PT88462B

PT88462B - Processo para a preparacao de compostos macrolidos e de composicoes que os contem

Info

Publication number: PT88462B
Application number: PT88462A
Authority: PT
Inventors: Michael V J Ramsay; John B Ward; Neil Porter; Hazel M Noble; Richard A Fletton; David Noble; Richard Bell
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1992-11-30
Also published as: DD274226A5; GB8721376D0; AU621062B2; KR960006390B1; DK505188A; HUT48259A; US5104871A; IE882742L; ATE110383T1; EP0307224A2; AU2208888A; IE64783B1; DK171063B1; NZ226119A; PT88462A; DE3851189D1; KR890005119A; DE3851189T2; JP2708127B2; EP0307224A3

Description

Descrição

A presente invenção refere-se a novos com postos antibióticos e a um processo para a sua preparação.

A Especificação de Patente do Reino Unido NS, 2166436A descreve a produção dos Antibióticos S54-1 que podem ser isolados de produtos de fermentação de novas estirpes de Streptomyces.

Descobrimos agora um novo grupo de compos tos que podem ser preparados por modificação química dos Antibióticos S54l. Os novos compostos de acordo com a invenção têm actividade antibiótica e/ou têm utilização como intermédia rios na preparação de outros compostos activos. Assim, num aspecto, a invenção proporciona particularmente compostos com a fórmula (l)s

^Ci-V ^r1 θ ^umgrupo hidroxilo carbono.

e os seus sais, na qual R e um grupo alquilo 2 » grupo metilo, etilo ou isopropiloj e QR e um ou hidroxilo substituído com até 25 átomos de

termo alquilo” como grupo ou parte de ura grupo nos compostos com a formula (l) significa que o grupo é linear ou ramificado.

a fórmula (l) será frequetfiteinclui particular

Quando os compostos com 2 sao para serem usados como intermediários OR mente um grupo hidroxi protegido e a invenção mente esses compostos protegidos.

Quando o grupo OR nos compostos com a fórmula (i) é um grupo hidroxilo substituído ele pode representar um grupo aciloxi /por exemplo um grupo com a fórmula -OCCR ~OCOí< ou -OCSOR^ (em que R^J é um grupo alifático, aralifático ou aromático, por exemplo um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, aralquilo ou ariloj_7, um grupo formiloxi, um ·* 2 «

h_t. . 4 * o grupo -0R ( em que R e como acima definido para R^J), um grupo -OSO^R (em que R é um grupo alquilo ou arilo Cg ), um grupo sililoxi, um grupo acetaloxi cíclico ou acíç.lico, um grupo 0C0(CH^^CO^R^ (em que R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo como definido para iP acima e n representa zero, 1 ou 2)

8/ 7 8 ou um grupo OCONR'R (em que R^z e R podem cada um independents mente representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

P°^r exemplo metilo).

4 ~

Quando R ou R são grupos alquilo, eles : podeai ser por exemplo grupos alquilo g por exemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo ou n-heptilo, grupos alquilo que podem ser também substituídos. Quando R' é um grupo alquilo substituído ele pode ser substituído por, por exemplo, um ou mais, por exemplo dois ou tres átomos de halogéneo (por exemplo átomos de cloro ou bromo), ou um grupo carboxi, alcoxi C_ , (por exemplo metoxi, etoxi), grupo fenoxi ou sililoxi, Quando R é um grupo alquilo substituído ele pode ser substituído por um grupo cicloalquilo por exemplo ciclopropilo.

4

Quando R ou R alcinilo, eles podem ser por exemplo pio alilo, ou grupos alcinilo ^-8* são grupos alcenilo ou alcenilo C_ _o, por exem2—o eles como

4

Quando R-^ ou R sao grupos podem ser por exemplo grupos cicloalquilo C cicloalquilo P^or exemplo ciclopentilo cicloalquilo 3-12’ ^tSl

O qQuando R^J ou R são grupos aralquilo, eles têm preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo, e os grupos arilo podem ser carbocíclicos ou heterocíclicos e preferivelmente contêm 4-15 átomos de carbono por exemplo fenilo. Exemplos desses grupos incluem grupos fenilal qu-i lo g, por exemplo benzilo.

4

Quando R ou R são grupos arilo, eles podem ser carbocíclicos ou heterocíclicos e têm preferivelmente 4-15 átomos de carbono, e podem ser por exemplo um gru po fenilo.

Quando -OR e um grupo -OSO^R , ele pode ser por exemplo um grupo metilsulfoniloxi ou p-toluenossulfo niloxi.

Quando -OR representa um grupo acetaloxi eiclico, ele pode por exemplo ter 5-7 membros no anel e pode ser por exemplo um grupo tetrahidropiraniloxi.

Quando -OR representa um grupo sililoxi 3 ou R contem um substituinte sililoxi, o grupo sililo pode conter três grupos que podem ser iguais ou diferentes, escolhidos de entre os grupos alquilo, alcenilo, alcoxi, cicloalquilo, aralquilo, arilo e ariloxi. Esses grupos podem ser 4 como definidos acima para R e incluem particularmente grupos metilo, t-butilo e fenilo. Exemplos particulares desses grupos sililoxi são trimetilsililoxi e t-butildimetilsililoxL

Quando OR representa um grupo OCO(CH^)^ ó

CO R , ele pode ser por exemplo um grupo OCOCO R ou OCOCH ² 6 6 > , z

CHgCOgR em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (por exemplo metilo ou etilo).

Os sais que podem ser formados com compostos com a formula (l) contendo um grupo acídico incluem sais com bases por exemplo sais de metal alcalino tais como sais de sodio e de potássio.

Nos compostos com a formula (i), o grupo R pode, por exemplo, representar um grupo metilo, etilo, n-propilo e n-butilo e e preferivelmente um grupo etilo.

Nos compostos com a fórmula (z), o grupo t

R e preferivelmente um grupo isopropilo.

Nos compostos com a fórmula (l) o grupo OR é preferivelmente um grupo metoxicarboniloxi, ou, especial, mente, um grupo acetoxi ou hidroxi. Em geral, os compostos com a fórmula (i) em que OR e um grupo hidroxi são os particularmente preferidos.

Os compostos importantes de acordo com a invenção sao os de fórmula (l) em que R e um grupo etilo, R^ e 2 » um grupo isopropilo e OR e um grupo hidroxi, acetoxi ou metoxicarboniloxi.

Um composto da invenção activo particularmente importante e o que tem a fórmula (l) na quais

R e um grupo etilo, R^ e um grupo isopropi^ lo e OR e um grupo hidroxi.

Como indicado previamente, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados como antibióticos e/ou intermediários para a preparação de outros compostos activos.

Quando os compostos da invenção são para serem usados como in2 termediarios, o grupo -OR pode ser um grupo hidroxilo protegi, do. Deve notar-se que esse grupo deve ter o mínimo de funciona lidade adicional para evitar sítios adicionais de reacção e de. ve ser tal que seja possível regenerar selectivamente um grupo hidroxilo a partir dele. Exemplos de grupos hidroxilo protegidos são bem conhecidos e são descritos, por exemplo em Protective Groups Zn Organic Synthesis por Theodora ¥. Greene. (¥i. ley-Interscience, Nova Iorque 198l) e Protective Groups Zn Of.

ganic Chemistry) por J E ¥ McOmie (Plemun Press. Londres, 1973 2

Exemplos de grupos hidroxi protegidos OR incluem fenoxiacetoxi, sililoxiacetoxi, (por exemplo trimetilsililoç£iacetoxi e t-butildimetilsililoxi. Os compostos da invenção contendo esses

- 5 grupos terão principalmente uso como intermediários. Outros grupos, tais como acetoxi, podem servir como grupos hidroxilo protegidos, mas também podem estar presentes nos compostos activos finais.

Os compostos da invenção têm actividade antibiótica por exemplo actividade antihelmíntica, por exemplo contra nematodos, e em particular actividade anti-endoparasxtica e anti-actoparasítica.

Os compostos da invenção têm assim utilização na tratamento de animais e do homem infecções endoparasíticas e/ou ectoparasíticas.

Os ectoparasitas e endoparasitas infectam o homem e vários animais e são particularmente prevalentes em pecuária por exemplo suínos, ovelhas, vacas, cabras e aves (por exemplo galinhas e perus), cavalos, coelhos, aves de caça, aves de gaiola, e animais domésticos tais como cães, gatos, cobaiaã', macacos e criceto. A infecção parasítica do gado, conduzindo à anemia, desnutrição e perda de peso é uma causa importante de perdas económicas em todo o mundo.

Exemplos de géneros de endoparasitas que infectam esses animais e/ou o homem são Ancylostoma, Ascaridia, As caris, Aspicularis, Brugia, Eunostomum, Capillaria, Chahertjg Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunoulus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Wecator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomosoldes), Hippostrongylus, Qesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus , Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uneinaria e Wuchereria.

Exemplos de ectoparasitas que infectam animais e/ou o homem são os ectoparasitas artrópodes como por exemplo insectos mordedores, moscas varejeiras, pulgas, piolho acarinos, inseotos sugadores, carrapatos e outras espécies díptera s.

Exemplos de gêneros desses ectoparasitas qus infectam animais e/ou homens são Ambylomma, Boophilus , Clioriop tes, Gulliphore, Demodex, DamaUnia, Dermacentor, Dermatobia,

Gasterophilus, Ha ema tobia, Haematopiaus, Haemophysalis, Hyalomn

Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodeotes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Soleaopotes, Stomoxys e Tabanus.

Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção são eficazes in vitro e in vivo contra vários endoparasitas e ectoparasitas. A actividade antibiótica des compostos da invenção pode, por exemplo, ser demonstrada pela sua actividade contra nematodos vivos livres por exemplo Caenorhabilitis elegans. Em particular, verificou—se que os compostos da invenção são activos in vivo eontra nematodos parasitas tais como Nematospiroides dubius.

Os compostos da invenção têm também utilização como anti-fungos, por exemplo, contra estirpes de espécies de Candida como por exemplo Candida albicans e Candida glsbrata e contra bactérias como por exemplo Sa ccharomyces carisbergensis.

Os compostos da invenção têm também utilização no combate de pestes por inseotos, acarinos e nematodos na agricultura, horticultura, florestas, saúde pública e produtos armazenados. Podem utilmente tratar-se as pestes do solo e de culturas de plantas, incluindo cereais (por exemplo trigo, cevada, milho e arroz), vegetais (por exemplo soja), frutos (por exemplo maçãs, vinhas e citrinos) bem como culturas de tubérculos (por exemplo beterraba, batatas). Exemplos particulares destas pestes sãp·acarinos e áfidos dé frutos oomo por exemplo Aphis fabae, Aula corthum ciroumflexum, Myzus persicae, Nephotettis cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus

uliai, Phorodon humãli<, Phy 11ocoptruta oleivora , Tetrany chus urticae e membros dos generos Trialeuroides; nematodos tais como membros dos géneros Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne e Panagrellus; lepidopteros tais como Heliothis, Plutella e Spodoptera; gorgulho dos grãos como por exemplo Anthonomus grandis e Sjtophilus granarius; formigas da farinha como por exemplo Tribolium castaaeusn; moscas tais como Mus ca domestica ; aranhas de fogo; insectos das folhas; Pear psy11a; Thrips tabaci; baratas como por exemplo Blatella germanioa e Periplaneta americana e mosquitos como por exemplo Aedes aegypty.

De acordo com a invenção proporcionamos assim compostos com a formula (l) acima definida, que podem sei utilizados como antibióticos. Em particular, eles podem ser utilizados no tratamento de animais e do homem com infecções endoparasxticas, ectoparasíticas e/ou de fungos e na agricultura, horticultura ou florestas como pesticidas para combater as pestes de insectos, acarinos e nematodos. Eles podem tambérr ser utilizados geralmente como pesticidas para combater ou con trolar pestes noutras circunstancias, por exemplo em armazéns, edifícios ou outros lugares públicos ou nos locais das pestes. Em geral os compostos podem ser aplicados ao hospedeiro (animal ou homem ou plantas ou vegetação) ou no seu local ou às próprias pestes.

Os compostos da invenção podem ser formulados para administração de qualquer forma conveniente para uso em medicina veterinária ou humana e a invenção inclui assin no saa âmbito composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a invenção adaptado para uso em medicina veterinária ou humana.

Estas composições podem apresentar-se para uso de modo convencional com o auxílio de urn^ou mais veículos ou excipientes adequados. As composições da invenção incluem as que são especialmente formuladas para administração paren.térica (incluindo administração intramamária), oral, rectal, tópica, implantação,oftálmica, nasal ou genito-urinária.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para utilização em medicina veterinária ou humana por injeçção e podem apresentar-se em formas de dosagem unitária, em ampolas ou noutros recipientes de dose unitária, ou em recipientes de multidose, se necessário com um conservante adicionado. As composições para injeçção podem apresentar-se na forma de suspenções, ou emulções em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como por exemplo agentes de suspèhàÕo,estabilizantes, solubilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente o ingrediente activo pode ser um po estéril para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo água esterilizada, sem pirogenio, antes da utilizaçao. Os veículos oleosos incluem álcoois polibídricos e os seus ésteres como por exemplo ésteres de glicerol, ácidos, gordos, óleos vegetais como por exemplo oleo de amendoim ou áleo de semente de algodão, óleos minerais como por exemplo parafinei líquida, e oleato de etilo e outros compostos semelhantes.

Podem também utilizar-se outros veículos como por exemplo propileno glicol.

Âs composições para medicina veterinárié podem também ser formuladas como preparações intramamárias em bases de libertação longa ou imediata e podem ser soluções ou suspensões esterilizadas em veículos aquosos ou oleosos contendo opcionalmente um agente espessante ou de suspensão como por exemplo parafina macia ou dura, cera de abelhas, 12-hidroxi estearina, óleo de rícino hidrogenado, estearatos de alámínio ou monoestearato de glicerilo» Podem utilizar-se isoladamente ou em combinação na composição agentes tensoactivos convencio^, nais não iónicos, catiónicos ou aniónicos.

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Os compostos da invenção podem também apresentar-se de forma adequada para utilização veterinária ou humana adequada para administração oral, por exemplo na forma de soluções, xaropes, ou suspensões, ou de um pá seco para constituição com água ou com outro veículo adequado antes da utilização, opcionalmente com agentes aromatizantes e corantes. As composições sólidas como por exemplo comprimidos, cápsulas, hóstias, pílulas, bolos, pó, pastas, grânulos, bolas ou preparações de pre-mistura podem tambám ser utilizadas. As composições sólidas e líquidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com processos bem conhecidos. Estas composições podem tambórn conter um ou mais veículos e excipientes far maceuticamente aceitáveis que podem apresentar-se na forma sólida ou líquida. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis para uso em formas de dosagem sólida incluem agentes ligantes (por exemplo amido de milho prógelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); cargas (por exemple lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo amido de batata ou amido glicolato de sódio); ou agentes molhantes (por exemplo lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por processos bem conhecidos.

Exemplo de aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso em formas de dosagem liquida incluem agentes de suspensão (por exemplo xarope de sorbitol, metil celulose ou gorduras alimentares hidrogenadas); agentes de emulsão (por exemplo lecitina ou acácia); veículos não-aquosos (por exemplo óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo p-hidroxibenzoatos de metilo ou de propilo ou ácido sórbico); podem também incluir-se agentes estabilizantes e solubilizantes.

As pastas para administração oral podem ser formuladas de acordo com processos bem conhecidos» Exem• pios de aditivos farmaceuticamente aceitáveis para uso em for10 I

mulações de pasta incluem agentes de suspensão ou gelificantes, por exemplo diestearato de alumínio ou óleo de rícino hidrogenado; agentes dispersantes por exemplo polissorbatos, veículos não-aquosos por exemplo óleo de amendoim ou esteres oleosos; agentes estabilizantes e solubilizantes. Os compostos da invenção podem também ser administrados em medicina veterinária por incorporação sua em animais com uma alimentação dietética diária de sólidos e líquidos; por exemplo como parte da ração diária animal ou ãgua de beber.

Os compostos da invenção podem também ser administrados oralmente em medicina beterinária na forma de preparações líquidas comc por exemplo solução,' suspensão ou dispersão do ingrediente activo em associação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de invenção podem também, por exemplo, serem formulados como supositórios por exemplo contendo bases de supositórios convencionais para uso em medicina veterinária ou humana ou como pessários por exemplo contendo bases de pessários convencionais.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração, tópica, para uso em medicina veterinária e humana, como unguentos, cremes, loções, champôs, pós, pessários, pulverizações, soluções de imersão, aerossóis, gotas (por exemplo gotas para olhos e nariz) ou soluções de vasar. Os unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de ¢1 agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Os unguentes para administração ao olho podem ser produzidos de modo estéril, utilizando componentes esterilizados. As soluções de vasar podem, por exemplo, ser formuladas para uso veterinário em óleo contendo solventes orgânicos, opcionalmente com agentes de formulação por exemplo agentes estabilizantes e solubilizantes.

Ás loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterão em geral um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes.

Os pós podem ser obtidos com a ajuda de qualquer; base de pó adequada. Ás gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou nao-aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Eles podem também conter um conservante.

Para administração tópica por inalação os compostos de acordo com a invenção podem ser apresentados para utilização em medicina veterinária ou humana na forma de um aerossol ou com insulflador.

Os compostos da invenção podem ser administrados em combinação com outros ingredientes farmaceuticamente activos.

Ás dosagens diárias totais dos compostos da invenção utilizadas em medicina veterinária e humana estarão adequadamente na gama de 1-2000yug/kg de peso corpÓreêf, preferivelmente 5θ1θθθ/ug/kg e estes podem ser administrados em doses divididas por exemplo 1 a 4 vezes ao dia.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados por qualquer processo conveniente para utilização hortícola ou agrícola e a invenção inclui assim no seu âmbito composiçoes compreendendo um composto de acordo com a invenção adaptado para uso hortícola ou agrícola. Estas formulações incluem tipos secos ou líquidos, por exemplo pós finos, incluindo bases de pós finos ou concentrados, pós, incluindo pós solúveis ou molháveis, granulados, incluindo microgranulos e grânulos dispersáveis, pellets, pós fluidos, emulsões como

X χ

por exemplo emulsões diluídas ou concentrados emulsifiçáveis, soluções de imersão como por exemplo para raizes õ sementes, produtos líquidos para sementes, concentrados de oleo, soluções oleosas, injecções, por exemplo injecções no caule, pulverizações, fumigação e nebulizaçÕes.

Geralmente essas formulações incluirão o composto em associação com um veículo ou diluente adequados» Esses veículos podem ser sólidos ou líquidos e sao concebidos para auxiliarem a aplicação do composto quer dispersando-o onde deve ser aplicado ou para se obter uma formulação que podeÇser obtida pelo utilizador numa preparação dispersável. Essas formulações são bem conhecidas e podem ser preparadas por processos convencionais como por exemplo mistura e/ou moagem dos ingredieu tes activos em conjunto com um veículo ou diluente, por exemplo um veículo solido, solvente ou agente tensoactivo.

Os veículos solidos adequados, para uso em formulações como por exemplo pos finos, granulados e pos podem ser escolhidos entre cargas minerais naturais como por exem pio diatomite, talco, caulinite, montmorilonite, profilite ou atapulgite. 0 ácido silícico altamente dispersos ou polímeros absorventes altamente dispersos podem, se desejado, ser incluídos na composição. Os veículos absorventes granulados que podem ser utilizados podem ser porosos (como por exemplo pedra pomes, tijolo moido, sepiolite ou bentonite) ou nao-porosos (como por exemplo calcite ou areia), Os materiais prágranulados adequados que podem ser utilizados e que podem ©r materiais orgânicos ou inorgânicos incluem dolomite e resíduos de plantas noidos.

Os solventes adequados para uso como veículos ou diluentes incluem hidrocarbonetos aromáticos, hidro carbonetos alifáticos, álcoois e glicois ou os seus eteres, esteres, cetonas, amidas de ácido, solventes fortemente polares óleos vegetais opcionalmente epoxidados e água.

Os agentes tensoactivos não - iánicos, catiánieos ou aniánioos convencionais, por exemplo fenáis de alquilo etoxilados e álcoois, sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos de ácidos alquil benzeno sulfánicos, ácidos linhossulfánicos ou ácidos sulfossueinicos ou sulfonato de fenáis polimericos que têm boas propriedades de emulsificação, dispersão e/ou molhantes podem tambám ser utilizados isoladamente ou em combinação nas composiçães.

Os estabilizantes, agentes anti-agregação, agentes antiespumificação, reguladores da viscosidade, ligantes e adesivos, fotoestabilizantes bem como fertilizantes, estimulantes da alimentação ou outras substâncias activas podem, se desejado, ser incluídas nas composiçães. Os compostos da invenção podem tambám ser formulados em mistura com outros insecticidas, acaricidas e nematicidas.

Nas formulaçães, a concentração do material activo e geralmente de 0,01 a 99% θ mais preferivelmente e de 0,01% a 40% em peso.

Os produtos comerciais são geralmente apresentados como composiçães concentradas para serem diluídas para uma concentração adequada, por exemplo entre 0,001 a 0,0001% em peso, para utilização.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados pelos processo descritos a seguir₀ Em alguns destes processos pode ser necessário proteger um grupo hidroxilo na posição -5 no material de partida antes de efectu»r a reacção descrita. Nestes casos pode ser então necessário desproteger o mesmo grupo hidroxilo logo que a reacção oco ra para se obter o composto pretendido da invenção. Os proces sos convencionais de protecção e desprotecção podem ser utilizados por exemplo como descrito nos livros acima mencionados de Greene e McOmie·

Λ.

Assim, por exemplo, pode remover-se um grupo acilo por exemplo um grupo acetilo por hidrólise basica por exemplo utilizando hidróxido de sódio ou de potássio em ólcool aquoso* Os grupos acetal, por exemplo tetrahidropiranilo, podem ser removidos por exemplo, utilizando hidrólise acida (utiliaando um acido como o ócido acótico ou o ócido trifluoroacético ou um ócido inorgânico diluido)· Os grupos sililo podem ser removidos utilizando iões fluoreto (por exemplo fluoreto de tetraalquilamónio por exemplo fluoreto de tetra-n-butilamónio), fluoreto de hidrogénio em acetonitrilo aquoso ou um ócido como o ócido p-tolueno sulfónico (por exemplo em metanol). Os grupos arilmetilo podem ser removidos por tratamento com um ócido de Lewis (por exemplo eterato de trifluoreto de boro) na presença de um tiol (por exemplo etanotiol) num solvente adequado como diclorometano à, por exemplo, temperatura ambiente.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por vários processos como descrito a se1 2 guir em que R, R e R são como definidos para a fórmula geral (I) a menos que se especifique o contrario.

Assim, de acordo com um aspecto da invenção, apresenta-se um processo para a preparação de compostos com a fórmula (l) que compreende fazer-se reagir um composto com a fórmula (li):

i

«a qual OR 4 um grupo hidroxilo protegido, com um reagente sus ceptível de alquilar o grupo 23-OH, seguido por desprotecção na posição -5 quando se pretende um composto em que OR e um grupo hidroxi*

A reação de O-alquilação pode ser efectuada tratando um composto com a fórmula (li) com um reagente com a fórmula RY, em que Y representa um grupo substituível tal como um ótomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo hidrocarbilsulfoniloxi, como mesiloxi ou tosiloxi, ou um grupo haloalcanoiloxi como dicloroacetoxi.

A reacção pode ser efectuada tratando inicialmente o composto com a fórmula (li) para se obter um alcóxido de magnósio utilizando por exemplo um reagente de Gri gnard tal como um halogeneto de metilmagnósio por exemplo iode to de metilmagnósio ou utilizando um halogeneto de trialquilsi lilmetilmagnósio por exemplo cloreto de trimetilsililmetilmagnósio por tratamento com o reagente RY> Alternativamente, a • reacção pode ser efectuada na presença de um sal de prata tal — 16 i *

como óxido de prata, perclorato de prata, carbonato de prata ou salicilato de prata ou suas misturas, e este sistema pode ser particularmente adequado quando a reacção de O-alquilação ó efectuada utilizando um halogeneto de alquilo (por exemplo iodeto de etilo).

A reacção de O-alquilação pode ser convenientemente efectuada num solvente como por exemplo um óter por exemplo óter dietilico.

Alternativamente, a reacção de O-alqui·· lação pode ser efectuada tratando um composto com a fórmula(li; com um tetrafluoroborato de trialquiloxónio por exemplo tetrafluoroborato de trietiloxónio. Esta reacção tem lugar na presença de um solvente como um carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio ou carbonato de potássio), um carbonato metal alcalino-terroso (por exemplo carbonato de cálcio) ou uma amina terciária tal como uma base de Hunig /N-etil·· -N-(l-metiletil)-2-propanamina7·

Os intermediários com a fórmula (li) são compostos novos e constituem um aspecto adicional da preser te invenção.

Os compostos intermediários com a fórmula (li) podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula (iii)

na qual OR ó um grupo hidroxilo protegido, utilizando processos convencioanis para epimerisar o grupo 23-hidroxilo. Assim, por exemplo, pode tratar-se um composto com a fórmula (lil) com acido p-nitrobenzóico num solvente adequado por exemplo um hidrocarboneto aromótico tal como benzeno e na presença de trifénilfosfina e azodicarboxilato de dietilo para se obter um composto com a fórmula (IV)

ο

.

na qual OR e um grupo hidroxilo protegido. A remoção do grupo p-nitrobenzoilo em condições básicas utilizando por exemplo hidróxido de sódio aquoso produz os intermediários pretendidos com a fórmula (li)·

Por outro processo, podem preparar-se os compostos com a fórmula (i) por interconversão de outros compostos com a fórmula (i). Assim pode converter-se um composto com a fórmula (i) em que -OR ó um grupo hidroxilo num composto com a fórmula (l) em que -OR ó um grupo hidroxilo substituido por reacção com um reagente que sirva para introduzir um grupo R . A reacção será em geral uma reacção de acilação, formilação, sulfonilação, eterificação, sililação ou formação de acetal, utilizando por exemplo os reagentes e condições descritas a seguir para a preparação de intermediários com a fórmula (llí).

Os ser preparados a partir de

compostos compostos com a fórmula com a fórmula (lll) podem (V)j

utilizando procedimentos convencionais de acilação, formilação, sulfonilação, eterificação, sililação ou de formação de acetal,

Assim, por exemplo, a acilação pode ser efectuada utilizando um agente acilante como por exemplo um q ácido com a fórmula R^JCOOH um seu derivado reactivo, como por exemplo um halogeneto de acilo (por exemplo cloreto de acilo), anidrido ou óster activo, ou um derivado reactivo do ácido carbónico R^OCOOH ou ácido tiocarbónico R^OCOSOH.

As acilaçães utilizando halogenetos de acilo e anidridos podem se desejado ser efectuadas na presença de um agente ligante de ácido como por exemplo uma amina terciária (por exemplo trietilamina, dimetilanilina ou piridina), bases inorgânicas (por exemplo carbonato de cálcio ou

J-

bicarbonato de sódio), e oxiranos como por exemplo óxidos de

1,2-alquileno inferior (por exemplo óxido de etileno ou óxido de propileno) que ligam o halogeneto de hidrogénio libertado na reacção de acilação·

As acilaçães utilizando ácidos são desejavelmente conduzidas na presença de um agente de condensação, por exemplo uma carbodiimida como por exemplo N,N’-diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N^Ldimetilaminopropilearbodiimida ϊ um composto de carbonilo como por exemplo carbonildiimidazole; ou um sal de isoxazÓlio como por exemplo o perclorato de N-etiJ. -5-f*enilisoxazÓlio.

Pode convenientemente formar-se um ester activo in situ utilizando, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazole na presença de um agente de condensação como acima referido. Alternativamente, pode próformar-se o óster activado.

A reacção de acilação pode ser efectuada num meio reaccional aquoso ou não-aquoso, convenientemente a uma temperatura na gama de -20° a + 100°C, por exemplo -10° a +50° C.

A formilação pode ser efectuada utilizando um derivado activado do ácido fórmico por exemplo N-formil imidazole ou anidrido fórmico acótico em condiçães convencionais de reacção.

A sulfonilação pode ser efectuada com um derivado reactivo de um ácido sulfónico R^ SO„H como por exem^J 5 pio um halogeneto de sulfonilo, por exemplo um cloreto R SO^Cl. A sulfonilação ó preferivelmente efectuada na presença de um agente ligante de ácido adequado como acima descrito.

A eterificação pode ser efectuada utilizan do um reagente com a fórmula R^ Y (em que R e Y são como ante

- 21 Λ.

riormente definidos). A reacçao pode ser efectuada de acordo com o processo de O-alquilação acima descrito para a preparação de compostos com a fórmula (i).

A formação de acetal pode ser efectuada por reacção com éter de vinilo cíclico ou acíclico. Este processo é especialmente útil para a produção de éteres de tetrahidropiranilo, utilizando dihidropirano como reagente, ou éteres de 1-alcoxialquilo como éter de 1-etoxialquilo, utilizando um éter de alquil vinilo como reagente. A reacção é desejável mente efectuada na presença de um catalisador écido forte, por exemplo um acido inorgânico como o acido sulfúrico, ou um um écido sulfónico orgânico como o écido p-toluenossulfénico, num solvente não-hidroxílico, substancialmente anidro.

Os solventes que podem ser utilizados nas reacções acima mencionadas incluem cetonas (por exemplo acetona), amidas (por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou hexametilfosforamida), éteres (por exemplo éteres cíclicos como por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, e éteres a cíclicos como por exemplo dimetoxietano ou éter dietílico), nitrilos (por exemplo acetonidtilo), hidrocarbonetos como por exemplo hidrocarbonetos halogenados (por exemplo cloreto de metileno), e ésteres como por exemplo acetato de etilo, bem como misturas de dois ou mais destes solventes.

A sililação pode ser efectuada por reacção com um halogeneto de sililo (por exemplo cloreto), com vantagem na presença de uma base como por exemplo imidazole, trietilamina ou piridina, usando um solvente como a dimetilformamida .

Os compostos com a fórmula (iTl) em que OR² é um grupo metoxi e os compostos com a fórmula (V) podem ser obtidos utilizando processos de fermentação e isolamento descritos na Especificação da Patente Britânica Ne. 2166436A.

composto intermediário Antibiótico S54l 1 com a fórmula (V) em que Re um grupo isopropilo é em seguida referido como Factor A”.

A invenção ó ainda ilustrada pelas seguintes preparaçães e Exemplos.

Preparação 1

5-Terc-butildimetilsililoxi Factor A

Trataram-se o Factor A (250 mg) e imidazole (163 mg) em dimetilformamida anidra (10 ml) com cloreto de t-butildimetilsililo (197 mg). Agitou-se a solução durante 2 horas e deitou-se em agua fria. Extraiu-se bem a mistura com éter, e secaram-se e evaporaram-se os extractos de eter combinados. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica, utilizando como eluente diclorometano: acetona (lO:l) para se obter o composto do título (235 mg), / (CDCl^) incluem 0.13 (sj 6H), 0.80 (d6; 3H), 0.92 (s, 9H), 0.96 (d6; 3H), 1.00 (d6; 3H), 1.03 (d6; 3H), 1.53 (s·, 3Π), 1.60 (s·, 3H) ·, 1.80 (s; 3H), 3.37 (mj 1H), 3.56 (dlOj 1H), 3.64 (m; 1H), 3.75 (dlO, 1H) e 4.43 (d5í 1H), m/z incluem 726, 7θ8, 691, 651,

633, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 247, 219 e 151.

Preparação 2

Factor A, óter S-terc-butildimetilsilílico, 23-epi-p-nitrobenzoato

Adicionaram-se trifenilfosfina (10,96 g) e ócido p-nitrobenzoíco (6,99 g), a uma solução agitada do Eter 5-terc-butildimetilsilílico Factor A (3,042 g) em benzeno (30 ml), numa atmosfera de azoto. Adicionou-se gota a gota uma solução de azodiacarboxilato de dietilo (6,58 ml), em benzeno (10 ml) durante 1 hora e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais 16 horas. Evaporou-se

o solvente e fez-se passar o resíduo através de uma coluna (300 g de sílica gel, Merck 9385), eluindo com acetato de etilo : petréleo leve (l:4). Evaporaram-se as fracçSes contendo o produto e purificaram-se por etilo : petréleo leve (1:9) produziu o composto de título como espuma branca. (l.344g) _/À_toax (EtOH) 244.4 nm (Í4l,8OO)j _max (®B*J 3540, 345O (OH), 1720 (C0₂R), 1528, 1350 (N0₂), 996 cb* (c-o); os valores de £ (CDCl^) incluem 0.10 (6H, s), 0,74 (3H, d, J 7Hz), 0.88 (9H, s), 3.76 (lH, d, J 5Hz), 4.39 (lH,m)

5.1- 5.5 (4H, m), 8.14 (2H, d, J 9Hz), 8.24 (2H, d, J 9HZ).

Preparação 3

23-epi-hidroxi factor A éter 5-terc-butildimetilsilílico.

Adicionou-se gota a gota solução aquosa de hidréxido de sodio (lM; 1,58 ml) a uma solução agitada do Factor A, éter 5-t-butildimetilsilílico, 23-epi-p-nitrobenzoato (l,32 g) em metanol (15 rol) e dioxano (15 rol) a 0°C. Passadas 2,5 horas a 0°C, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (25O ml)» lavou-se com agua (3 ^x 250 ml) e solução salina (25O rol), e secou-se (NagSO^). Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia de flash (l20 g de sílica gel, Merck 9385)· A eluição com acetato de etiloi petréleo leve (lí4—>1:3) produziu o composto do título como espuma branca. (985 mg) À (EtOH) 243»8nm (£ 28,400)

1/ (CHBr„) 3600, 3460 (oh), 1708 (co e), 992 crn^-1 (C-O); os valores de q (CDCl^) incluem 0.14 (6H,s), 0*9^ (9H> ®)s 3.70 (1H, t, J 8Hz), 3.80 (1H, d, J 5Hz), 4.43 (lH, m),

5.2- 5.4 (3H, m).

Exemplo 1

23-epi-Etoxi Factor A, éter 5-t-butildimetilsilílico

Adicionou-se tetrafluoroborato de trietiloxénio (lM em diclorometano; 1,72 ml) a uma mistura agitada

- 24 CAscs:

de 23-epi-hidroxi Factor A óter 5-t-butildimetilsililico (25O mg) e carbonato de cálcio (172 mg) em diclorometano anidro (5 ml), numa atmosfera de azoto. Após 60 horas ã temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (50 ml), lavou-se com acido clorídrico 2M (50 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml ) e solução salina (50 ml), e secou-se (Na₂S0^). Evaporou-se o solvente e purificouse o resíduo por cromatografia (40 g de sílica gel, Merck 9385)· A eluição com acetato de etiloí petróleo leve (l:9) produziu o composto do título como espuma branca. (64 mg)

A_max ^(Et0H> ^2Mí*^4nm (£ 29,000); V_max (HBr^) 3540, 3450 (OH), 1706 (OgR), 990cm“^· (C-θ); valores de & (CDCl^) incluem 0.13 (6H,s), 0.92 (9H, s), 1.16 (3H, q„, J 7Hz), 3.2-3.7 (6H, m), 3.80 (1H, d, J 5Hz), 4.42 (lH, m), 5.2-5.5 3H, m).

Exemplo 2

23-epi-Btoxi Factor A

Adicionou-se acido p^-toluenossulf ónico monohidratado (30 mg) a uma solução agitada de 23-epi-etoxi Factor A óter 5-t-butildimetilsilílico (52 mg) em metanol (3 ml). Após 30 min a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (50 ml), lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), agua (50 ml) e solução salina (5° ml), θ secou-se (Na₂S0^). Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia de chama (15 g de silica gel, Merck 9385)· A eluição com acetato de etiloí petróleo leve (l?3) produziu o composto do título como espuma branca. (42 mg)} / _max (EtOH) 244.4nm ( £ 28,800)} V_max (CHBr^) 3540, 3460 (OH), 1708 (C0₂R), ççOcm¹ (C-θ)} $(CDCl^) valores incluem 1.18 (3H, t, J 7Hz), 3*96 (lH, d, J 6Hz),

3.2-3.7 (6H, m), 4.29 (1H, t, J 6Hz), 5.3-5.5 (3H, m) _e

Apresentam-se a seguir exemplos de formulações de acordo com a invenção. 0 termo Ingrediente Activo* aqui utilizado significa um composto da invenção.

In.jecção par entérica multidose

Exemplo 1	% p/v	Qama
Ingrediente activo		2.0	o.l -
Álcool Benzílico		1.0
Polissorbato 80		10.0
Glicerol formal		50.0
Água para injecçSes	até	100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no polissorbate80 e glicerol formal. Adiciona-se o álcool benzíli^ co e perfaz-se ao volume com égua para InjecçSes. Es^eriliza-se o produto por processos convencionais, por exemplo filtração estéril ou por aquecimento numa autoclave e embala-se assepticamente.

Exemplo 2 $ p/v Gama

Ingrediente Activo		4.0 0.1 —	7°5$ p/v
Álcool Benzílico		2.0
Glicerilo Triacetato	de	30.0
Propileno glicol	até	100.0
	Dissolve-se	o ingrediente activo	em álcool

benzílico e triacetato de glicerilo. Adiciona-se o propileno glicol e perfaz-se ao volume. Esteriliza-se o produto por processos farmacêuticos convencionais, por exemplo filtração estéril e embala-se assepticamente.

Exemplo 3

	.....	Oama
Ingrediente activo	2.0 p/v	0.1 - 7.5% p/v
Etanol Tensoactivo não-iónico	36.0 p/v
(e.g. Synperonic PE L44*)	10.0 p/v
Propilano glicol ató	100.0
Dissolve	-se 0 ingrediente activo no etanol
e tensoactivo e perfazer-se	ao volume. Esteriliza-se 0 produto
por processos farmacêuticos	conven ciona i s,	por exemplo filtra 0·*
ção estóril, e embala-se assepticamente. x Marca registada da ICI
Exemplo 4
	2	^Gama
Ingrediente activo Tensoactivo não-iónico	2.0 p/v	0.1 - 3*0% p/v
(e.g. Synperonic PE F68*)	2.0 p/v
Álcool Benzilico	1.0 p/v
Miglyol 840**	16.0 p/v
Agua para Injecçães ate	100.0

Dissolve-se o ingrediente activo no MiglyoL 840. Dissolve-se o tensoactivo não-xónico e álcool benzilico na maior parte da agua. Prepara-se a emulsão adicionando a solução oleosa ã solução aquosa enquanto se homogeneíza por processos convencionais. Perfaz-se ao volume. Prepara-se assepticamente e etnbala-se assepticamente.

z Marca Registada da ICI xx Marça Registada da Dynamit Nobel

Pulverização de aerossol

	% p/p	Gama
Ingrediente activo	0.1	0.01 - 2.0% p/p
Tricloroetano	29.9
Triclorofluorometano	35.0
Diclorodif lu.orometano	35.0

Mistura-se o Ingrediente Activo com triclo roetano e introduz—se no recipiente de aerossol· Purga—se a câmara superior com propulsor gasoso e fecha-se a válvula em posição. Encha-se com o peso necessário de propulsor l/quido sob pressão através da válvula. Equipa-se com actuadores e tampas contra poeira.

Comprimidos

Processo de fabrico - granulação húmida

mg

Ingrediente activo 250.0 Estearato de Magnésio 4.5 Amido de milho 22.5 Amido glicolato de sádio 9.0 Lauril sulfato de sódio 4.5

Celulose Microcristalina até peso de comprimido de 450mg

Adiciona-se uma quantidade suficiente de pasta de amido a 10% ao ingrediente activo para produzir uma ma húmida adequada para granulação. Preparam-se os grânulos e secam-se utilizando um secador de tabuleiro ou de leito fluidizado· Faz-se passar através de um peneiro, adioionam-se os ingredientes restantes e comprimem-se para se obterem os comprimidos.

ssa

Se necessário, reveste-se com um filme os núcleos dos comprimidos utilizando hidroxipropilmetil celulose

ou outros materiais formadores solvente aquoso ou não-aquoso, cante e um corante adequado na me.

de filme adequados num sistema Podem incluir-se um plastifisolução de revestimento de fil

Comprimido veterinário para uso em animal pequeno doméstico

Processo de fabrico - granulação seca mg

Ingrediente activo 50.0

Estearato de magnésio 7»5

Celulose Microcristalina até peso de comprimido de 75*0

Mistura-se o ingrediente activo com o estearato de magnésio e celulose microcristalina. Compacta-se a mistura em grânulos. Rompem-se os grânulos fazendo-os passar através de um granulador rotativo para produzir grânulos fluídos. Prensa-se para se obterem comprimidos.

Os ndcleos dos comprimidos vestidos com um filme, se desejado, como acima podem ser redescrito„

Injeçção intramamária veterinária

Ingrediente activo

Polissorbato 60 3*°/ p/p)

Cera de Abelhas Branca 6.0/ p/p) Óleo de Amendoim 91 p/p) mg/dose ^Gama

150 mg 0.05 - loOg )

até 3g ) até 3 ou 15 g )

Aquece-se o éleo de amendoim, cera branca de abelhas e polissorbato 60 a 160 C com agitação. Mantem-se a l60®C durante duas horas e em seguida arrefece-se para a temperatura ambiente com agitação. Adiciona-se assepticament o ingrediente activo ao veículo e dispersa—se utilizando um mi3turador de alta velocidade· Refina—se fazendo passar através de um moinho de colóides. Introduz-se assépticamente o produto em seringas de plástico esterilizadas.

Bolo veterinário de libertação .lenta

Gama

Ingrediente activo

Dióxido de silicio coloidal 2.0 )

Celulose Microcristalina ate 100,0)

0.25-2g ate ao peso de enchimento pretendido

Mistura-se o ingrediente activo com dióxido de silício coloidal e celulose micro©ristalina utilizando uma técnica de mistura de alíquotas adequada para conseguir uma distribuição satisfatória do ingrediente activo no veículo. Incorpora-se no dispositivo de libertação lenta e dá-se (l) uma libertação constante do ingrediente activo ou (2) uma libertação pulsada do ingrediente activo.

Ração oral veterinária

Ingrediente activo Polissorbato 85 álcool Benzílico Propileno glicol Tampão de fosfato água

0.35

5.0

3.0

30.0 a pH 6.0 - 6.5 até 100.0

Gama

0.01 - 2% p/v

Dissolve-se o ingrediente activo no Polissorbato 85, álcool benzílico e propileno glicol. Adiciona-se uma parte da água e ajusta-se o pH 6,0 - 6,5 com o tampão de fosfato, se necessário. Perfaz-se do volume final com água. Introduz-se o produto no recipiente de ração.

Pasta oral veterinária

Ingrediente activo	4.0
Sacarina de sódio	2.5
Polissorbato 85	3.0
Diestearato de alumínio	5.0
óleo de coco fraccionado	ate 100.0

Gama

- 20$ p/p

Dispersa-se o diestearato de alumínio no óleo de coco fraccionado e polissorbato 85 por aquecimento. Arrefece-se à temperatura ambiente e dispersa-se a sacarina de sódio no veículo oleoso. Dispersa-se o ingrediente activo na base. Introduz-se em seringas de plástico.

Grânulos para administração veterinária em alimentos

...... $. p/p,,,,

Ingrediente activo 2,5

Sulfato de cálcio, hemi-hidrato ató 100.0

Gama

0.05*5$ p/p

Mistura-se o Ingrediente Activo com o sul fato de cálcio. Preparam-se os grânulos utilizando um proces so de granulação húmida. Seca-se utilizando um secador de tabuleiro ou de leito fluidizado. Introduz-se no recipiente adequado.

Líquido de vasar veterinário $-.pA

Ingrediente activo 2.0

Sulfóxido de dimetilo 10.0

Metil Isê^util cetona 3θ·θ

Propileno glicol (e pigmento) ató 100.0

Gama

0.1 ate 30$

Dissolve-se o ingrediente activo no sulfóxido de dimetilo e na metil isobutil cetona. Adiciona-se o pigmento e perfaz-se ao volume com o propileno glicolo Introduz-se no recipiente de vasar.

Concentrado Emulsionável

Ingrediente activo 5θ g

Emulsificante aniónico ^0 g (e.g. Sulfonato de fenilo CALX)

Emulsificante não-iónieo 60 g (e.g. Synperonic NPIB)³^

Solvente aromático (e.g. Solvesso 100) ate 1 litro.

Misturam-se todos os ingredientes, agita-se ató dissolver-se.

» Marca Registada de ICI

Grânulos (a) Ingrediente activo 5° g

Resina de madeira 40 g

Grânulos de gesso (20-60 malhas) ate 1 Kg (e.g. Agsorb 100A ) (b) Ingrediente activo 5θ g

Synperonic NP13 x 40 g

Grânulos de gesso (20-60 malhas) ate 1 Xg

Dissolvem-se todos os ingredientes num sol vente volátil por exemplo cloreto de metileno, adiciona-se a grânulos rodando no misturador. Seca-se para remover o solven te.

x Marca Registada da ICI

RBVINDI CAÇOES ·* 1 — m

Processo para a preparação de compostos com a fórmula (i)

# 1 6 e dos seus sais, na qual R e um grupo alquilo C . , R e um grupo metilo, etilo ou isopropilo, e ÔK ó um grupo hidroxilo ou hidroxilo substituído com ate 25 átomos de carbono, caracte rizado por:

(A) alquilar-se um composto correspondente em que OR é um gru2 po hidroxi, sendo OR um grupo hidroxi protegido, na prepara2 ção dos compostos em que OR ó um grupo hidroxi, (B) na preparação de um composto de fórmula (i) em que OR ó um grupo hidroxilo substituído, fazer-se reagir um composto 2 correspondente de fórmula (i) em que OR e um grupo hidroxilo com um reagente para se converter um grupo hidroxilo num grupo hidroxilo substituído, ou

Μ <* (C) na preparação de um composto de fórmula (i) em que OR² é um grupo hidroxilo, desproteger-se o composto correspondente de fórmula (i) em que OR ó um grupo hidroxilo protegido.

Claims

- 2S Processo de a cordo com a reivindicação 1

1, caracterizado por R ser um grupo isopropilo.

- 3& Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R ser um grupo etilo.

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por R ser um grupo etilo, R^ ser um grupo 2 isopropilo e OR ser um grupo hidroxi.

- 5^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos de fórmula (li) (II) — 3½ **

1 2 «w na qual R e R são como definidos na reivindicação 1„ ~ 6- —

Processo para a preparação de uma composi_wção para utilização em medicina humana caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um ou mais veículos e/ou excipientes adequados.

—

Processo para a preparação de uma composição para utilização em medicina veterinária caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um ou mais veículos e/ou excipientes adequados.

Μ —

Processo para a preparação de uma composição pesticida caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um ou mais veículos e/ou excipientes adequados o

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Grã-Bretanha em 11 de Setembr de 1987, sob o n®. 8721376.

Lisboa, 9 de Setembro de 1988