PT88274B - Processo para a preparacao de novas oximas de cefalosporinas comportando um atomo de enxofre substituido por um radical fenilo no sitio oxima da cadeia e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE ACILO E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

A presente invenção diz respeito a novos derivados de acilo nomeadamente derivados de cefalosporina de fórmula geral » y s_x

R-Ç-CO-NH-··— -^z

-R ‘X 2 «

éoOH

VA-(C0)_p-(Q)_m-S(O)_n-< *.

Ψ ^R na qual

R representa um grupo aromático carbociclico mononuclear;

aromático heterocíclico pentagonal comportando como hetero-átomos um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino ou alquil (inferior)-imino e, eventualmente, um ou dois átomos de azoto; ou aromático heterocíclico hexagonal comportan

I

-2do um ou três átomos de azoto como hetero-átomos;

R·^ representa um átomo de hidrogénio ou um substituinte em po. sição 3 que se utiliza na química das cefalosporinas;

A representa um grupo alquileno inferior ou cicloalquileno comportando, eventualmente, como substituinte um grupo carboxi, carbamoilo, alquil(inferior)-carbamoilo ou di-alquil (inferior)-carbamoilo;

Q representa um grupo alquileno inferior ou cicloalquileno comportando, eventualmente, como substituinte, um grupo carboxi, carbamoilo, alquil (inferior)-carbamoilo ou dialquil (inferior)-carbamoilo ou um grupo de fórmula geral -NR^- ou NR₂NR- ; em gue R₂ e R^ representam, cada um, um átomo de h_i drogénio ou um grupo alquilo inferior;

p e m representam zero ou o número inteiro 1;

n representa zero ou um número inteiro 1 ou 2;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo infe rior ou tri-alquil(inferior)-sililo, ou dois grupos represen tados pelo símbolo R^, considerados em conjunto, representam um grupo difenilmetileno;

Rç. representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo , um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ou nitro ou um grupo de fórmula geral -OCOR^, -OCOOR^^ , N(R.y)₂, -NHCOR-,,

-NHCOOR -COR SR_?, -SOR_?, -SC^R.?, -SC>₃H , -COOR_? ou

- ο -

-CON(R^)₂ em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^^ representa um grupo alquilo inferior;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo inferior; e os dois grupos de fórmula geral -OR^ ligam-se ao núcleo feníli. co por meio de átomos de carbono adjacentes;

bem como aos seus ésteres facilmente hidrolisáveis e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e aos seus hidratos ou aos hidratos dos seus ésteres e sais.

Os produtos de acordo com a presente invenção exibem ímportan tes propriedades antibióticas.

Os compostos de fórmula geral I apresentam-se de preferência sob a forma de isómero sin representada na fórmula citada antes. Con tudo estes compostos podem também apresentar-se como misturas com a forma anti-isomerica correspondente em que predomina a forma isomérica sin.

Os objectivos da presente invenção são os compostos de fórmu la geral I citados antes, os seus ésteres facilmente hidrolisáveis e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico bem como os hidratos destas substâncias per se, para utilizar como substâncias activas sob o ponto de vista farmacêutico; um processo para a prepa. ração destes produtos; composições contendo estes produtos e a sua preparação; a utilização destes produtos de acordo com a presente

invenção no controlo ou prevenção da doença e a utilização de produtos de acordo com a presente invenção na preparação de medicamen tos activos como antibióticos.

O termo inferior diz respeito a grupos e compostos com o máximo de 7, de preferência o máximo de 4 átomos de carbono. 0 termo alquilo diz respeito a bidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tal como um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butilo. 0 termo alquileno diz respeito acs hidrocarbonetos correspondentes gue comportam contudo duas valências livres tais co mo um grupo metileno, dimetileno, etilideno, propilideno, butilideno, isopropilideno e 1,2-isobutileno. O termo alcoxi diz respeito a grupos alquilicos ligados por meio de um átomo de oxigénio tal como um grupo metoxi ou etoxi. 0 termo alcanoilo diz respeito a grupos derivados de ácidos gordos saturados de cadeia ramificada ou linear tal como um grupo formilo ou acetilo. O termo ciclo-alguilo y diz respeito a hidrocarbonetos cíclicos saturados isto é a grupos ciclo-alguilicos gue comportam eventualmente grupos alguilicos como substituintes tal como um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-h^ xilo ou metilciclopropilo. 0 termo ciclo-alguileno diz respeito a hidrocarbonetos cíclicos que comportam contudo duas valências livres tal como um grupo ciclopropilideno, ciclobutilideno, ci_ clo-hexilideno e 2-metilciclopropilideno.

O termo halogêneo diz respeito a quatro formas: um átomo de cloro, fluoro, bromo ou iodo, sendo o átomo de cloro o preferido.

-5A expressão grupo aromático carbocíclico mononuclear diz respeito a grupos fenílicos eventualmente substituídos de preferên cia grupos fenílicos comportando eventualmente como substituintes um, dois ou três átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior.

(.

Os grupos heterocíclicos aromáticos pentagonais são de prefe; rência grupos insubstituídos ou comportando como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluo rometilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Estes grupos comportam de preferência como substituinte um grupo amino. Exemplo de tais heterociclos que tal como se mencionou antes podem ser eventualmente substituídos são: os grupos furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e triazolilo. Grupos heterociclicos preferidos são: 2-amino-4-tiazolilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazoliio, 2-amino-4-oxazolilo e 2-amino-4-imidazolilo.

Os grupos heterocíclicos aromáticos hexagonais são de preferência insubstituídos ou comportam como substituintes um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo , alquilo inferior ou alcoxi inferior. Exemplos destes heterociclenos que tal como se mencionou podem ser grupos eventualmente substituídos são: os grupos piridilo, pirimidinilo e triazinilo. 0 grupo 2-am_i no-6-piridilo é um grupo heterocíclico hexagonal especialmente pref<2 rido .

A expressão substituinte em posição 3 que se utiliza na química das cefalosporinas diz respeito a substituintes convencionais que se encontram presentes em posição 3 no esqueleto cefalosporinico ζ

-6de cefalosporinas activas sob o ponto de vista terapêutico. Esta expressão diz respeito de preferência a um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro ou a um grupo alquilo inferior tal como um grupo metilo, alcoxi inferior tal como um grupo metoxi ou a um gru po de fórmula geral -Ct^R' ou -Cf^S-R em que R' representa um gru po azido, alcanoiloxi inferior, carbamoiloxi, N-alquil (inferior)-carbamoiloxi, N,N-di-alqui1 (inferior)-carbamoiloxi ou um grupo he terocíclico contendo um átomo de azoto que se liga por meio de um átomo de azoto e R representa um grupo heterocíclico que se liga por meio de um átomo de carbono.

A expressão grupo heterocíclico contendo um átomo de azoto diz respeito de preferência a grupos heterocíclicos aromáticos satu rados ou parcialmente insaturados que comportam até 4 átomos de azo to como hetero-átomo(s). São de preferência penta ou hexagonais e podem fundir-se por meio de um anel cicloalcano penta ou hexagonal ou por meio de um anel benzenico. São de preferência grupos eventua_l mente substituídos que comportam como substituintes um grupo alquilo inferior ou carbamoilo. O átomo de azoto mediante o qual se liga o grupo heterocíclico contendo um átomo de azoto pode também ser subs tituído por um grupo quaternário.

Grupos 5-metilo-2-tetrazolilo e piridínio-l-ilo são exemplos de grupos heterocíclicos contendo um átomo de azoto.

A expressão grupo heterocíclico diz respeito de preferência a grupos heterocíclicos aromáticos ou parcialmente insaturados especialmente penta e hexagonais monocíclicos gue contêm de preferência

-Ίcomo hetero-átomo(s) um átomo de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 4 átomos de azoto e bicíclicos especialmente octo ou decagonais, gru pos heterociclicos aromáticos ou parcialmente insaturados que comportam de preferência como hetero-átomo(s) um átomo de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 5 átomos de azoto. Estes grupos comportam even tualmente 1,2 ou 3 substituintes escolhidos entre átomos de halogé neo ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanodiilo inferior trifluorometilo, hidroxi, oxo, carboxi, alcoxi ( inferior)-carbonilo, carbamoílo, N-alquil(inferior)-carbamoílo, N,N-di-alquil (inferior)carbamoílo, amino, alquil (inferior )-amino , di-alquil ( inferior )-amino , mercapto, alquil (inferior)-tio, hidroxialquilo inferior, amino-alguilo inferior, alquil (inferior)-amino-alquilo inferior , di-alquil (inferior)-amino-alquilo inferior-carboxi-alquilo inferior, car bamoí1-alquilo inferior, N-alquil (inferior) carbamoíl-alquilo inferior, N,N-di-alquil(inferior)-carbamoíl-alquiloinferior e/ou sulfo-alquilo inferior.

Grupos heterociclicos monocíclicos são de preferência aromáticos e comportam como substituintes átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, hidroxi, oxo, carboxi, carbamoílo, amino, alquil (inferior)-amino, di-alquil ( inferior)-amino , mercapto, alquil (inferior)-tio, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquil (inferior)-amino-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-amino-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior-carbamoí1-alquilo inferior, N-alquil (inferior)-carbamoíl-alquilo inferior , N,N-di-alquil (inferior )-carbamoíl-alquilo inferior e/ou sulfo-alquilo inferior. Como exemplos pode mencionar-se os grupos tetrazolilo, triazolilo, tia-8diazolilo e triazinilo. Grupos preferidos são: l-metil-tetrazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-tetrazolilo, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo,

1,2 , 3-tiadiazol-5-ilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-5,6-dioxo-as-tria zin-3-ilo, 2 ,5-di-hidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-ilo e

1,2,5,6-tetra-hidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-ilo.

Os grupos bicíclicos são de preferência grupos aromáticos. Estes grupos comportam eventualmente como substituintes grupos amino, alguil(inferíor)-amino, di-alguil(inferior)-amino, carboxi, alcoxi (inferior) carbonilo, carbamoílo, N-alguil (inferior)-carbamoílo , N, N-di-alquil (inferior) carbamoílo, alquilo inferior, trifluorometilo e/ou 3,4-alcanodiilo . São de preferência octogonais e comportam 2 a átomos de azoto como hetero-átomos.

Num dos aspectos preferidos da presente invenção A representa um grupo alquilideno inferior e n representa o número 2 e quer m quer p representam cada um zero ou m e p representam o número inteiro 1,

Q representa um grupo de fórmula geral -NR^NR^- na qual R₂ θ Rg repre sentam cada um, um átomo de hidrogénio. R^, R^ e Rg representam cada um de preferência um átomo de hidrogénio. Os dois grupos de fórmula geral -OR^ estão de preferência situados nas posições 3 e 4 do anel, fenilico.

Num aspecto especialmente preferido da presente invenção A representa um grupo metileno ou isopropilideno.

Substituintes preferidos de uma cefalosporina de fórmula geral I em posição 7 são:

Η.

(jj-CONHΝ \

OCH₂CH₂-NH-SO₂

OH (Ο /

-10R^ representa de preferência um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior, ou um grupo de fórmula geral -CF^R' ou CH^-S-R em que R¹ representa um grupo azido, alca noiloxi inferior, carbamoíIoxi, N-alquil ( inferior)-carbamoíIoxi, N, N-di-alquil ( inferior )-carbamoíIoxi ou um grupo heterociclico conten do um átomo de azoto que se liga por meio de um átomo de azoto e R representa um grupo heterociclico que se liga por meio de um átomo de carbono.

Num aspecto especialmente preferido da presente invenção R^ representa um grupo de fórmula geral -CF^-S-R na qual R representa de preferência um grupo heterociclico aromático ou parcialmeri te insaturado octo a decagonal bicíclico que comporta um átomo de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 5 átomos de azoto como hetero-átomos O grupo heterocíclico representado pelo símbolo R é neste caso de preferência eventualmente substituído comportando um, dois ou três substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo, ou grupos ami no, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanodiilo inferior, trifluo rometilo, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxi ( inferior)-carbonilo, carbamoílo, N-alguil ( inferior)-carbamoílo e/ou Ν,N-di-alquil (inferior)carbamo ílo.

Num aspecto especialmente preferido da presente invenção o grupo heterociclico representado pelo símbolo R corresponde à fórmula geral

-1110

---~Τ ζ

I .·» ² Z^R ‘<'^{ν 1Ζ} 6'

4/ ₇>γ>

ii/V , (b)

ou . 7 ³*\ 4 /^{Nl 5}*5X z*8 (d) em que R^q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, car boxilo, alcoxi ( inf erior )-carbonilo , carbamoi lo , hidroximetilo , N-a_l quil (inferior)-carbamoilo ou N,N-di-alquil (inferior)-carbamoiloe ^R11 ^{e R}12 ^reP^{resentam c}aóa um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil inferior ou trifluorometilo ou considerados conjuntamente representam um grupo 3 , 4-alcanodiilo.

Os grupos heterocíclicos de fórmulas gerais (a) e (b) ligam-se de preferência por meio da posição 5 ou posição 7, especialmente

-12na posição 7. 0 grupo heterocíclico de fórmula geral (c) liga-se de preferência por meio das posições 5 ou 7 especialmente por meio da posição 5 e o grupo de fórmula geral (d) liga-se de preferência mediante as posições 5 ou 8, especialmente a posição 5. 0 substituinte representado pelo símbolo R θ situa-se de preferência em po sição 3 quando o grupo heterocíclico corresponde a uma das fórmulas gerais (a), (c) ou (d) citadas antes. R-^θ representa de preferência um grupo carbamoilo ou hidroximetiio. R^^ representa de pre ferência um átomo de hidrogénio e R.^ representa de preferência um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo , especialmente um grupo metilo.

Em aspectos especialmente preferidos da presente invenção R representa um grupo 2-carbamo í lo-5-me t i lo-s - tr ι azo lo% i , 5-a^7-pj_ rimidin-7-ilo ou 2-(hidroximetilo)-5-metilo-,G-triazolo/~l, 5-a.J -piridin-7-ilo.

R representa de preferência um grupo 2-amino-4-tiazolilo.

Produtos especialmente preferidos incluídos no âmbito da presente invenção são:

ácido (6R,7R)-7-/T(Z) ,-2-(2-amino-4-tiazolil) - 2- EXE 3,4-di-hidroxi fenil)- sulfonilJ7-nie to xi/7 - iminoj7 -ace tamido/7 -3-/27 2-carbamoi 1-5-me til-s-triazolo/'l,5-a^pirimidin-7-i].-tio/⁷-metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/*4,2 ,0_7octa-2-eno-2-carboxílico,

-13ácido (6R,7R)-7-£”(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil) - 2- £££. 3,4-dihidro xifenil )-sulfonil_7-metoxi .7 -imino_7-ace tamidoJ7 - 3- £/£2- (hidroximetil)

-5-metil-s- triazolo/Ί , 5-aj7pirimidin-7-i l/-tio/-metil_w7-8 -oxo-5-tia-l-azabiciclo £4,2,0_/octa-2-eno-2-carboxilico e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Outros produtos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral I que a seguir se apresentam e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico:

ácido (6R,7R)-7-/(Z) -2-(2 -amino-4-tiazolil)-2-£££ 3,4-dihidroxife nil)-sulfonil7-me tox iJ7 -imino_7 - ace tamido_7 -2>- ££ 2 ,5-dihidro-6- hidro· xi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-il)-tiq7 -metilj⁷ -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/*4 ,2 ,0_7octa-2-eno-2-carboxilico .

ácido (6R,7R)-3-(acetoximetil)-Ί-£ (Z) —2-(2-amino-4-tiazolil)-2£££ S^-dihidroxifenilJ-sulfonilJ^-metoxiJ⁷ -iminoj⁷ -acetamidoJ7~8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2 ,0 Jocta-2-eno-2-carboxilico , ácido (6R,7R)-7-/(Z) -2- (2-amino-4-tiazolil ) - 2 - £££ 3 , 4 -dihidro xifenil ) -sulf onil7-metoxi_7-imino_7 -acetamidoJ7J⁷-3-££ 2-carboxi-5-metil -s-triazolo/fl, 5-aJpirimidin-7-il) -tio/7 -me ti 1/7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/'4,2 ,0_7octa-2-eno-2-carboxi lico .

ácido (6R,7R)-7-/· ( Z ) - 2- ( 2-amino-4-tiazolil ) -2-///^- ( 3 , 4-dihidroxi fenil ) -su 1 f on i 1/7-me to xi_7 -imido 17 - ace t am ido/7 - 3 - ( azido metil ) -8-oxo-5-tia-l- azabiciclo/4,2 ,0/7oc ta-2-eno-2-car boxilico .

-14l-/(6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil) - 2- CEE (3,4-dihidroxifenil) - sulfoni 1/ -metoxi/-imino/-acetamido/ -2 -carboxi-8 -οχο-5-tia-1-azabiciclo /4,2 ,0_7octa-2-eno-3-i l/-piridinío-betaína .

ácido (6R,7R)-~1-£ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-£££(3,4-dihidroxif enil ) -sulfonil/-metoxi_/-imino_7 -acetamido/ -3- ££ (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -tio/metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4 ,2 ,0 /octa-2-eno-2-carboxilico.

ácido (6R,7R)-Ί - £ ( Z ) - 2-(2-amino-4-tiazolil)-7-£££ ( 3,4-dihidroxifenil)-sulfonil/-metoxij-imino /-acetamido/ -3- £[ ( 3-carbamoi1-5 -metilpirazolo/l,5-a/pirimidin-7-il)-tio/-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2 ,0/octa-2-eno-2-carboxilico .

ácido (6R , 7R ) -7- £ (Z )-2-( 2-amino-4-tiazolil ) - 2- £££ ( 3,4-dihidroxifenil)-sulfonil/-metoxi/-iro ino/-ace tam ido/ -7>-££ ( 3-carbamoil-7 - (trif 1 uoro metil)- pirazolo/* 1,5-a/pi rimidin-5-il ) - tio/ -metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4 ,2 ,0/octa-2-eno-2-carboxílico.

ácido ( 6R , 7R ) -7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-//1-/ 3- / (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil/-carbazolil/-l-me tile toxi/-imino/-acetamido/ -3-££( 2-carbamoil) - 5-metil-s-triazolo-/l ,5-a/pirimidin-7-il ) - tio/· me ti 1^-8 -oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2 ,0 / oc ta-2-eno-2-carboxi 1 ico .

ácido (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///(3 ,4-dihidroxifenil)-sulfonil /-met oxi/-imi no/-acet ami do/-3-// ( 2-(roe toxicarbonil) -5-metil-s-triazolo/1,5-a/pirimidin-7-il/ tio/-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2 ,0/octa-2-eno-2-carboxilico.

ácido (6R,7R) -Ί-£ (Ζ)-2-(2-amino-4-tiazolil )-2-/77 ( 3 , 4-dihidroxi. fenil )-sulfonil_7-metoxi_7-imino_7-acetamido_7-3-/'Z (7-metilpirazo1ο^”ΐ , 5-a_7pirimidin-5-il )tioJ⁷-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclO2T4, ,0 J7octa-2-eno-2-carboxilico ácido ( 6R , 7R ) - 7-/7( Z )-2 - ( 2-amino-4-tiazolil) -2-777 ( 3,4-dihidroxife nil)-sulfonil_7~^metoxi/7-iminoí? -ace tamido_7-3-/7 (5-metilpirazolo 7l , 5-a_7pirimidin-7-il) - tio/7-metil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/’4, ,0_7octa-2-eno-2-carboxilico .

ácido (6R,7R)-7-7(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- 777 (3,4-dihidrofe nil )-sulfonil 7 -me toxiJ7-iniino_7-ace tamido/7 - 3 - 77 ( 3-carboxi-7-meti_l pi razo lo 71,5-a_7pirimidin-5-il ) - ti ]/7-me ti Yj -8-oxo-5 - tia-l-azabic^L cio/. 4 ,2 ,0_7octa-2-eno-2-carboxilico , ácido (6R,7R)-7-7(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil) - 2-/777 ( 3 ,4-dihidroxifenil )-sulfonil_7-me toxi/7 -imino_7 -ace tamido/7 - 3-77 (2,5-dimetilpira_ zolo7l , 5-a_7pirimidin-7-il ) - tio_7-me ti 1/7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclc /74,2 ,0 7octa-2-eno-2-carboxi lico .

ácido (6R,7R)-7-7(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil) -2-777 ( 3,4-di hidro x^i fenil )-sulfonil J-metoxi_7 -imino/7 -acetamido_7 -3-77 (2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolinil_7-tio_7-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo 74,2 ,0_7oeta-2-eno-2-carboxilico^

3-777 (6R,7R)-7-7(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil) -2-777 ( 3 ,4-dihidroxif enil) - sulf onil7-metoxi7-imino7-acetamido7~2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo74,2 ,0 Jocta-2-eno-3-il7-meti 17-tio_7-l- ÍcarbamoiJ. metil)-piridinío-betaína.

-16Os compostos de fórmula geral I formam com bases , sais acej^ táveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de sais de compostos de fórmula geral I são os sais metálicos alcalinos, por exemplo os sais de sódio e de potássio, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos terrosos, por exemplo os sais de cálcio, os sais com bases orgânicas, por exemplo com aminas tais como a diisopropilamina, a benzilamina, a dibenzilamina, a trietanolamina , a trietilamina, a Ν,N-dibenziletilenodiamina, a N-metilmorf olina , a piridina, a pipe^ razina, a N-etilpiperidina, a N-metil-D-glucamina e a procaina ou com amino ácidos tais como a arginina e a lisina. Podem obter-se mono-, di-, tri- sais etc o que depende do número de grupos ácidos presentes nos compostos de fórmula geral I.

Os compostos de fórmula geral I que comportam um substituiri te alcalino formam também sais internos e sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido de compostos de fórmula geral I são os sais resultantes da reacção com ácidos minerais , por exemplo os ácidos halogenídricos , tais como o ácido clorídrico, o ácido bromidrico, o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido azótico, o ácido fosfórico ou outros similares, sais resultantes de ácido sulfónicos orgânicos por exemplo com ácidos alquil- ou arilsulfónicos tais como o ácido etano-sulfónico , o ácido p-tolueno-sulfónico , o ácido benzeno-sulfónico ou outros similares bem como sais resultantes da reacção com ácidos carboxilicos orgânicos por exemplo com o ácido acético, o ácido tartárico, o ácido maleico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido salicíclico, o ácido ascórbico ou outros similares.

/

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico citados antes podem preparar-se utilizando métodos convencionais gue os entendidos na matéria bem conhecem.

Ésteres facilmente hidrolisáveis dos compostos de fórmula geral I são ésteres que de preferência se podem hidrolisar-se sob condições suaves, especialmente aqueles que se podem hidrolisar sob condições fisiológicos por exemplo por via enzimática. Exemplos destes ésteres que podem ser do tipo convencional, são os és^ teres de 1-alcanoiloxi ( inferior)-alquilo inferior, por exemplo os ésteres acetoximetílicos , pivaloiloximetílicos , 1-acetoxi-etílicos e 1-pivaloiloxi-etílicos , os ésteres de l-/”alcoxi(inferior)-carboniloxi_7-alquiloinferior, como por exemplo os ésteres (metoxicarbo niloxi)-metilicos, 1-(etoxicarboniloxi)-etílicos e 1-(isopropoxica£ boniloxi)-etílicos, os ésteres lactonílicos por exemplo os ésteres ftalidílicos e o tioftalidílicos, os ésteres 1-alcoxi(inferior) -alquílicos inferior como por exemplo os ésteres metoximetílicos, l-/íalcanoíl ( inferior )-amino_7-alquílicos inferior , por exemplo os ésteres acetamido-metílicos, os ésteres benzílicos, os ésteres cia nometílicos e os ésteres (2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilicos.

Grupos carboxílicos adicionais que se podem encontrar num composto de fórmula geral I podem também estar presentes sob a for ma de ésteres facilmente hidrolisáveis.

Os ésteres facilmente hidrolisáveis dos compostos de fórmula geral I podem preparar-se utilizando técnicas convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem.

-18Os produtos de acordo com a presente invenção podem hidratar-se. Na maior parte dos casos estes hidratos obtêm-se automati camente durante o processo de preparação ou como uma consequência das qualidades higroscópicas de um produto anidro inicial. Quando se pretende obter um hidrato expõe-se a uma atmosfera húmida um produto parcialmente ou totalmente anidro.

Os produtos de acordo com a presente invenção isto é os com postos de fórmula geral I citados antes, os seus ésteres facilmente hidro lisáveis e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico bem como os hidratos destes compostos dos seus ésteres e sais podem preparar-se de acordo com a presente invenção (a) acilando um composto de fórmula geral «A” - s éoOH

II ou um na qual tem o significado definido antes, seu éster facilmente hidrolisável ou um sal de adição de ácido de um destes compostos, com um composto de fórmula geral f

L_.. *

-19R-jJ-COOH /._.*/^{(0R }}2 ^XO-A-(CO)_p-(Q)_m-S(°)_n--( I.x; ₅ 16 R

III na qual

R, , R Rg, A, Q, m, n e p têm o significado definido antes, ou (b) fazendo reagir um composto de fórmula geral

R-g-CO-NH2

éoOH

IV na gual

R e R^ têm o significado definido ou um seu éster facilmente hidrolisável, an tes , eventualmente na presença de um sal de cobre, com um composto de fórmula geral

-20 /^(Or4)9 h₂n-0-a- (CO)_p- (Q)_m-S (O) _n-Q 1 ,<_r5 V na qual ^R4, ^R5, ^Rg, A, Q, m, n e p têm o significado definido antes ou um seu sal de adição de ácido, ou (c) alquilando um composto de fórmula geral y y s = \ r-C-CO-NH-·-:

VI

OH

O

-R έοΟΗ na qual

R e R^ têm o significado definido antes , ou um seu éster facilmente hidrolisável, com um composto de fórmula geral

-21X-A- (CO) — (Q) —S (Ο) p m n _z(or⁴)₂

VII na qual

X representa um grupo eliminável e , Rj. , Rg , A,Q,m, n e p têm o significado definido ou (d) fazendo reagir um composto de fórmula geral antes, =^s y s

R-Ç-CO-NH-·- ^{=/ X}

--J-R¹ 'O-A-COOH ÓOOR°

0^

VIII

-22na qual

R_q representa um grupo removível por hidrólise e R, R^ e A têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

H-Q'-S (0) n

S \

IX na qual

Q' representa um grupo de fórmula geral -N^R2- ou -N^R2N^R2-, em que R₂ e R^ têm o significado definido antes, e

R₄, ^R5, Rg e n têm o significado definido antes, ou (e) fazendo reagir um composto de fórmula geral

X

-23na qual ^Ro' ^R' ^Rl ' ' ^e P ί®¹¹¹ ° significado definido antes, com um derivado reactivo de um ácido sulfónico de fórmula geral

HO-SO₂ .(OR⁴) —< ² ,\-5 (XI) na qual , Rç. e Rg têm o significado definido antes, ou (f) fazendo reagir um composto de fórmula geral

(XII) na qual

Q” representa um grupo alquileno inferior ou cicloalquileno C3 7 comportando, eventualmente, como substituinte um grupo carboxi, carbamoílo, alquil ( inferior)-carbamoílo ou

-24di-alquil ( inferior)-carbamoílo, e

R , R, Rj_ , A, p, m e X têm o significado definido antes, quer na presença de uma base com um ácido sulfínico ou um mercaotano de fórmula geral

HO₂S'/ /(OR⁴)₂ '·<

HS... z(°^r4) f 4

(XIII) ou (XIV) em que ^R4 ' ^R5 ^{e R}6 ° signifiçado definido antes, quer com um seu sal, ou (g) fazendo reagir um composto de fórmula geral

R-C-CO-NHΰ 8 s 5 =/ \ *—1 I !-Ν_χ éoOH (OR⁴)₂

O-A-(CO)_p-<Q)_m-S<O)_n-·,^.^ ₅ ,6 R (XV)

-25na qual

R, R^, Rg, Rg, A, Q, X, m, n e p têm o significado definido antes ou um seu éster facilmente hidrolisável com um composto de fórmula geral

HS-R (XVI ) na gual

R representa um grupo heterociclico que se liga por meio de um átomo de carbono, (h) hidrolisando eventualmente, um éster facilmente hidrol_i sável de um composto resultante de fórmula geral I, (i) convertendo eventualmente um composto resultante num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou num hidrato.

Nos diferentes processos citados antes de acordo com esta invenção qualquer grupo reactivo amino, hidroxi e/ou carboxilo presente deve ser bloqueado por grupos protectores. Os entendidos na matéria facilmente reconhecem estas situações sendo-lhes também fácil escolher os respectivos grupos protectores apropriados.

É também possível que os produtos de acordo com a presente invenção ocorram sob a forma de misturas com os correspondentes

isomeros relativamente aos compostos de acordo com a presente invenção. Assim por exemplo pode colocar-se a questão de óximas com portando a configuração £ÉJ7-ou isomeros-<f₂ dos derivados cefalos porânicos de acordo com a presente invenção. A separação destes produtos secundários bem como a possibilidade da sua transformação em produtos de acordo com a presente invenção pode realizar-se de acordo com métodos convencionais bem conhecidos dos especialistas na matéria. Consideram-se especialmente métodos cromatográficos e de cristalização.

A acilação de acordo com a variante (a) do processo de acor do com o presente invenção pode realizar-se por métodos convencionais bem conhecidos dos especialistas na matéria. Por exemplo o composto de fórmula geral II pode acilar-se com um ácido carboxílico livre de fórmula geral III ou um seu sal com uma base, pelo que neste caso a acilação se realiza na presença de um agente de condensação apropriado e se converte previamente o composto de fó_r mula geral II num éster facilmente hidrolisável. Agentes de conden sação apropriados são por exemplo, as carbodiimidas Ν,N¹-disubstituídas tal como a Ν,N'-diciclo-hexilcarbodiimida que se usam de preferência juntamente com N-hidroxibenzotriazol ou N-hidroxi-succinimida, sais de 2-halogenopiridinio tal como o cloreto de 2-cloro-l-metilpiridinio, oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo.

Contudo também é possível utilizar um ácido carboxilico de fórmula geral III sob a forma de um seu derivado reactivo. Como

derivados reactivos podem considerar-se especialmente os clore tos de ácido, os anidridos de ácido, os anidridos mistos (por exemplo anidridos resultantes da reacção com o ácido trifluoro-acético, o ácido benzeno-sulfónico, o ácido mesitileno-sulfónico, o ácido p—tolueno-suifónico e o ácido p-cloro-sulfónico) e os tiol ésteres activos, por exemplo os S-(2-benzotiazolil)-tioéste res .

A acilação pode eventualmente realizar-se na presença de um agente susceptível de se ligar aos ácidos utilizando carbona to ácido de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, piridina ou N-metilmorfolina considerada especialmente como o agente de ligação aos ácidos. Solventes apropriados são por exemplo ésteres cíclicos tais como o tetra-hidrofurano e o dioxano, hidrocarbon£ tos inferiores halogenados tais como o clorofórmio e o cloreto de metileno, a dimetilformamida, a dimetilacetamida, o acetonitrilo, a acetona e a água bem como as suas misturas. A temperatura reaccional pode variar entre valores muito diferentes mas de um modo geral, varia entre -50°C e 50°C de preferência entre cerca de -10°C e 30°C.

A preparação da óxima de acordo com a variante (b) do pro cesso de acordo com a presente invenção pode também realizar-se utilizando métodos conhecidos per se e familiares aos especiali_s tas na matéria. Utiliza-se um composto de fórmula geral V de pre; ferência sob a forma de um sal de adição de ácido por exemplo, sob a forma de cloridrato ou de p-tolueno-sulfonato. Solventes apropriados são por exemplo, a água, alcóois inferiores tais co-28mo o metanol, éteres cíclicos tais como o tetra-hidrofurano e o dioxano, o acetonitrilo, a dimetilformamida e a dimetilacetamida bem como as suas misturas. De preferência utiliza-se a dimetilacetamida como solvente. Num aspecto ainda mais preferido, esta reacção realiza-se na presença de um sai de cobre, não só de sais de cobre (I), mas também de sais de cobre (II) . Sais apropriados são por exemplo os halogenetos correspondentes como por exemplo, os cloretos e os brometos, os sulfatos, os acetatos, os óxidos, os carbonatos, os percloratos e os tetraf luoroboratos . A tempera, tura reaccional deve estar compreendida entre -20°C e 40°C, de preferência entre 0°C e 30°C.

A alquilação de acordo com a variante (c) do processo de acordo com a presente invenção pode também realizar-se utilizari do métodos conhecidos per se e familiares aos especialistas na matéria. Por exemplo, pode fazer-se reagir os compostos de fórmu las gerais VI e VII um com o outro e na presença de uma base orgânica ou inorgânica e no seio de um solvente orgânico inerte, de preferência no seio de um solvente aprótico. Bases apropriadas são por exemplo o carbonato de potássio, o hidreto de sódio ou as aminas terceárias tais como a trietilamina. Dissolventes apropriados são a dimetilformamida, a dimetilacetamida, o dimetilsulfoxido e a acetona bem como as suas misturas .

Contudo também é possível converter a óxima de fórmula geral VI com uma base forte tal como um hidreto de sódio ou de litio no sal de litio ou de sódio correspondente e fazendo reagir depois este com um composto de fórmula geral VII . Os solveri

-29tes citados antes são também apropriados para utilizar nesta técn^i ca.

grupo eliminável representado pelo símbolo X é de preferência um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo arilsulfoniloxi, por exemplo o grupo p-to lueno-sulfoniloxi . Esta reacção realiza-se de preferência a tempe raturas compreendidas entre -70°C e 60°C, de preferência entre -20°C e 20°C.

Os ésteres facilmente hidrolisáveis dos compostos de fórmu la geral I na qual p e m representam um número inteiro 1 e Q representa um grupo de fórmula geral -Nf^- ou -NRgNRg- na qual Rg e Rg e os restantes substituintes têm o significado definido antes podem preparar-se de acordo com a variante (d) do processo de acordo com a presente invenção. Este processo também se pode realizar utilizando métodos conhecidos per se e familiares aos especialistas na matéria. Podem utilizar-se por exemplo as condições reaccionais fornecidas antes para a variante (a) do processo.

Ésteres facilmente hidrolisáveis de compostos de fórmula geral I na qual m representa o número inteiro 1, m representa o número 2 e Q representa um grupo de fórmula geral -NRg- ou NRgNRgem que Rg e Rg e os símbolos restantes têm o significado definido antes podem preparar-se de acordo com a variante (e) de acordo com a presente invenção. Este processo pode também realizar-se utilizando métodos conhecidos per se e familiares aos entendidos na m_a téria. Utiliza-se de preferência um halogeneto de ácido sulfónico

especialmente um cloreto de ácido sulfónico como derivado reacti vo do ácido sulfónico. Esta reacção realiza-se de preferência na presença uma base por exemplo na presença de uma amina terceária tal como a trietilamina. Solventes apropriados são por exemplo éteres cíclicos tais como o tetra-hidrofurano e o dioxano, éteres de cadeia aberta tal como o éter etílico, hidrocarbonetos inferio res halogenados tal como o clorofórmio e o cloreto de metilo, a dimetilformamida, a dimetilacetamida, o acetonitrilo e a acetona. Esta reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre -50°C e 50°C de preferência entre -10°C e 30°C.

Ésteres facilmente hidrolisáveis dos compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo alquileno inferior ou cicloalquileno que comporta eventualmente como substituinte um grupo carboxilo, carbamoílo, alquil ( inferior)-carbamoilo ou di-alquil (inferior)-carbamoilo e n representa zero ou o número inteiro 1 e os restantes símbolos têm o significado definido antes, podem preparar-se de acordo com a variante (f) do processo de acordo com a presente invenção. Este processo pode também realizar-se utilizando métodos conhecidos per se familiares aos especialistas na matéria. Esta reacção pode realizar-se por exemplo no seio de um solvente inerte como por exemplo no seio de um hidrocarboneto inferior halogenado tal como o cloreto de metileno ou o clorofórmio, no seio de um éter cíclico tal como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, no seio de um éter de cadeia aberta tal como o éter dietílico, ou no seio da dimetilformamida, da dimetil

-31acetamida, do dimetil sulfóxido ou da acetona, na presença de uma base tal como o carbonato de potássio ou de uma amina terciária tal como a trietilamina. Contudo também é possível utilizar o áci do sulfínico de fórmula geral XIII ou o mercaptano de fórmula geral XIV sob a forma de um sal, considerando-se especialmente para este fim os sais de potássio, sódio ou de lítio. Esta reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito diferentes, sendo no entanto preferível realizar-se à temperatura ambiente.

Compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral -Cf^-S-R na qual R representa um grupo heterocíclico ligado por meio de um átomo de carbono e os restantes símbolos têm o significado definido antes, podem preparar-se de acordo com a variante (g) do processo de acordo com a presente in venção. Este processo pode também realizar-se utilizando métodos conhecidos per se que são familiares aos especialistas na matéria O grupo eliminável representado pelo símbolo X é de preferência um átomo de halogéneo , como por exemplo um átomo de cloro , bromo ou iodo, um grupo alquil (inferior)- ou arilsulfoniloxi tal como metano-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi ou um grupo alcanoilo xi inferior tal como um grupo acetoxi. O símbolo X representa de preferência um grupo acetoxi. Esta reacção pode realizar-se nas condições citadas antes para a variante (f) do processo de acordo com a presente invenção.

Para a preparação de ésteres facilmente hidrolisáveis dos ácidos carboxílicos de fórmula geral I de acordo com a variante /

(h) do processo de acordo com a presente invenção, faz-se de preferência reagir um ácido carboxílico com o halogeneto corres pondente contendo o grupo éster de preferência com um iodeto.

Esta reacção pode acelerar-se coma ajuda de uma base, por exemplo um hidróxido ou um carbonato de metal alcalino ou de uma amina or gânica tal como a trietilamina. Esta reacção realiza-se de preferência no seio de um solvente orgânico inerte tal como a dimetilacetamida, a triamida do ácido hexametilfosfórico, o dimetil-sulfóxido ou, de preferência a dimetilformamida. A temperatura reaccional que se utiliza de preferência é a compreendida entre 0°C e 40 °C.

A preparação dos sais e hidratos dos compostos de fórmula geral I e respectivamente dos hidratos destes sais de acordo com a variante (i) do processo de acordo com a presente invenção pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida per se como por exem pio fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula geral I ou um seu sal com uma quantidade equivalente da base pretendida, conve nientemente no seio de um solvente tal como a água ou de um solvente orgânico tal como o etanol, o metanol, a acetona ou outros. Correspondentemente pode formar-se um sal por adição de um ácido orgânico ou inorgânico. Λ temperatura de formação de um sal não é um factor crj_ tico. De um modo geral é a temperatura ambiente mas pode também ser ligeiramente superior ou inferior podendo por exemplo estar compreendida entre 0° e 50°C.

-33A preparação dos hidratos realiza-se na maior parte dos casos automaticamente durante a realização do processo ou é uma consequência das propriedades higroscópicas do produto inicialmente anidro. Quando se planeia a preparação de um hidrato expõe-se um produto completa ou parcialmente anidro(ácido carboxílico de fórmula geral I ou um seu sal ou éster) a uma atmosfera húmida, por exemplo a uma temperatura compreendida entre 10°C e 40°C.

Os diferentes compostos que se utilizam como compostos iniciais são conhecidos ou podem preparar-se de acordo com méto dos conhecidos per se a partir de compostos iniciais conhecidos. Os exemplos seguintes contêm informação detalhada respeitante à preparação destes materiais iniciais.

Como se mencionou antes os produtos de acordo com a presente invenção possuem importantes propriedades farmacológicas atuando especialmente como antibióticos. Exibem um largo espectro de acção contra microrganismos gram-negativos e gram-positivos.

Para demonstrar a acção antimicrobiana dos compostos de acordo com a presente invenção, ensaiaram-se diversos compostos preparados de acordo com os exemplos citados na presente invenção tendo em vista a sua acção in vitro. As actividades alcançadas (concentração inibitória minima em ^jg/ml) podem observar-se no se guinte quadro.

,-34Quadro

'-35Quadro II

Organismo	Produto final resultante do Exemploj
7	15
E. coli 25922	0 ,12	< 0 ,06
E. coli TEM 1	< 0 ,06	<0 ,06
K. pneumoniae 418	< 0 ,06	< 0 ,06
K. oxytoca 1082 E	0 ,25	0 ,5
E. cloacae 15 M	0 ,5	0,5
S. marcescens 80315	o ,o 6	< 0 ,06
P. mirabilis 2117	0 , 25	0 ,12
P. vulgaris 10 28	0 ,25	0 ,12
P. aeruginosa BA	0 ,25	0 ,12
S. pyogenes B15	0 ,5	0 ,5
M. morganii 6H-1371	0 ,5	0 ,25
C . f reundii 90 2	0 ,25	0 ,12

Os produtos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se como medicamentos, por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas para administrar por via entérica ou por via parentérica. Os produtos de acordo com apresente invenção podem adminij; trar-se por exemplo, peror almen te , sob a forma de comprimidos, corn primidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões, por via rectal por exemplo sob a forma de supositórios ou por via parentérica por exemplo sob a for; ma de soluções injectáveis.

/

-36A preparação de composições farmacêuticas pode realizar-se utilizando um método convencional convertendo as substâncias de acordo com a presente invenção eventualmente em associação com ou tras substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico numa fo£ ma de administração galénica em associação com veículos sólidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis inertes e não tóxicos apropriados e eventualmente com adjuvantes aceitáveis em farmácia.

Como veículos apropriados utilizam-se não só os inorgânicos como também os orgânicos. Assim para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos , drageias e cápsulas de gelatina dura podem utilizar-se, por exemplo, como veículos a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o estearato de magnésio ou os seus sais. Veículos apropriados para preparar cápsulas de gelatina mole são por exemplo, oleos vegetais, ceras, gorduras e polióis líquidos ou semi-sólidos (o que depende da substância activa não sendo no entanto necessária a presença de veículos no caso de cápsulas de gelatina mole). Veículos apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os polióis, a sacorose, o açúcar invertido e a glicose. Veículos apropriados para a preparação de so luções injectáveis são, por exemplo, a água, álcoois, polióis, a gl/ cerina e oleos vegetais. Veículos apropriados para a preparação de supositórios são, por exemplo, oleos sintéticos ou naturais, ceras gorduras e polióis líquidos ou semi-sólidos.

Como adjuvantes farmacêuticos podem considerar-se ainda ageri tes conservantes, agente solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agente edulcorantes,

-37agentes corantes, agentes aromatizantes , sais que permitem fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento e agera tes antioxidantes.

Para administração por via parentérica consideram-se especialmente os compostos de fórmula geral I e os seus sais e respecti vamente os hidratos que para esta finalidade se fornecem de preferência sob a forma de liofilizados ou pós secos para diluir com veí_ culos usuais tal como a água ou soro fisiológico isotónico. Os ést£ res facilmente hidro1isáveis dos compostos de fórmula gerai I e os seus sais e hidratos são especialmente considerados para administrar por via entérica.

As composições farmacêuticas podem conter substâncias de acordo com a presente invenção em quantidades compreendidas entre 25 e 2.000 mg de preferência entre 100 e 1.000 mg por dose unitária Para a profilaxia e terapêutica de doenças infecciosas considera-se que a dose diária a administrar aos adultos deve estar compreendida entre cerca de 0 ,05 g e cerca de 4 g especialmente entre cerca de 0 ,1 g e cerca de 2 g. Pretende-se com os exemplos seguintes ilustrar a presente invenção mais detalhadamente mas os mesmos não a limitam. Todas as temperaturas estão apresentadas em graus

Celsius .

-38Exemplo 1

Num primeiro trata-se uma solução de 74 mg de (Ζ)-O-££ ( 3 ,

4-di-hidroxif enil)-sulf onil_7metil_7-óxima de ácido 2-amino-4-tiazol -glioxílico em 1 ml de N,N-dimetilformamida com 83 mg de N,O-bis-( trimetilsilil)-acetamida e agita-se à temperatura de 20°C durante 15 mn. Arrefece-se a solução até à temperatura de 0°C e trata-se sucessivamente com 39 mg de 1-hidroxi-benzotriazol e 51 mg de N , N ¹-diciclo-hexilcaibodiimida .. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de O°C durante 1 hora observando-se a formação de um precipitado .

Num segundo frasco agita-se à temperatura de 20°C durante 20 mn. 64 mg de ácido (7R)-7-aminocefalosporânico e 124 mg de N , 0-bis-(trimetilsilil)-acetamida em 1 ml de N , N-dimetilformamida. Observa-se a formação de uma solução límpida gue se adiciona à tem peratura de O°C à solução contida no primeiro recipiente. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de O°C durante 1 hora e à tempe ratura de20°C durante 2 horas. Separa-se o filtrado por filtração sob sucção e partilha-se o filtrado entre uma solução aguosa a 2% de carbonato ácido de sódio e acetato de etilo. Ajusta-se a fase aguosa a pH 7 com ácido clorídrico 3N, concentra-se no vácuo até um volume aproximado de 5 ml e cromatografa-se a solução concentrada sobre CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Indus tries Lda. utilizando como agente de eluição, inicialmente, uma solução aguosa a 1% de ácido acético e depois misturas de solução

-39aquosa de ácido acético a l%metanol aumentando as quantidades de metanol. Liofilizando as fracções que contêm o produto e que se concentram no vácuo obtém-se o ácido (6R,7R)-3-(acetoximetil )-7-2-(2-amino-4-tiazolil) -2-7*77* ,4-di-hidroxifenil ) -sulfonil/7-metoxi_7 -imino_7-acetamido_7-8-oxo-5'-tia-l-azabiciclo/4-, 2,0_7octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

RMN	1H (DMSO-dg ) : 2 ,0 3 (s ,	3H ) ; 3,56	(d, J=22 Hz, 1H, sinal do
par	de ligação sobreposto ao	sinal de	H2O 3,45); 4 , 70 (d, J=12,5
Hz ,	1H) ; 4,99 (d, J=12,5 Hz,	1H); 5,08	(d, J=5 Hz, 1H); 5,17
(d ,	J=12,5 Hz lH) ; 5,25 (d,	J=12,5 Hz,lH); 5,69 (dd, J=8 e 5 Hz,
1H) ;	: 6,72 (s, 1H) ; 6,90 (d,	J=8 Hz, 1H)	; 7,19 (d, J=1 Hz, lH);

7,22 (dd, J=8 e 1 Hz, lH); 7,32 ( s, largo 2H) ; 9,66 (d, largo

J=8 Hz, 1H) ppm.

O composto ( Z )-0-/7 ( 3,4-di-hidroxif enil )-sulf oni l_7-^me tilJ7-óxima de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico utilizado como composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:

a) A 220 ml de éter etílico pré-arrefecido até à temperatura de -40°C, adicionou-se gota a gota durante 3 mn. 135 ml de uma solu ção de butil-lítio 1,7M/n-hexano. Arrefece-se a solução até à tempe ratura de 50°C e trata-se depois durante 5 mn. com uma solução de < 44050,4 g de 5-bromo-2,2-dimetil-l,3-benzodioxol em 100 ml de éter etílico o que provoca a elevação de temperatura até -35°C. Aquece-se a solução reaccional até à temperatura de -10°C e agita-se a esta temperatura durante 30 mn.. Pouco a pouco introduz-se 6,6, g de enxofre na solução reaccional que se arrefeceu até à tempera tura de -60°C o que provoca a elevação da temperatura até -25°C. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de O°C durante mais 15 mn.. Adiciona-se depois 34 g de iodeto de metilo e agita-se a mistura reaccional à temperatura de O°C durante 1 hora. Dilui-se a solução reaccional com acetato de etilo e lava-se sucessivamente com 200 ml de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e 200 ml de água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e elimina, -se o solvente no vácuo. Fracciona-se o óleo residual no vácuo utilizando uma coluna de Vigreux com 60 cm de comprimento; obtém-se o 2,2-dimetil-5-(metiltio)-1,3-benzodioxol sob a forma de um óleo incolor. P.e. 80°-83°C (20 Pa).

b) Trata-se à temperatura de O°C uma solução de 19,6 g de 2,2-dimetil-5-(metiltio )-1,3-benzodioxol em 40 ml de cloreto de metileno com 20,3 g de ácido m-cloroperbenzóico a 85%. Agita-se a mistura depois à temperatura de O°C durante 1 hora observando-se a formação de um precipitado branco. Extrai-se a mistura reaccional com 400 ml de uma solução aquosa a 17% de carbonato de sódio e 400 ml de água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e libe_r ta-se o solvente no vácuo. Trata-se o resíduo com uma pequena quari tidade de metileno e cromatografa-se sobre gel de sílica utilizanί

-41do como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/n-hexano/ /cloreto de metileno (1:1:1, v/v/v). Cristaliza-se na mistura acetato de etilo/n-hexano. Obtendo-se o 2,2-dimetil-5-(metilsulfinil) -1,3-benzodioxol sob a forma de cristais brancos. P.f. 87°-88°C.

c) A uma solução arrefecida até à temperatura de O°C de 16,5 g de 2,2-dimetil-5-(metilsulfinil)-1,3-benzodioxol e 6,2 g de piridina em 230 ml de cloreto de metileno adiciona-se sucessivamente

5,43 g de bromo e 12,1 g de N-bromo-succinimida. Agita-se a mistu ra reaccional à temperatura de O°C durante 3 horas e depois à tem temperatura de 20°C durante mais 12 horas. Arrefece-se a solução cor de laranja até à temperatura de O°C , trata-se com 40 ml de uma < ** solução aquosa IN de sulfito de sodio e ajusta-se o pH da mistura até 7 adicionando uma solução aquosa a 17% de carbonato de sódio. Agita-se durante 10 mn. depois do que se separam as fases. Lava-se a fase orgânica sucessivamente com 50 ml de uma solução aquosa IN

de	ácido	clorídrico,	50 ml de	uma solução a 5% de	carbonato ácido
de	sódio	e três vezes	com 100	ml de água., seca-se	sobre sulfato
de	sódio	e evapora-se	no vácuo	. Cromatografa-se o	resíduo sobre

gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de ace tato de etilo/hexano (1:2, v/v). Cristaliza-se na mistura acetona/ /água obtendo-se o 5-//( brometil )-sulf ίηί1_/-1,3-benzodioxol sob a forma de cristais brancos. P.f. 88°-89°C.

-42d) A temperatura de 75°C agita-se durante 2 horas uma mis^ tura de 5-^(bromometil )-sulf inilJ7-2 , 2-dimetil-l , 3-benzodioxol ,

6,45 g de éster etílico do ácido ( Z )-2-/^amíⁿo -ôé-( hidroxiimino)J

-4-tiazol-acético e 4,97 g de carbonato de potássio em 36 ml de dimetilsulfóxido. Arrefece-se a mistura reaccional depois do que se dilui com 100 ml de acetato de etilo e se extrai com 4 χ 50 ml de uma solução aquosa a 5% de cloreto de sódio. Seca-se a fase oj gânica sobre sulfato de sódio e liberta-se o solvente no vácuo. Trata-se o resíduo com 60 ml de cloreto de metileno. Separa-se o material insolúvel por filtração e trata-se o filtrado à tempera tura de 20°C com 9,4 g de uma solução a 55% de ácido m-cloroperbenzóico. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C du rante 1 hora, depois do que se dilui com cloreto de metileno e s« lava sucessivamente com uma solução aquosa a 17% de carbonato de sódio e água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e liberta-se o solvente no vácuo. Cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica. Utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/n-hexano. (1:1, v/v) obtém-se o produto que se cristaliza na mistura acetato de etilo/n-hexano.. Obtém-se o éster etílico do ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico-(Z)-O- ZW3,4- ( isopropilidenodioxi )-f eni 1_7-sulfoni^-meti 1J7-óxima sob a forma de cristais brancos. P.f. 160°-161°C.

-43e) A temperatura de 80°C aquece-se durante 3 horas uma so lução de 441 mg de éster etílico do ( Z )-0-/77” ( 3,4-( isopropilid£ nodioxi )-f enilJ7-sulfonil_7-metilJ7-óxima de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico numa solução etanólica 5M de ácido clorídrico. Filtra, -se a solução reaccional por sucção e elimina-se o solvente no vjá cuo. Trata-se o resíduo com 2 ml de etanol e uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio. Agita-se a solução escura resultante à temperatura de 20°C durante 30 mn.. Adiciona-se 4 ml de água e ajusta-se depois o pH até 7 com uma solução aquosa 3N de ácido clorídrico. Concentra-se a solução até um volume aproximado de 3 ml no vácuo e cromatografa-se depois sobre CHP20P um gel forneci do por Mitsubishi Chemical Industries Lda. utilizando como agente de eluição inicialmente uma solução aquosa de ácido acético a 2% e depois misturas de água/metanol aumentando a quantidade de metanol. Utilizando uma mistura de água/metanol (9:1, v/v) obtém-se o produto que se cristaliza na mistura metanol/éter etílico. Obtém-se o composto ( Z )-0-/7 ( 3,4-dihidro x if en i 1 )-sulf oni 1_7-me ti 1/7 -óxima de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico sob a forma de cristais brancos. P.f. 167°C (com decomposição).

RMN ¹H (DMSO-dg): £ 5,24 (s, 2H); 6,73 (s, IH); 6,88 (d, J=8 Hz,

IH); 7,19 (dd, J=8 e 1 Hz, IH); 7,23 (d, J=1 Hz, IH); 7,26 (s,2H); 9,79 (s, largo IH); 10,15 (s, largo IH) ppm.

-44Exemplo 2

Se se substituir o ácido (7R)-7-aminocefalosporânico descri to no Exemplo I por uma quan'tidade equimolar de ácido ( 7R )-7-aminocef alosporânico descrito no Exemplo I por uma quantidade equimolar de ácido (6R,7R)-7-amino-3- EE^ -metil-l,3,4-tiadiazolil-2)-tio7-metil/-8-oχο-5-tia-l-azabiciclo/4,2 ,0_7octa-2-eno-2-carboxílico obtém-se, após purificação por cromatografia sobre um gel fornecido pela Mitsubishi Chemical Industries Lda. e uma liofilização das fracções gue contém o produto o ácido (6R , 7R ) - 7-/( Z)-2-(amino-4-tiazolil )-2-/// (3,4-di-hidroxifenil) -sulf oni 1/ -metoxi/ -imino_7 -ace tamido/-3-// (5-metil-l ,3 ,4-tiadiazol-2-il) - tio_7-meti/7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2 ,0_7octa-2-eno-2-carboxí lico sob a fo£ ma de um pó branco .

RMN ¹H (DMSO-d ) : £ 2 ,68 (s, 3H); 3,44 (d, J=19 hz, 1H) ; 3,66

Ό (d, J=19 Hz, 1H); 4,20 (d, J=13 Hz, 1H); 4,52 (d, J=13 Hz, 1H);

5,06 (d, J=5 Hz, 1H); 5,14 (d, J=12,5 Hz, 1H); 5,21 (d, J=12,5 Hz,

1H); 5,64 (dd, J=8 e 5 Hz, lH); 6,70 (s, 1H); 4,89 (d, J=8 Hz, 1H); 7,19 (d, J=1 Hz, 1H); 7,21 (dd, J=8 e 1 Hz, 1H); 7,30 (s, 2H) ppm.

-45Exemplo 3

Se se substituir o ácido (7R)-7-aminocefalosporânico descrito no Exemplo 1 por uma quantidade equimolar de ácido (6R,7R)-7-amino-3-(azidometil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/’4,2,0_7octa-2-eno-2-carboxílico obtém-se, após purificação por cromatografia sobre um gel fornecido pela Mitsubishi Chemical Industries Lda. e uma liofilização das fracções que contêm o produto o ácido (6R,7R) -7-/(Z )-2-( amino-4- ti azo li]) -2-//Z (3,4-di-hidroxifenil)-sulfonil7 -metoxi_7-iminoJ7-ace tamido_7~3- (azidometil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-/74,2 ,0_7octa-2-eno-2-carboxí lico sob a forma de um pó branco.

RMN ¹H (DMSO-d₆) : 53 ,45 (d, J=19 Hz, IH) ; 3,61 (d, J=19 hz, IH); 3,91 (d, J=14 Hz, IH); 4,36 (d, J=14 Hz, IH); 5,10 (d, J=5 Hz,

H); 5,16 (d, J=13 Hz, IH) 5,24 (d, J=13 Hz, IH); 5,76 (dd, J=8 e

Hz, IH); 6,69 (s, IH); 6,92 (d, J=9 Hz, IH); 7,20 (m, 2H); 7,31 (s, 2H); 9,69 (s, IH); 9,76 (d, J=8 Hz, IH); 10,12 (s, IH) ppm.

-46Exemplo 4

Se se utilizar em vez do ácido (7R)-7-aminocefalosporânico descrito no Exemplo 1 uma quantidade equimolar do cloridrato de 1-EC (6R,7R)-7-amino-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4 ,2 ,0Jocta -2-eno-3—i V -meti V -piridínio-betaína obtém-se, após purificação por cromatografia sobre um gel fornecido pela Mitsubishi Chemical Industries Lda. e uma liofilização das fracções que contêm o pro duto a l-7( θΚ , 7R )-7-7 ( Z )-2-( amino-4-tiazolil)-2-/77( 3,4-di-hidroxifenil) -sulfoni 1J7-metoxiJ7 -imino/7 -acetamido_7 -2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo7”4 .2 <0_7-octa-2-eno-3-i -piridínio-betaína sob a forma de um pó branco.

RMN ¹H (DMSO-dg): Óinter alia 2,97 (d, J=18 Hz, lH); 3,46 (d, J=18 Hz, IH); 6,67 (s, IH); 6,89 (d, J=8 Hz, IH); 7,18 (m, 2H); 7,29 (s, largo 2H ) ppm.

Exemplo 5

Numa primeiro frasco arrefece-se até à temperatura de O°C uma solução de 52 mg de ( Z )-0-77( 3,4-di-hidroxif enil )-sulf onil^-meti V -óxima de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico em 0,7 ml de Ν,N-dimetilformamida e trata-se com 27 mg de 1-hidroxi-benzotriazol e 36 mg de Ν , N'-diciclo-hexilcarbodiimida. Agita-se a mistura /7 ^x

-47reaccional à temperatura de 0°C durante 1 hora, observando-se a formação de um precipitado.

Num segundo frasco agita-se à temperatura de 0°C durante 30 mn. 64 mg de ácido (6R,7R)-7-amino-3-66( 2-carboxi-5-metil-s-triazolo^l , 5-a_i/pÍTÍmidin-7-il )-tioJ7-^metil2-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/“4_J 2 _K0/octa-2-eno-2-carboxí lico e 86 mg de Ν,O-bis-(trime tilsilil)-acetamida em 0,7 ml de Ν,N-dimetilformamida. Obtém-se uma solução límpida gue se adiciona à temperatura de O°C à solução contida no primeiro frasco. Agita-se a mistura reaccional du rante 2 horas à temperatura de 20°C e reparte-se depois entre ace tato de etilo e uma solução aquosa a 2% de carbonato ácido de sódio. Ajusta-se a fase aquosa a pH 7 com uma solução aquosa de áci^ do clorídrico 3N, concentra-se no vácuo até um volume aproximado de 5 ml e cromatografa-se a solução concentrada sobre CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. utilizando como agente de eluição, inicialmente, uma solução aquosa a 1% de ácido acético e depois misturas de solução aquosa de ácido acét^L co a 1%/metanol aumentando as quantidades de metanol. Liofilizam -se as fracções que contêm o produto e inicialmente concentradas no vácuo obtendo-se o ácido (6R , 7R )-7£/( Z ) - ( 2-amino-4-tiazolil)-2-627( 3,4-di -hidroxifenil) - sulf oni -metoxi_7-imino_/ - ace tam ido J

2-carboxi - 5-me til-s-tri a zolo^l , 5-a.7'pirimidin-7-il ) -tio_7 -meti 1_7-8-oxo-5-1ia-1-azabiciclo6*4.. 2 ,0 _J7o^cta-2-eno-2-carboxí lico sob a forma de um pó branco.

-48/

I »

RMN ¹Η (DMSO-dç): 6 2,62 (s, 3H); 3,53 (d, J=19 Hz, IH); 3,74 (d, J = 19 Hz, IH); 4,38 (d, J=13 Hz, IH); 4,47 (d, J=13 Hz, lH);

5,12 (d, J=5 Hz,lH); 5,15 (d, J=12 Hz, lH); 5,23 (d, J=12 Hz, IH);

5,75 (dd, J=8 e 5 Hz, 1Η);·6,69 (s, IH); 6,92 (d, J=9 Hz, lH);

7,20 (m, 2H ) ; 7,30 (s, largo 2H); 7,45 (s, IH) ; 9,68 (s largo, IH)

9,72 (d, J=8 Hz, IH); 10,14 (s, largo IH) ppm.

Exemplo 6

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 5 faz-se reagir 37 mg de ( Z )-O-fZ” ( 3 , 4-di-hidroxif en i 1 )-sul f oni l_7_me ti l_7-óx ima de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico com 47 mg de ácido ( 6R , 7R ) - 7-arni ηο-3-ΖΥ (2,5-di-hidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-il)-tio7 -meti lJ-8 -oxo-5-tia-l-azabicieloÃ*4 „2 ₍0_7octa-2-eno-2-carboxilico . Concentram-se as fracções contendo o produto que se obtiveram por cromatografia sobre gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. de acordo com o método descrito no Exemplo I e ajustei -se o pH da solução obtida até 7 com uma solução diluída de hidro xido de sódio. Por liofilização obtém-se o sal di-sódico do ácido (6R,7R)-7-/7 ( Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-CCE (3,4-di-hidroxifenil)-sulf oni 1/7-metoxi_7 -imino/7-acetamidoJ7 -3-EC ( 2 ,5-di-hidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-il ) -tio_7-metil^-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo274 ,2 ,0/7octa-2-eno-2-carboxí lico sob a forma de um pó ama-49relo pouco intenso.

RMN ^ΤΗ (DMSO-dg): 6inter alia 4,91 (d, J=5 Hz, IH); 5,09 (d, J=13 Hz, IH); 5,19 (d, J=13 Hz, IH); 5,43 (m,lH);

6,77 (s, IH) ppm.

Exemplo 7

Em 2 ml de solução etanólica de ácido clorídrico dissolve-se 48 mg de 4- 2Γ ( aminooxi )-metil_7-sulfonil_7-pirocatechol e con centra-se a solução totalmente no vácuo. Dissolve-se o resíduo em 3 ml de etanol e elimina-se o solvente totalmente no vácuo. Disso/ ve-se o cloridrato bruto em 0,5 ml de Ν,N-dimetilacetamida com 90 ml de (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido) -3-/27 ( 2-carbamoil-5-metil-s-triazolo/7l , 5-a_7pirimidin-7-il) -tioJ7-metilJ7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/^ , 2 ,0/7octa-2-eno-2-carboxílico e agita-se a so lução à temperatura ambiente durante 64 horas. Trata-se a solução reaccional lentamente à temperatura de 20°C com 5 ml de água o que permite a obtenção de um precipitado que se separa por filtração sob sucção. Purifica-se o produto bruto dissolvendo-o em 3 ml de água e adicionando uma pequena quantidade de uma solução de hidró xido de sódio IN depois do que se cromatografa sobre CHP20P um

-50 gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. utilizando como agente de eluição, inicialmente, uma solução aquosa a 1% de ácido acético e depois misturas de solução aquosa de ácido a 1%/ /metanol aumentando as quantidades de metanol. Por concentração e liofilização das fraeções que contêm o produto obtém-se o ácido (6R,7R ) -7-/( Z)-2-(2-amino-4-tiazolil ) -2-/777( 3,4-di-hidroxife nil) -sulfonil_7-metoxi_7-imino_7-acetamido/7-3-//7( 2-carbamoil-5-me til-s-triazolo/7L , 5-a/7pirimidin-7-il) -tioJ^-metilJ7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2 ,0 _7octa-2-eno-2-carboxí Iico sob a forma de um pó branco.

RMN 1	H (	DMSO-	V	; 6 2,6	1 (s, 3H ) ;	3,50 (d	, J=18 Hz	, IH ) ;	3,77
(d , J	= 18	Hz ,	IH)	; 4,38	(d, J=14	Hz , IH) ;	4,43 (d,	J = 14 H	ζ , IH ) ;
5,14	(d ,	J=5	Hz ,	IH ) ;	5,16 (d, J	=14 Hz,	IH ) ; 5,24	(d, J =	14 Hz , IH)
5,74	(dd	, J=8	e	5 Hz ,	IH ) ; 6,69	(s , IH) ;	6,91 (d, »	J = 8 Hz	, IH ) ;
7,20	( m ,	2H ) ;	7,	29 (s	largo , 2H)	Ι 7,41 (	s, 3H ) ; 7	,88 (s,	IH ) ;
8,17	( s ,	IH) ;	9,	67 (s,	IH); 9,72	(d, J=8	Hz , IH) ;	10 ,12	(s , IH) .

ppm.

Com agitação tratou-se uma suspensão de 333 mg de ácido (6R,7R)-7-/'(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- /7/7(3,4-di-hidroxifenil ) -sulf oni 1/7-metoxi/7-imino/⁷-ace tamido/7-3-/^/^- ( 2-carbamoil-5-metil-s-triazolo/l , 5-a/7pirimidin-7-il ) - tio/7-meti 1/7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-/”4_, 2 ,0/7octa-2-eno-2-carboxí Iico em 7 ml de água, pou co a pouco, com 91 ml de N-metil-D-glucamina. Liofilizou-se a so-51lução límpida resultante. Obteve-se o sal de N-metil-D-glucamina do ácido (6R,7R)-7-/(Z )-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-1 ER (3 ,4-di-hidro xifenil) - sulfonilJ7-metoxi_7-imino_7-acetamido_7_3_( 2-carbamoil-5-metil-s-triazolo/Ί , 5-a_7pirimidin-7-il)-tio_7-metilJ7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-/?4 , 2 ,0j7octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

RMN ¹H (DMSO-dg) ; i2,54 (s, 3H ) ; 2,59 (s, 3H); 2,7-4,0 (m, cerca de 20H); 4,34 (d, J=14 Hz, 1H); 4,56 (d, J=14 Hz, lH);

4,94	(d ,	J=5 Hz, 1H); 5,12	(d ,	J=14 Hz,	1H); 5,20	(d,	J=14	Hz , 1H)
5,45	(dd,	, J=8 e 5 Hz, 1H) ;	6 , 75	(s , 1H )	; 6,86 (d,	J=8	Hz ,	1H) ;
7,15	(d,	J=1 Hz, 1H); 7,2-	7,4 (	m , 3H ) ;	7,72 (s,	1H ) ;	7,82	(s , 1H)
8,17	(s ,	1H); 9,45 (d, J=8	Hz,	1H) ppm.

Ο 4-/·£( aminooxi )-metil^-sulfonil_7-pirocatechol utilizado como composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:

a) A temperatura de 75°C agita-se durante 2 horas uma mis tura de 29,1 g de 5-/ (bromometil-sulf ini 1 7-2 , 2-dimetil-l , 3-benzodioxol , 19,6 g de N-hidroxiftalimida e 16,7 g de carbonato de potássio em 120 ml de dimetilsulfóxido. Arrefece-se a mistura reacccíonal depois do que se dilui com 400 ml de acetato de etilo e se extrai com 4 χ 200 ml de uma solução de cloreto de sódio a 5%.

X»

-52Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e liberta-se o sol vente no vácuo. Dissolve-se o resíduo em 200 ml de cloreto de metileno e trata-se com 32 g de ácido m-cloroperbenzóico a 55% enquan to se arrefece num banho de gelo. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C depois'do que se dilui com cloreto de metileno e se lava sucessivamente com uma solução aquosa a 17% de carbonato de sódio e água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evapora-se o solvente no vácuo e cristaliza-se o óleo residual na mistura cloreto de metileno/hexano. Obtém-se a N- n7(3,4-isopropilidenodioxi )-f enil_/-sulf onilo_J-metoxi —ftalimidasob a forma de cristais branco. P.f. 191^O-193°C.

b) Trata-se uma suspensão de 2,34 g de ( 3 ,4-isopropili^ denodioxi )-f enilI7-sulfoniloJ7-^metoxi—-ftalimidaem 10 ml de etanol com 0 ,4 ml de hidrato de hidrazina e agita-se a mistura à tempera tura de 20°C durante 45 mn. . Inicialmente resulta uma solução lírn pida onde se observa mais tarde a formação de um precipitado. Fil_ tra-se por sucção a mistura reaccional, concentra-se o filtrado totalmente no vácuo e dissolve-se o resíduo em 240 ml de ácido clorídrico 0,6N. Por destilação à temperatura ambiente durante 3 horas, separam-se desta solução 200 ml de solvente. Arrefece-se a solução concentrada, ajusta-se o pH até 3,5 adicionando uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N e cromatografa-se depois sobre CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. utilizando como agente de eluição uma solução aquosa a 1% de ácido

-53acético. Separa-se o solvente das fracções que contêm a substância no vácuo e tritura-se o resíduo com éter etílico. Obtém-se o 4-// ( amino-oxi )-metiljZ-sulf onil^-pirocatechol sob a forma de cristais de cor violeta pouco intensa. P.f. 151°C (com decomposição).

O ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-//. ( 2-carbamoil-5-metil-s-triazolo/*l, 5 - pi r imidin- 7-i 1 ) - tioj7-metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/’4,2 -octa-2-eno-2-carboxilico utilizado como composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:

c) Ã temperatura ambiente agita-se durante 6 horas uma sus pensão de 2,50 g de 7-mercapto-5-metil-s-triazol-^1,5-a/pirimid_i no-2-carboxilato de metilo (Patente de Invenção Europeia 150 507) em 25 ml de uma solução aquosa de amoníaco a 25%. Filtra-se a mis_ tura e seca-se o sólido à temperatura de 50°C no vácuo. Obtém-se a 7-mercapto-5-metil-s-triazol-/l , 5-a_?pirimidino-2-carboxamida sob a forma de uma mistura com água e solução aquosa de amoníaco (1:1:1 ) .

RMN ¹H DMSO-dg): 8 2,26 (s, 3H); 6,72 (s, IH); 7,17 (s, 4H, NH+): 7,60 (s, largo IH); 7,84 (s, largo IH) ppm.

d) Com agitação trata-se uma mistura de 5,46 g de ácido (7R)-7-aminocefalosporânico e 4,85 g de sal de amónio da 7-mercapto -5-metil-s-triazol-7”l, 5-a_7pirimidino-2-carboxamida , com 50 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de boro em acetonitrilo. Utilizando um banho de gelo conserva-se a temperatura abaixo de 40°C.

.* -54Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C durante 1 ho ra e dilui-se depois com 200 ml de água. Observa-se a formação de um precipitado branco que se separa por filtração. Dissolve-se a maior parte do material ainda húmido em 50 ml de ácido clorídrico 3N e filtra-se a solução. Depois de um curto espaço de tempo obser va-se a formação de um produto branco no filtrado. Por filtração, lavagem com água e acetona e secagem no vácuo obtém-se o ácido ( 6R , 7R ) -7-amino-3-/77 ( 2-carbamoil-5-metil-s-triazolo7‘ 1 , S-aJ^pir^ midin-7-il) - tio_7 -me ti 1// -8-oxo-5-tia-l-azabicicloT’4,2,0_J-octa-2-eno-2-carbaxílico sob a forma de cloridrato.

RMN ¹H (DMSO-dg): 2,61 (s, 3H); 3,74 (d, J = 17,5 Hz, IH); 2,87 (d, J=17,5 Hz, IH); 4,46 (d, J=12,5 Hz, IH); 4,54 (d, J=12,5 Hz,

IH); 5,20 (d, J=5 Hz, lH); 5,25 (d, J=5 Hz, IH); 7,43 (s, IH);

7,89 (s, IH); 8,19 (s, IH) ppm.

EM: 422 (M + H)⁺.

IV (KBr): 1770.

e) Trata-se uma suspensão de 1,71 g de ácido (6R,7R)-7-am/ ηο-3-£Γ( 2-carbamoil-5-me til-s- triazolo^l , 5-a_7pirimidin-7-il) -tio_7 -metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/74,2 ,Qj-octa-2-eno-2-carboxilico sob a forma de cloridrato em 20 ml de cloreto de metileno com 2,74 ml de N,O-bis-(trimetilsílil)-acetamida. Depois de concluída a dissolução adiciona-se 1,32 g de éster S-(2-benzotiazolilico) do ácido 2-amino-4-tiazoltioglioxílico e agita-se a mistura à tempera.

-55tura de 20°C durante 1,5 horas. Separa-se o material insolú vel por filtração dilui-se o filtrado com 40 ml de cloreto de me tileno. Adiciona-se gota a gota 2 ml de etanol depois do que se observa a formação de um precipitado amarelo que se separa por fil tração e seca no vácuo. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido )-3-/// ( 2-carbamoil-5-metil-s-triazolo£l, 5-a_7piri. midin-7-il) - tio/7-me ti 1/7 -8 -oxo-5-tia-l-azabiciclo/^ ,2,0_J-octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó amarelo.

¹H RMN (DMSO-d ): á 2,60 (s, 3H) 3,54 (d, J=17,5 Hz, lH); 3,74 (d, J= 17,5 Hz, Ih) ; 4,42 (d, J=14 Hz, lH); 4,56 (d, J=14 Hz, IH); 5,14 (d, J= =5 Hz, IH); 5,72 (d, J=5 Hz, lH); 7,41 (s, 2H); 7,55 (s, lH) ppm.

Exemplo 8

De acordo com técnica descrita no Exemplo 7 faz-se reagir o ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-//* ( 3-carbamoil-5-metil-s-triazolo/'l ,5 -a/7pirimidin-7-il ) - tio_7-me ti 1/7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo£4,2 ,0/7-o cta-2-eno-2-car boxilico com 4- ff ( ami no-oxi )-metil_7-sulfonil.7-pirocatechol. Utilizando a técnica descrita no Exemplo 7 purifica-se o produto bruto por cromatografia e liofiliza-se as fracções que contêm o produto obtendo-se o ácido (6R,7R)-7-[ ( Z ) - 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[ff ( 3 , 4-di-hidroxifenil)-sulfonil^-metoxi/7-imino/7acetamido7-3-/£ ( 3-carbamoi 1-5-metilpirazolo/71 ,5 -a/^ pi rimidin - 7-il) -tio^-metil^-S-oxo-S-tia-l-azabiciclo/74,2,07 -octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

							-56-
RMN	1H (DMSO-	.d6):	E 2,62 (	s, 3H) ; 3,54	(d, J=18 Hz	, IH ) ; 3	,75
(d ,	J=18 Hz,	IH) ;	4,34 (d.	J=13 Hz, IH)	; 4,44 (d,	J=13 Hz,	IH) ;
5,15	(d, J=5	Hz,	IH); 5,16	(d, J=14 Hz,	IH); 5,22	(d, J=14	Hz, IH)
5,74	(dd, J=8	e 5	Hz , IH) ;	6,69 (s, IH)	; 6,91 (d,	J=8 Hz,	IH) ;
7,18	-7,23 (m,	3H )	; 7,30 ( s	, largo 2H);	7,49 (s, largo IH ) ;	7,55

(s largo, IH); 8,48 (s, IH); 9,67 (s, largo IH); 9,73 (d, J=8 Hz, IH); 10,09 (s largo, IH ) ppm.

O ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-/Z(3-carbamoil-5-metil-s-triazolo/l, 5-aJ7pirimidin- 7-il) -tioj-metil_7-8-ΟΧΟ-5-tia-l-azabiciclo/T42 ,0 J/-oc ta-2-eno-2-car boxílico utiliza do como composto inicial prepara-se do seguinte modo:

a) Até se completar a dissolução aquece-se numa solução aquosa de hidróxido de sódio IN, í-mercapto-S-metllpirazolo-^l ,5-aJ7pirimidina-3-carboxilato de etilo (J. Med. Chem. 1981, 24(5), 610-13). Arrefece-se a mistura reaccional e ajusta-se o pH até 1 com uma solução aquosa de ácido clorídrico. Separa-se o precipitei do resultante por filtração, seca-se e recristaliza-se na dimetijL formamida. Obtém-se o ácido 7-mercapto-5-me tilpirazolo-/'l , 5-a J rimidina-3-carboxílico sob a forma de um pó amarelo. P.f. 161°-162°C (com decomposição).

-57b) Trata-se uma suspensão de ácido 7-mercapto-5-metilpira zolo-/fl, 5-a.7pirimidina-3-carboxí lico em 400 ml de cloreto de metileno com 6,3 ml de 1-cloro-N,N,2-trimetil-l-propenamina e subme te-se a um banho de ultra-sons até se completar a dissolução. Fil tra-se a mistura por sucção através de um filtro de fibra de vidro e faz-se passar amoníaco na massa do filtrado límpido à tempe ratura de 20°C. Observa-se a formação de um precipitado cristalino que se separa por filtração sob sucção, se seca e se tritura depois com 100 ml de água durante 5 mn.. Prepara-se o material iri solúvel por filtração e concentra-se o filtrado no vácuo até cerca de metade do volume inicial. Conserva-se em descanso à tempera tura de O°C obtendo-se o sal de amoníaco da 7-mercapto-5-metilpira zolo-/l , 5-aJ7pirimidina-3-carboxamida sob a forma de cristais bran cos .

RMN ¹H (DMSO-dg ) : 2 ,28 (s, 3H); 6,65 (s, IH ) ; 7,00 (s largo, IH);

7,17 (s largo, 4H , NH+); 7,94 (s largo, IH) ppm.

c) Trata-se uma mistura de 2,80 g de sal de amoníaco da 7-mercapto-5-metilpirazolo-7Tl , 5-a_7pirimidina-3-carboxamida e 3,38 g de ácido (7R)-7-aminocefalosporânico com 25 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de boro em acetonitrilo e agita-se durante 40 mn. à temperatura de 20°C. Trata-se a misturareaccional com 30 ml de água e ajusta-se o pH até 3,5 utilizando uma solução aquosa y

-58a 28% de hidróxido de sódio. Forma-se um precipitado que se sepa ra por filtração sob sucção e cromatografa-se o material assim obtido sobre OPTI-UP (0₂) (ANTEC AG, CH-Bennwil) utilizando água como agente de eluição. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-amino-3-//(3-carbamoil-5-metilpirazolo/l , 5-a/pirimidin-7-i 1) - tio/me ti 1/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2 ,0/-octa-2-eno-2-carboxílico.

RMN l_H(DMSO-d ) : 2,60 (s, 3H); 3,56 (d, J=17,5 Hz, IH); 3,78 (d, J=17,5 Hz, IH); 4,30 (d, J=12,5 Hz, IH); 4,43 (d, J=12,5 Hz),

IH); 4,82 (d, J=5 Hz, IH) ; 5,04 (d, J = 5 Hz, IH ) ; 7,20 (s, IH);

7,50 (s largo, IH); 7,56 (s largo, IH); 8,48 (s, IH) ppm

IV (KBr) 1795.

d) Trata-se um suspensão de 2,05 g de ácido (6R,7R)-7-amino -3-// ( 3-carbamoil-5-metilpirazolo/l , 5-a/pir imidin-7-i 1 ) - tio 7-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4 ,2 ,0/-octa-2-eno-2-carboxí lico em 15 ml de acetonitrilo e 15 ml de água com 0 ,69 ml de trietilamina observando-se a formação de uma solução límpida. Adiciona-se 2,28 g de éster s-(2-benzotiazolílico) do ácido 2-amino-4-tiazol-tioglicoxílico a esta solução. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura de 20°C depois do que se filtra por sucção e se partilha o filtrado entre acetato de etilo e água. Concentra -se a fasé aquosa um pouco no vácuo e ajusta-se o pH até 2,3 com ácido clorídrico 3N depois do que se observa a formação de um pre; cipitado amarelo. Filtra-se, lava-se com água e seca-se obtendo-se ⁵ -59o acido ( 6R, 7R ) - 7-( 2- amino-4-tiazolglioxil amido) - 3- // (3-carbamoil

-5-metilpirazolo/l, 5-a/pir imidin-7-il) tio_7-metilJ7-8-oxo-5-tia-l-azab iciclo/4,2,0 J-oc ta- 2-eno -2-carboxi lico .

RMN ¹H (DMSO-dg): 2,61 (s‘, 3H); 3,62 (d, J=17,5 Hz, lH ) ; 3,82 (d, J=17,5 Hz, 1H); 4,36 (d, J=12,5 Hz, 1H); 4,47 (d, J=12,5 Hz,

1H); 5,22 (d, J=5 Hz, 1H); 5,78 (dd, J=8 e 5 Hz, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,49 (s largo, lH); 7,56 (s, largo 2H); 7,84 (s, 1H);

8,48 (s, 1H); 9,82 (d, J=8 Hz, 1H) ppm.

I.V. (KBr) 1779.

Exemplo 9

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 7 faz-se reagir o ácido (6R, 7R )-7-( 2-amino-4-tiazol-glioxilamido )-3-//( 3-carbamoil-7- (trif luorome til )-pirazolo/1 , 5-aJ7 pirimidin-5-il)-tio,7-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4_i, 2 ,0 Jocta-2-eno-2-carboxilico com

4-rr( aminoxi )-metil.7-sulfonilj7-pirocatechol . Purifica-se depois o produto por cromatografia de acordo com a técnica descrita no Exem pio 7 e liofiliza-se obtendo-se o ácido (6R,7R)-7-/( Z )-2-(2-amino-4-tiazolil ) - 2- rrr(3,4 -di-hidroxifenil)-sulfonil.7-metoxi_7 -imino_7· -acetamido/-3-// ( 3-carbamoil-7- (trifl uoro metil) -pi razolo/Ί , 5-aJ7 pirimidin-5-il ) - tio/-me til/-8-oxo-tia-l-azabiciclo/’4„ 2 ,0_7-octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó amarelo pouco intenso.

-60RMN ^ÃH (DMSO-dg): £>3,56 (d, J=18 Hz, IH); 3,73 (d, 18 Hz, IH);

4,27 (d, J=14 Hz, IH); 4,60 (d, J=14 Hz, IH); 5,12 (d, J=5 Hz,

IH); 5,14 (d, J=13 Hz, IH); 5,23 (d, J=13 Hz, IH); 5,74 (dd, J=8 e 5 Hz, IH); 6,67 (s, 1H);.6,9O (d, 8 Hz, IH); 7,1-7,6 (m, cerca de 6H); 7,82 (s, IH); 8,58 (s, IH); 9,68 (s, IH); 9,71 (d, J=8 Hz, IH); 10,09 (s, IH) ppm.

O ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido)-3-// ( 3-carbamoil-7-( trif luorometi 1 )-pirazolo/l , 5-a,7pirimidin-5-il) -tioj7-metilJ7-8-oxo-5- tia-l-azabiciclo/^2 ,0 £-octa-2-eno-2-carboxí lico utilizado como composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:

a) Aguece-se até à temperatura de 100°C durante 16 horas com agitação uma mistura de 11,5 g de 5-aminopirazol-4-carboxilato de metilo, 16 ml de w,w,w-trifluoro-aceto-acetato de etilo e 150 g de ácido polifosfórico. Arrefece-se até à temperatura de 20°C, adiciona-se água fria e extraí-se depois a mistura com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio. Evapora-se o solvente no vácuo e trata-se o resíduo com éter. Separa-se o produto sólido por filtra ção com sucção e recristaliza-se no 2-propanol. Obtém-se um isóme^ ro do produto, isto é, o 7-hidroxi-5-(triflurometil)-pirazolo /Ί ,

5-aJ7pirimidina-3-carboxilato de metilo. P.f. 216°-217°C. Cristã liza-se o produto enriquecido nas soluções-mães no acetato de

-61etilo. Obtém-se o 5-hidroxi-7-( trif luorometil)-pirazolo/fl , 5-a_7pi.

rimidina-3-carboxilato de metilo. P.f. 149°-150°C.

b) Aquece-se até à temperatura de 100°C durante 2,5 horas uma mistura de 2,70 g de 5'-hidroxi-7-( trif luorometil)-pirazolo£l ,

5-aj7pirimidina-3-carboxilato de metilo e 1,26 g de 4-dimetilamino piridina em 50 ml de oxicloreto de fósforo. Concentra-se a solução resultante no vácuo e reparte-se depois entre acetato de etilo e uma solução saturada de cloreto de sódio. Lava-se a fase orgânica sucessivamente com ácido clorídrico IN e uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio, elimina-se o so_l vente no vácuo e cristaliza-se o resíduo na mistura acetato de eti lo/éter de petróleo. Obtém-se o 5-cloro-7-(trifluorometi1)-pirazolo^l , 5-a7pi rimidina-3-carboxilato de metilo sob a forma de cristais brancos. P.f. 126°-127°C.

c) A temperatura de 60°C agita-se durante 1 hora uma mistu ra de 2,30 g de 5-cloro-7-( trif luorometi 1 )-pirazolo /1 , 5-a_2pirimi_ dina-3-carboxilato de metilo e 2,0 g de mono-hidrato de sulforeto ácido de sódio em 60 ml de água. Arrefece-se a mistura reaccional, acidifica-se com ácido clorídrico e extrai-se com acetato de etilo

Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo até se observar a formação de cristais. Adiciona-se éter de petróleo e s£ para-se o produto sólido filtrando por sucção. Obtém-se o 5-mercapto-7-(trifluorometil)-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidina-3-carboxilato de metilo.

-62b 3,1

RMN ^J'H(DMSO-d ): 0 3,82 (s, 3H); 7,30 (s, IH); 8,40 (s, IH) ppm.

d) Conserva-se em descanso à temperatura de 20°C durante 24 horas, uma solução de 1,80 g de 5-mercapto-7-(trifluorometil)pirazolo/Ί , 5-a_7pirimidina-3-carboxilato de metilo em 800 ml de uma solução aquosa de amoníaco a 25%. Concentra-se a solução no vácuo até a obtenção de um pequeno volume, acidifica-se com ácido clorídrico IN e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se no vácuo. Trata-se a pasta cristalina residual com éter de petróleo e filtra-se. Obtém-se a 5-mercapto-7-(triflu orometil)-pirazolo/l , 5-a.7pirimidina-3-carboxamida .

RMN H (DMSO-dg): 07,28 (s, IH ) ; 7,62 (s largo, IH); 8,08 (s lar go , IH); 8,45 (s, IH) ppm.

e) Com agitação trata-se uma mistura de 1,60 g de 5-mercapto -7-(trifluorometil) - pi razo lo/¹1 , 5-a_7 pi rim idin a-3-carbox amida e 1,66 g de ácido (7R)-7-aminocefalosporânico em 120 ml de acetonitrilo com 20 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de boro em acetonitrilo e agita-se à temperatura de 20°C durante mais 5 horas. Adiciona-se 100 ml de água e concentra-se a mistura no vácuo até à obtenção de um volume aproximadamente igual a 80 ml. Ajusta-se o pH até 2,8 com uma solução aquosa a 25% de amoníaco. Agita-se durante 1 hora depois do que se filtra o precipitado obtido, se lava sucessivamente com água acetona e éter e se seca. Obtém-se o ácido /

-63( 6R , 7R ) -7-amino-3-/·/ (3-carbamoil-7-( trif luorometil) - pirazolo'71,5-Meti^a7pirimidin-5-il)-tig/^t-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo74,1 ,OJ7octa-2-eno-2-carboxilico.

RMN ¹H (DMSO-d₆ ) : S 3,53 (d, J=17,5 Hz, IH); 3,72 (d, J=17,5 Hz, IH); 4,24 (d, J=12,5 Hz, IH); 4,58 (d,

J=12,5 Hz, IH); 4,80 (d, J=5 Hz, IH); 4,98 (d, J=5 Hz, IH);

7,35 (s largo, IH); 7,52 (s largo, IH); 7,82 (s, lH);

8,57 (s, IH) ppm.

f) Trata-se uma suspensão de 1,425 g de ácido (6R,7R)-7-amino-3- Z7(3 -carbamoil-7 - ( trif luorometil) -pirazolo^l , 5-a_7pi^ri midin-5-il)-tio7-metilj7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo74,2 ,0 Jocta-2-eno-2-carboxi lico com 0,475 ml de Ν , O-bis-(trimetilsilil ) acetami. da. Obtém-se uma solução límpida a gue se adiciona 1,20 g de éster s-(2-benzotiazolílico) do ácido 2-amino-4-tiazol-tioglioxílixo e agita-se a mistura à temperatura de 20 °C durante 2,5 horas. Filtrji -se a mistura reaccional através de um filtro de fibra de vidro, concentra-se o filtrado no vácuo e reparte-se entre acetato de eti lo e uma solução 0,25M de carbonato ácido de potássio. Concentra-se a fase aguosa no vácuo e cromatografa-se depois sobre OPTI-UP (C^₂ ) utilizando como agente de eluição inicialmente água e depois misturas de água e acetonitrilo aumentando as guantidades de acetonitrilo. Reunem-se as fracções gue contém o produto, concentrajn -se no vácuo e ajusta-se o pH até 2 com ácido clorídrico 3N o gue

-64dá origem à formação de um precipitado. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido) -3-// (3-carbamoil-7-(trifluorometil )-pirazolo/l , 5-a/pirimidin-5-i1) - tio/-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4 ,2 ,0/-octa-2-eno-2-carboxí lico.

RMN	1H (DMSO-	d6 ) : b 3 ,60 (d,	J = 18	Hz ,	1H) ;	3,	77 (d, J=18 Hz, 1H);
4 , 30	(d, J=12	Hz , 1H) ;	4,62	(d,	J=12	Hz ,	1H)	; 5,20 (d, J=5 Hz, 1H)
5,76	(dd, J=8	Hz e J=5	Hz ,	1H) ;	7,33	( s ,	1H)	; 7,40 (s, 2H); 7,50
(s ,	1H); 7,80	(s , 1H ) ;	7,83	(s ,	1H ) ;	8,57	( s	, 1H) 9,29 ( d, J = 8

Hz, 1H ) ppm.

IV (KBr): 1775

EM: 629 (Μ + H) ⁺ .

Exemplo 10

Faz-se reagir 34 mg de ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido) -3-// ( 2-carbamoil-5-metil-s-triazolo/ 1,5 -a/ pi ri mi. dinil-7 ) - tio/-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2 ,0/7-oc ta-2-eno -2-carboxílico com 28 ml de 2- P -(amino-oxi )-2-metilpropioni 1/-1-/( 3 , 4-di-hidroxif enil· )-sulf onil/-hidrazina utilizando a técnica descrita no Exemplo 7. Purifica-se o produto bruto por cromatogra fia utilizando a técnica descrita no Exemplo 1 depois do que se

liofiliza obtendo-se o ácido (6R,7R )-7-/( Z)-2-(2-amino-4-tiazolil )

-2//1-/3-/(3, 4-di-hidroxifenil ) sulfoni 1/-carbazoli 1/7 -1-metiletoxi/7-imino/-acet amido/-3-// ( 2-c arbamo il )-5-metil-s-triazolo/l , 5-a/pirimidin- 7-il) - tio/-metil/-8-oxo-5- tia-l-azabiciclo/4 _r2 ,T>2 -octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

RMN (DMSO-dg): ^>1,25 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 2,60 (s, 3H);

3,66 (d, J=18 Hz, IH); 3,86 (d, J=18 Hz, IH); 4,42 (d, J=13 Hz,

IH); 4,56 (d, J=13 Hz, IH); 5,24 (d, J=5 Hz, IH); 5,86 (dd, J=8 e 5 Hz, IH); 6,79 (d, J=9 Hz, IH); 6,82 (s, IH); 7,09 (dd, J=9 e 1,5 Hz, IH); 7,19 (d, J=l,5 Hz, IH); 7,31 (s largo, IH); 7,41 (s largo, IH); 7,86 (s, IH); 8,23 (s, IH); 9,37 (d, J=4 Hz, IH);

9,45 (d, J=4 Hz, IH); 9,6- 10,00 (m, cerca de 3H) ppm.

A 2-/72-( amino-oxi ) -2-metilpropionil·/-1-/(3 ,4-di-hidroxif£ nil)-sulfoni l/-hidrazinautilizada como composto inicial pode preparar-se do seguinte modo:

a) A uma mistura de 5,15 g de hidrato de hidrazina e 10 ml de água adiciona-se 2,9 g de 3,4-diacetoxi-benzenossulfocloreto e aquece-se a mistura até à temperatura de 70°C durante 1 hora. Arre fece-se a solução límpida e evapora-se o solvente no vácuo. Trata -se o resíduo com água e cromatografa-se sobre CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. utilizando como

-66agente de eluição, inicialmente, água e depois misturas de água e metanol com quantidades aumentadas de metanol. Concentram-se as fracções que contém o produto totalmente no vácuo e cristaliza-se o resíduo na mistura metano/éter etílico. Obtém-se a hidrazina do ácido 3 , 4-di-hidroxibenzeriossulfónico sob a forma de cristais brancos. P.f. 172°C (com decomposição).

b) A temperatura de 60°C aquece-se uma mistura de 204 mq d hidrazina do ácido 3,4-di-hidroxibenzenossulfónico e 379 mg do és ter S-(2-benzotiazolílico) do ácido 2-metil-2-(ftalimido-oxi)-tio propiônico em 5 ml de acetonitrilo durante 3 horas. Arrefece-se a mistura depois do que se filtra por sucção separando o material insolúvel. Liberta-se o solvente do filtrado no vácuo e trata-se resíduo com 3 ml de etanol. Trata-se a suspensão com 100 mg de hi drato de hidrazina e agita-se à temperatura de 20°C durante 1 ho ra. Forma-se inicialmente uma solução límpida na qual se observa a formação de um precipitado branco que se separa. Por filtração separa-se o material insolúvel e evapora-se o filtrado no vácuo. Tritura-se o resíduo cristalino com 10 ml de uma solução aquosa 0,lN de ácido clorídrico durante 10 mn. e separa-se o material in solúvel por filtração. Ajusta-se o pH do filtrado até 7 adicionar), do uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio e cromatografa-se sobre CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries

Lda. utilizando como agente de eluição, inicialmente, uma solução aquosa a 2% de ácido acético e depois uma mistura de água/metanol .·» -6 7(9:1, v/v). Por evaporação no vácuo das fracções que contém o pro duto obtém-se a 2-/2-( amino-oxi )-2-me tilpropionil/’-l-/~ ( 3,4-di-hidroxifenil )-sulfonil 7-hidrazina sob a forma de cristais brancos.

P.f. 220°C (com decomposição).

RMN		(DMSO-d,): 6	: ò 1,	10 (s, 6H); 5,89	(s largo ,	2H ) ; 6 , 78
(d ,	J=8	Hz, IH);	7,09	(dd, J=8 e 2 Hz,	IH); 7,16	(d, J=2 Hz
IH)	ppm

Exemplo 11

Faz-se reagir 122 mg de 4-rr ( amino-oxi ) -meti 1/7-suifonil/⁷-pirocatechol com 236 mg de ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido) -3-/// 2- ( metoxi carbon il )-5-metil-s-triazolo/*l , 5 -a/⁷ pirimidin-J7-il ) -1 io_7-me ti 1/7 -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/’4,2.,0_7__Octa -2-eno-2-carboxílico de acordo com técnica descrita no Exemplo 7. Suspende-se o produto bruto resultante em 10 ml de água e prepara -se uma solução adicionando lentamente uma solução 0 ,1N de hidróxi_ do de sódio não permitindo que o pH da solução exceda 7. Por cromatografia sobre CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. utilizando como agente de eluição água bem como misturas de água e metanol com quantidades aumentadas de metanol e liofilização das fracções concentradas que contém o produto obtém -se o sal monossódico do ácido ( 6R , 7R )-7-//(Z)-2-(2-amino-4-tiazo/

-68lil) - 2 - [ΙΓ_ ( 3,4-di-hidroxifenil) -suif oni 1J7 -metoxi J7-imino.j7-ace tamido_7-3-7/7( ^2_ (metoxicarbonil)-5-metil-s-triazolo£l , 5-a_7pirimidin-7-il)-tio_7-metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-7’4 ,2,0_7-octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

RMN (d,	1H (DMSO-d,): O	ò 2,61 (s,3H ;	3,11 (d, J = 18 Hz, 4,35 (d , J=15 Hz,	1H) ; 3,47 1H ) ; 4,56
J = 18	Hz ,	1H) ;	3,93	(s , 3H ) ;
(d,	J=15	Hz ,	1H ) ;	4,91	(d, J=5	Hz , 1H ) ; 5,11 (d ,	J = 15 Hz , 1H ) ; 5,2'
(d ,	J=15	Hz ,	1H) ;	5,42	(dd, J=7	Hz e 5 Hz, 1H); 6	,78 (s, 1H); 6,86
(d,	J=8	Hz ,	1H) ;	7,16	(d, J=1 Hz, 1H); 7,22-7,36	(m , cerca de 4H);
7,84	(s ,	1H)	; 9,43 (d	, J=7 Hz,	1H) ppm.
	0	material	inicial pode	preparar-se do seguinte modo:

a) Suspende-se 1,10 g de 7-mercapto-5-metil-s-triazolo /1 , 5-a Jpirimidina-2-carboxilatoe 1,34 g de ácido (7R)-7-amino-cefalosporânico em 5 ml de acetonitrilo e trata-se com 10 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de boro em acetonitrilo e agita-se à temperatura de 20°C durante 90 mn.. Trata-se a mistura reaccional com 40 ml de água e ajusta-se o pH até 2,5 utilizando uma solução a 28% de hidróxido de sódio. Agita-se à temperatura de 0°C durari te 1 hora depois do que se filtra por sucção separando o precip_i tado que se seca. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-amino-3-772-(metoxicarbonil )-75-metil-s-triazolo/(l, 5-a_7 pirimidin-7-il)-tio R -me ti -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-7J4,2 ,.0^-octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

RMN	H (DMSO-	-<V	02,62	(s ,	IH); 3,57	(d, J=18	Hz, IH)	; 3,77
(d,	J=18 Hz,	IH ) ;	3,94	(s ,	3H); 4,47	(d, J=12	Hz, IH)	; 4,45
(d ,	J=12 Hz,	IH ) ;	4,86	(d ,	J=5 Hz , IH ) ; 5 ,0 4	(d, J=5	Hz, IH)

7,44 (s, IH) ppm.

IV (KBr): 1784 cm

b) Obteve-se uma solução tratando 1,50 g de ácido (6R,7R)-7-amino-3-/7 2-( metoxicarbonil )-/S-metil-s-triazoloT! , S-a/pirimidin-7-il )- tio_7-metilJ'-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-7'4_í2 ,0 J-octa-2-eno-2-carboxílico em 7,5 ml de acetonitrilo e 7,5 ml de água com 0 ,49 ml de trietilamina. Trata-se a solução com 1,50 g de és. ter S-( 2-benzotiazolílico ) do ácido 2-amino-4-tiazol-tioglioxí li. co e agita-se à temperatura de 20°C durante 1 hora. Partilha-se a mistura reaccional entre água e acetato de etilo e cromatograf a. -se a fase aquosa sobre OPTI-UP (C.^) (ANTECAG, CH-Bennwil) utilizando como agente de eluição um gradiente de acetonitrilo de O a 10% em água. Concentram-se as fracçoes contendo o produto até cerca de 25 ml e ajusta-se o pH até 2,5. Filtra-se o precipitado por sucção e seca-se. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido) -3-////2- ( metoxicarbonil) -5-metil-s-triazolo/l, 5-aj7pirimidin-7-il) - tioj- meti 1/7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-/4,2,0/7 -octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó amarelo.

/

RMN	1H (DMSO-d,): b	ò 2,62	(s	, 3H)	; 3,62 (d,	J=18 Hz	, 1H); 3,80
(d ,	J=18 Hz , 1H ) ;	3,94	(S ,	3H) ;	4,40 (d, J	=12 Hz,	1H); 4,50
(d,	J=12 Hz , 1H ) ;	5,20	(d,	J=5	Hz , 1H); 5,	78 (dd,	J=8 e J=5 Hz,
1H)	; 7,41 (s, 2H)	; 7,46	(s ,	, 1H)	; 7,82 (s,	1H); 9,	81
(d,	J=8 Hz, 1H) p|	pm.
IV	(KBr): 1776 cm	-1

Exemplo 12

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 11 ou no Exemplo 7 faz-se reagir 30 7 mg de 4-//(amino-oxi )-metil/ -sulf oni/-pirocatechol com 531 mg de ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil amido) -3-66 ( 7-metilpirazolo)6l , 5-a/pirimidin-5-il)

- tio J-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-64,2 ,0 /-oc ta-2-eno-2-carbo xílico. Obtém-se o sal monossódico do ácido (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-666(3,4-di-hidroxifenil)-sulfonil - metoxi/- imi no /-ace tam ido/-3-66 (7-metilpirazolo6l , 5-a/ pirimidin-5-il)- tio/-me til/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-64,2 ,0/-octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

RMN ¹H (DMSO-dg): S 2,63 (s, 3H); 3,11 (d, J=18 Hz, 1H); 3,49 (d, J=18 Hz, 1H); 4,21 (d, J=13 Hz, 1H); 4,49 (d, J=13 Hz, 1H);

4,94 (d, J=5 Hz, 1H); 5,20 (d, J=14 Hz, 1H); 5,27 (d, J=14 Hz,

1H); 5,46 (m, 1H); 6,54 (d, J=1 Hz, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,79 (d, J=10 Hz, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,10 (d, J=1 Hz, 1H); 7,19 /

-71(dd, J=10 e 1 Hz, IH); 8,09 (d, J=1 Hz, IH); 9,44 (s largo, IH) ppm.

O material inicial pode preparar-se do seguinte modo:

a) Aquece-se até à temperatura de 100°C 7,20 g de 5-mercapto -7-metilpirazolo/'l , 5-a^-pirimidina-3-carboxilato de metilo em uma solução 2N de hidróxido de sódio até dissolução quase completa. Arrefece-se a solução, filtra-se ajusta-se o pH do filtrado até 2. Filtra-se o produto por sucção, lava-se com água e acetona e seca -se. Obtém-se o ácido 5-mercapto-7-metilpirazolo/ 1,5-a /-piridina-3-carboxílico. P.f. 225°C (com decomposição).

RMN ¹H (DMSO-d): 8 2,50 (s, 3H); 6,80 (s, IH); 8,25 (s, IH) ppm.

O

EM (70 eV): 20 9 (M⁺) .

b) Sob atmosfera de árgon aquece-se até à temperatura de 220°C durante 1 hora 2,00 g de ácido 5-mercapto-7-metilpirazolo /*1,5-a_7-pirimidina-3-carboxílico . Arrefece-se a mistura reaccio nal depois do que se trata com uma solução a 10% de carbonato ácido de potássio. Filtra-se por sucção separando a fracção insolúvel que se trata com água. Acidifica-se a solução até pH 2 e separa-se o precipitado por filtração por sucção. Seca-se obtendo -se o 7-metilpirazolo/T. , 5-a./pirimidina-5-tiol.

-72RMN ^ΧΗ (DMSO-dg): 0 2,50 (s, 3H); 6,04 (d, J=2 Hz, IH); 6,71 (s, IH); 7,93 (d, J=2 Hz, lH); 13,8 (s largo, lH) ppm.

EM (70 eV): 165 (M⁺) .

c) Dissolve-se 0,70 g de 7-me t ilpirazolo/*l , 5-a_7pirimidina-5-tiol e 1,15 g de ácido (7R)-7-amino-cefalosporânico em 10 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de boro em acetonitrilo e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se a mistura reaccional e trata-se com 10 ml de água. Filtrando por sucção separa-se o sólido. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-amino-3-/77( 7-metilpirazolo) Z?l, 5-aj7pirimiUin-5-il) -tioJ7 -metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo2T4,2 ,0/7'-octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó aver melhado.

RMN ¹H (DMSO-dg): £>2,64 (s, 3H ) ; 3,48 (d, J=18 Hz, IH); 3,74

(d, J=18 Hz, IH); 3,	97 (d, J=12	Hz,	IH ) ;	4,72 (d,	J = 12 Hz, IH);
4,78 (d, J=5 Hz, IH)	; 4,98 (d,	J=5	Hz ,	IH); 6,56	(d, J=2Hz , IH)
6 ,88 (s, IH); 8,12	(d, J=2 Hz,	IH)	ppm.
IV (KBr): 1799 (cm-1	) .
d) Prepara-se	uma solução	de	1 ,00	g de ácido (6R,7R)-7-ami

no-3-/*/’ ( 7-metilpirazolo)/l , 5-a_7pirimidin-5-il )-tio_2-metil_7-8oxo-5-tia-l-azabiciclo-/74,2.,0_7-octa-2-eno-2-carboxílico em 5 ml de acetonitrilo e 5 ml de água com 0,37 ml de trietilamina. Trata-se a solução com 1,0 g de éster S-(2-benzotiazolil do ácido

-732-amino-4-tiazol-tioglioxíIico e agita-se à temperatura de 20°C durante 1 hora. Reparte-se a mistura reaccional entre água e ace tato de etilo e cromatografa-se a fase aquosa sobre OPTI-UP (C₁₂) (ANTEC AG, CH-Bennwil) utilizando como agente de eluição um gradiente de acetonitrilo de'0 a 10% em água. Concentram-se as frac ções contendo o produto até ao volume de 10 ml e ajusta-se o pH até 2,2 com ácido clorídrico. Separa-se o precipitado filtrando por sucção. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido ) -3-/*/ (7-metilpirazolo)/l, 5-a_7pirimidin-5-il ) -tio^-metil^ -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-/*4,2 ,0j7-oc ta-2-eno-2-carboχí Iico sob a forma de um pó amarelo.

RMN	’ή (DMSO-d, ): Ό	: ò 2	,64	(s , 3H ) ;	3 , 54	(d,	J=18	Hz , IH ) ; 3,28
(d ,	J=18 Hz , IH) :	; 4,00	(d,	J=12 Hz,	IH) ;	; 4,	78 (d,	J=12 Hz, IH ) ;
5,14	(d, J=5 Hz,	IH ) ;	5,72	(dd, J=8	Hz ,	e J	= 5 Hz ,	IH ) ; 6,56
(d,	J=2 Hz, IH ) ;	6,89	(s ,	IH); 7,43	( s ,	2H )	; 7,80	(s, IH) ; 8,12
( Ξ ,	IH); 9,79 (d,	, J=8	Hz ,	IH) ppm.

IV (KBr): 1776 (cm

-74Exemplo 13

Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 11 ou no Exemplo 7 faz-se reagir 30 7 mg de 4-// (amino-oxi ) -metil^-sulfonil^-pirocatechol com 575 mg de ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido) -3-/27 ( 3-carboxi-7-metilpirazolo )/Ί , 5-a_7 pirimidin-5-il) tio_7-metil^-8-oxo-5- tia-1-azabiciclo-/^ ,2,0 J-oc ta-2-eno-2-carboxí lico . Obtém-se o ácido ( 6R , 7R ) - 7-/2 ( Z )-2-( 2-ami. no-4-tiazolil) -2-///* ( 3,4-di-hidroxifenil) -sulf onil_/-metoxij -im_i no/-acet amido/?-3-/2/ ( 3-carboxi -7-metilpirazolo/l , 5-a/pirimidin-5-il) - tio/⁷-meti 1/7 -8-oxo-5-tia-l-azabicicio/*4 ,2 ,0/octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

RMN ^TH (DMSO-dg): £>2,67 (s, 3H ) ; 3,68 (d, J = 18 Hz, IH ) ; 3,81

(d,	J=18 Hz , IH ) ; 4,20	(d ,	J=14	Hz, IH); 4,55 (d,	J=14 Hz,	IH)
5,12	(d, J=5 Hz, IH);	5,15	(d, J	=13 Hz, IH); 5,23	(d, J=13	Hz ,
IH) ;	5,70 (dd, J=8 e 5	Hz ,	IH) ;	6,67 (s , IH) ; 6 ,90	(d, J=9	Hz ,
IH) ;	7,09-7,23 (m, 3H)	; 7,	28 (s	, largo_, 2H ) ; 8,48 (	s, IH ) ;	9,69

(d, J=8 Hz, IH); 10,10 (s largo, IH) ppm.

Prepara-se o composto inicial do seguinte modo:

a) Trata-se uma suspensão de 4,00 g de ãcido (7R)-7-aminocefaios porânico e 3,34 g de ácido 5-mercapto-7-metilpirazolo/l, 5-a/7-piri.

-75midina-3-carboxílico em 20 ml de acetonitrilo com 25 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de boro em acetonitrilo e agita-se a mistura à temperatura de 20°C durante 90 mn. . Adiciona-se 150 ml de água fria e agita-se a mistura à temperatura de O^C durante 90 mn. Filtra-se por sucção separando o precipitado que se seca. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-amino-3-//( 3-carboxi-7-metilpirazolo) /l,5-a7pirimidina-5-il ) - tio^-me ti 1//-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/*4 , 2_,0_-7octa -2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó praticamente incolor.

RMN ¹H (DMSO-dg): 2,67 (s, 3H); 3,76 (m, 2H); 4,18 (d, J=12 Hz, IH); 4,52 (d, J=12 Hz, lH); 4,80 (d, J=5 Hz, IH);

5,00 (d, J=5 Hz, IH); 7,14 (s, IH) 8,47 (s, IH) ppm.

EM (70 eV) 422 ( Μ +H ) ⁺ .

b) Prepara-se uma solução de 3,00 g de ácido (6R, 7R)-7-ami_ no-3-//T ( 3-carboxi-7-metilpirazolo )L1,5-a_7pirimidina-5-il )-tiq7~ -me ti 117-8-o xo-5-ti a-1-azabiciclo-/4,2,0 £-oc ta-2-eno-2-carboxí 1/ co em 15 ml de acetonitrilo e 15 ml de água com 1,0 2 ml de triet_i lamina. Trata-se a solução com 3,15 g de éster S-(2-benzotiazolílico) do ácido 2-amino-4-tiazol-tioglioxilico e agita-se durante 1 hora. Reparte-se a mistura reaccional entre água e acetato de etilo e cromatografa-se a fase aquosa sobre OPTI-UP (C^) (ANTEC AG, CH-Bennwil) utilizando como agente de eluição um gradiente de acetonitrilo de 0 a 20% em água. Concentra-se as fracções contendo o produto até cerca de 50 ml e ajusta-se o pH até 2,5. Filtra-se

- -76-

por sucção obtendo-se um precipitado que se seca. Obtém-se o áci do (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido ) -3-/7 ( 3-carboxi-7-metilpirazolo/l , 5-a/7pirimidin-5-il) - tio/⁷-metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo74 »2 ,0_7octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó amarelo.

RMN ¹H (DMSO-dg): i 2,67 (s, 3H ) ; 3,83 (m,83 (m,2H); 4,22 (d, J=12 Hz, IH); 4,54 (d, J=12 Hz, IH); 5,17 (d, J=5 Hz, IH); 5,71 (dd, J=8 Hz e J=5 Hz, IH) ; 7,15 (s, IH); 7,41 (s, 2H) ; 7,80 (s, IH); 8,47 (s, IH); 9,76 (d, J=8 Hz, IH) ppm

IV (KBr): 1778 cm'¹

Exemplo 14

Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 7 ou 11 faz-se reagir 613 g de 4-7/( aminooxi ) - meti 1_7-sulf onil/-piroca techol com 1,06 g de ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol -glioxilamido ) -3-/7 (5-metilpirazolo7l , 5-a/pirimidin - 7-il ) -tio/7-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo74_/2,0/7octa-2-eno-2-carboxílico. Obtém-se o sal monossódico do ácido (6R,7R )-7-7( ^z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-//7(3,4 -di-hidroxifenil) - sulf onil/⁷-metoxi^-iminc^-acetamido/-3-77 (5-metilpirazolo/l, 5-a/pirimidin- 7-il) - tio_7-metil 7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo74.2 ,0JJocta-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

-77RMN ¹Η (DMSO-dg): ò 2,50 (s, 3H ) ; 3,17 (d, J=18 Hz, lH); 3,50

(d, J=18	Hz,	IH); 4,27	(d, J=14	Hz,	IH ) ; 4,	53 (d ,	J=14 Hz,	IH ) ;
4,96 (d,	J=5	Hz , IH ) ;	5,09 (d.	J=13	Hz, IH)	: 5,15	(d, J=13	Η ζ ,
IH); 5,46	(d	, J=5 Hz,	IH)’; 6,51	(d,	J =0 , 2	Hz, IH)	: 6,72
(d, J=8 H	z ,	IH); 6,77	(s , IH) ;	7,06	(d, J=0	,2 Hz,	IH); 7,17
(dd, J=8	e 0	,2 Hz, IH)	; 7,31 (s	, IH)	; 8,11	(d, J=0	,2 Hz, IH)	/

9,48 (s largo, IH) ppm.

Prepara-se o composto inicial do seguinte modo:

a) Aquece-se até à temperatura de refluxo durante 2,5 horas 110 g de ácido 7-mercapto-5-metilpirazolo/l , 5-a_7-pirimidina-3-carboxílico em 500 ml de ácido clorídrico a 20%. Arrefece-se a mistura reaccional, filtra-se por sucção o produto e recr is taliza. -se na mistura água/etanol a pH 6. Obtém-se o 5-metilpirazolo/1 ,

5-a_7 pir imidina-7-tio 1 sob a forma de cristais amarelos. P.f.

50°C .

RMN ¹H (DMSO-dg): ^2,33 (s, 3H); 6,31 (d, J=2 Hz, IH); 6,67 (s, IH); 8,06 (d, J=2 Hz, IH); 13,3 (s largo, IH) ppm.

EM (70 eV): 165 (M⁺).

-78b) Agita-se durante 1 hora 1,1 g de 5-metilpirazolo7l, 5-a7 pirimidina-7-tiol e 1,80 g de ácido (7R )-7-aminocefalosporânico em 18 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de boro em acetonitrilo. Concentra-se a mistura reaccional, trata-se o resíduo com 15 ml de água e ajusta-sè o pH até 2,5 com uma solução de hidróxi_ do de sódio 2N. Por filtração separa-se o produto precipitado e seca-se. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-amino-3-/£( 5-metilpirazolo /T , 5-a_Jpirimidin-7-il) - tio.7-metilj⁷-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo7’4 ,

2,0j7°cta-2-eno-2-carboxílico.

RMN ¹H (DMSO-dg): & 2,50 (s, 1H); 3,54 (d, J=18 Hz, 1H); 3,77 (d, J=18 Hz, 1H); 4,24 (d, J=12 Hz, 1H); 4,40 (d, J=12 Hz, 1H);

4,80 (d, J=5 Hz, 1H); 5,03 (d, J=5 Hz, 1H); 6,57 (d, J=2 Hz, 1H);

6,98 (s , 1H); 8,15 (d, J=2 Hz, 1H) ppm.

IV (KBr): 1794.

c) Prepara-se uma solução de 2,30 g de ácido (6R,7R)-7-amino-3-/·/· ( S-metilpirazoloTfl , 5-a_7pi^ri^mióin-7-il) -tio_7~rnetil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/·4,2 , 0,7 oc ta-2-eno-2-carboxí lico em 12,5 ml de água e 12,5 ml de acetonitrilo com 0 ,80 ml de trietilamina. Trata-se a solução com 2,30 g de éster S-(2-benzotiazolílico) do ácido 2-amino-4-tiazol-tioglioxílico e agita-se à temperatura de 20°C durante 45 mn.. Partilha-se a mistura reaccional entre água e acetato de etilo e cromatografa-se a fase aquosa sobre OPTI-UP (C^₂) (ANTEC AG, Bennwil) utilizando como agente de eluição um

,/

-79gradiente de acetonitrilo de 0 a 10% em água. Concentram-se as fracções contendo o produto e ajusta-se o pH até 2,5. Por sucção filtra-se o precipitado e seca-se. Obtém-se o ácido (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxilamido )-3//( ( 5-me t ilpir azo lo/(l , 5-a_7pirimidin-7-il) -tio/7-metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/74., 2 ,0_7°cta-2-eno -2-carboxílico.

RMN ¹H (DMSO-dg): ^)2,50 (s, 3H ) ; 3,62 (d, J=18 Hz, IH); 3,81

(d,	J=18	Hz , IH) ; 4,31	(d, J=12	Hz ,	IH); 4,45	(d, J=12 Hz	, IH) ;
5,2	2 (d,	J=5 Hz, IH);	5,78 (dd,	J = 8	Hz e J=5 Hz	, IH ) ; 5,67	(d, J=2
Hz ,	IH) ;	6,99 (s, IH);	7,42 (s,	, 2H)	; 7,82 (s,	IH ) ; 8,16	(d, J=2
Hz ,	IH ) ;	9,84 (d, J=8	Hz , IH) ppm.
IV	(KBr ) :	: 1776 cm-1.

Exemplo 15

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 11 ou Exemplo 7 faz-se reagir 120 mg de 4-/7( ( amino-o xi )-meti l_/-sulf onil/7-piroca techol com 220 mg de ácido ( 6R , 7R )-7-( 2-amino-4-tiazol-glioxilami. do ) -3-//( (2-(hidroximetil )-5-metil-s-triazolo/(l , 5-a/7’pi^r'i^midin- 7-i 1 ) -tio_7-me ti 1/7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/(4 ,2 „0_7octa-2- eno-2-carboxílico. Suspende-se o produto bruto resultante em cerca de 4 ml de água e prepara-se uma solução adicionando lentamente uma solução de hidróxido de sódio IN tendo o cuidado de não exceder

ο ρΗ de 7. Por cromatografia sobre CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. utilizando como agente de elu_i ção tampão fosfato de sódio 0 ,005 M com quantidades crescentes de acetonitrilo obtém-se o produto purificado que se isola por concen. tração e acidificação das fracções puras com ácido clorídrico IN. Dissolvendo o material na água e adicionando um equivalente de uma solução de hidróxido de sódio e liofilizando depois obtém -se o sal monos sódioodo ácido (6R,7R)-7-/(Z )-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///(3,4-di-hidroxifenil) -sulf onil/-metoxi / - imi no/-ace tam ido/-3-/// 2 - ( hidroximetil )-5-metil-5-tiazolo/l , 5-a/pirimidin-7-il/-tio/-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/' 4,2 ,0 Joc ta-2-eno- 2-carboxi lico sob a forma de um pó branco.

RMN ¹H (DMSO-dg): £> inter alia 2,56 (s, 3H); 3,0 9

(d ,	J=18	Hz ,	1H); 3,48	(d,	J=18 Hz,
1H ) ;	4,29	(d,	J = 14 Hz,	1H)	; 4,55
(d,	J=14	Hz ,	1H); 4,61	(s ,	2H ) ;
4,92	(d ,	J = 5	Hz , 1H) ;	5,14	(d, J=13
Hz ,	1H) ;	5,22	(d, J = 13	Hz ,	1H) ;
5,44	(m ,	1H ) ;	6,78 (s,	1H)	; 6,66

(d, J=8 Hz, 1H); 7,1-7,4 (m, 4H); 7,60 (s, 1H); 9,42 (d, J=8 Hz, 1H) ppm .

Prepara-se o composto inicial do seguinte modo:

-81a) Suspende-se 2,24 g de 7-mercapto-5-metil-s-triazolo £l ,5-a7-pirimidina-2-carboxilato de metilo em 350 ml de tetra-hidrofurano e trata-se à temperatura de 2°C durante 15 mn. com 40 ml de uma solução de hidreto de diisobutilalumínio lM/hexano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de 2°C durante 10 mn. e trata-se depois com gelo. Concentra-se a mistura reaccional ao máximo, trata-se o resíduo com 30 ml de água e acidifica-se a so lução até pH 1,2 com ácido clorídrico concentrado. Separa-se o sólido por filtração e seca-se no vácuo elevado. Obtém-se o 7-mer capto-5-metil-s-triazoloZ 1,5-aí7-pirimidina-2-metanol.P.f. 233°C (com decomposição).

RMN ²Η (DMSO-d,): 2,33 (s, 3H ) ; 4,59 (s, 2H);

D

6,87 (s, IH) ppm.

b) Dissolve-se 0,400 g de 7-mercapto-5-metil-s-triazolo fl,5-a.7 -pirimidina-2-metanol e 0,520 g de ácido (7R)-7-aminoce falosporânico em 5 ml de uma solução a 20% de trifluoreto de bo_ ro em acetonitrilo e agita-se a solução à temperatura de 20°C durante 30 mn.. Dilui-se a mistura reaccional com 10 ml de água e ajusta-se o pH até 3,0 com uma solução de hidróxido de sódio 2N. Por filtração separa-se o produto precipitado e seca-se. Obtém-se o ácido ( 6R , 7R )-7-amino-3-/'/”£’( 2-hidroximetil)-5-metil-s- triazolo £ 1 , S-aJ^-pirimidin-V-ilJ? -tio^-metil^-e-oxo-õ-tia-l-azabiciclo/(4 ,.2 ,0_7octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó cor beige.

-82RMN ¹H (DMSO-dg): ò 2,57 (s, 3H); 3,54 (d, J=18 Hz,

IH); 3,75 (d, J=18 Hz, IH); 4,31 (d, J=12 Hz, IH); 4,44 (d, J=12 Hz, 1H);4,62 (s, 2H); 4,81 (d, J=5 Hz,

IH); 5,02 (d, J=5 Hz, IH); 7,25 (s,

IH) .

c) Suspende-se 0,60 g de ácido (6R,7R)-7-amino-3-/Y/(2-hidroximetil)-5-metil-s-triazolo/’l, 5-a^pir imidin- 7- i Yj - tioj' ~ -meti 1/7 -8 -oxo-5 - tia-l-azabiciclo-//4,2 ,0 Jocta-2-eno-2-carboxí l_i co em 10 ml de N,N-dimetilformamida e 10 ml de cloreto de metileno e prepara-se uma solução adicionando 1,62 ml de N,O-bis-( tr_i metilsili?)-acetamida. Arrefece-se a mistura até à temperatura de 0°C e trata-se com 0 ,95 g de éster S-(2-benzotiazolílico ) do ácido 2-amino-4-tiazol-tioglioxílico e agita-se a esta temperatura durante 90 mn.. Reparte-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e uma solução saturada de carbonato ácido de sódio. Croma tografa-se a fase aquosa sobre OPTI-UP (C^₂) utilizando como agen te de eluição água e uma mistura de acetonitrilo a 5% em água. Concentram-se as fracções uniformes e ajusta-se o pH a 2,5 com ácido clorídrico IN. Separa-se o produto precipitado por filtra ção e seca-se no vácuo elevado. Obtém-se o ácido ( 6 R , 7R ) - 7-( 2-ami_ no-4-tiazol-glioxilamido) -3-.//( 2-(hidroximetii)-5-metil-s-triazo lo/Ί , 5-a/⁷pirimidin-7-il) -tio^7-metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo //4.,2„0/7octa-2-eno-2-carboxi lico .

-83RMN •’ή (DMSO-d,):

Ο

2,58	(s ,	3H ) ;	3,60	(ô	, J=18 Hz, 1H);
3,82	(d,	J=18	Hz ,	1H) ;	4,37 (i,J=12
Hz ,	1H ) ;	4,50	(d ,	J = 12	Hz , 1H) ;
4,62	( s ,	2H ) ;	5,22	(d,	J=5 Hz, 1H);
5,77 (dd,	J=5	e 8	Hz ,	lH); 7,26
(s ,	1H) ;	7,44	(s ,	larg	ο 2H) ; 7,84
(s ,	1H ) ;	9,83	(d,	J=8	Hz , 1H) ppm.

Exemplo 16

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 1 faz-se reagir 161 mg de ( Z )-0-/2-/( 3,4-di-hidroxif eni 1 )-sulf onamido/-e til/óxi_ ma de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico com 206 mg do cloridrato do ácido ( 6R , 7R )-7-amino-3-//( 2-carbamoil-5-metil-s-triazo.lo/l , 5-a/pirimidin- 7-il/- tio/-metil/-8-oxo-5-1 ia-l-azabiciclo/4„2 . 0/octa-2-eno-2-carboxílico. A reacção prossegiu do modo descrito no Exemplo 1 obtendo-se uma fase aguosa cujo pH se ajustou a 9 e que se submeteu a uma cromatografia sobre coluna utilizando CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. condicija nado com uma solução aquosa a 1% de ácido acético. Como agente de eluição utilizou-se uma solução aquosa de ácido acético a 1% depois água e finalmente misturas de água/acetonitrilo aumentando a quantidade de acetonitrilo. Eluiu-se o produto com uma mistura de

-84água/acetonitrilo (4:1, v/v). Por liofilização das fracções que contêm o produto as quais se concentram no vácuo obtém-se o áci do ( 6R , 7R )-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil) -2-//2-/ ( 3,4-d i-hidro xifenil) -sulfonamido/-etoxi/ -imino/-acetamido/ -3-// ( 2-carbamoil-5-metil-s-triazolo/l, 5-a/ pir imidin-7-i 1/ - tio/ -metil/-8-oxo-5-1ia-1-azabiciclo/4 ₄ 2 //octa-2-eno-2-carboxί1ico sob a forma ' de um pó branco.

RMN ¹H (DMSO-dg) E 2,61 (s, 3H); 2,98 (dt, J=7 e 7 Hz, IH);

3,53 (d, J=17 Hz,	IH ) ;	3,78	(d, J=17 Hz, IH);	3,98	(t	, J=7 Hz,
IH); 4,37 (d, J=13	Hz,	IH) ;	4,50 (d, J=13 Hz,	IH) ;	5,	18 (d,
J=5 Hz, IH); 5,81	(dd ,	J=8	e 5 Hz, IH); 6,74	(s , IH);	6,86

(d, J=8 Hz, IH); 7,09 (dd, J=8 e 2 Hz, IH); 7,15 (d, J=2 Hz, IH); 7,28 (s largo, 2H); 7,34 (t, J=7 Hz, IH); 7,39 (s, IH); 7,88 (s, IH); 8,17 (s, IH); 9,56 (d, J=8 Hz, lH); 9,67 (s lar go , IH) ; 9,91 (s largo, IH) ppm.

composto ( Z )-0-/2-/( 3,4-di-hidroxif enil )-sulf onamido/-etil/-óxima de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico utilizado como material inicial pode preparar-se do seguinte modo:

a) Trata-se uma solução de 10 g de éster etílico do (Z)-0-(2-bromo-etil)-óxima de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico em 100 ml de cloreto de metileno sucessivamente com 3,14 ml de tri etilamina e uma solução de 8,8 g de cloreto de tritilo em 50 ml

-85de cloreto de metileno. Agita-se a reacção à temperatura de 20°C durante 18 horas depois do que se lava com água e se seca sobre sulfato de magnésio. Elimina-se o solvente no vácuo o que perrni te a obtenção de éster etílico do (2-bromo-etil)-óxima de ácido 2-(tr,i tilamino)-4-tiazol-glioxílico-(Z)-O- sob a forma de um óleo.

b) A temperatura de 50°C agita-se durante 15 horas uma so lução de 17,5 g de éster etílico do (Z)-O-(2-bromo-etil)-óxima de ácido 2-(tritilamino)-4-tiazol-glioxílico e 5 g de azida sód/ ca em 200 ml de N , N-dimetilformamida. Arrefece-se a solução reac cional até à temperatura de 20°C e reparte-se entre acetato de etilo e água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e elimina-se o solvente no vácuo. Obtém-se o composto éster etil/ co do ( Z )-O-( 2-azido-etil )-óxima de ácido 2-(tritilamino )-4-tia^ zol-glioxílico scb a forma de um óleo.

c) Sob pressão normal hidrogena-se durante 3,5 horas 16,4 g do composto éster etílico do (Z)-O-(2-azido-etil)-óxima de ácido 2-(tritilamino )-4-tiazol-glioxílico em 300 ml de metanol na presença de 2,5 g de paládio a 5% sobre carvão. Separa-se o catalisador por filtração e elimina-se o solvente no vácuo. Cri_s taliza-se o resíduo na mistura tetracloreto de carbono/éter de petróleo (p.e. baixo). Obtém-se o composto éster etílico do (Z)-O-(2-amino-etil)-óxima de ácido 2-(tritilamino)-4-tiazolglioxílico sob a forma de cristais brancos. P.f. 126°-144°C.

-86d) Adiciona-se 1,17 g de cloreto de 3,4-diacetoxi-benz£ nossulfonilo a uma solução de 6,0 g de éster etílico do (Z)-O- ( 2-amino-etil) -óxima de ácido 2-(tritilamino )-4-tiazol-gliox_í Iico e 0 ,49 g de 4-dimetilamino-piridina em 50 ml de N,N-dimetilformamida. Agita-se a solução reaccional à temperatura de 20°C durante 3 horas, adicionam-se depois 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e agita-se a solução à temperatura de 20°C durante mais 1 hora. Adiciona-se 20 ml de água e baixa-se o pH da mistura reaccional até 3 adicionando ácido clorídrico 3N. Filtra-se por sucção obtendo-se um precipitado que se lava com uma pequena quantidade de água e se aquece depois até à temperatura de 50°C durante 40 mn. em 60 ml de uma solução aguo sa a 80% de ácido acético. Arrefece-se a mistura até à temperatu ra de 20°C e evapora-se totalmente no vácuo. Dissolve-se o resíduo em 30 ml de metanol e trata-se em um banho de gelo com um total de 180 ml de éter etílico. Filtra-se por sucção obtendo-se um precipitado gue se suspende em uma pequena quantidade de água e com o qual se prepara uma solução adicionando gota a gota uma solução de hidróxido de sódio 2N. Submete-se a solução de pH 7,5 a uma cromatografia sobre coluna utilizando CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. e seguindo a técn_i ca descrita no primeiro parágrafo deste exemplo. Elui-se o produto com uma mistura de água/acetonitrilo (9:1, v/v). Concentrajr -se totalmente as fraeções puras no vácuo e cristaliza-se o resí. duo sólido na mistura metanol/éter etílico. Obtém-se o composto

-8 7( Ζ ) -0-7 2-7/7 3,4-di -hidroxi feni 1) -sulf onamido/7 -θ ti -óxima de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxiílico sob a forma de cristais bran cos. P.f. 92°-94°C (com decomposição).

RMN ¹H (DMSO-dg): S 2,94 (dd, J=7 e 5 Hz); 4,01 (t, J=7 Hz, IH); 6,83 (s, IH); 6,87 (d, J=9 Hz, IH); 7,09 (dd, J=9 e 1,5 Hz, IH); 7,18 (d, J=1,5 Hz, IH); 7,25 (s largo, 2H); 7,44 (t, J=5 Hz, IH); 9,89 (s largo, IH) ppm.

Exemplo 17

A temperatura de 20°C agita-se durante 24 horas uma mi_s tura de 146 mg de ácido (6R , 7R )-7-7( Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-7 ( 2-iodoetoxi ) -iminoJ7-acetamido_J-3-7772- ( hidrox ime ti 1 )-5-metil-S“triazolo7l , 5-a7pirimidin-7-i 17-tio7^metil/7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo74 *2 _t07o^c'^ta-2-eno-2-carboxílico , 75 mg de sal de lítio do ácido 2,2-difenil-1,3-benzodioxol-5-sulfínico e 24 mg de carbonato ácido de sódio em 0,5 ml de N,N-dimetilformamida Trata-se a mistura reaccional com 5 ml de água e baixa-se o pH da mistura até 3 adicionando ácido clorídrico 3N. Filtra-se por sucção separando-se um precipitado que se lava com uma pequena quantidade de água adicionando pequenas quantidades de uma solu ção de hidróxido de sódio 2N. Cromatografa-se essa solução de pH 7,5 utilizando uma coluna com CHP20P um gel fornecido por

-88Mitsubishi Chemical Industries Lda. condicionado com uma solução aquosa de ácido acético a 1% e utilizando a técnica descrita no Exemplo 16. Concentra-se a fraeção eluida com uma mistura de água/ /acetonitrilo (1:1, v/v) no vácuo e liofiliza-se. Dissolve-se o liofilizado em uma solução aquosa de ácido trifluoroacético a 90% e agita-se a solução à temperatura de 20°C durante 20 mn.. Eliminam-se os solventes no vácuo e reparte-se o resíduo entre ace tato de etilo e uma solução a 2% de carbonato ácido de sódio. Cro matografa-se a fase aguosa de acordo com técnica descrita no Exemplo 16. Concentra-se e liofiliza-se as fracções puras obtendo-se o ácido ( 6R , 7R )-7-/( Z )-2-( 2-amino-4-tiazolil)-2-//2-6 ( 3,4-di-hidroxifenil ) - sulf oni 1/7 -etoxi/- imino/-acet amido/-3-£// 2-( hidroximetil )-5-metil-s-triazolo/l , 5-a_7 pirimidin- 7-i 1/ - tio/ -me til/-8 - oxo-5-tia-1-azabiciclo/ 4,2,0 /octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó branco.

RMN ¹H(DMSO-dg) 2,58 (s, 3H); 3,53 (m, 3H ) ; 3,78 (d, J = 18 Hz, 1H); 4,21 (m, 2H); 4,33 (d, J=13 Hz, 1H);

4,50 (d, J=13 Hz, 1H); 4,62 (s, 2H); 5,17 (d, J=5 Hz, 1H);

5,55 (s largo, 1H); 5,78 (dd, J=8 e 5 Hz, 1H); 6,78 (s,lH);

6,94 (d, J=8 Hz, 1H); 7,18-7,28 (m, 6H); 9,50 (d, J=8 Hz, 1H);

9,85 (s largo, 1H); 10,20 (s largo, 1H) ppm.

-890 ácido (6R,7R)-1-tf ( Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/*( 2-Í£ do-etoxi ) -iminoJ7-acetamidoj?-3( hidroximeti 1) -5-metil-s-triazolofl , 5-a^ pi rim idin - 7-il/7- tio J7-me ti l_7-8-oxo-5-tia-l-aza biciclo£4 _f 2^0 J7°^cta-2-eno-2-carboxí lico , utilizando como composto inicial pode preparàr-se do seguinte modo:

a) Arrefece-se até à temperatura de 0°C uma solução de 3,41 g do composto (Z)-O-(2-iodo-etil)-óxima de ácido 2-amino-4-tiazol-glioxílico em 50 ml de N,N-dimetilformamida e trata-se sucessivamente com 1,36 g de 1-hidroxi-benzotriazol e 2,04 g de N , N ' -diciclo-hexilcarbodiimida. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de O°C durante 2 horas o que provoca a formação de um precipitado, e trata-se depois com uma solução pré-arrefe cida até à temperatura de Οθ C de 4,08 g de ácido (6R , 7R ) - 7-am i. no-3-/// (2-hidroximetil)-5-metil-s-triazolo/l, 5-a_7piridin-7-il,J - tio J -me tilj-θ -oxo-5 - tia-1 -azabiciclo/4., 2 _r0 J7oc ta-2-eno-2-carb£ xílico e 1,1 g de trietilamina em 40 ml de N,N-dimetilformamida. Agita-se a mistura à temperatura de O°C durante 3 horas. Filtra-se por sucção separando-se o precipitado e verte-se o filtrado sobre 400 ml de água. Baixa-se o pH da solução até 3,0 adicionara do ácido clorídrico 3N. Agita-se durante 10 mn. em um banho de gelo depois do que se filtra por sucção obtendo-se um precipita, do que se lava com água. Suspende-se o material retido no filtro em uma pequena quantidade de água e dissolve-se adicionando lentamente cerca de 2 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N.

-90 Submete-se esta solução de pH 7,5 a uma cromatografia em coluna com CHP20P um gel fornecido por Mitsubishi Chemical Industries Lda. condicionado com uma solução aquosa de ácido acético a 1% e utilizando a técnica descrita no Exemplo 16. Elui-se o produto com uma mistura de água/acetonitrilo (4:1, v/v). Concentram-se as fracções contendo produto no vácuo e precipita-se o produto acidificando a solução até pH 2,8 com ácido clorídrico 3N. Isol_a -se o ácido ( 6R , 7R )-7-//( Z )-2-( 2 -amino-4-tiazolil)-2-7(2-iodo-e toxi ) -imino7-acetamido7“3-/77/2- (hidroximetil )-5-metil-s-tria zolo/?l , 5-a7pirimidin-7-il_7-tio_7-metil7-8-°x°-5- tia-l-azabiciclo £4.2 ₄0 7octa-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um pó de cor bei. ge.

RMN ¹H (DMSO-d,): b 2,58 (s, 3H); 3,35 (t, J=7 Hz, 2H);

D

3,58 (d, J=14 Hz, IH); 3,76 (d, J=14 Hz, IH); 4,27 (t, J=7 Hz, 2H); 4,35 (d,J=H Hz, IH); 4,44 (d, J=ll Hz,

IH ) ; 4,62	(s ,	2H); 5,19	(d,	J=4 Hz,	IH); 5,54 (s largo, IH);
5,81 (dd,	J = 8	e 4 Hz ,	IH) ;	6,79 (s	, IH); 7,27
(s largo,	3H ) ;	9,64 (d,	J=8	Hz, IH)	ppm.
0 sal de	lítio	do ácido	2,2·	-dif enil·	-1,3-benzodioxol-5-sulfínico

utilizado como material inicial prepara-se do seguinte modo:

/,

-91a) Adiciona-se 18,75 g de N-bromosuccinimida a uma solução de 27,4 g de 2,2-difenil-1,3-benzodioxol em 80 ml de clorofórmio e aquece-se a mistura até à ebulição em condições de refluxo durante 20 horas. Arrefece-se a mistura reaccional e elimina-se por filtração a succinimida formada. Lava-se o filtrado com água, seca-se sobre sulfato de sódio e elimina-se o solvente no vácuo. Por cristalização do resíduo no etanol obtém-se o 5-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol sob a forma de cristais bran cos. P.f. 88°-89°C.

b) A temperatura de -50°C adiciona-se gota a gota e duran te 5 mn. uma solução de 14,13 g de 5-bromo-2,2-difenil-1,3-benz£ dioxol em 60 ml de éter etílico a uma mistura de 24 ml de uma so lução de butil lítio l,7M/hexano e 40 ml de éter etílico. Agita-se a solução reaccional durante 40 mn. permitindo que durante esse período a temperatura se eleve até -15°C. Arrefece-se nova mente a solução até à temperatura de 50°C e faz-se depois passar dióxido de enxofre através da solução durante 15 mn. o que dá origem à formação de um precipitado branco. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de 20°C e elimina-se o excesso de dióxido de enxofre utilizando uma corrente fraca de árgon. Filtra-se por sucção a mistura e lava-se o material que ficou reti.

do no filtro com éter etílico secando-se no vácuo. Obtém-se o sal de lítio do ácido -2,2-difenil-1,3-benzodioxol-5-sulfínico sob a forma de um material amorfo branco. P.f. 120°-130°C (com decomposição).

-92RMN ¹H (DMSO-dg): 06,92 (d, J=8 Hz, IH); 6,97 (dd, J=8 e 1 Hz, IH); 7,08 (d, J=1 Hz, IH); 7,35-7,6 (m, 15H) ppm

Exemplo A

Preparação de ampolas liofilizadas para administração por via intramuscular:

Utilizando uma técnica convencional prepara-se 1 g de sal sódico do ácido (6R,7R)-7-/(Z )-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///(3,4-di-hidroxifenil )-sulfonil/-me toxi/-imino/-acet amido/-3-// ( 2-carbamoil) -5-metil-s-triazolo/l , 5-a/ pir imidin- 7-i 1/- ti o/-me til/ -8-oxo-5-tia~l-azabiciclo/4 _#2 *0/ccta-2-eno-2-carboxílico que se acondiciona em uma ampola. Antes de administrar trata-se o liofilizado com 2,5 ml de uma solução aquosa de cloridrato de lidoca_í na a 2%.

Pode utilizar-se a mesma técnica para o sal monossódico do ácido (6R,7R)-7-/(Z )-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- /// (3,4-di-hidroxifenil) -sulf onil/-metoxi/ -imino/-acetamido/-3-//£ 2-(hidro ximetil) - 5-met il-5-tiazolo/l , 5-a/pir imidin- 7-il/-tio/-metil/~ -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4 .2j0 /-2-eno-2-carboxí lico .

Claims (26)

1. Reivindicações

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   H tis = s/^s\ r-c-co-nh-·— T èoon . /(°¾½

   Ό-Α- (CO)_p-(0)_ro-E(O)_n-<₄.7 '6 ”⁵ na qual

   R representa um grupo aromático carbocíclico mononuclear; aromático heterocíclico pentagonal comportando como heteronúcleo(s) um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino ou alquil(inferior)-imino e, eventualmente, um ou dois átomos de azoto; ou aromático heterocíclico hexagonal comportando um ou três átomos de azoto como heteronúcleo(s);

   representa um átomo de hidrogénio ou um substituinte em posição 3 que se utiliza na química das cefalosporinas ;

   A representa um grupo alquileno inferior ou cicloalquileno C^_₇ comportando, eventualmente, como substituinte um grupo carboxi, carbamoílo, alquil (inferior)-carbamoílo ou di-alquil(inferior)-carbamoí lo;

   Q representa um grupo alquileno inferior ou cicloalqui_ leno ^2-1 ^comP^ortando, eventualmente, como substituinte, um grupo carboxilo, carbamoílo, alquil-(inferior ) -carbamoílo ou dialquil(inferior)-carbamoílo ou um grupo de fórmula geral -NR₂~ ou -NR^R^-, em que R₂ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

   p e m representam zero ou o número inteiro 1;

   n representa zero ou um numero inteiro 1 ou 2;

   R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior ou tri-alquil(inferior)-sililo, ou dois grupos representados pelo símbolo R^, considerados em conjunto, representam um grupo difenilmetileno;

   Rç. representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ou nitro ou um grupo de fórmula geral -OCOR.?,

   Γ

   -OCOOR_?1, - N(R_?)₂, -nhcor_?,

   -NHCOOR₇₁, -cor_?, -sr_?, -sor_?,

   -SO₂R_?, -SO₃H, -COOR_? ou -CON(R_?)₂ em que R-, representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^^ representa um grupo alquilo inferior;

   Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior; e os dois grupos de fórmula geral -OR^ ligam-se ao núcleo feniIico via átomos de carbono adjacente;

   dos seus ésteres facilmente hidrolisãveis e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos ou dos hidratos dos seus ésteres e sais, caracterizado pelo facto (a) de se acilar um composto de fórmula geral ^h2ⁿxI S/^s\ ‘'\^“^R1 éoOH na qual

   R^ tem o significado definido antes, ou um seu éster facilmente hidrolisável ou um ãcido de um destes compostos, com um composto

   II sal de adiçao de de fórmula geral

   -96R-jj-COOH

   O-A-(CO)_p-(_0)ni-S(O)_n- _χ •i:

   \.

   III na qual

   R, R^ , R^, Rg, A, Q, m, n e p têm o significado definido antes, ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   Η H _c

   I LA

   R-C-CO-NH-·-:

   §·

   IV ^N\ r‘^Ri ÓOOH na qual

   R e R^ têm o significado definido antes, ou um seu éster facilmente hidrolisãvel, eventualmente na presença de um sal de cobre, com um composto de fórmula geral __v/^(OR4⁾2 h₂n-0-a- (C0)_p- (0) _m-S

   XX V na qual

   R., Rr, R,, A, Q, m, n e p têm o significado definido 4 o 6 antes, ou um seu sal de adição de ãcido, ou ^97 (c) de se alquilar um composto de fórmula geral

   VI na qual

   R e R^ têm o significado definido antes, ou um seu éster facilmente hidrolisável, com um composto de fór mula geral /·-·*/^(0R4^}2

   X-A-(CO) -(Q) -S(0)_n~·( · ’Γ ^R5

   6 ⁵

   VII na qual

   X representa um grupo eliminãvel e

   R^, R^, Rg, A, Q, m, n e p têm o significado definido antes, ou (d) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   Ra

   -CO-NH--\ J'—

   0-A-COOH éooR

   VIII /

   -98na qual R_q representa um grupo removível por hidrólise e R, e A têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

   H-C-S (0)_n

   IX na qual

   Q' representa um grupo de fórmula geral -NR₂~ ou -NR₂NR₂~, em que R₂ e R^ têm o significado definido antes, e , Rg, Rg e n têm o significado definido antes, ou (e) de se fazer na qual

   R , R, R^, A, Q' e p têm o significado definido antes, com um derivado reactivo de um ãcido sulfónico de fórmula geral ho-so₂

   XI na qual , Rç. e Rg têm o significado definido antes, ou (f) de se fazer reagir um composto de fórmula geral tf tf S ’ =/ \ r-ç-co-nh-·—·

   Li l

   0' xy % ÓOOR

   XII .A-(C0)_p-(Q'V na qual

   Q representa um grupo alquileno inferior ou cicloalquileno £3-7 comportando, eventualmente, como substituinte um grupo carboxilo, carbamoilo, alquil(inferior)-carbamoilo ou di-alquil(inferior)-carbamoilo, e R , R,R^, A, p, m e X têm o significado definido antes, quer na presença de uma base com um ácido sulfínico ou um mercaptano de fórmula geral

   XIII ou XIV em que

   R^, Rg e Rg têm o significado definido antes, quer com um seu sal, ou (g) de se fazer reagir um composto de fõrmula geral

   R-Ç-CO-NH •-ch₂-x

   0-A- (CO) - (0)_m-S (0)

   XV na qual

   R, R^, R,., Rg, A, Q, X, m, n e p têm o significado definido antes ou um seu éster facilmente hidrolisável com um composto de fõrmula geral

   HS-R

   XVI na qual

   R representa um grupo heterocíclico que se liga via um ãtomo de carbono, (h) de se hidrolisar, eventualmente, um éster facilmente hidro lisãvel de um composto resultante de fõrmula geral I, e

   (i) de se converter, eventualmente, um composto resultante em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou em um hidrato.
2. 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a /

   -101preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo inferior ou tri-alquil (inferior) -sililo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual , Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi_ tuídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o núcleo fenílico comporta os dois grupos de fórmula geral -OR^ em posição 3 e 4, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo metileno ou isopropilideno, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na

   -102qual o substituinte em posição 7 é um dos grupos seguintes caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondententemente substituídos.
7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o substituinte em posição 7 ê o grupo seguinte caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.

   -103
8. 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogeneo, um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral -CI^-R' ou -Cl^-S-R, em que R' representa um grupo azido, alcanoiloxi inferior, carbamoiloxi, N-alquil(inferior)-carbamoiloxi, N,N-di-alquil(inferior)-carbamoiloxi ou um grupo heterociclico comportando um ãtomo de azoto que se liga via um ãtomo de azoto e R representa um grupo heterociclico que se liga via um ãtomo de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -Cf^-S-R, na qual R tem o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo bicíclico heterociclico aromático ou parcialmente insaturado com 8 a 10 membros, comportando um átomo de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 5 átomos de azoto no núcleo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo heterocíclico insubstituído ou comportando um, dois ou três substituintes escolhidos entre ãtomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanodiilo inferior, trifluoro metilo, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxi(inferior)-carbonilo, carbamoílo, N-alquil(inferior)-carbamoílo, Ν,N-di-alquil(inferior)-carbamoílo, amino, alquil(inferior)-amino, di-alquil(inferior)-amino, mercapto, alquil(inferior)-tio, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquil(inferior)-amino-alquilo inferior, di-alquil(inferior)-amino-alquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoí1-alquilo inferior, N-alquil(inferior)-carbamoí1-alquilo inferior, Ν,N-di-alquil(inferior)-carbamoí1—alquilo inferior e/ou sulfo-alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
12. 12, - Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo heterocíclico de fórmula geral

    -105- em que R^q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, carboxilo, alcoxi (inferior)-carbonilo, carbamoílo, hidroximetilo, N-alquil (inferior)- carbamoílo ou Ν,N-di-alquil(inferior)-carbamoílo e e R^2 representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo ou R^^ e R^> considerados em conjunto, representam um grupo alcanodiilo Cg caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^_Q representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo amino, carboxilo, alcoxi (inferior)-carbonilo , carbamoílo, N-alquil(inferior)-carbamoílo ou N,N-di-alquil-(inferior)-carbamoílo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os grupos hete rocíclicos de fórmulas gerais (a) e (b) citadas antes se ligam via posição 5 ou 7, especialmente via posição 7; os de fórmula geral (c) se ligam via posição 5 ou 7, especialmente via posição

    5; e os de fórmula geral (d) se ligam via posição 5 ou 8, especialmente via posição 5, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 12 a 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o substituinte representado pelo símbolo R^^ se situa em posição 3 quando o grupo heterocíclico corresponde a um grupo de fórmula geral (a), (c) ou (d), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 12 a 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^_Q representa um grupo carbamoílo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

    -107-
17. 17. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 12, 14 e 15, para a preparação de compostos de formula geral I na qual representa um grupo hidroximetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subst_i tuídos.
18. 18. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 12 a 17, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^^ representa um ãtomo de hidrogénio e R^g representa um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo, especialmente um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo 2-carbamoíl-5-metil-s-triazolo I 1,5-a /-pirimidinilo-7, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo 2-(hidroximetil)-5-metil-s-triazolo /”l,5-a J pirimidinilo-7, caracterizado pelo facto de se utilizar· compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. 21.-108/

    21.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 20, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo 2-amino-4-tiazolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///( 3,4-dihidroxifenil)-sulfonil /-metoxi/-imino /-acetamido/-3-// (2-carbamoí1-5-metil-s-triazol/ 1,5-a /pirimidini1-7)-tio /-meti17-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /oct a-2-eno-2-carboxí lico, bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos hidratos deste ãcido e destes sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
23. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///(3,4-dihidroxifenil)-sulfonil/-metoxi /-imino /-acetamido/-3-//(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazinil-3)-tio /-metil /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0/octa-2-eno-2-carboxílico, ãcido (6R,7R)-3-(acetoximetil)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4-dihidroxifenil)-sulf onil /-metoxi /-imino /-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /octa-2-eno-2-carboxílico, ãcido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4-dihidroxi-109fenil)-sulfonil /-metoxi /-imino/-acetamido / -3-//^- (2-carboxi-5-metil-s-triazol/^- 1,5-a _/pirimidinil-7)-tio_7~metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/^- 4.2.0/octa-2-eno-2-carboxílico, ácido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///^- (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil /-metoxi /-imino/-acetamido/-3- (azidometil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/· 4.2.0 /octa-2-eno-2-carboxílico,

    1-/ (6R,7R)-7-/· (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///* (3,-4-dihidroxifenil)-sulfonil/-metoxi /-imino /-acetamido/-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0/octa -2-eno-3-il/-piridínio betaína.

    ácido (6R,7R)-7-/“ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///^- (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil /-metoxi /-imino/-acetamido /-3-//^- (5-metil-1,3,4-tiadiazolil-2)-tio/-metil /-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo/^- 4.2.0 /octa-2-eno-2-carboxílico, ãcido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///^- (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil/-metoxi/-imino/-acetamido /-3-//^- (3-carbamoil-S-metilpirazol/^- 1,5-a /pirimidinil-7 )-tio /-metil/-8-oxo-5-tia-1-azabici cio/^- 4.2.0/oct a-2-eno-2-carboxi lico, ãcido (6R,7R)-7-/“ (Z )-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil /-metoxi/-imino /-acetamido/-3-//^- (3-carbamoil-7-(trifluorometil)-pirazol/^-1,5-a /pirimidinil-5)-tio /-metil _/-8-oxo-5-t ia-l-azabiciclo/^- 4.2.0/octa-2-eno-2-carboxilico, ácido (6R,7R)-7-/“ ( Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-//^-1-/ 3-/ (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil /-carbazolil /-l-metil-etoxi /-119-imino /-acetamido (2-carbamoil)-5-metil-s-triazol/ 1,5-a7 pirimidini1-7)-tio /-metil_7^-3-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4.2.0/ octa-2-eno-2-carboxiIico, ãcido (6R,7R)-7-/~ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4 — -dihidroxifenil)-sulfonil_7-metoxi /'-imino /-acetamido.7-3-// (2-(metoxicarbonil)-5-metil-s-triazol/ 1,5-a /pirimidinil-7 —tio /-metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4.2.0/octa-2-eno-2-carboxiIico, ácido (6R,7R)-7-/^_ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil /'-metoxi /-imino/-acetamido /-3-// (7-metilpirazol / 1,5-a_7pirimidinil-5)-tio/-meti2/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo / 4.2.0/octa-2-eno-2-carboxíIico, ãcido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4—

    -dihidroxifenil)-sulfonil/-metoxi/-iminoJ7-acetamido/-3-// (5-metilpirazolo/ 1,5-a/piridinil-7)-tio/-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0/octa-2-eno-2-carboxiIico, ãcido (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil/-metoxi/-imino /-acetamido /-3-// (3-carboxi-7-metilpirazolo/1,5-a/pirimidinil-5)-tio /-metil /-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo./ 4.2.0 /octa -2-eno- 2- carboxi Iico. ãcido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil /-metoxi / -imino/-acetamido/-3-// (2,5-dimetilpirazol/ 1,5-a /pirimidinil-7-)-tio /-metil/-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /octa-2-eno-2-carboxiIico, ãcido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4-111-

    -dihidroxifenil)-sulfonil/-metoxi /-imino /-acetamido _/-3-// (2,8-bis (trif luorometil)-4-quinolinil/-tio /-meti1-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 /octa-2-eno-2-carboxílico e

    3-/// (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-///(3,4-dihidroxifenil)-sulfonil/-metoxi/-imino/-acetamidoJ-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4.2.0/octa-2-eno-3-ilJ-metil /-tio /-1-(carbamoilmetil)-piridínio betaína, bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos hidratos deste ácido e destes sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. 24.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/// (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil /-metoxi 7-imino/-acetamido/-3-///2-(hidroximetil)-5-metil-s-triazol/1,5-a/pirimidinil-7 /-tio /-metil/-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo/ 4.2.0/octa-2-eno-2-carboxílico, bem como dos seus sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos hidratos deste ãcido e destes sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
25. 25.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ãcido (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/ / 2-/ (3,4-dihidroxifenil)-sulf onamido/-etoxi /-imino/-acetamido/-3-// (2-carbamoil-5-metil-s-triazol/' 1,5-a/-112J ,'⁴ pirimidinil-7)-tio _/^-metil_7^-8-ox°-5-tia-l-azabiciclo7 4.2.0_7°cta-2-eno-2 -carboxilico e ãcido (6R,7R)-7~7 (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-/7 2-7 (3,4-dihidroxifenil)-sulfonil ./-etoxi _7-^imino_7^_acetamido_/-3777 2-(hidroximetil)-5-metil-s-triazol7 1,5a_/P^i;timidinil-7 _/-tio _/-metil_7^-8°xo-5-tia-l-azabiciclo / 4.2.0 /octa-2-eno-2-carboxílico, bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos hidratos deste ácido e destes sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. 26.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento e/ou na profilaxia de doenças infecciosas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantida dade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um ou mais veículos e/ou excipientes inertes e não tóxicos, líquidos ou sólidos e compatíveis sob o ponto de vista terapêutico, aceitáveis em farmácia,

    Lisboa, 12 de Agosto de 1988 O Agente Onccd da Prcp.pdade Industrial /^-4 1 àAuzt-e—>-113RESUMO

    Processo para a preparação de novos composições farmacêuticas que derivados de acilo e de os contêm

    Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral

    R-CO-NHl 1 éoOH

    Ό-Α- (C0)_p- (On/S^n-Á , dos seus ésteres facilmente hidrolisãveis e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus hidratos ou dos hidratos dos seus ésteres e sais que consiste, (a) em acilar um composto de fórmula geral c/

    H _c 5/^S\ éoOH

    II ou um seu éster facilmente hidrolisável ou um sal de adição de ãcido de um destes compostos, com um composto de fórmula geral

    -114-

    R-ÇpCOOH

    O-A-(CO) -(Q)_m-S(O)_n-_{X z}.-. /^(OR4^}2

    III

    \.

    ou (b) em fazer reagir um composto de fórmula geral £ |z^sx R-g-CO-NH-·-y j

    ÍJ · éoOH

    IV ou um seu éster facilmente hidrolisável, eventualmente, na sença de um sal de cobre, com um composto de fórmula geral pre/-vf ^(0R4⁾ 2 h₂n-0-a- (C0)_p- (Q)_m-s (°)_η-\ιχ ^R6 ⁵ ou um seu sal de adição de ãcido, ou (c) em alquilar um composto de fórmula geral £ Lb r-ç-co-nh-· —

    U *

    éoOH

    VI ou um seu éster facilmente hidrolisável com um composto de fórmula geral

    -115 ou (d) /<^OR4>2

    X-A- (CO)_p-(Q)_m-S(O)_n-< , χζ *6 ⁵

    VII em fazer reagir um composto de fórmula geral

    R-co-NH-:—·

    5/ \

    VIII c/ Y '0-A-COOH COOR, com um composto de fórmula geral

    H-Q'-S(O)_n--_x .

    .-._z ^(0R4l f IX ou (e) em fazer reagir um composto de fórmula geral £ 8 s

    R-C-CO-NH-^-!_J L z fi ¹

    COOR

    O-A-(CO)_p-Q'-H com um derivado reactivo de um ãcido sulfõnico de fórmula geral

    X

    -116 ou

    HO-SO.-< S ² (0R₄)

    XI (f) em fazer reagir um composto de fórmula geral

    P B s = = / r-C-CO-NH-·-·,

    Q. JÓOOR

    XII >- A- (00)^(0-)^ quer na presença de uma base com um ãcido sulfínico ou um ptano de fórmula geral merca-

    XIII

    HS'/ \

    ou

    XIV quer com um seu sal, ou (g) em fazer reagir um composto de fórmula geral

    -117-

    R-C-CO-NH-

    0'

    LI

    O-A-(CO)_p-(0)_m-S(O)_n-.

    z-y^(0R >² ou um seu éster facilmente hidrolisável comum composto de fórmula geral

    HS-R

    XVI (h) em hidrolisar, eventualmente, ura éster facilmente hidrolisável de um composto resultante de fórmula geral I, citada antes, e (i) em converter, eventualmente, um composto resultante em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou em um hidrato .

    Estes compostos utilizam-se no tratamento e/ou na profilaxia de doenças infecciosas.