6-imino- 3-//2, 3, 5-tris-0-/1, 1-dimetiletil)dimetilsilil_7- /3 -D-ribof uranosil_7-9H-purina (0,3g) em etanol (20 ml) contendo hidróxido de sódio 2N (5 ml). A suspensão resultante foi absorvida em sílica e purificada por crouatografia de coluna eluindo com Sistema 3 (9:1) para se obter um pó de acetato de etilo-metanol para se obter o composto do título (0,11 g) como uma mistura de 65:35 de diastereoisóiaeros 1R:1S.

T.l.c. (Sistema Β, 9:1 Rf O_o26. Análise encont. C 49-5; H 6.1; N 19-6 ^C15^H21^N5°5’ °’ ^6H2° ^req·' ° ^{H 6,2; N}

Hplo: Çoluna:_Spherisorb -08 5 pm (25 cm x 4.6 mm)

Fase móvel: 10% acetonitrilo em tempão de fosfato de trietilejnónio (pH 3.5)

Caudal: lml/min tempos de retenção: (1R, trans) 10,2 min (657) (15, trans) 8.4 min (357)

Exemplo 13 (IS,trans)-N-(2-hidroxiciclopentil)adeuosina

Hidrogenou-se uma solução de (IS,trans

-2-cloro-N-(2-hidroxiciclopentil)adenosina (102 ml) e acetato de sódio (108 mg) em água (3,2 ml) e etanol (8.2 ml) con paládio a 107 era carbono (507 óe solução aquosa, lOOmg) durante 21h. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado pare, se obter um hój.íBo >ι·λη ’οί 1 ’·. s oi g1. > -?i i etanol quente (4 ml). A solução resultante foi filtrada, e foi adi24 -

cionado acetato de etilo (2 ml) à solução quente para precipitar o composto do título

T.l.c. (Sistema B, 9:1) Rf 0.24

Hplc : Coluna: Spherisotb -08 5 pzi (2 5cmx4,6mm)

Fase móvel: 1 ral/min

Tempo de retenção: 9,6 min (que era o mesmo do material verdadeiro)

Exemplo 14

N-/~(IS,trans)-2-Hidroxiciclopentil_7adenosina

Dissolveu-se (1S, trans)-2-nidroxiciclopentil_7-2',3'-trifluoroacético (14,2 ml) e água (120 ml) a cerca de 20°C e agitou-se a mistura em azoto durante 3,5h. Adicionou-se carbonato de potássio (28,Og) e extraiu-se a solução com diclorometano (48 ml). Adicionou-se mais carbonato de potássio (68g) e extraiu-se a fase aquosa com isoprçipanol—(-2- x 48 ml) . Lavaram-se os extractos de isopropanol combinados com uma solução aquosa saturada de carbonato de' potássio (24 ml) e extrairam-se as duas fases aquosas em sequência com mais isopropanol (48 ml). Goncentraram-se os extractos de isopropanol combinados a pressão reduzida para se obter ura óleo. Adicionou-se metanol (120 ml) ao óleo e removeu-se o solvente a pressão reduzida e em seguida em alto vazio para se obter um semi-sólido. Dissolveu-se este produto em acetato de etilo quente (120 ml) e clarificou-se a solução quente por filtração. Nucleou-se o filtrado e agitou-se a cerca de 20°C durante 5 h. Isolou-se o produto sólido por filtração, lavou-se com o Sistema B (8:1; 50 ml) e secou-se em vazio para se obter o composto do título (17,3g), pf 159-162°C. 0 seu comportamento cromatográfico era semelhante ao do material autêntico»

Exemplo 15

N-/~(15,trans)-2-hidroxiciclopentil_7aãenosina

Deixou-se em repouso a 23°C durante h, uma solução de 2^3^ 3-tri-0-acetil-M-_/G~(iS, trans)-hidroxiciclopentil_7adenosina (O,34g) em metanol (7 ml) contendo t-butilaraina (3 ml). Evaporou-se a solução à secura e removeu-se azeotropicamente a t-butilamina residual com metanol para se obter um vidro_o A cristalização de unia amostra deste vidro (0,19 g) de uma mistura de metanol e acetato de etilo (1:20) produziu o composto do título (0,15 g), pf 16O-163°C. 0 seu comportamento cromatográfico era semelhan te ao do material autêntico.

Exemplo 16

N-/~(IS,trans)-2-hidroxiciclopcntil_/adenosina

Hidrogenou-se uma solução de N-Z~(15, trans)-2-hidroxicicloponti?._/-]<-(ienil!;etil)adeno&ina (O, 2g) ef.-i etanol (50 ml) à pressão at;-esférica e 45°C utilizando 10jé de paládio em carvão (0,1 g) como entalizador. Após 18h filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Cri.stalizou-se o resíduo de uma mistura de acetato de etilo e metanol para se obter o composto do título (O,O75g), pf. 162-163°C. 0 seu c ora porta;-ento oro· atográfico era semelhante ao do material autêntico.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- la. Processo para a preparação de un composto com a fórmula (I)

RNH

I ll

HO I ι

OH OH na qual R representa um anel ciclopentilo substituído com um grupo hidroxi, e opcionalmente substituído com um grupo alquil/' e dos seus sais caracterizado por:

(a) fazer^-se reagir um composto com a fórmula (II)

L

I

II

HO ι I

OH OH na qual L representa um grupo substituível, ou um seu derivado protegido, com um composto com a fórmula RN^ em que

R é como acima definido ou um seu sal ou derivado protegido, em condições básicas, seguido, se necessário por remoção de quaisquer grupos protectores, (b) rearranjar-se um composto com a fórmula (III):

NH

3 II \__N

I II II (III) no ; :

OH OH na qual R é como acima definido, ou um seu derivado protegido, por aquecimento na presença de uma base, seguido, se necessário, cela remoção de quaisquer grupos protegidos, (c) hidrogenar^-se um composto com a fórmula (V) (V) na qual X representa um átomo de hidrogénio e R¹ representa um anel ciclopentenilò substituido por um grupo hidroxi e opcionalmente substituido com um grupo alquilo ^ou

X representa um átomo de cloro e R’ representa o grupo R como acima definido, ou um seu derivado protegido, seguido, se necessário, pela remoção de quaisquer grupos protectores, ou (d) removerem-se quaisquer grupos protectores de um derivado protegido do composto com a fórmula (I), sendo qu&lquer dos processos acima referidos seguido, se desejado, pela

28 7 se cação 1 (b) caracterizado ou '1'

HO

OH

OH ou de reacçao cora um agente zir o grupo R pretendido cação 1 ou reivindicação po 2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo.
2, caracterizado por R ser um gru2-hidroxi-ê-metilciclopentilo ou

Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R representar um grupo 2-hidroxi ciclopentilo ou 2-hidroxi-2-metilciclopentilo.

- 5a. -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto Ν-Λ(13, trans)-2-hidroxiciclopentil7adenosina ou um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitáveis.

- 6a. -

Processo de acordo coip a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o compos< z- * to N-/7(1S, trans)-2-hidroxiciclopentil7adenosina, ou N-/7( (1R, trans)-2-hidroxiciclopentil/adenosina, ou urna sua mistura, ou um seu sal ou solvato fisiologicaraente aceitável .

- 7a. -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto N-(cis-2-hidroxiciclopentil)adenosina, ou N-(2 p-hidro xi-2-metilciclopentil)adenosina, ou um deu sal ou solvato fisiologicamente aceitáveis.

- 8a. -

Provesso para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, pelo menos um composto com a fórmula (i) quando preparado de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal ou solvato fisiologicaraente aceitáveis · em associação com um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

_ gâ Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteiizado por se incorporar pelo menos um composto com a fórmula (I) ou um seu sal ou solvato fisiológicamente aceitáveis com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

- 10§ Processo para a preparação de um composto com a. fórmula (I')

R^NH o —. o ^0R2 ^0R1 na qual R e como definido para R na reivindicação 1 ou um seu derivado protegido em que o grupo hidroxi é protegido com um grupo hidrocarbilcarbonilo e R^, Rg e R^ representam cada um in dependentemente um átomo de hidrogénio ou um hidrocarbilcarboni lo, com a condição de pelo menos um de entre R^, Rg e R^ representar um grupo hidrocarbilcarbonilo, ou o grupo R^ conter um grupo hidrocarbilcarbonilo) e dos seus sais, caracterizado por (a) ’ fazer-se reagir um composto com a fórmula (II’):

(HO

01^2 0 R na qual L representa um grupo substituível e R^, R₂ ^e são como acima definidos, com um composto com a fórmula R^NHp, em que R^ é como acima definido, ou um seu sal, em condições básicas 'seguido se necessário da remoção de um ou mais grupos proteçtores, (b) rearranjar-se um composto com a fórmula (III’):

(III’) na qual , R₂ θ R^ são como acima mento na presença de uma base, seguido ção de um ou mais grupos protectores, hidrogenar-se um composto com definidos, por aquecise necessário da remo(c) a fórmula (V¹):

(V) um átomo de hidrogénio e R’^ representa substituído com um grupo hidroxi e opciocom um grupo alquilo(C^_g), ou um seu rivado protegido em que o grupo hidroxi é protegido com um po hidrocarbilcarbonilo, ou Y representa um átomo de cloro R'₄ representa o grupo R^ tal como acima definido e R^ , R₂R^ são como acima definidos, de um ou mais grupos protectores, na qual anel dee seguido se necessário da remoção (d) remover-se um ou mais grupos protectores de um composto com a fórmula (I *), um sal fórmula sendo qualquer dos processos acima referidos seguido se desejado, da conversão de um composto com a fórmula (I¹) inicialmente obtido num seu sal, ou por conversão de de um composto com a fórmula (I¹) num composto com a (I’) ou num outro sal seu, e sendo seguido qualquer dos processos acima referidos, se desejado, da resolução de um racemato para se obter um enan-tiómero ptetendido.

« lia

Processo de acordo com a reivindicação 10. fórmula (III’) (b) caracterizado por se obter um composto com a fazendo reagir um composto com a fórmula (IV’) (IV¹) uma base for0P₂ ORj_ na qual R^, R₂ ^e Rj ^s^° como acima definidos com te, seguido da^, reacção com um agente de alquilação susceptível de introduzir o grupo R^ pretendido.

O’

12â

Processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11 caracterizado por se obter um composto com a fórmula (I*) em que , R₂ ou R^ representam um grupo hidrocarbilcarbo nilo , ou R^ contem um grupo hidrocarbilcarbonilo, sendo o grupo hidrocarbilcarbonilo independentemente escolhido de entre acetilo, benzoilo, pivaloilo e octanoilo.

- 15a Processo de acordo com a reivindicação

12 caracterizado por se obter um composto com a fórmula (I’) em que R^, R₂ e R^ representam cada um grupo acetilo e R^ é como definido para R na reivindicação 1.

- 34 14â || Processo de acordo com as reivindicações

10 ou 11 caracterizado por se obter nomeadamente o composto 2' ,3’ ,5’-t3?i-0-acetil-N-/^lS,trans)-2-hidroxiciclopentil7adenosina ou um seu sal.

i

II

À requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Grã-Bretanha em 23 de Dezembro de 1987, sob ο N2. 8729994.

Lisboa, 22 de Dezembro de 1988

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS EA AEENOSINA E DE CCfcPOSIQOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTêu

A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto com a fórmula (I)

RI'iH

I

--N

I II ll (D

HO HO qué^cOmpbeende:

(a) fazer-se reagir um composto com a fórmula (II)

L ^X --M

I II II (II)

OH OH com um composto com a formula RNHg ^{ou 11111 sea Sa}I ^{0Ll de}~ rivado protegido, em condições básicas, seguido, se neces sário por remoção de quaisquer grupos protectores, (b) rearranjar-se ura composto ccm a fórmula (III) (III) ou um seu derivado protegido, por aquecimento na presença de uma base, seguido, se necessário, pela remoção de quaisquer grupos protegidos, (c) hidrogenar-se um composto com a fórmula (V) ou ura seu derivado protegido, seguido, se necessário, pela remoção de quaisquer grupos protectores, ou (d) removerem-se auai^uer grupos protectores de um derivado protegido do composto com a fórmula (I), sendo qualquer dos processos acima referidos seguido, se desejado, pela conversão de um composto cora a fórmula (I) obtido inicialmente num seu sal, ou pela conversão de um sal de um composto com a fórmula (I) nun composto com a fórmula (I) ou num seu outro sal, sendo qualquer dos processos acima referidos seguidos, desejado, pela resolução de um racemato para obter um enantiómero pretendido.