PT88201B - Processo para a preparacao de um derivado de nitrometano e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents

Description

Memória Descritiva

A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas contendo um derivado de nitrometano o qual constitui um inibidor da enzima aldose redutase sendo as referidas composições valiosas, por exemplo, para o tratamento de diversos efeitos periféricos de diabetes ou de galactosemia. Proporciona-se também um método para o tratamento de um ou de vários destes efei tos periféricos utilizando um derivado de nitrometano.

Além disso, a invenção refere-se a novos derivados de nitrometano e ao processo para a preparação dos referidos derivados novos e para a preparação de medicamentos contendo quaisquer destes derivados de nitrometano.

GE PP originalJ

A enzima aidose redutase é responsável pela conversão catalítica de aldoses, tais como a glicose e a galactose, nos alditois correspondentes, tais como o sorbitol e o galactitol respectivamente, nos animais de sangue quente como o homem. Os alditois penetram fracamente as membranas das células e uma vez formados ten dem a ser removidos apenas por metabolismo adicional. Em consequência, os alditois tendem a acumular-se no interior das células onde se formam originando um aumento da pressão osmótica interna a qual por sua vez é suficiente para destruir ou perturbar a função das próprias células. Além disso, os níveis acrescidos de alditol podem originar níveis anormais dos seus metabolitos os quais podem por si mesmos perturbar ou danificar a função celular. A en zima aidose redutase possui uma afinidade relativamente baixa e geralmente apenas é eficaz na presença de concentrações relativamente grandes de aidose. Tais concentrações grandes encontram-se presentes nas condições clínicas características dos diabetes (glicose excessiva) e de ga-j lactosemia (galactose excessiva). Em consequência, os inibidores de aidose redutase são úteis para a redução ou prevenção do desenvolvimento dos efeitos periféricos dos diabetes ou de galactosemia, os quais possam ser originados parcialmente pela acumulação de sorbitol ou de galactitol, respectivamente, em tecidos como os do olho, nervos e rins. Tais efeitos periféricos englobam por exemplo o edema macular, cataratas, retinopatia, neuropatia e condução dos neurónios dificultada.

Embora tenham sido descobertos diversos inibidores de aidose redutase e tenham sido avaliados, continua a existir a necessidade de procurar inibido res alternativos. A presente invenção baseia-se parcial^ mente nesta necessidade e na descoberta da inesperada ini. bição da enzima aidose redutase por alguns derivados de nitrometano.

De acordo com a presente invenção proporciona-se uma nova composição farmacêutica constituída por um ingrediente activo que é um nitrometano de fórmula I com a estrutura Q. SC>₂ .CH₂ . N0₂ em que Q representa um radical aromático de 6, 10 ou 14 átomos suportando opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre:

hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alqui1-amino, ou dialquil-amino com o máximo de 6 átomos de carbono, alc anoi 1 (C-C, )-amino, alcanoilo (C 1 O 1

-C,), alquilo (C.-C.), alquenilo (C„-C-), alquenil (C--C,) o lo z o 3 o—

-oxi, fluoro-alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-Cg), fluoro-alcoxi (C.-C-), hidroxi-alquilo (C.-C_r), alcoxi (C.-C,)-alqui-j 14 lo 14!

I lo (C^-C^), carbamoílo, alquilo ou dialquil-carbamoilo com o máximo de 7 átomos de carbono, sulfamoilo, alquilo ou dialquil-sulfamoilo com o máximo de 6 átomos de carbono, alcoxi (C^-Cg)-carbonilo, alquileno (C^-C^)-dioxi, alcano i (C)-sul f onamido , alquil (C^-Cg ) . 3 (G) _n ^-/ ^no qual n re- ;

presenta zero, 1 ou 2_/, fenilo, fenoxi, benziloxi, benzii loxi-carbonilo, benzamido e benzeno-sulfonamido, suportanq i

do opcionalmente o radical benzeno dos últilos seis grupos! um substituinte haloaerep, alquilo (C^-C^) ou alcoxi (c^- : -C^); ou Q suporta 4 cu 5 substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, ciano, alquilo (C^-Cg) oq alcoxi (C^-Cg); mas com exclusão dos compostos em que Q representa 2.-carboxi-f enilo; ou um sal não tóxico do referido nitrometano de fórmula I; em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Nesta Memória Descritiva o termo alquilo engloba os grupos alquílicos de cadeia linear e ramificada mas as referências aos grupos alquilo individuais tais como propilo são específicas apenas para a versão da cadeia linear (normal), sendo referido especificamente qualquer isómero de cadeia ramificada tal comoiso propilo. Aos outros termos genéricos aplica-se uma convenção análoga.

aiginal jINAUJ

Deve subentender-se que, na medida em que diversos compostos de fórmula I anteriormente definida poaem existir nas formas racémicas ou opticamente activa uma vez que um ou vários substituintes contêm um átomo substituído assimetricamente, a invenção engloba na sua definição de ingrediente activo quaisquer formas racémica ou opticamente activa que possuam a propriedade de inibir a enzima aldose redutase. A síntese das formas opticamente activas pode efectuar-se por técnicas normalizadas da química orgânica bem conhecidas na especialidade, por exemplo por síntese a partir de materiais de partida opíicamente activos ou por resolução de uma forma racémica. Analogamente, as propriedades inibidoras contra a aldose redutase podem ser avaliadas utilizan do ensaios laboratoriais normalizados a seguir referencia dos.

Uma s i g n i -- i c a ç co particular para o radical Q aromático é um radical aromático carboxílico, por exemplo, fenilo, naftilo, fenantrilo ou antrilo, sendo especialmente preferiaos os radicais fenilo e naftilo.

As significações específicas para um substituinte opcionalmente que possa estar presente em Q englobam as seguintes, a título de exemplo:

para halogéneo: fluor, cloro, bromo e iodo;

para alquil-amino ou dialqui-amino com o máximo de 6 átomos de carbono;

metil-amino, etil-amir.o, propil-amino, butil-amino, dimetil-amino, dietil-amino e (meti1)(propil)amino;

oara alcanoil (C. -C^ )-amino : alcanoil(C.-C.)-amino tal co' lo te mo formamido, acetamido e propionamido;

para benzamido suportando opcionalmente um substituinte; benzamido suportando opcionalmente um substituinte fluor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi ou etoxi;

para alcanoilo (C^-Cg): formilo e alcanoilo (C₂~C₄), tal como acetilo, propionilo e butirilo;

. UiGiNAL ' para alquilo (C^-Cg): alquilo (C^-C^) tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo e .t-butilo; para alquenilo (C₂-Cg): alquenilo (C₂~C₄) tal como vinilo, alilo, 1-propenilo e 2-metil-2-propenilo;

para alquenil (C₃-Cg)-oxi: aliloxi, 2-metil-2-propeniloxi e 3-metil-3-buteniloxi;

para fluoro-alquil (C₁~C₄): trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo e 3 ,3,3-trifluoro-propilo; para alcoxi (C^-C,): alcoxi (C^-C^) tal como metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, butoxi e t-butoxi;

para fluoro-alcoxi (C^-C^) : trifluoro-metoxi, 2,2,2-triflt oro-etoxi e pentafluorc-etoxi;

para fenilo, fenoxi, benziloxi ou benzi1-oxi-carbonilo su-j portando opcionalraente um substituinte: fenilo, fenoxi, benziloxi ou benzil-oxi-oarbonilo suportando opcionalmente um substituinte fluor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi ou etoxi;

para hidroxi-alquilo (C^-Cg): hidroxi-alquilo(C -Cb ) tal como hidroxi-metilo, 1-hioroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo e 3-hicíroxi-propilo;

para alcoxi )-alquilo (C^-C^): metoxi-met i lo, etoxi-j

-metilo, 1-metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo e 3-metoxi-propi- j i

lo;

para alcoxi (C^-Cg)-carbonilo: alcoxi(C -C₄)-carbonilo tal como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo e t-butoxi-carbonilo;

para alquileno (C^-C^)-dioxi: metileno-dioxi, etileno-dioxi e isopropilideno-dioxi, ligado aos átomos adjacentes do radical C aromático;

para alcano (C^-Cg)-sulfonamido: alcano (C^-C^)-sulfonamido tal como metano-sulfonamido, etano-sulfonamico e butano-sulfonamido;

para benzeno-sulfonamido suportando opcionalmente um substituinte: benzeno-sulfonamido suportando opcionalmente um substituinte fluor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi ou etoxi;

para alquilo ou dialquil-carbamoilo com o máximo de 5 átomos de carbono: N-metil-carbamoilo, N,N-dimetil-carbamoilc ~ ⁵ ~ OAD ORIGINAL ]

Λ

N-etil-carbamoilo, N,N-cietil-carbamoilo e N,N-dipropil-carbamoilo;

para alquilo ou diaiquil-sulfamoilo com o máximo de 6 áto mos de carbono: E-metil-sulfamoilo, N-eti1-sulfamoilo, N-propil-sulfamoilo, N-butil-sulfamoilo, Ν,N-dimetil-sulfa moilo e Ν,Κ-dipropil-sulfamoilo;

e para alquil (C.-C,).S(0)-: alquil (C -C.).S(O) - tal xo n 14 n como metil-tio, etil-tio, metil-sulfinilo, etil-sulfinilo metil-sulfonilo e etil-sulfonilo.

Em geral Q representa tipicamente fenilo ou naftilo suportando opcionalmente até 3 substituintes .

Alguns dos derivados de nitrometano são já conhecidos. Por exemplo, os derivados de fórmula I em que L representa fenilo ou 4-metil-fenilo são descritos como intermediários cuímiccs na Patente dos 2sι tados Unidos ns. 4053633 durante a preparação dos correspondentes derivados de dibromo-nitrometano os quais são | agentes anti-microbianos. Do mesmo modo, os derivados de fórmula I em que Q representa fenilo ou 4-fluoro-, 4-cloro-, 4-metil- ou 4-acetamido-fenilo foram descritos sern qualquer utilidade por Kelley e outros em J. Heterocyclic Chemistry, 1977, 14, 1415-1416. De modo idêntico os derivados de fórmula I em que Q representa 4-vinil-fenilo, 2-carboxi-fenilo e 4-bromo-fenilo estão descritos como intermediários químicos em J.Polymer Science, Polymer, Chem, Ed., 1985, 23(7), 1963-72, Chemical Abstractsl

Vol.59, Abstract n2. 6341g, e J.Pract. Chem., 1920, 101, 136-157, respectivamente. Todavia, antes da presente in venção, não se sabia que alguns destes derivados de nitro metano possuíam a propriedade de inibir a enzima aldose redutase.

Um grupo particular de conhecidos derivados de nitrometano úteis como inibidores de aldose redutase é constituído por compostos de fórmula II de êsBAD ORIGÍNAL

trutura X. C . SC₂ . CK₂-NC>₂ na qual Q representa benzeno e X representa hidrogénio ou um substituinte metilo, fluor, cloro, bromo ou acetamido ligado à posição 4 de Q e respec: tivos sais não tóxicos. A invenção engloba ainda composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um composto de fórmula II ou um seu sal nao tóxico, em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceité vel. Também se engloba na invenção um método para o tra tamento ou para a prevenção de um ou vários dos efeitos periféricos dos diabetes ou de galactosemia, por administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou II ou de um seu sal não tóxico. Um aspecto adicional da presente invenção é a utilização de um composto de fórmula I ou II, conforme definido antes ou de um seu sal não tóxico, para a preparação de um medicamento novo para utilização no tratamento ou na prevenção de um ou vários dos efeitos secundários dos diabetes ou de galacto semin.

Os compostos conhecidos partícula; _z ί res de formula II que possuem especial interesse como in_i bidores de aldose redutase para utilização na presente in venção, englobam por exemplo: ;

(fenil-sulfonil)nit romet ano, (4-bromo-fenil-sulfonil)nit rb metano e (4-metil-fenil-sulfcnil)-nitrometano, e os seus sais não tóxicos.

As composições da invenção podem apresentar-se em diversas formas convencionais. Deste modo, podem assumir uma forma adequada para utilização oral (por exemplo pastilhas, comprimidos, cápsulas macias ou duras, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos aispersíveis, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo cremes, unguentos, geles, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas) ou para admini tração parenteral (por exemplo uma solução aquosa ou oleo sa esterilizada para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intravascular ou supositórios para dosageti

BAD ORIGINAL

rectal)

As composições da presente invenção podem ser obtidos por processos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos na especialidade. Assim, as composições pretendidas para utilização oral podem conter, por exemplo, um ou vários agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.

estearato de

Os excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis para uma formulação de pastilhas engloba, por exemplo, diluentes inertes como a lactose, car bonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio agentes de granulação e de desintegração tais como o amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes tais como a gelatina ou o amido; agentes lubrificantes tais como magnésio, ácido esteárico ou talco; acintes conservantes tais como jc-nidroxi-benzoato de etilo ou de propilo e anti-oxidantes tais como o ácido ascórbico. As formulações em pastilhas podem ser revestidas ou não revestidas quer para modificar a sua desintegração e posterior absorção do ingrediente activo no trato gastrointestinal, quer para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, utilizando-se qualquer dos casos agentes de revestimento e procedimentos bem conhecidos na especialidade.

As composições para utilização oral podem apresentar-se na forma de cápsulas de gelatina dura nas quais se mistura o ingrediente activo com um diluente sólido inerte, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolino, ou na forma de cápsulas de gelatina macia, nas quais se mistura o ingrediente activo com água ou com um óleo tal como o óleo araquídico, parafina líquida ou azeite.

As suspensões aquosas contêm geral, mente o ingrediente activo numa forma finamente pulveriza

ΡΛπ ηπ'Ρ'ΜΜ

da em conjunto com um ou vários agentes de suspensão, tais como hidroxi-propil-metil-celulose, metil-celulose, carbo xi-metil-celulose de sódio, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma alcantira e goma de acácia; agentes dispersantes ou humectantes tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo estearato de polixietileno), ou produtos de condensação do óxido de etileno com álcoois al ifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadeca-etileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etile no com éteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como o mono-oleato de polioxi-etileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com esteres parciais derivados de ácidos gordos e de anicridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou vários conservantes (tais como jc-hidroxi-benzoato de etilo ou de propilo), anti-oxinsntes (tais como ácicio ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes e/ou agentes edulcorantes (tais como a sacarose, sacarina ou aspartamo).

É possível formular as suspensões oleosas fazendo a suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal (tal como o óleo araquídico, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como a parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante tal como a cera de abelha, pa rafina dura ou álcool cetílico. Pode adicionar-se agentes edulcorantes tais como os referidos antes, e agentes aromatizantes para proporcionar uma preparação oral de sabor agradável. Estas composições podem conservar-se por adição de um anti-oxidante como o ácido ascórbico.

Os grânulos e pós dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água contêm geralmente o ingrediente activo em con

BAD ORiGIN/X 1

- 9 junto com um agente disperssnte ou humectante, com um agen te de suspensão e com um ou vários conservantes. São exemplos de agentes humectantes ou dispersantes adequados os que já foram referidos anteriormente. Também podem estar presentes excipientes adicionais tais como os agentes edul corantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas da presente invenção também se podem apresentar na forma de emulsões do tipo óleo/água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como o azeite ou o óleo araqúidico, ou um óleo mineral tal como por exemplo a parafina líquida ou uma mistura de qualquer destes. Os agentes emulsionan tes adequados podem ser por exemplo goma de ocorrência natural tais como goma de acácia ou a goma alcantira, fosfatídeos de ocorrência natural tais como o óleo de soja, le-j i

citina, ou esteres ou estares parciais derivados de ácidoá gordos e anidridos de hexitol (por exesiplo niono-oleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos este- j í

res parciais com óxido de etileno tais como o mono-oleato j de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem ! conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantesj í

Os xaropes e elixires podem ser! formulados com agentes edulcorantes tais como o glicerol, } propileno glicol, sorbitol, aspartamo ou sacarose, e também podem conter um agente calmante, conservante, aromatizante e/ou coranre.

As composições farmacêuticas tam bém se podem apresentar na forma de uma suspensão oleosa ou aquosa injectável esterilizada, a qual possa ser formu lada de acordo com procedimentos conhecidos utilizando um ou vários agentes humectantes ou dispersantes apropriados e agentes de suspensão que podem ser os anterormente refe ridos. Uma preparação injectável esterilizada pode ser também uma suspensão ou solução injectável esterilizada

E3AD ] preparada num solvente ou diluente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.

As formulações em supositórios podem ser preparadas misturando o ingrediente activo com um excipiente não irritante adequado o qual se apresenta sólido às temperaturas normais, mas líquido à temperatura rectal pelo que funde no recto para libertar o fármaco.

Os excipientes adequados englobam por exemplo a manteiga de cacau e polietileno glicóis.

As formulações tópicas tais como os cremes, unguentos, geles e suspensões ou soluções aquosas

I ou oleosas, podem obter-se geralmente formulando um ingre diente activo com um veículo ou diluente convencional topicamente aceitável, utilizando procedimentos convencionai s ba'.: con.' rj c a l: o s ι í a e s a¹ < c a <> 1 i o a d e. as t o r mu 1 a ç o e s to picas para administração no olho apresentam-se geralmente na forma de um unguento, gel ou solução esterilizada tamponada para um valor de pH oftalmicamente aceitável, por exemplo no intervalo compreendido entre pH 7,0-7,õ. ’

A Quantidade de ingrediente activo ' * ! que se combina com um ou vários excipientes oara orooor- 1 cionar uma forma de dosagem simples variará necessariamen1 te conforme o hospedeiro tratado e com a via particular | de administração. Por exemplo, uma formulação adequada | para administração oral às pessoas conterá geralmente, por exemplo, entre 0,5 mg e 2 g de agente activo em comb nação com uma quantidade apropriada e conveniente de exc pientes, a qual pode variar entre 5 a 98% em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem conterão geralmente entre 1 mg e 500 mg de ingrediente activo.

Os sais não tóxicos englobam, por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis tais como os sais de metal alcalino (tais como os de potássio ou de

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sódio), de metais alcalino-terrosos (tais como os de cálcio ou de magnésio), de amónio e de alumínio, e sais com bases orgânicos que proporcionem catiões fisiologicamente aceitáveis tais como os sais com metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, piperidina e morfolina. Além disso, para os ingredientes activos que sejam suficientemente alcalinos (por exemplo os que contenham um grupo alquilo-amino ou dialquil-amino), os sais não tóxicos adequados englobam, por exemplo, sais de adição de ácido farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis tais como os sais obtidos com ácidos halogenídricos, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico e ácido maleicc.

A maioria dos derivados de nitrometano de fórmula I é nova. De acordo com um aspecto adicional da invenção proporciona-se um composto novo de fórmula I ou um seu sal não tóxico, conforme anteriormente definido para os ingredientes activcm nas composições ca presente invenção, mas com exclusão dos compostos em que !

i

Q representa fenilo insubstituído e fenilo suportando um ! substituinte 4-rluor, 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo, 4-vinilo, 4-acetarnido ou 2-carboxi, e respectivos sais de metal a1calino.

As significações específicas para b e para os substituintes opcionais na definição anterior englobam quaisquer das anteriormente definidas, sujeitas à exclusão anterior.

Um grupo de compostos novos da presente invenção com particular interesse é constituído pelos compostos ce fórmula III (conforme adiante indicado) em que X^ se selecciona entre halogéneo, alquilo (C^-Ch), alcoxi (C^-Cg), alquenil (Cg-Cg)-oxi, hidroxi, ciano, hidroxi-alquilo (C^-C^), fluoro-alquilo (C^-C^); X^Z represer.

ta hidrogénio ou uma das significações indicadas para X^ ;

e X representa hidrogénio ou um dos substituintes em Q

anteriormente definidos na definição de ingredientes activos da presente invenção, desde que >9 e X^ não representem ambos hidrogénio quando X^ representar 4-fluor, 4-cloro, 4-brorao, 4-metilo ou 2-carboxi; em conjunto com os seus sais não tóxicos.

I

Há ainda outros grupos de novos compostos da invenção constituídos pelos compostos de fórmula I em que Q representa:

a) naftilo;

I

b) fenantrilo; ou

c) antrilo;

e, em cada grupo, é insubstituível ou suporta até 3 sui bstituintes seleccionados entre quaisquer dos anteriormerl te definidos para X , X e X^J; em conjunto com os seus ! sais não tóxicos. ;

o o i -ι ι; 1 f 3 t. c; . O > 2. ¹ —· -- J. Cl c.. j ]..·ό3 ci

X^ englobam, oor exemnlo, halogêneo e alquilo (C-C,) (e 1 O | especialmente fluor, cloro e metilo). As significações preferidas para X englobam por exemplo hidrogénio e alqui lo (C^-Cg) (e especialmente nicrogénio e metilo). j i

As significações preferidas para ι

X englobam por exemplo hidrocénio, halogêneo e alguilo j í

(C^-Cg) (e especialmente hidrogénio, fluor, cloro e meti-, lo). !

Os novos compostos cia presente invenção estão descritos nos exemplos que se seguem e, de entre estes, sao de particular interesse os compostos dos exemplos 1,2,6,7,9,19,20,30,46 e 50, os quais se proporcionam em conjunto com os seus sais não tóxicos, como um aspecto adicional da invenção.

Os novos compostos da invenção podem ser obtidos por procedimentos normalizados da química orgânica, já conhecidos para a produção dos compostos es13

truturalmente análoga, por exemplo de acordo com um ou vá rios dos procedimentos descritos no documento de Zeilstra e outros em Rec. Trav, Chim. Pays. Sas 1974, 93 , 11-14.

Proporcionam-se tais procedimentos como aspecto adicional da invenção fazendo-se a ilustração com os procedimentos nos cuais L e os substituintes opcionais possuem quaisquer das significações anteriormente definidas.

(a) Fazer reagir um sulfinato de metal alcalino (IV) da fórmula C.SCq em que íá' representa um catião de metal alcalino tal como o sódio ou o potássio, com nitrometano e iodo na presença de um alcoxido (C.-C-) de metal alcali1 o no tal como o t_-butóxido de potássio ou metóxido de sócio.

A reacção efectua-se de preferêncig

I na presença de um solvente polar adequado, por exemplo di-i metil-formamida (que é preferencial) ou N-metil-2-pirroiip dona, e a uma temperatura compreendida entre -30 e 20°C !

por exemplo, a convenientemonte a cerca de 0°c. Ceralmen te o nitrometano está presenre em excesso.

i

Pode obter-se os sulfinatos de metal alcalino a partir de correspondentes ácidos sulfínicos¹ de fórmula m.SC^H por reacção com o apropriado hidróxido ou alcóxido (CZ-C,) de metal alcalino tal como o metóxido 1 o ou etóxido de sódio ou de potássio. Os próprios ácidos sulfínicos podem ser obtidos a partir dos correspondentes cloretos de sulfonilo da fórmula Q.SO2CI por redução convencional utilizando sulfito de sódio ou zinco em pó e água. Sm geral é possível obter os cloretos de sulfonilo j por sulfonaçao do composto apropriado de fórmula q.H para j proporcionar o ácido sulfónico da fórmula Q.SOgH, o qual se converte depois no cloreto de sulfonilo, por exemplo por reacçao com pentacloreto de fósforo.

(b) Fazer reagir uma sulfona (V) da fórmula b.SG^.CH- com um nitrato de alquilo (C^-C^), tal como o nitrato de etilc, propilo, isopropilo ou amilo na presença de uma base forte.

Uma base forte particuiarmente ade cuada é por exemolo um alcano (C.-C,) de metal alcalino 1 b tal como o butil-lítio.

A reacção efectua-se de preferencie, na presença de um diluente ou solvente adequado, por exem pio um éter como o tetra-hidrofurano ou o éter t-butil-metílico, e a uma temperatura compreendida no intervalo de -8C-1C°C, per exemplo.

As sulfonas necessárias de fórmula V podem ser preparadas de acordo com procedimentos normalizados bem conhecidos na especialidade, por exemplo por oxidação do correspondente composto de metii-tio (VI) da fórmula kí.S.CH^ utilizando condições análogas às descritas para o processo (c) cue se segue.

(c) Oxidar um tio-eter ( VII) da fórmula u;. U.Cii . N0₂ .

Os agentes de oxidação adequados englobam os cue são bem conhecidos na especialidade para a conversão de grupos tio em. grupos sulfonilo e que sejam compatíveis com a presença de outros grupos funcionais sensíveis os quais possam estar presentes como substituintes em p. Deste modo, po: exemplo, é possível utilizar peróxido de hidrogénio, um perácido orgânico (tal como o ácido perbenzóico) ou tetra -acetato de chumbo. Em alternativa pode utilizar-se um periodato de metal alcalino (como o metaperiodato de sódio), um persulfato de metal alcalino (como o ir.ono-persul fato de potássio) ou um permanganato de metal alcalino (como o permanganato de potássio) ou oxigénio gasoso na presença de um catslizador adequado tal como a platina.

A oxidação efectua-se de preferência num diluente ou solvente convencional adequado para tais oxidações, por exem pio num ácido acético ou propiónico, e a uma temperatura compreendida geralmente entre 0 e 80°C.

Em alguns casos, pode formar-se o

- 15 BAD ORIGINAL correspondente cerivedo de sulfóxido do tio-éter de fórmu la VII como intermediário isolávei. O processo da presente invenção engloba também a oxidação de tal intermediário sulfóxido para proporcionar uma sulfona de fórmula I, por exemplo, por reacção com um permanganato de metal alcalino (como o permanganato de potássio) num solvente adequado como o ácido acético e a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C, por exemplo.

Os tio-ésteres de partida de fórmula VII podem ser obtidos de acordo com procedimentos convencionais da química orgânica, por exemplo a partir de um sal de potássio ou de sódio do tiofenol correspondente (VIII) da fórmula Q.SH, por conversão co correspondente ácido tio-acético (IX) da fórmula Q. S. Cl^CO,., H (ou um seu éster alquílico (C^-C^), tal como o ester metílico ou eti_ lico) por reacçao com ácido cloro-ou bromo-acético (ou com un: seu éster alouílico (C -C, ) ) rm sr-esença c;e uma base adequada. Seguidamente faz-se reagir o ácido IX (ou um seu éster alquílico (C^-C^)) com um nitrato de alquilo (C.-C_r) e com um alcano (C-C,-) de metal alcalino, por exemplo nitrato de propilo e butil-lítio, sob condições idênticas às utilizadas para c processo (b) anterior para proporcionar um sal de metal alcalino do correspondente ácido 2-nitro-acético (XI) da fórmula Q.S.CH (NC^). CO^H (ou do seu ester alquílico (C^-C^)). Os ácidos de fórmula XI são instáveis e descarboxi1am facilmente e a acidificação do sal de metal alcalino de um ácido de fórmula XI permite o isolamento de um tio-eter de fórmula VII. Por exemplo, pode fazer-se a hidrólise de um éster de um ácido de fórmula XI, utilizando uma base aquosa, para proporcionar o ácido de fórmula XI e depois acidifica-se para proporcionar um tio-eter de fórmula VII. Tam bém se podem obter convenientemente os esteres dos ácidos de fórmula XI fazendo reagir o apropriado nitroacetato de alquilo (C-^-C^) com o necessário cloreto de sulfenilo (fórmula VIII, H substituído por cloro) na presença de

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BAD ORIGINAL

uma base como o cloreto de potássio.

Faz-se notar que nos compostos de fórmula I da presente invenção Q pode suportar uma ampla diversidade de substituintes reactivos. Sm consequência, pode ser necessário proteger um ou vários destes substituintes reactivos, por um processo convencional com um grupo de protecção apropriado, em qualquer fase da reacção, antes de se efectuar qualquer dos procedimentos anteriores (a)-(c) e depois remove-se o grupo de protecção no passo final.

Assim, por exemplo, pode proteger-; -se o substituinte hidroxi utilizando por exemplo um grupo de protecção acilo (tal como o acetilo ou benzoilo), t,-butilo, alilo ou benzilo; pode proteger-se um substituinte amino utilizando por exemplo um grupo de protecção; acilo (tal como o acetilo ou benzoilo); pode proteqer-se um grupo cetona como o seu cetal (por exemplo como o seu ) cetal com 1,2-etanodiol); e pode proteger-se o substituin te carboxi, por exemplo, na forma dos seus ésteres alcuílicos (C^-C^) (especialmente metilico, etilico ou t-butílico) ou benzílico. Os grupos de protecção apropriados e os procedimentos necessários para a protecção e desprotecção de substituintes reactivos estão descritas em livros consagrados da química orgânica. A presente invenção engloba um desenvolvimento de um dos processos (a), (b) ou (c) para a preparaçao de um composto novo de fórmu la I conforme anteriormente definido, o qual se caracteri za pela utilização de um material de partida de fórmulas IV, V ou VII respectivamente, em que um ou vários dos substituintes reactivos presentes como substituintes em Q (tais como grupos hidroxi, amino, cetona ou carboxi) foram protegidos com grupos de protecção apropriados, efectuando-se a remoção apropriada do grupo de protecção no passo final.

ORIGINAL a parrir ae I, sendo eles (b) ou (c)

Além disso, faz-se observar que muitos dos substituintes em se podem obter outros substituintes em compostos da fórmula próprios obtidos primeiro pelo processo (a), anteriormente referido, utilizando interconversões de gru pos funcionais normalizadas bem conhecidas na especialida de. Tais interconversões englobam por exemplo:

(1) a reacção de um grupo amino com um agente de acilação tal como um cloreto de ácido al canóico, anidrido de ácido alcanóico misto ou um clorofor mato de benzilo ou de alquilo, na presença de uma base co mo a trietil-amina à temperatura ambiente;

(2) hidrólise de um grupo alcanoil

-amino por reacção com um ácido ou base fortes num solvená te adequado tal como o alcanol (C-C,) a uma temperatura o 1 4 compreendida entre 35 e 80 c;

(3) condensação de um grupo carboq xi (ou do correspondente brome:to ou cloreto ce cerixniloj ί com o alcanol, álcool benzílico ou asina apropriado, na [ presença de um agente de condensação adequado (isto é, gej ralmente na presença de uma carbo-ci-imica quando se uti-! lizar um grupo carboxi livre, e na presença de uma base tal como a trietil-amina quando se utilizar o brometo ou o cloreto de carbonilo) à temperatura ambiente;

í (4) reacção de um grupo bromo ou iodo com um agente de litiaçao tal como o butil-lítio, se guindo-se a reacção com dióxido de carbono, a uma tempera tura compreendida entre -70 e 0°C;

(5) redução de ura grupo formamido para proporcionar um grupo metil-amino utilizando um agente de redução adequado (tal como o berano, convenientemente na forma de complexo com sulfeto de metilo) a uma temperatura geralmente compreendida entre O e 25°C;

(6) redução de um grupo carboxi para proporcionar um grupo hidroxi-metilo utilizando um agente de redução adequado (tal como o borano, convenientemente na forma de complexo com sulfeto de metilo) a uma temperatura compreendida entre 10 e 4C°c;

Γ™'

ΡΛΠ nniciM m

(?) desidratação de um grupo carbamoilo para proporcionar um grupo ciano utilizando um agen te de desidratação adequado (tal como o cloreto de fosforilo) a uma temperatura compreendida entre 6O-11O°C;

(3) oxidação de um grupo alquil-tio para proporcionar um grupo alqui1-sulfinilo e/ou alquil-sulfonilo, e de um grupo alquil-sulfinilo para proporcio nar um grupo alquil-sulfonilo utilizando um agente de oxi dação apropriado (tal como o mono-persulfato de potássio para converter um grupo alquil-tio num grupo alquil-sulfi nilo, ou permanganato de potássio para converter um grupo alquil-tio ou um grupo alquil-sulfinilo num grupo alquil -sulfonilo), utilizando condições idênricas às especifica das para o processo (c) anterior;

(9) oxidação de um grupo hidroxi-alquilo para proporcionar o correspondente grupo ceto j ι

utilizando um agente de oxidação adequado (tal como o cloj ro-crcraato de piridinio) à teuiperstura ambiente; e (10) alquilar redutivamente um grupo amino para proporcionar o correspondente grupo alquil -amino ou dialquil-amino por reacção com o ácido alcanói-j co apropriado e com boro-hidreto de sódio a uma temperatura compreendida entre 20 e 8C°C.

A maioria das interconversões referidas vem ilustrada nos exemplos que se seguem incluindo-se como um aspecto adicional da presente invenção.

Seguidamente, quando é necessário um sal não tóxico, pode fazer-se reagir um composto de fórmula I com uma base apropriada que possua um catião não tóxico e, quando b contiver um grupo adequadamente al calino (tal como alquil-amino ou dialquil-amino), pode preparar-se um sal de adição de ácido não tóxico por reacção com um ácido apropriado que porsua um anião nãotóxico.

BAD ORIGINAL

Conforme espsciiicaco anteriorrnent os compostos de fórmula I inibem a enzima aldose redutase Deste modo os compostos são valiosos, por exemplo, para o tratamento das doenças ou estados de saúde provocados por quantidades excessivas de produtos como o sorbitol formados no corpo por processos catalizados pela enzima aldose redut ase.

dose redutase in vivo

A propriedade de inibir a enzima al pode demonstrar-se com o seguinte ensaio de laboratório normalizado. Assim, prepararam-se ratos diabéticos (conforme demonstrado pela grave glicosuria presente) por doseamento com estreptozotocina. Seguidamente os animais foram doseados diariamente com o composto de ensaio durante um, dois ou cinco dias. Depois sacrificaram-se os animais decorridas 2-6 horas após a dose final e fez-se a remoção dos cristalinos e/ou dos nervos ciáticos. Denois de ss

ClG cec V G- 1.' mento normalizado determinou-se os níveis de sorbitol residual em cada tecido por cromatografia líquida após conversão nos derivados poli-trimetil-silílicos. Seguidamente avalia-se a inibição de aldose redutase in vivo fa zendo a comparação dos níveis de sorbitol residual nos tecidos originários de grupos diabéticos de ratazanas doseadas, com os de um grupo de ratazanas diabéticas não do seadas e de um grupo normal de ratazanas não doseadas.

Também se pode demonstrar in vitro a propriedade de inibir a enzima aldose redutase. Deste modo, isola-se por um processo conhecido, aldose redutase parcialmente purificada, a partir de cristalinos de bo vinos. Seguidamente determina-se utilizando métodos espectrofotométricos normalizados a percentagem de inibição desta capacidade da enzima in vitro para catalizar a redução de aldose para proporcionar álcoois poli-hídricos, e particularmente para reduzir a glicose para proporcionar sorbitol, provocada por um composto de ensaio.

- 20 BAD ORIGINAL

A título de ilustração das proprie dades inibidoras de aldose redutase dos compostos de fórmula I, indica-se que o composto do exemplo 1 apresentou um valor IC_c^ de 3,2 x 10 M no ensaio anterior in vitro.

bO Embora a actividade des compostos individuais de fórmula I varie necessariamente de modo amplo com a sua estrutura química, esses compostos de fórmula I apresentam geralmen te uma inibição significativa no ensaio in vivo anterior mente referido para uma dose (geralmente p.o) de 100 mg/ /Kg ou inferior sem qualquer evidência de toxicidade manifesta, e possuem um valor IC,.^ no ensaio in vitro an- 5 teriormenre referido de ÍC M ou inrerior.

Os compostos de fórmula I serão administrados em primeiro lugar de modo sistémico (geralmente pela boca) a um animal de sangue quente para propor cionar um efeito terapêutico ou profilático originado peia inib i c a o d a e as 1 ma a i co s c j. o c u u c.i s o , ao r c χ o mp lo n uma dose diária compreendida entre 1 e 40 mg/Kg. Admite-se que para o homem a dose diária total esteja compreendida entre 15 e SOO mg por pessoa, a qual será administrada se necessário em doses divididas.

Todavia, a quantidade exacta de composto administrado variará naturalmente, por exemplo, com a idade e com o sexo do paciente e com a gravidade e extensão do estado que se pretende tratar.

Os compostos de fórmula I também se podem administrar topicamente, por exemplo por adminis. tração tópica directa sobre o tecido ou orgão em que seja necessária a inibição da enzima, por exemplo por administração tópica sobre o olho. A quantidade exacta de composto administrado variará necessariamente com a formulação utilizada. Deste modo, por exemplo, quando se administra uma solução utilizar-se-à geralmente uma concentra ção do composto contendo até 0,01/ em peso. De modo idêntico, quando se administrar um unguento, utilizar-se-à

BAD Ol·. íAL í geralmente uma concentração do composto até 2% em peso.

As formulações tópicas de compostos de fórmula I podem ser administradas sobre o olho de um animal, por exemplo homem ou cão, que necessitem de tratamento e/ou de prevenção con tra as cataratas diabéticas ou retinopatia, por um processo convencional, utilizando por exemplo uma formulação tópica de gotas ou para lavagem ocular. As composições tam bém podem conter um ou vários agentes diferentes que sejam conhecidos por possuírem efeito útil no tratamento de diabetes ou de galactosemia, por exemplo um agente hipoglicérnico tal como a tolbutamida, clorpropamida ou glibenclamida.

Ilustrar-se-à agora a presente invenção com os seguintes exemplos não limitativos nos quais salvo quando especificado de outro modo:

(i) todas as evaporações se efectu i

(ii) ram à temperatura ambiente, dido entre 18-26°G.

todas as operações se efectua-j isto é, no intervalo compreen(iii) a pureza dos produtos químicos foi avaliada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear, microanálises ou análises cromatograficas de i

camada;

(iv) mmol significa equivalentes milimoleculares;

(v) éter de petróleo (p.e. 6θ-8θθθ) significa gasolina 60-80°;

(vi) os rendimentos indicam-se comc ilustração apenas e não são necessariamente os máninos alcansáveis com o desenvolvimento de processos aplicados; e (vii) a cromatografia líquida de pressão média (KPLC) efectuou-se sobre sílica (Merck A_vt. 9385, disponível em Ξ Merck & Co., Darmstadt, Víest Germany) .

-22BADOK. -bJ

Sxemplo 1

A uma solução de t-butóxido de potássio (6,27 g; 55,8 mmol) em N,N-dimetil-formamida (DMF; 250 ml) arrefecida para 0°C em banho de gelo, adicionou-se nitromstano (6,72 ml, 124 mmol), gota a gota, com agi. tação. Depois de se completar a adição manteve-se a agi. tação durante mais 30 minutos a 0°C. Seçuidamenre adiei, onou-se sal de sódio do ácido naftaleno-l-sulfínico (12 g 56 mmol) seguindo-se imediatamente a adição de iodo (7,2 g; 28,3 mmol). Agitou-se a mistura durante a noite e de xou-se atingir a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução concentrada de sulfito de sódio aquoso para óesco lorar parcialmente a mistura de reacção, a qual se verteu depois em água (1 litro) e acidificou-se com ácido clorídrico 2K. Sxtraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractos, lavou-se com agua, com uma goíuçcO calina, e sacou —cg (r.cjto^) . Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o líquido amarelo residual por cromatografia líquida de pressão média (MFLC) sobre sílica, eluindo com acetato de etilo/hexano (1:10 v/v, crescendo gradualmente até 1:5 v/v). bes te modo obteve-se (1-naftil-sulfoni1)nitromatano na forma de um óleo incolor que cristalizou a partir de éter para proporcionar um sólido (1,85 g) p.f. 99-lGl°C.

O material de partida obteve-se do modo seguinte:

A. uma solução de bicarbonato de só aio (8,4 g, 100 mmol) e de sulfito de sódio anidro (12 g, 95 mmol) em água (50 ml) vigorosamente agitada a 70-oC°C, adicionou-se cloreto de naftaleno-l-sulfonilo (11,5 g, 50 mmol) em diversas porções. Manteve-se a temperatura entre 7C-8O°c com aquecimento intermitente. Depois de se completar a edieão agitou-se e aqueceu-se a mistura a 70-8C°C durante mais uma hora. Seguidamente deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente durante 4 horas e acidificou-se com ácido clorídrico 2M. Recolheu r

²³ ~ BAD ORIGINAL

-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água, secou-se ao ar e depois recristalizou-se a partir de etanol aquoso para proporcionar ácido naftaleno-l-suifínico no estado sólido (6,0 g), p.f. oõ-õ7°c.

Converteu-se este ácido no seu sal de sódio por adição a uma solução de metóxico de sódio (1 equivalente) em metanol e por evaporação da solução resultante. Utilizou-se este sal de sódio sem purificação ou caracterização.

Exemplo 2

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito exemplo 1, obteve-se (2,4,6-trimetil-feni1-sulfenil)nitrometano no estado sólido, p.f. 92-93°c (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano). 0 sal de sócio de ácico sulfínico cie particío οοΐονο-οο por um processo idêntico ao utilizado para a preparaçao do material de partida no exemple 1, utilizando como reagente inicial cloreto de 2,4,6-trimeti1-benceno-εolfonilo.

Exemnlo 3

Gota a gota adicionou-se nitrometano (12,0 g, 100 mmol) a uma solução agitada de t-butóxido de potássio (20 g, 178 mmol) em D HF (2 00 ml) , tendo o controlo de temperatura sido feito por arrefecimento exter no no intervalo 0-5°C. Depois de se completar a adição agitou-se a mistura durante mais 30 minutos a 0-5°C. Adicionou-se depois 4-iodo-benzeno-sulfinato de sódio (29,C g; 100 mmol) seguindo-se a adição de iodo (22,8 g, 90 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois verteu-se em água (3 litros). Adicic nou-se uma solução concentrada de sulfito de sócio aquoso para descolorar parcialmente a mistura de reacção a qual se acidificou depois com ácido clorídrico 2 M. Recolheu

MAL I jMMadl

BAD ORIGINAL

-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água e depois recristalizou-se 4 vezes a partir de etanol para proporcionar (4-iodo-fenil-sulfonil)nitrometano na forma de um sólido cristalino (0,8 a), p.f. 177-179°C, microanálise, encontrado C, 25.56; H, 1.83; N, 4.13% C„H..INC.3 / o 4 calculado: C, 25.70; H, 1.85; N, 4.30%.

Obteve-se o sal sulfinato de partida do modo seguinte:

Adicionaram-se porções de cloreto de 4-iodo-benzeno-sulfonilo (30,2 g, 100 mmol) a uma solu ção vigorosamente agirada de bicarbonato de sócio (10,8 g; 200 mmol) e de sulfito de sódio (24 g, 190 mmol) em água (ICO ml) a 7C-8C°C. Manteve-se a temperatura no intervaj lo 70-80 c por aquecimento intermitente. Depois de se completar a adição agitou-se e aqueceu-se a mistura a 70-c0°C durante mais uma hora. Seguidamente filtrou-se c: ini:.; t ui t! e t;m .m' o m — x e ο ι ϊ 111 & mo ar l ?: r ec er mt o mp^;rox i .qa mente 40°C. Separou-se por filtração o sólido resultante que cristalizou a partir ca solução, lavou-se com gelo/ /água fria secou· >e in vacuo durante 48 hor as socre hidróxido de sódio e cloreto de cálcio 4 -i c ao-benze no-su1f inato de sódio, o.f.

pmra proporcionar > 35O°C, o qual se utilizou sem purificação adicional ou caracts

Exemples 4-12

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito para (4-iodo-fenil-sulfonil)nitremetano no Exemplo 3, obteve-se os compostos seguintes de fórmula I com rendimentos entre 1-30% e apresentando análises elementares e espectros RMN satisfatórios:

- 25 ⁿAD ORIGINAL^ ·\

1 ' Exem 1 pio 1 1	1 , 1 0 1 1 1 1 J	p.f . (°O	1 Solvente(s) de fecristalização ! 1 1
1 1 1	1 1 |3,5-di(trifluoro-metil) 1 |-fenilo |	76-78	í hexano i
1 5 1	14-trifiuoro-metoxi-feni 1 |lo |	11C-112	[ tolueno/hexano 1
1 6	| 3-cloro-fenilo	6 7 — 69	1 tolueno/hexano
1 7 |	1 |3,4-dicloro-fenilo	92-94	' metanol
1 S	1 |3-metil-fenilo	67-69	' etanol
1 9	| 2-metil-fenilo .	47-49	tolueno/hexano I ,
1 10	(4-hexi1-fenilo j	9 5-97	1 1 , eta η o1 1 1
1 11	| 4-butoxi-fenilo 1	84 -86	, metanol h
* , 1
1 12	1 4-benzil-oxi-fenilo 1	115-117	j acetato de etiló' 1

/ Sste composto foi obtido por extracção com dicloro-metano a partir da mistura de reacção acidificada. Fez-se a secagem dos extractos (Na^SO^) e evaporou-se o solvente. Depois purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente he xano/acetato de etilo 7:3 v/v_/„

Os necessários sais de sulfinato de sódio de fórmula IV foram preparados utilizando geralmente um procedimento análogo ao descrito para o 4-iodo-benzeno-sulfinato de sódio do Exemplo 3 e foram obtidos na forma de sólidos de elevado ponto de fusão os quais se utilizaram sem caracterização completa. Todavia, no caso dos materiais de partida sulfinatos para os exemplos 8 e 9, diluiu-se com água a mistura de reacção sulfito, a θ _

BAD ORIGINAL

L ... . _____ —^.*WTf—hmíbiI cidificou-se para proporcionar pH 1 com ácido clorídrico concentrado e depois extraiu-se com dicloro-metano; fez-se a secagem dos extractos (Na₂50₁) e evaporou-se o solvente. Depois converteu-se o ácido sulfínico resultante no seu sal de sódio por tratamento com uma quantidade equivalente de metod ido de sódio metanólico e por evaporação posterior do metanol.

Os necessários cloreto de sulfcnilo de partida ou se encontram comercislmence disponíveis ou podem ser preparados por métodos normalizados bem conhe eidos na especialidade, por exemplo por cloro-sulfonação do composto apropriado de fórmula Q-H utilizando um proce dimento baseado no que está descrito em Organic Syntheses[ Collected Volume 1, página 85, ou por reacção do apropria do sal de diazónio com dióxido de enxofre utilizando um procedimento baseado no que está descrito em Organic Synt-h-c.: s e s , Vo 1 ume ό C, ; * a g _l n a 1 z 1. C s o z or o t o s o e sul r oni _L o para os exemplos 11 e 12 foram obtidos utilizando o proce dimento descrito em Helvetica Chimica Acta, 1956, 39,

1579-1586.

Exemplo 13

Adicionou-se uma porção de uma solução de peroxi-monossulfato de potássio / Cxone (marca comercial); 38,7 g, 63 mmol_/ em água (100 ml) a uma solução vigorosamente agitada de (4-t_-but il-f eni 1-t io) nitro metano (A) (4,76 g, 21,9 mmol) em metanol (90 ml). Formou-se um precipitado cor de creme. Agitou-se a mistura durante a noite. Depois adicionou-se água (20C ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Fez-se a com binação dos extractos, secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. O sólido amarelo residual recristalizou a partir de ciclo-hexano para proporcionar (4-jt-but i 1-f en i 1-sulf oni 1) ni t romet ano (3,34 g), p.f. 90-9l°C, microanálise encontrado; C, 51.4; H, 5.9; N, 5.4%

BAD ORIGINAL . J. *

- 27 C H NO.S: calculado: C, 51.4 í ± b 4

5.9; Μ, 5.4% material de partida (A) foi obtido do modo seguinte:

(i) Adicionou-se diversas porções de cloro-acetato de sódio (6,29 g, 5¾ mmol) a uma solução de 4-t_-butil-benzeno-tiol (9,0 g, 54 mmol) numa solução aquosa a 30% (p/v) de hidróxido de sódio (1C,8 ml, 81 mmol) com agitação a SC°C. Depois de se completar a adição manreve-se a agitação durante mais duas horas a 80°C, tendo-se formado durante este tempo um precipitado branco espesso. Adicionou-se a mistura de reacção a água (2C0 ml) e acidificou-se para pH 2 por adição de ácido clorídrico 211. Sxtraiu-se a mistura com acetato de etilo. Se guidamente fez-se a extracção dos extractos combinados com uma solução aquosa a 10% (p/v) de carbonato de potássio. Acidificou-se os extractos aquosos para pH 2 por adição ds ácido clorídrico 2 P e extraiu-ce novamente com acetato de etilo. Fez-se a secagem (IlgSO^) dos extractos combinados e removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar ácido 2-(4-t-butil-feni1-tio)acético (3) na forma de um óleo cor de palha (9,07 g), o qual apresen cionou-se nitrato de propilo (12,92 o.

tou um espectro Rí-PI satisfatório.

(ii) Gota a gota, adicionou-se uma solução 1,6 J4 de butil-lítio em hexano (51,25 ml, 82 mmol a uma solução agitada de (3) (9,07 g; 4C,5 mmol) em tetra

-hidrofurano anidro (150 ml) mantida a -40°C sob uma atmo| fera de argon. Depois de se completar a adição aaitou-se a mistura durante uma hora a -5°C. Gota a gota adig, 123 mmol) à mistura agitada a -5^WC, a qual se agitou depois durante mais duas horas, mantendo-se a temperatura sempre inferior a 0°C. Acidificou-se a mistura / contendo o sal de dilíti de ácido 2-(4-t-butil-fenil-tio)-2-nitroacético_/ para pH 2 por adição de ácido clorídrico 2í-í. Deixou-se a mistura em repouso durante 30 minutos â temperatura ambiente após o cue cessou a libertação de dióxido de carbono /obBAD ORIGINAL

•ν»-·..

tido a partir da descarboxilação do ácido 2-(4-t-butil-fe ni1-tio)-2-nitroacético_/. Depois adicionou-se água (300 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados sucessivamante com uma solução aquosa de hicírogeno-carbonato de sódio, água e com uma solução salina e depois secou-se (MgSC^) e removeu -se o solvente por avaporação. purificou-se o óleo resi dual por cromatografia em sílica eluindo com acetato de etilo/hexano (3:20 v/v) para proporcionar 4-t_-butil-fenil -tio)nitrometano (A) na forma de um óleo cor de laranja (4,76 g), espectro RMN (200 MHz, d₆DM30): 1.27 (s, 9H) ; 6.02 (s, 2 H) , 7.42 (s, 4 H) .

Exemplos 14-16

I

Utilizando um procedimento idêntico' ao descrito no exemplo 13, mas partindo do apropriado tio -éter de fórmula Vil foram ootidos os compostos seguintes; !

(Exemplo 14 ) : (3-metoxi-fenil-sulroni1)nitrometano no es-ί tado sólido, p.f. 57-58°C; £ purificado por HPLC utilizem do acetato de etilo/hexano (1:10 v/v)_/; microanálise: enί concrado: C, 42.1; H, 4.0; 5.95; C_nH_N0_c3 calculado; C,

9 6

1.6; Η, 3.9 ; si, 6.1 /p, com um rendimento de 77/o, partindo de (3-metoxi-fenil-tio)nitrometano / ele próprio isolado como um óleo possuindo um espectro RMN satisfatório (90 MHz, CDClg): 3.79 (s, 3H), 5.41 (s, 2h), 6.74-7.34 (m. 4

H aromáticos), após purificação por HPLC utilizando aceta to de etilo/hexano (1:5 v/v)_/;

(Exemplo 15): (3-triflucro-met il-feni1-sulfoni1)nitrometa no no estado sólido, p.f. 96-97°C; microanálise: encontra do: C, 36.1; H, 2.3; Ν, 4.9%; C_DH,F,NO,S calculado: C, 35.7%; H, 2.2; N, 5.2%; (purificado por sublimação), com um rendimento de 24%, partindo de (3-trifluoro-metil-fenil-tio)nitometano / ele próprio isolado na forma de óleo possuindo um espectro RMN satisfatório (200 MHz,

- 29 BAD ORIGINAL

CDClg): 5.49 (s, 2H), 7.46-7.83 (m, 4 H aromáticos) após purificação por KPLC utilizando acetato de etilo/hexano (/:3 v/v)e (Exemplo 16): (2-naftil-sulfonil)nitrometano no estado só lido, p.f. 1O6-1O7°C; microanálise: encontrado: C, 52.9; H, 3.5; X, 5.5%; C^H MSO^ calculado; C, 52.6; ri, 5.6; M, 5.6%; purificado por HFLC utilizando acetato de etilo/ /hexano (1:10 v/v)_/; com um rendimento de 14%, a partir de (2-naftil-tio)nitrometano ele próprio isolado na for ma de óleo após purificação por MPLC utilizando acetato de etilo/hexano (1:5 v/v) /.

Os tio-éteres de partida de fórmu la VII foram obtidos por analogia com o Exemplo 13, isto é, por nitração de um ácido tio-acético de fórmula IX e posterior descarboxilação catalizada por ácido, do ácido nitroacético de fórmula XI. Os próprios ácidos tio-acéticos de fórmula IX foram obtidos utilizanco um prooooimo to análogo ao descrito no Exemplo 13, isto é, por reacção do apropriado tiol de fórmula VIII com cloro-acetato de sódio e com hioróxido de sódio. Em geral, os materiais de partida não foram caracterizados.

Exemplo 17

Adicionou-se uma porção de uma so lução de permanganato de potássio (1,68 g; 10,6 mmol) em água (56 ml) a uma solução de (2,4,5-tricloro-feni1-tio)nitrometano (2,45 g, 9 mmol) em ácido acético (50 ml) a 20°C e com um banho de gelo arrefeceu-se imediatamente a mistura. Agitou-se a mistura durante 10 minutos, ailuiu -se com água (100 ml), descolorou-se com uma solução de sulfito de sódio e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 75 ml). Fez-se a combinação dos extractos, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com hexano e removeu-se por filtração o sólido resultante. Purificou-se este sólido por MPLC eluindo com acetato de etilo/

- 30 ORIGINAL J /hexano (1:5 v/v). Deste modo obteve-se (2,4,5-tricloro-fenil-sulfonil)nitrometano na forma de um sólido incolor (0,3 g) , p.f. 122-123°C; microanálise: encontrado: C 28.0;

H 1.4; N 4.9%; C_nH.Cl„NO,S calculado: C 2 7.6; H 1.3; K Ί 4 s 4

4.6 %.

próprio tio-éter de partida foi obtido na forma de óleo, RMN (200 MHz, CDCl ) : 7.63 (s, 1H) 7.53 (s, 1H), 5.43 (s, 2H) / após purificação por MPLC utilizando acetato de etilo/hexsno (1:5 v/v)_/, partindo de ácido 2,4,5-tricloro-fenil-tio acético, ele próprio obtido no estado sólido, p.f. lll-112°c (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) partindo de 2,4,5-tricloro-benzeno-tiol, utilizando procedimentos análogos aos descritos para o exemplo 13.

Exemplos 18-19

Utilizando um procedimento idêntico j ao descrito no exemplo 17 com a excepçao de a oxidação se ter efectuado a 50°C durante 3 horas, obteve-se os compostos seguintes:

(Exemplo 18): / 4-(4-cloro-feni1)feni1-sulfonil_/nitrometano no estado sólido, p.f. 175-176°C (após trituração corr hexano), com o rendimento de 34%, partindo de / 4-(4-clorc -feni1)fenil-tio /nitrometano / ele próprio obtido no esta do sólido possuindo uma microanálise e um espectro Síd; satisfatório (2C0 MHz/CDCl^): 5.49 (d, 2H), 7.38-7.63 (m,

8H), após purificação por MPLC utilizando dicloro-metano/ /hexano (7.3 v/v_/; e (Exemplo 19): (2,6-dimeti1-fenil-sulfonil)nitrometano no estado sólido, p.f. 7O-71°C / após purificação por MPLC utilizando acetato de etilo/hsxano (1:10 v/v)_/ com um rendimento de 44%, partindo de (2,6-dimeti1-fenil-tio)-ni trometano / _ei_e próprio obtido como óleo possuindo um es- 31 .... J ORIGINAL

pectro RMN satisfatório (200 MHz, CDCl^): 2.52 (s, 6H) ,

5.25 (s, 2h), 7.10-7.26 (η, 3H) após purificação por MRLC utilizando acetato de etilo/hexano (1:5 v/v) /.

Os necessários tio-éteres de fórmula VII foram obtidos a partir dos correspondentes ácidos tio-acético de fórmula IX e dos tióis de fórmula VIII, por analogia com os procedimentos do exemplo 13. Os ácidos tio-acéticos de fórmula IX foram isolados no estado sólido possuindo espectros RMN satisfatórios e nao foram caracterizados de outro modo.

Exemplo 20

Adicionou-se uma porção de uma solução recentemente preparada de permanganato de potássio em água (59,67 ml de uma solução a 3% p/v; 11,14 mmol) a uma solução agiuada de (4-cloro-2 , 3-ciimmv riυI u mi] ) ;;itrometano (2,0 g; 9,28 mmol) em ácido acético (75 ml). Agitou-se a mistura a 50°C durante 3 horas e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Gota a gota adicionou-se uma solução saturada de sulfito de sócio para descolorar parcíalmente a mistura ce reacção a qual se verteu depois em água (350 ml) e extraiu-se 3 vezes com éter. Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina e denois secou-se (MgSO ). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um óleo (2,0 g) Purificou-se este óleo por MFLC eluindo com dicloro-metano para proporcionar (4-cloro-z,5-dimotil-fenil-sulíonil/ nitrometano no estado sólido (1,47 g, rendimento de 60%), p.f. 113-114°c (após trituração do sólido com hexano); microanálise: encontrado: C, 41.1; H, 3.8; Li, 5.2%;

CH ClNO.S calculado: C, 41.0; H, 3.8; X, 5.3%.

JLC 4

O material de partida foi obtido doi modo seguinte:

mhiginalJ

Adicionou-se uma porção de uma solu çao de peroxi-monossulfato de potássio (oxono marca comercial, 29,7 g; 48,3 mmol) em água (70 ml) a uma solução vigorosamente agitada de (4-cloro-2,5-dimetil-fenil-tio)-nitrometano (A) (3,7 g; 18,5 mmol) em metanol (60 ml).

Ocorreu uma reacção exotérmica gue foi moderada colocando-se o recipiente de reacção em banho de água à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 16 horas e depois diluiu-se com água (500 ml). Seguiúamente extraiu- se a mistura aquosa com acetato de etilo; os extractos combinados foram lavados com água (até os produtos de lavagem ficarem neutros), e depois com uma solução salina e secou-se (ilgSO_A). A evaporação do solvente proporcionou (4-cloro-2,5-dimetil-fenil-sulfinil)nitrometano na forma de um sólido amarelo ténue (2,95 g rendimento de 64/), p.f. 124-125°C (após recristalização a partir de hexano/acetato de etilo); microanálise: encontrado: C, _ . U , ί. , : . 1 , i . , g * χ — - · Lu o cdc U 1 cj Ci O ; 0 , :,

4.1; 5.7/.

Obteve-se o tio-éter (a) na forma de um óleo possuindo um espectro RM; satisfatório (2CG MHz/CDCl₃); 2.33 (s, 3li), 2.42 (s, 3H), 5.37 (s, 2H),

7.26 (s, IH), 7.35 (ε, IH), a partir de ácido (4-cloro-2,5-dimetil-fenil-tio) acético, ele próprio obtido a par tir de 4-cloro-2,5-dimetil-benzeno-tiol, utilizanuo-se em ambos os casos procedimentos análogos aos descritos no exemplo 13.

Exemplo 21

Adicionou-se diversas porções de cloreto de 4-fluoro-3,5-dimetil-benzeno-sulfonilo (5,56 g¹ 25 mmol) a uma solução de sulfito de sódio anidro (6,0 g, 47,6 mmol) e de bicarbonato de sódio (4,2 g, 5C mmol) em água (25 mil) a 70°C com agitação vigorosa. Depois de se completar a adição agitou-se e aqueceu-se a mistura a 7o°

- 33 BAD ORIGINAL

durante mais 2 horas. Deixou-se a mistura arrefecer. 0 sólido que cristalizou a partir da solução foi recolhido por filtração, dissolveu-se na quantidade mínima de água e acidificou-se para pH 1 com ácido clorídrico 2 ;··;. Dxtraíu-se o precipitado resultante com acetato de etilo (3 x 75 ml), fez-se a combinação dos extractos e secou-se (Eg30_d). Evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo sólido com éter, recolheu-se per filtração, lavou-se com éter e secou-se in vacuo para proporcionar ácido 4-fluoro-3,5-dimetil-benzeno-sulfínico (4,7 g). Converteu -se este ácido directamente no seu sal de sódio por adição a uma solução de metóxido de sócio (1 equivalente) em metanol e evaporou-se a solução.

Gota a gota adicionou-se nitrometano (2,7 ml, 50 mmol), a 0°C, a uma solução de t-butóxido de potássio (2,5 g; 22,3 mmol) çao. Depois de ção durante mais ção da amostra p em DDF (10C ml) com agitas e c o mp 1 c t ar a a c·. i ç a o tuc n u e ve — s e a a c x t a 30 minutos a C°C. Adicionou-se uma por reviameníe preparada de 4-fluoro-3,5-dime j v! x imediatamente a adição de iodo (2,88 g; 11,3 mmol). iezovsu-se o banho de arrefecimer.ro e agirou-se a mistura durante 3 horas.

Adicionou-se uma solução concentrada de sulfito de sódio aquoso para descolorar parcialmente a mistura de reacção.

Depois verteu-se a mistura em água (500 ml) e acidificou-se para pH 1 com ácido clorídrico 2x1. Recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água e disso.l veu-se em acetato de tt..lt (100 ml). Lavou-se a solução com água, depois com uma solução salina, secou-se (MgSG ) d e evaporou-se o solvente. Furificou-se por KFLC o sólid amarelo ténue eluincio com acetato de etilo/hexano (1:1C v/v, aumentando gradualmente até 1:5 v/v, para proporcionar (4-fluoro-3,5-cimetil-fenil-sulfonil)nitrometano na forma de um sólido incolor (0,6 g) , p.f. 131-132°c (recris talizado a partir de acetato de etilo/hexano); microanálise: encontrado

C 4 3.7; K 4.1; K 5.6%; C _nH_FN0 - 34 ΒΛΡ OTíGINAL

9“10^χ1'^4⁵ calcu-

lado: C 43.7; H 4.1; X 5.7?,;.

Exemolos 22-25

- -- - —- -utilizando um procedimento análogo ao -..escrito no exemplo 21, mas partindo de apropriaco sulfinato de sódio de fórmula IV (i:= sódio), obteve-se os se çuintes compostos de fórmula I com rendimentos entre 4 e 12%:

2xe m pio

p.f. I solvente(s) de (°C) Irecristalização

-metoxi ο C ·. <. l O /'hexano er i_o

- a c e t a m i c o - 4 - me t ox i -fenilo

181-122 acetato de etilo/'etanol

I ²⁴

- ac e t ami do-2 , 5-dimet il. -fenilo |2,5-dimetil-renilo

185-186 acetato de etilo/hexano

55-56 I X / Purificado por EPLC utilizando dicloro-metano/he?;ano (1:1 v/v) /.

Os sulfinatos de fórmula IV podem ser obtidos por analogia co procedimento do exemplo 21, a partir do apropriado cloreto de sulfoniio, o qual se po se obter, por exemplo, por cloro-sulfonação do composto apropriado de fórmula Q.K.

BAD ORIGINAL ) , lo 26

Adicionou-se uma porção de (4-acetamido-reni1-sulfoni1)nitrometano (obtido conforme descrito

de água (100 ml) e de etanol (40 ml). Agitou-se a mistura ao refluxo ate se formar uma solução límpiaa (cerca de 2o minutos) e depois agitou-se durante mais 5 minutos. Verteu-se a mistura de reacção guante em excesso de uma solução de bicarbonato de sódio saturada arrefecida com gelo e depois extraiu-se com acetato de etilo. ?ez-se a lavagem dos extractos combinados com uma solução salina, secou-se (EgSC_d) e removeu-se o solvente por evaporação, obteve-se deste modo (4-amino-feni1-su1foni1)nitrometano na forca de um sólido amarelo ténue (5,2 g, rendimento de 62%, p.f. 132-133°C, microanálise; encontrado: C, 39.2;

H, . ο , ί., 1 . c /., C- ry i i q _ = 0 o c a 1.. η 1 u c! o : - _t π, ~ _t ί .

bxemolo 27 ez-se uma susncnsão de (4-amino-f e-i nil-sulfonil)nitxometano (0,96 g; 4,44 mmol) em éter (50 ml), gota a gota adicionou-se anicrioo fórmico acético (1,0 g; 11,36 mmol) e agitou-se a mistura de reacção duran te 16 horas. Recolheu-se por filtração o precipitado branco e triturou-se com éter (50 ml). Obteve-se deste modo (4-formamido-feni1-sulfonil)nitrometano (C,9Sç; rendimento de 90%), p.f. 192-193°C (após recrista 1ixação a partir de metanol aquoso); microanálise: encontrado: C, 39.3; H, 3.1; N, 11.4%; CgHg%₂0gS calculado: C, 39.3; H,

3.3

11.5%.

Sxemplo 28

Dissolveu-se ¹4-amino-fenil-sulfo— 3 6 — msfei ni1)nitrometano (0,36 g, 4 mmol) em tetra-hicrofurano seco (20 ml) sob uma atmosfera ce argon. Adicionou-se tri etil-amina (0,61 g, 6 mmol) seguindo-se a adiçao de clore to de benzoilo (0,62 g ; 4,4 mmol). Depois agitou-se a mistura durante duas horas, removeu-se por filrração o cloridrato de trietil-amina precipitado e concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se por HPLC o óleo cor ce laranja obtido eluindo com dicloro-metano/acetato de etilo (9:1 v/v) para proporcionar (4-benzamido-fenil-sulfonil)nitrometano (0,25 g; rendimento de 207) no estado sólido, p.f. 211-212°C; microanálise: encontrado: C,

52.3; H, 3.7; N, 8.45; C..H._oN„0_cS calculado: C, 52,5; H, 14fc 1 Ζ Z 2·

3.75; N, 8.75%.

Dxemplos 29-31

Utilizando um procedimento idêntico εο oescrito no exemplo 12, mas pârtinco co cproprrõuo tio

-éter de fórmula VII obteve-se os compostos seguinres:

(dxemplo 29):

(3-fluoro-fenil-sulfonil)nitrometano no estado sólido, p.f. 68-69°C; purificado por MPLC uti_ lizanco acetato de etilo/hexano (1:10 v/v)_/ microanálise:

encontrado: C, 33.5; H, 2.76; K, 6.39%; C_nH_rFNO,S calcula /64 — do: C, 38.36; H, 2.8; M, 6.2%;, com um rendimento ce 12%, a partir de ( 3-f luoro-f enil-t io ) nit romet ano ele próprio isolado na forma de óleo, possuindo um espectro RI2N sstis fatório (200 KHz, CDCl^): 5.48 (s, 2H), 7.0-7.43 (m,4 H aromáticos), após purificação por MPLC utilizando acetato de etilo/hexano (1;1C v/v) /;

(Sxemplo 30):

(2-cloro-3-metil-fenil-sulfonil)nitro metano no estado sólido, p.f. 95-97°C; /“purificado por MPLC utilizando acetato de etilo/hexano (1:10 v/v) /. · f IIIJ.

- 37 BAD ORIGINAL croanálise: encontrado: C, 3o. Ο; V., 3.2; 11, 5.1%; C^H-ClKG₄.1/4H₂C, calculado: C, 37.8; H, 3.4; h, 5.5%; com um rendimento de 25% a partir de ( 2-cloro-3-met i l-f eni 1-t io_)_ nitrometano / ele próprio isolado como óleo possuindo um espectro RitN satisfatório, após purificação por %PLC utilizando acetato de etilo/hexano (1:10 v/v) /.

(Exemplo 31):

/ 4- (li, N-dipropil-sulf amoil) fenil

-sulfonil_/nitrometano no estado sólido, p.f. 1C3-1O4°C;

/ purificado por recristalização utilizando acetato de etilo/hexano_/; microanálise: encontrado: C, 43.2; H,

5.6; N, 7.5%; C. ..5% N_nC 8,, calculado: C, 42.9; H, 5.5;

ij z 0 2 6 2 _

N, 7.7%; com um rendimento de 51%, a partir de / 4-(N,N-c ipropi 1-sul f amoi 1) feni 1-t io_/'ni trcmet ano , / ele próprio! isolado no estado sólido, possuindo um espectro 191-21 satia fètórío (fCOiiíz, d.DlldC): O.7-C.9 (t, u?% , 1.35-1.c (::i, b I

6%), 2.95-3.1 (t, 4H), 6.25 (s, 2H), 7.6-7.8 (m, 4 ii arof máticos), após purificação por 1-1PLC utilizando acetato | de etilo/hexano (1:1C v/v) /; í

Exemplo 32

Gota a gota adicionou-se uma solu~ i ção 1,55 M de butil-lítio (40 ml, 62 mmol) a uma solução agitada de (4-brcmo-feni1-sulfoni1)nitrometano (a) (5,6 g mmol) em tetra-hidrofurano anidro (250 ml) mantida a uma temperatura entre -65 e -70°C, sob uma atmosfera de argon. Depois de se completar a adição agitou-se a mistura durante 20 minutos a -7G°C. Verteu-se a mistura em hexano contendo dióxido de carbono sólido e deixou-se a temperatura subir até à temperatura ambiente. Acidifi cou-se a mistura para pH 2 com ácido clorídrico 2 M, deixou-se em repouso durante uma hora e depois extraiu-se com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractos secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo com éter e recolheu-se por filtra~wg

Ό ORIGINAL ]

ção o sólido incolor resultante. Obteve-se deste modo (4-carboxi-fenil-sulrcnil)nitrometano (0,28 g), p.f. 213o

- s15 C (recristalizado a partir de acetato no); microanálise: encontrado: C, 39.5, H, C_aH„EO^S calculado: C, 39.2; H, 2.9; E, 5

O / Ό de etilo/hexa2.9; E, 5.5%;

7%.

próprio material de partida (A) foi obtido no estado sólido, p.f. 163-164°c (recristaliza do a partir de acetato de etilo/hexano) utilizando um pro cedimento análogo ao descrito no Exemplo 3 a partir de 4-bromo-benzeno-sulfinato de sódio.

Exemplo 33

Gota a gota adicionou-se cloreto de tionilo (0,33 ml; 5,5 mmol) a uma solução agitada de (4-carboxi-fenil-sulfonil)nitrometano (1,0 g; 4 mmol) em iietanol (12 mi), arrerecida em benho c:e gelo/sal. Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente e depois evaporou-se o solvente. Pur if icou-se o resíduo por EPLC eluindo com dicloro-metano, aumentando gradualmente até metano1/dicloro-metano (1:50 v/v), para pro porcionar (l-metoxi-carbonil-fenil-sulíonil)nitrometano (0,45 g), p.f. 1OC-1O8°C; microanálise; encontrado: C, 41,8; H, 3.5; N, 5.2%; C_gH NOgS calculado: C, 41.7; H, 3.5; N, 5.4 %.

Exemplo 34

Adicionou-se cloreto de tionilo (10 ml; 13,7 mmol) a (4-carboxi-fenil-sulfonil)nitrometano (1 g, 4 mmol) e fez-se o refluxo da mistura durante 15 minutos com agitação. Evaporou-se a solução e adicionou -se tolueno (10 ml). Evaporou-se a solução e dissolveu-se o óleo residual em clorofórmio (10 ml). Arrefeceu-se a solução para 0°C. Gota a gota adicionou-se uma solução de dimet il-arnina em clorofórmio à mistura agitada até se encontrar presente um excesso de dimeti1-amina„ ³⁹ BAD ORIGINAL'

Agitou-se a mistura durante 15 minutos e evaporou-se.

Acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico 2m e extraiu

-se com acetato de etilo. Fez-se a secagem dos extractos combinados (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação.

sólido amarelo ténue residual recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar / 4-(Ν,M-dimeti1-carbamoil-fenil-sulfonil)_/nitrometano (0,4 g), p.f. 144-146°C;

microanálise: encc..trado; C, 44.C; H, 4.4; N, 1O.1/_O;

C-.H^ÍkOcS calculado: C, 44.1; H, 4.4; N, 10.3%.

IU 1 z z b

Exemplo 35

Adicionou-se o complexo borano/sulfeto de metilo (0,1 ml; 1 mmol) a uma solução de (4-carboxi-fenil-sulfonil)nitrometano (0,25 g; i mmol) em tetra-hidrofurano anidro (5 ml) e agitou-se a mistura durante duas horas. Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico 2b para p:i 1 e extraiu-se com acetato de etilo. Fez-se a secagem dos extractos combinados (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por J1PLC eluindo com m.etanol/dicloro-metano (l;50 v/v) para proporcionar (4-hidroxi-metil-feni1-sulfonil)nitrometano (0,06 g), p.f. 73-75°C; microanálise: encontrado: C,

41.6; H, 3.9; h, 5.8%; C' IEN0.S calculado: C, 41.6; H, o y b

3.9; Ν, 6.1%.

Exemplo 36

Fez-se uma suspensão de (4-formamido -fenil-sulfonil)nitrometano (1,70 g; 7,0 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5,0 ml) a 0°C sobre uma atmosfera de Argon. Gota a gota adicionou-se o complexo borano/sulfβίο de metilo (1,75 ml; 17,5 mmol), durante um período de 30 minutos. Deixou-se a mistura de reacção atingir a tem peratura ambiente. Acidificou-se cuidadosamente a mistura com ácido clorídrico 2l-í e extraiu-se três vezes com éter. Os extractos combinados foram lavados com uma solu- 40 u? ORIGINAL*] ção salina, secou-se (MgSG^) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se por KPLC o sólido amarelo obtido, eluindo com acetato de etilo/hexano (1.1 v/v) para proporcionar / 4-(K-meti1-amino-feni1-sulfoni1)_/nitrornetano no estado sólido (0,43 g, rendimento de 27%), p.f. 123-124°c /_ recristalizado a partir de acetato de etilo/ /hexano (1.4 v/v)_/; microanálise: encontrado: C, 41.8;

H, 4.2; t:, 11.8%; ΟθΗ,-Ν.Ο.δ calculado: C, 41.7; H, 4.35;

o 1 u 2 4 ti, 1 z . 1 %.

Exemplo 37

Adicionou-se diversas porções de boro-hidreto de sódio (0,76 g; 20 mmol) a uma solução de (4-amino-feni1-sulfoni1)nitrometano (1,08 g; 5 mmol) em ácido acético (20 ml). Quando a vigorosa efervescência cessou, aqueceu-se a mistura a 60°C durante 16 horas. Re moveu-se o solvente por evaporeção. Purificou-se por EFLC o resíduo cristalino eluindo com acetato de etilo/ /hexano (3:10 v/v) para proporcionar um óleo. Triturou-se o óleo com hexano e recolheu-se por filrração o sólido resultante. Deste modo obteve-se / 4-(N,ρ-dietil-ami. no-fenil-sulfonil)_/nitrometano (0,37 g), p.f. 1O2-1C3°C; microanálise: encontrado: C, 48.7; ti, 5.9; N, 10.2%;

C₁₁H₁^N_0.S calculado: C, 48.5; H, 5.9; N, 10.3%. l ± lo z 4

Exemplo 38

Dissolveu-se (4-amino-fenil-sulfoni1)nitrometano (1,62 g; 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco (35 ml), sob uma atmosfera de argon. Adicionou-se triet il-am.ina (1,14 g; 11,25 mmol), seguindo-se a adição de cloreto de butirilo (0,88 g; 8,25 mmol). Agitou-se a mistura durante 2 horas. Removeu-se por filtração o cloridrato de trietil-amina precipitado e concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se por MPLC o óleo castanho obtido, eluindo com dicloro-metano/metanol (99:1 v/v) para proporcionar (4-butiramido-fenil-sulionil)nitro

- 41 - 1 ··)' ORIGINAL ’ sólido, p.f

Η, 4.8; Ν,

1., 9.8/0.

metano (0,16 g; 7,5% de rendimento) no estado 155-15õ°C; microanáiise: encontrado: C, 45.8; 9.6%; ^C]_]_^H]_4^N2°5^S calculado: C, 46.1; H, 4.9;

Exemplo 39

Adicionou-se (4-carboxi-fenil-sulfonil)nitrometano (1,7 g; 6,9 mmol) a cloreto de tionilo (17 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 15 minutos. Evaporou-se a solução amarela resultante e adiei onou-se tolueno seco (20 ml). Evaporou-se a mistura e dissolveu-se o óleo residual em dioxano (4 ml). Adicionou-se a solução lentamente a uma solução de amónia arrefecida com gelo (densidade 0,91 g/ml; 20 ml) com agitação Depois de se completar a adição agirou-se a mistura duran te 30 minutos a 0°C. Acidificou-se a mistura para pH 2 por adição de ácido clorídrico 2 fi e extraiu-se com acetato de etilo.

dos (ilgSO^) e evaporou-se o solvente, purificou-se o resíduo sólido por MPLC, eluindo com metanol/dicloro-metano (1:20 v/v, aumentando gradualmente até 1:5 v/v) para proporcionar (4-c arboxamido-fenil-s ulfonil)ni t ro met ano

ixemplo 40

Adicionou-se oxicloreto de fósforo (5 ml) a (4-carboxamido-feni1-sulfoni1)nitrometano (0,75 g; 3 mmol) e aqueceu-se a mistura agitada ao refluxo durante 40 minutos. Deixou-se a mistura arrefecer e reraoveu-se por evaporação o excesso de oxicloreto de fósforo. Adicionou-se gelo ao resíduo e deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e fes-se a secagem (IlgSO^) dos extractos combinados. Evaporou-se o solvente para proporcionar

- 42 ORIGINALJ . 153-160 (4-ciano-fenil-sulfonil)nitrometano (0,5 g), p.

°C (após recristalização a partir de acetato de xano); microanálise; encontrado: C, 42.5; %, 2.

C₀H.N_nO.S calculado: C, 42.5; H, 2.7; %, 12.4%.

o o z. 4 et ilo/he; %, 11.9

Exemplo 41

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no exemplo 21 obteve-se (4-metil-tio-fenilni) nirromerano no esraao sojlico, p.r. yo-roC°' pós ret

estado	sólido,	p.f. 98-lQO’
rtir de	acetato	de etilo/he:
: C, 39.	7 . Ϊ-Γ ~ / -· ·	6; N, 5.5%;
33.9; H,	3.6; N,	5.7%, com

CgHgNO^S^ calculado: C dimento de 7%, a partir de ácido 4-metil-tio-benzeno-sulfínico / ele próprio obtido conforme descrito em J.C.S., 1948, 604-605 /.

bxemrlo /1 % ‘i m.

Adicionou-se uma porção de uma solução de peróxi-monossulfato de potássio / Oxono (merca comercial); 4,17 g; 6,75 mmol_/ em água (12,5 ml) a uma solução vigorosamente agitada de (4-hidroxi-feni1-tio)nitrometano (A) (350 mg; 4,58 mmol) em 1,2-dimetoxi-etano (25 ml). Agitou-se a mistura durante a noite. Adicionou-se a mistura a água (400 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente C sólido residual cristalizou a partir de clorofórmio para proporcionar (4-hidroxi-fenil-sulfonil)nitrometano, na forma de um sólido branco (373 mg), p.f. 93-95°C; microanálise: encontrado: C, 38.7; K, 3.2; N, 6.2%; C_H_NO_cS / / 5 calculado; C, 38.7; H, 3.2; %, 6.45%.

O material de partida (A) obteve-se do modo seguinte:

BAD original

Gota a gota acicionou-se uma solução cie ácido (4-hidroxi-fenil-tio)acético (ootido conforme descrito na Patente Inglesa 81S783) (0,5 g; 2,72 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2c ml) a ume .iistura agitada de uma solução 1,6 M de butil-lítio em hexano (8,35 ml; 8,56 mmol) e em tetra-hidrofurano anidro (2o ml), mantida a uma temperatura entre -40 e -45°C., sob uma atmosfera de árgon Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura duran te uma hora a -40°C. Deixou-se a mistura aquecer até 0°C e depois arrefeceu-se novamente para -40°C. Adicionou-se uma porção de nitrato de iso-amilo (1,08 g; 8,12 mmol). Agitou-se a mistura de reacção e deixou-se a tem peratura subir até à temperatura ambiente durante a noite. Acidificou-se a mistura para pH 2 com ácido clorídrico 1,6 M e agitcu-se durante uma hora. Adicionou-se água (250 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Fez-se a filtração dos extractos combinados através de um filtro d c ρ a ό cl [ícUc s e' -ara ç a o o e a u s e s · e c- g c r ο u — n a o s u r c. n - e.

Purificou-se o resíduo por crometografia em sílica, eluindo com metanol/dicioro-metano (1:100 v/v) para proporcionar (4-hicroxi-feni1-tio)nitrometano (A) na forma de um óleo que cristalizou (61 mg), espectro AKN (2 00 KHz, CDCl^): 5.3 5 (s, 2h), 6.8(m, 2 H aromáticos), 7.42(m, 2 H aromáticos).

Exemplo

Adicionou-se uma porção de uma solução de permanganato de potássio em água (30 ml de uma solução a 3 /. p/v; 5,7 mmol) a uma solução agitada de (4-metil-tio-fenil-sulfonil)nitrometano (1 g, 4 mmol) em ácido acético (30 ml). Agitou-se a mistura durante 30 m_L nutos, diluiu-se com água (100 ml) e descolorou-se com uma solução de sulfito de sódio. Recolheu-se por filtra ção o precipitado sólido, lavou-se com água e secou-se ao ar. Obteve-se deste modo (4-metil-sulfonil-fenil-sulfonil)nitrometano (0,76 g), p.f. 22O-221°_C (_após recristali

3AD ORIGINAL ]

---- ·ΙΙ| «UM raçao a partir õe acetato de etilo/hexano); rnicroanáliss:

encontado: C, 34.4; C , 34.4; Η, 3.2; h,

H, pc • / J

M, 4.8%; C.%-I„N0.3_o o 5 õ 2 : alculado:

Exemplo 44

Adicionou-se uma porção de uma solu çao de peróxido-monossulfato de potássio / Oxono (marca comercial); 0,86 g; 1,4 mmol_/ em água (1G ml) a uma solução vigorosamente agitada de (4-metil-tio-tenil-sulõonil)-nitrometano (C, 54 g; 1,18 mmol) em 1,2-ciimetoxi-etano (1C ml) a 0°C. Agitou-se a mistura durante 3C minuto a G°C e depois diluiu-se com água. Recolheu-se por filtração o precipitado sólido, lavou-se com água e secou-se ao ar. Gbteve-se ceste modo (4-metil-sulfinil-renil. -sulfonil)nitrometano no estado sólido (0,24 g) , p.f. 14.5 -145°C (após recristalização a partir de acetato de etilo /hmmno; mic ro e η'. 1 i c e ; enccnírado; C, 20.Ί; 2, 3.4; 2,

5.0%; C_nH-M0-Sc calculado: C, 36.5; n, 3.4; P, 3.2%.

o y o z

Exemolo 45

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 13, ooteve-se (3,4-metileno-dioxi-fenil-sulfonil)nitrometano no estado sólido, p.f. 131-132°C / puriricado por MPLC utilizando acetato de etilo/' /hexano (1:10 v/v)_/; rnicroanálise; encontrado: C, 39.2.;

H, 2.9; K, 5.7%; C_gH^KGgS calculado: C, 39.2; II, 2.9; h,

5.7%; com um rendimenro de 3,6% a partir de (3,4-m.etileno

-dioxi-fenil-tio)nitrometano (A) / ele próprio isolado na forma de óleo apresentando um espectro R?ÍN satisfatório (200 MHz, CDCl/): 6.2-7.1(m,3H), 6.0(s,2H), 5.35(s,2rí), o

após purificação por 1-2PLC utilizanco acetato de etilo/hexano (1:2c v/v) 7.

tio éter de partida (A) foi obtido utilizando um procedimento análogo ao descrito no exem pio 13 a partir de ácido 3,4-metileno-dioxi-fenil-tio-acé ⁴⁵ SAD ORIGINAL ' tico, o qual se preparou co modo seguinte:

(i) Adicionou-se diversas porções de tio-cianato de chumbo (45 g, 139 mmol) a uma solução agitada de cloro (20,3 g, 290 mmol) em. ácido acético anidro (6C0 ml), sob uma atmosfera de argon. Agitcu-se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se uma porção de

1,2-metileno-tíioxi-benzeno (35 g, 286 mmol). Agitcu-se a mistura durante uma hora e depois filtrou-se. Adicionou-se o filtrado a gelo/água (3,5 litros); recolheu-se por filtração o precipitado sólido, dissolveu-se em acetato de etilo e secou-se (tacSO.). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar tio-cianato de 3,4-metileno-dioxi-fenilc na forma de um óleo verde (40,3 g, ren- ;

ι cimento de 79%). 0 óleo solidificou e utilizou-se sem í caracterização ou purificação adicional.

(ii) Adicionou-se diversas porções de boro-hidreto de sódio (8,4 g, 220 mmol) a urna solução agitada de tic-cahmio d·? 3,4 -me t i 1 e no-ci ox i- f e n i lo (25,9 g, 2.00 mmol) em etanol (1,06 litros) sob uma atmosfera de :

argon durante 10 minutos. Agitou-se a mistura durante !

) mais 1C minutos e depois aqueceu-se ao refluxo durante 10 ?

i minutos. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente. Durante um minuto adicionou-se à mistura uma solução de hidróxido de sódio (13 g) em etanol (250 ml), seguindo-se a acição de cloro-acetato de sócio (23,3 g,

200 mmol). Agitou-se a mistura durante lo horas. Acidi, ficou-se a mistura com ácido clorícrico 2 M e extraiu-se com acetato de etilo. Os extrectos combinados foram seguidamente extraídos com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Acicificou-se o extracto aquoso com ácido clorídrico 2 M e extraiu-se com acetato de etilo. Fez-se a secagem dos extractos combinados (MgSC^) e removeu-se o solvente por evaporação para propor cionar ácido 3,4-metileno-dioxi-fenil-tio-acético na forma de um sólido incolor (18 g, rendimento de 42.%), espectro h%N (200 MHz, CDCl₃): 3.57 (s, 2%), 5.98 (s, 2H), 6.7-7.1 (m, 3 H aromáticos), 9.81 (s,lH).

- 46 %ÀD ORIGINAL^

Exemplo 46

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 2o, com exc oe oxioaoao se ter efectuado à temperatura ambiente durante minutoí obteve-se (3-clcrc-2-meti1-fenil-sulionii)-nitrometano no estado sólido, p.f. 78-79°C, com um rendimento de 19%;

microanálise: encontrado: C, 38.3; K, 3.2; K, 3.3%;

C_oH,^ClN0.S calculado C, 38.5; H, 3.2; b, 5.6%; a partir o o 4 de (3-cloro-2-metii-fenil-sulfinil)nitrometano, tendo es-

SldO ObtidO	a pa
rometano (A)	por
Exemplo 20.

de (3-cloro-2-metil-feC tio-éter de partida (A) foi obtido a partir de ácido (3-c.1 oro-2-metil-fenil)tio-acético, tendo este composto sido obtido a partir de 3-oloro-2-me-j t i 1-1' m:mnc-t: ol, us i 1 i:. s ndo-s a em ambas o., m-mm procedimc-ntos análogos aos descritos no Exemplo 13.

Exemplo 47

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 13, com a excepção de a oxioação se ter efectuado a 60°C durante 6 horas e de se ter utili zado 1,2-dimet oxi-et ar.o em vez de metanol, obteve-se (4-fenoxi-fenil-sulfonil)nitrometano no estado sólido, p.f.

11G-12O°C; microanálise: encontrado: C, 53.4; li, 3.8; N,

4.7%; α.,Η,,ΝΟ,ε calculado: C, 53.2; H, 3.8; b, 4.8%;

± a 11 5 (purificado por recrietalização a partir de tolueno); com um rendimento de 38% a partir de 4-fenoxi-feni1-tio)-nitrometano (A) / ele próprio isolado na forma de óleo, apresentando um espectro RMI satisfatório (200 KHz, CDCig): 5.38 (s, 2H) , 6.93-7.33 (m, 9 H aromiát icos) , após purifi-j cação por cromatografia intermitente sobre sílica (KercK Kieselgel Art. 9385) utilizando éter/hexano (1:4 v/v) /.

- 47 BAD ORIGINAL a 0°C. Dess ulfâmico.

C tio-éter de partida (A) foi obtido a partir de correspondente ácido tio-acético por analogia com o procedimento descrito no exemplo 13, tendo ele próprio sido obtido do modo seguinte;

Adicionou-se diversas porções de

4-fenoxi-anilina (30 g, 162 mmol) a uma solução agitada de ácido sulfúrico a 98% p/v (93 ml) em água (480 ml), o

Aqueceu-se a mistura a 30 C durante jO minutos e ciepois ar refeceu-se para C-5°c. Gota a gota adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (13,5 g; 196 mmol) em água (60 ml) e agitou-se a mistura durante 45 minutos truiu-se o excesso de ácido nitroso em ácido

Adicionou-se a solução a uma mistura agitada de ácido 2-mercapto-acético (14,7 ml, 211 mmol), de carbonato de cobre alcalino (10,8 g, 49 mmol) e de acetona (180 ml) a C°C Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente; decorrida uma) hora adicionou-se acetato de etilo 5200 ml) e removeu-se > por filtração. Extraiu-se o filtrado ccm acetato de etilo. 0s extractos combinados foram depois extraídos com ι

uma solução saturada tíe hidrogeno-carbonato de sódio. Acicificou-se os extractos aquosos combinados para pH 2 per adição de ácido clorídrico 2 m e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com uma so lução salina e depois secou-se (MgSC ). Removeu-se o sol vente por evaporação para proporcionar ácido 4-fenoxi-fenil-tio-acético na forma de um óleo (12,3 g) apresentando um espectro RMN satisfatório (200 MHz, CDCl^); 3.61 (s,2H)

93-7.46 (m,

H aromáticos), após puriticação por cromatografia intermitente sobre sílica (Merck Kieselgel 9385) utilizando acetato de etilo/dicloro-metano (1:1 v/v).

Exemolo 48

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 13 obteve-se (4-metoxi-l-naftil-sulfonil)nitrometano na forma de um sólido branco, p.f.

109-110 C (após a partir de metanol); miBAD ORIGINAL j

- 48 crcanálise: encontrado: C, 51.1; ri, 3.9; N, 4.9%; Cgg^ll^-

NO_CS calculado: C, 51.3; H, 3.9; N, 5.0%; com um rendimeri 3 to cie 21%, a partir de (4-metoxi-l-naftil-tio)nitrometano (ele próprio isolado na forma de óleo), utilizando um pro cedimento análogo ao descrito no Exemplo 13 e partindo de ácido 4-metoxi-l-naftil-tio-acético tendo este composto sido obtido do modo seguinte:

(i) Adicionou-se uma solução de tio-cianogénio (69,õ mmol) em acetato de metilo (150 ml) (obtida conforme descrito por Y Tamura e outros em Tetra hedron Letters, 1977, 4417) a uma solução de 1-metoxi-naftaleno (10,92 g; 69,3 mmol) em acetato de metilo (do ml) a C°C. Agitou-se a solução amareia resultante duran te 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma so lução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e filtrou -se a mistura através de terras de diastomáceas. Separou -se a fase orgânica e secou-se (Na^SO,^). Removeu-se o j solvesse por evepor^ção paru proporcionar tic-cranato cie 4-metoxi-l-naftilo (A) na forma de um sólioo branco (7,5 g), p.f. 1OO-1O2°C / após recristalização a partir de é- ί ter de petróleo (p.e. 3O-lOO°C)_/.

(ii) Adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,7 g, 45 mmol) a uma suspensão de A (7,5 g; 34,9 mmol) em etanol (150 ml). Fez-se passar argon através da mistura. Agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois aqueceu-se a 30°C durante 30 minutos. Adicionou-se è mistura agitada uma solução de hioróxido de potássio (5.05 g; 90 mmol) em etanol (60 ml) seguinco-se a adiçao de ácido cloro-acético (4,25 g, 450 mmol). Agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois aqueceu-se a 60°C durante 30 minutos. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer e depois adicionou-se a água (1 litro) e extraiu-se com éter. Acidificou-se a fase aquosa para pH 2 por adição de ácido clorídrico 21-1 e extraiu-se com acetato de etilo. Fez-se a secagem (Na2S0^) dos extractos combinados e removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar ácido 4-metoxi-l-naftil-tio-acético (5,38 g), p.f. 114-115 c /“após recristalização a partir de etanol/água (1:1 r

- 4 9 BAD ORIGINAL v/v)_/.

Exemplos 49-51

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 3, obteve-se os seguintes compostos de fórmula I com rendimentos entre 1-27% e apresen tanco análises elementares e espectros Rli; satisfatórios.

1 [Exem Jplo 1	1 1 Q 1 1 1	1 I p.f. 1 1	1 j solvente(s) de ι recristalização 1 1
1 | 4 9 I	1 1 4-oropil-fenilo 1	1 1 I	92-94	1 1 etanol [
1 5l*	1 1 3-ciorc-i-zluoro-	1 1	5 ’ i — 6 0	| tolueno/hexano
	ι -fenilo	1		!
1 51	1 , 4-alil-oxi-fenilo 1 1	1 1 1 1	88-90	1 | etanol

/ Este composto foi ootido a par tir da mistura de reacção acidificada por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 9 /.

Os necessários sais de sulfinato de sódio de fórmula IV foram preparados utilizando um pro cedimento análogo ao descrito no Exemplo 3. Contudo, o material de partida sulfinato para o exemplo 51, preparou -se conforme descrito no Exemplo S.

Os necessários cloretos de suifonilo de partida ou se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por métodos normalizados bem

- 50 in ORIGINAL

conhecidos na especialidade, tal como referido nos Exemplos 4/12. O cloreto de sulfonilo para o exemplo 51 foi obtido utilizando o procedimento descrito em Helvetica Chimica Acta, 1956, 39, 1579-1566.

Exemplo 52

Gota agota adicionou-se uma solução de ácido peracético em ácido acético (32/ em peso, 4 ml, 19 mmol) a uma solução eficientemente agitada de (9-fenantrii-tio)nitrometano (A) (1 g; 3,7 mmol) em clorofórmio (50 ml). Agitou-se a mistura durante 2o horas e depois diluiu-se com água (20 ml). Separou-se a fase or ganica e lavou-se com uma solução aquosa meta-bissul£ito de sódio e depois com uma solução salina e secou-se (Na₂SC^). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um sólido amarelo. Purificou-se este sólido por cromatografia intermitente soure sílica (Merck Kieselgel Art. 7736) eluincio com tolueno para proporcionar (9-fenan tri1-sulfoni1)nirrometano na forma de um sólido branco cristalino (130 mg, rendimento de 16/), p.f. 165-166 (após recristalização a partir de tolueno); microanálise:

encontrado: C, 59.7; H, 3.7; N do: C, 59.3; H, 3.7; N, 4.7%,

6«; C₁₅H₁₁NO₄S calculs0 tio-éter de partida (A) foi obti_ do no estado sólido, p.f. 85-S6°C (após recristalização a partir de ciclo-hexano); microanálise: encontrado: C, 67.3; H, 4.2; K, 5.0%; C H-^NC^S calculado: C, 66.9; H, 4.1; N, 5.2%; utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 13 a partir de ácido 9-fenantril-tio-acé tico, ele próprio obtido conforme descrito por Wynberg e outros em JACS 1967, 89, 3487.

Exemplo 53

Utilizando um procedimento idênti- 51 - -q

BAD ORIGINAL * co so descrito no exemplo 42 obteve-se / 3-(1-hidroxi-etil)fenil-sulfonil /nitrometano na forma de um óleo com um rendimento de 87% / após purificação por cromatografia sobre sílica, utilizando acetato de etilo/tolueno (1:10 v/v)_/, possuindo um espectro RMN satisfatório (200 MHz, CDCl^): 1.51(d,3H), 2.43(s,lH), 5.00(q,lH), 5.õ4(s,2%),

7.55-8.00 (m, 4 H aromáti nização química) m/e 263 (ÍH-NH. ) >s pectro de massafioa partir de / 3-(l-hidroxi-etil-fenil-tio /nitrometano (A).

Obteve-se o tio-éter (A) na forma de um óleo a partir de ácido 3-(1-hidroxi-etil)fenil-tio-acético por analogia com o procedimento descrito no Exem pio 42, tendo este composto sido obtido na forma de um sólido branco, p.f. 33-84°c, a partir de 1-(3-amino-fenil etanol, por analogia com o procedimento descrito no Exemplo 4 7.

Exemplo 54

Adicionou-se uma solução de / 3-(1-hidroxi-eti1)fenil-sulfonil_/-nitrometano (1,0 g; 4,5 mmol) em dic1oro-meteno (10 ml) a uma suspensão vigorosamente agitada de cloro-cromato de piridinio (1,45 g; 6,7 mmol) em dicloro-metano (10 ml). Agitou-se a mistura du rante duas horas. Adicionou-se acetato de etilo (100 ml) e decantou-se o solvente. Lavou-se o resíduo negro duas vezes com acetato de etilo. Fez-se a combinação dos extractos e cis solução decantada e filtrou-se através de si_ licato de magnésio / Florisil (marca comercial)_/. Evaporou-se o solvente. O resíduo sólido amarelo recristalizou a partir de tolueno para proporcionar (3-acetil-fenil-sulfonil)nitrometano no estado sólido (0,67 g), p. f. 99-lOO°C; microanálise; encontrado: C, 44.'/; H, 3.8; N,

5.7%; C_nH_nNO_rS calculado: C, 44.4; H, 3.7; N, 5.8%. y y 5

Exemplo 55

Utilizando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 2o obteve-se (pentametil-fenil-sulfonil)nitrometano no estado sólido, p.f. 146-147°C;

/ purificado por iiPLC utilizando dicloro-metsno-hexano (2:1 v/v)_/, microanálise: enconrrado; C, 53.4; H, 6.5;

d, 5.2%; C.-.H-„0.113 calculado: C, 53.1; H, 6.3; d, 5.2%;

-L i / 4:

com um rendimento de 10,5% a partir de (pentametil-fenil -sulfinil)nitrometano / ele próprio isolado no estado sólido, apresentando um espectro RdOJ satisfatório (200 KHz, CDCl^): 2.15-2.25 (m, 9H) , 2.5-2.63(m, õH) , 5.35-5.83(g, 2H) , após recristalizaçao a partir de acetato de etilo/he xano_/; com um rendimento de 79% a partir de (pentametil-fenil-tio)nitrometano (A). 0 tio-óter (a) foi isolado j na forma de um óleo apresentando um espectro ?u4d satisfatório (200 KHz, CDC1_O); 2.1-2.2(s, 9%), 2.4-2.5(m, 6H)

-J

5.55(s,2h), / após purificação por cromatografia sobre sí lica utilizando hexano_/ a partir de ácido pentametil-feni1-tio-acótico, uti1izando um procedisento análogo ao j descrito no Exemplo 13_o ;

necessário ácido tio-acético de _ , í rormula VII roi obtido do modo seguinte: ί

Gota agota adicionou-se uma solução 1K de hidreto de alumínio lítio em éter (235 ml) a uma so lução agitada de cloreto de pentamstil-benzeno-sulfonilo (25 g; 101,4 mmol) em éter anidro (300 ml), sob uma atnios fera de argon. Depois de se completar a adição aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 4 horas e a seguir deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Gota a gota adicionou-se água até ter cessado a libertação de gaz. Adicionou-se uma solução aquosa a 10% ce ác ido sulfúrico (150 ml) para dissolver os sais de lítio. Adicionou-se tolueno (200 ml) e separou-se a fase orgânica lavou-se com água, com uma solução salina e secou-se (I-ígS0₄). Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1 N (101,4 ml; 101,4 mmol) seguindo-se a adição de cloro- 53 ilNAL 1 uAD ORIGINAL^

-acetato de sódio (11,8 g; 101,1 mmol) com agitação. Agitou-se a mistura durante 24 horas. Verteu-se a mistura de reacção em água (1 litro) a acidificou-se com ácioo clorídrico 2 %. Extraiu-se a mistura aquosa com acerato de etilo. Fez-se a comoinação dos extractos, lavou-se com água, com uma solução salina e seccu-se (ilgoG^). Re mveu-se o solvente por evaporação para proporcionar ácido pentametil-fenil-tio-acético na forma de um sólico cor de creme (16 g); microanálise: encontrado: C, o5.5; H, 7.6%; ^C13^H13^C2^S calculado C, 65.55; H, 7.56%.

Exemolo 56

Adicionou-se diversas porções de áci do m-cloro-perbenzoico (30-85%; 1,27 g) a uma solução de 2-rr.et il-2-/ 4-faitrometi1-tio)feni1_/-1,3,dioxolano (A) (2,7 g) em clorofórmio (10 ml) a 0°C. Decorridas 3 horas filtrsu-sa a skxijra e immij-s e g filíraco lima com uma solução aquosa a 20% de meta-bissulfiro de ; ico

SOCiO (2 x 15 ml), secou-se a fase orgânica e removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um sólido branco.

Dissolveu-se o sólido em etanol (5 ml) e adicionou-se acs. do clorídrico 2 M (2 ml). Agitou-se a solução durante 3 horas e depois concentrou-se in vacuo. Diluiu-se o resíduo com água e extraiu-se com clorofórmio (2 x lo ml). Fez-se a combinação dos extractos e removeu-se o solvente por evaporação. 0 sólido branco obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de et lo/hexano (1:4 v/v) para proporcionar (4-acetil-fenil-su fonil)-nitrometano no estado sólido (130 mg), p.f. 94-95 / após recristalização c nartir de metanol/água (2.1 v/ /v)_/; microanálise; encontrado: C, o 7 ·

-> · / _z

c.D; h, 3./; 1., 5.3 p

C_nH_nK0_c5 calculado: C, y y 5 ^4.4; H, material de partida A foi obl .GO do modo seguinte:

BAD ORIGINAL

refluxo	uma
( K π	40
Leib	u .
-gi ico1	(4,

(i) Durante 16 horas aqueceu-se ac refluxo uma solução de ácido 4-aceti1-feni1-tio-acético mmol) obtida conforme descrito em ..alker e Org. Chem. 1963, 2 8, 3077-3082), de etileno> g, 20 mmol) e de uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno-sulfónico em benzeno (60 ml), utilizan do um equipamento Dean and 3tark. Recolheu-se a água (1,5 ml, 30 mmol). Resoveu-se o solvente por evaporação para proporcionar um óleo. Adicionou-se etanol (30 ml) e uma solução de hidróxido de sódio 2h (1 equivalente) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Concentrcu-se a mis tura in vacuo. Diluiu-se o resíduo com água para propor cionar um volume de 30 ml. Adicionou-se éter (50 ml) e agitou-se a mistura vigorosamente com arrefecimento em gelo. Adicionou-se uma solução aquosa a 10% de ácido círrico para proporcionar um p-i de ό,5. 3xtreiu-se a mistura ccm éter (2c· x 50 ml) . ?az-se a secagem dos ex trtctoa C\-sxoi:t.t.ciò q,.s ) e rsmoseu — o o solvesse sos evaporação para proporcionar um oóliuo branco. Adicionou-se água ao sólico e agitou-se a mistura. Recolheu-se o eólico sor filtração e η ε c o u-. · e i n v acuo sobre oentóxido de fósforo. Obteve-se deste modo ácido 4-(2- met i 1-1, 3-d ? :1:0 lan-2 - i 1) f en i 1 -t io-acé t ico (3) no estado sólido (5,2 g, rendimento de 51%); espectro Rfg; (200 Luiz, d^DMSC): 1.49(s, 3h), 3.62(m, 2%), 3.72(s, 2h), 3.9(m,

O

H) , 7.2 5 ( m, 4 H) .

(ii) Preparou-se uma solução de di-isopropil-amida de lítio por aciçao de uma solução 1,6 :·' de butil-lítio em hexano (9,23 ml, 15 mmol) a uma solução. agitada de di-isopropil-amina (2,07 ml, 15 mmol) em tetra-hidrofurano seco (lc ml) a -70 C, sobre uma atmoso.

irgon infeve-se a solução a -70 C durante 30 minutos.

Gota a gota acicionou-se uma

51,5 g; 5,9 mmol) em tetra-hidroturano ,0, solução de b (10 ml) mantend ol o

-se a temperatura a -70 C. Manteve-se a mistura a -70 C durante uma hora e depois deixou-se aquecer .

-4C°C

BAD ORIGINAL

Adicionou-se lentamente nitrato de iso-amilo (2,37 ml; 17,7 mmol) a -4C°C e manteve-se a mis. tura a essa temperatura durante 1 hora. Seçuidamente deix.ou-se a mistura aquecer até è temperatura arbiente du rante 90 minutos. Verteu-se a mistura agitada de éter (15C ml) misrura ce reacçao p.uce e de égua (13c ml). Adicionou-se cuicaóosamente ur solução aouose a 10;

Cr * proporcionar um pb entre 6,5 r 7,0. De hora se^arou-se a fase eter, secou-se (ma„EC ) s 4 cido cítrico corric e removeu-se o solvente por evaporação pare proporcionar 2-m.etil-2-/ 4-(nitrometil-tio)fenil_/-l,3-dioxolano (A) na forca de um óleo (2,7 g) o qual apresentou um espectro! x! .M s at i s r et or ro . !

Premeio 57

Utilizando um procedimento análo- | oatev--S' — su1foni1)nitrometano no estaco sólido, p.f. 112-114 c com um reno i mento cu

8%; / purificado por MbLC utilizan-j do dicloro-metano /; microanálise .· encontrado; C, 49.3;

calculado: C, 49.4; H, 5.4;

'10 1

7, 5.8%; a partir de (2-isopropi1-feniI-1io)nitromatano / ele próprio isolado na forma ce óleo possuindo um especj tro MM7 satisfatório (200 MHz, CDCl^): 1.25(d,6n), 3.57 ;

I (septeto, IH), 5.41(s,lH), 7.11-7.5O(m, 4 H aromáticos), após purificação po ; M7LC utilizando dicloro-metano_/_o O tio-áter de partida foi obtido a partir de ácido 2-isopropil-fenil-tio-acético, sendo este composto cbtico a partir de 2-isopropil-benzeno,-iol, utilizando-se em ambos os casos procedimentos análogos aos descritos no Εχε molo 13.

Ixemplo 58

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 20 obteve-se (2,3,5,ó-tetrafluo ro-fenil-sulfonil)nitrometano no estado sólido, p.f. 86- 46 BAD ORIGINAL ' —d!

, 3.6. ; C₇H₃F₄KO_j8 calcula

-87°C; /purificado por cromatografia sobre sílica utilizando acetato de etilo/hexano (1:7 v/v)_/; microanáiise: encontrado: C, 31,1; Η, 1.z; n do: C, 30,8; b, 1.1; b, 5.1/; com um rencimanto de 19%, a partir de (2 , 3 , 5,6-tetrafluoro-fenii-sulfinil)nitrometa :orma de um sólido cri talino, p.f. 116-117“C; purificado por trituração com hexano /; microanáiise: encontrado: C, 33.C; H, 1.3;

2 no, sendo este composto isolado na ,o.

.2/; C^H^F^NO^S calculado: C, ; K, 1.2. ; b , 5.4/; cor um rendimento de 63%; a partir de (2,3,5,6-tetrafluoro-feni1-tio)nitrometano (A).

tio-éter de partida (A) foi obtido na forma de um óleo apresentando um espectro R2íb satisfatório (2CC lãiz, CDCl^) (s, 2b), 7.11-7.30 (m, lri), a partir de ácido 2 , 3 , 5,6-tetrafiuoro-fenil-tio-acético, tendo este composto sido obtido a partir de 2, 3,

5, 8 -1 o t r a f 1 u or o - be nz en o -1 i o 1 , utilizando-:.··-· om nnbos os casos procedimentos análogos aos descritos no dxemplo 13.

dxe r.plo 59

Utilizando um orocecinento análogo ao descrito no exemplo 2.0 obteve-:

(7-cloro-naftilo..

-su1fonil)nitrometano no estado sólido, p.f. 136-138 C, aoresentando um esoectro RM fatório (200 MHz, CDCl.

5.76 (s, 2H), 7.65 (d, lH) , 7.67 (d, 1b), 7.99 (d, lH), 8.24 (d, lH) , 8.39 (d, lH), 8.64 (s, lií) , após purificação por cristalização a partir de acetato de etilo, com um rendimento de 27/, a partir de (7-clcro-l-naftil-sulfini1)nitrometano / ele próprio isolado no estado sólido, apresentando um espectro RKN satisfatório (200 233 z , <3^-D2Í50) 5.97 (d, lb) , 6.26 (d, 1b), 7.65-7.33 (m, 6 H aromáticos), após purificação por recristalização a partir de acetato de etilo/hexano_/; com um rendimento de 35/ , a partir de ( 7-cloro-l-naftil-tio)nitrometuno (A). Obteve-se o tio-éter de partida (A) na forma de um óleo

- 57 Ί

BAD ORIGINAL / após purificação por HPLC utilizanco acetato de etilo/ /hexano (1:1C v/v)_/ a partir de ácioo 7-cloro-l-naft11-tio-acético, utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemolo 13.

Exemplo 6O

A descrição seguinte ilustra for mas de dosagem farmacêuticas representativas contendo um composto cs fórmula I ou um seu sal não tóxico (a seguir designado por composto X) / por exemplo, um dos novos compostos anteriormente exemplificado ou o conhecido com posto (-1-bromo-f enil-sulf onil) nitromatsno ou um seu sal não tóxico_/, para utilização terapêutica ou profilática nas pessoas:

(a) Pastilha I

Composto %

Lactose Fn. Eur.

Croscarmelose de sócio

Pasta de amido de milho (pasta

Estearato de magnésio (b) Pastilha II

Composto X Lactose Ph. Eur. Croscarmelose de sódio Amido de milho Polivinil-pirrolioona (past; Estearato de magnésio rng/past ilha

100

2 , 7' 5 12,0

5... p/v) 2,25

3,0 mg/past ilhe

223,75

6,0

15,0 2,25 3,0 (c )

Pastilha III mg/past ilha

Composto X

Lactose Fh, Eur. Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho Estearato de magnésio

- 58 (pasta a 5p

1,0

93,25

4,0 p/v) 0,75

1,0

mg/cépsula

86,5

1,5 (d) O ap s u1 a

Composto %

Lactose Ph.Sur dstearato de magnésio (e)

Injecçao 1

Comcosto X solução de hidróxido de sódio 1M Ácido clorídrico 0,1 M (para ajustar o pH para 7,6) polietileno-glicol 400 água para injecções até 1CG% (50 mg/ml)

5,0% p/v 15,0% v/v

4,5% p/v ( f) Injecçao II Composto X Fosfato de sócio ΞΡ

Solução de hidróxido de sódio 0,1 i água x/xç/x até lOCb (10 mg/ml)

1,0% p/v 3,6% p/v

15,0% p/v (g)

Injecçao III (1 mg/ml,

Composto X

Fosfato de sócio 3P

r.c ico cítrico

Polietino-çlicol 400

Água para injecções até 100% tamponada para ρΗϋ)

0, 1% p/v 2,26% p/v 0, 3 8%p/'v 3,5a p/v dota

As formulações anteriores podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. As pastilhas (a)-(c) podem ser revestidas com um revestimento entérico por meios con venci onais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato-ftalato de celulose.

--Ίβί

BAD ORIGINAL '

I

II

III

PÓK.ULAS 0UÍ..ICA5

Q.5G_n.CH,.KC d. z z

X.G.SG,..CH,.K0_o z z, Z

SO_.CH_n,NO.,

Z z. Z

IV

V

VI

VII

VIII

IX

XI

Q.so M⁺

Q.SO₂.CHg

Q.S.CFA

C.S.CHg.NOg

G. SH

Q_oS.CH₂oCG₂H

G. S.CH (NO₂ ) .CO/H

BAD ORiGINAL

X.

Claims (3)

1. - 1- Processo para a preparação de um derivado de nitrometano da fórmula I com a estrutura ú.S0_o. CH„ . NO,-, em cue b é um radical aromático de 6, 10 ou

   Ζ ζ z

   14 átomos, suportando opcionalmente 1, 2 ou 3 substituintes que são independentemente seleccionado ae :ntre:

   um átomo de hidrogénio, halogéneo, um grupo ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, alquilamino ou dialquilamino de até 6 átomos de carbono, alcanoilamino(c,-C,) alcanoilo1 6 (C^—Cg), alqui lo (Cj^-Cg ) , . Iouí ;ilo(C₂-Cg), alqueniloxi(C^q

   -C.) , fluoro-alcuilo(C.-C.), alcoxi(C.-0% ), fluoro-alcoxi O 14 lo — (C.-C.), hidroxi-alouilo(C -C,) , alcoxi(C -C.)ale uilo(C ±4 * 1 b 14 1

   -C₄) , carbamoílo, alquilo ou dialqui 1-carbam.oí lo de até 7 átomos de carbono, sulfamoílo, alquilo ou di-alquil-sulfa moílo de até ó átomos de carbono, alooni-carboni±o(C -d . };

   j Li alouilenod ioxi(C.-C, 1 4 alcano (0. -C.. ) -sulfonamido, alquilo lo — (C -C.).S(C) -/ no qual n é ito n — :sro, 1 ou 2_/, fenilo fenoxi benziloxi, benziloxi-carbonilo, benzamido e benzeno-sulfo namido, o radical benzeno dos últimos seis grupos suportando opcionalmente um substituinte halogéneo, alquilo(C^--C^) ou alcoxi(C^-C^); ou Q suport·

   4 ou 5 substituintes indeoendentemente seleccionados de entre um átomo de halo géneo, um grupo ciano, alquilo(C^-Cg) ou alcoxi(C^-Cg); mas excluindo os compostos nos quais Q é fenilo suportando um substituinte 4-fluoro, 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo, 4-vinilo, 4-acetamido ou 2-carboxi e os sais de metal alcalino correspondentes ou um sal não tóxico do referido nitrometano de fórmula I, caracterizado por;

   razer-se r<

   da fórmula Q.SO₂~M⁺ içir um; sulfinato de metal alcalino (IV) .+

   b) em que M' é um catião de metal alcalino com nitrometano e iodo na presença de um alcóxido(C.-C -) de metal alcalino;

   1 o fazer-se reagir uma sulfona (V) da fórmula o.SO₂.CH₂ com um nitrato de alquilo na presença de uma base for te;

   BAD ORIGINAL

   - 61 oxidar-se um tio-éter (VII) da fórmula b . S . CH^ . NO-.; ou remover-se um grupo protector de um composto de fórmu la I na qual suporl um grupo hidroxi, amino, cetona ou carboxilo o qual tem sido protegido com um grupo protector adequado; por em seguida, uma das interconversões de grupos funcionais seguintes poder opcio nalmente realizar-se, de acordo com e natureza dos su bstituintes necessários em Q:

   quando é necessário um grupo alcanoilamino ou benzami. do, fazer-se reagir um grupo amino em Q com um agente de acilação, tal como um cloreto de ácido slcanoico ol. de ácido benzóico ou um anidrido mixto de ácido nóico ou benzóico na presença de uma base;

   grupo amino, hidrolisar-se um b por reacção com um ácido ou é s t c r carboxílico o u u n. y r lí q grupo carboxi (ou o cloreto ou

   4)

   5)

   7)

   8) uma base forte; quando é necessário u arnido, condensar-se um grupo brometo de carbonilo correspondente) em b com o alcanol, álcool benzílico ou amina adequado, na presença de um agente de condensação adequado;

   quando é necessário um grupo carboxi, fazer-se reagir um grupo bromo ou iodo em com um agente de litiaçao, seguico por reacção com dioxido de carbono;

   quando é necessário um grupo metilamino, fazer-se rea gir um grupo formamico em b com um agente redutor ade quado;

   quando é necessário um grupo hicroximetilo, fazer-se reagir um grupo carboxi (ou o éster benzílico ou alquílico correspondente) em % com um agente redutor adequado;

   quando é necessário um grupo ciano, fazer-se reagir um grupo carbemoilo em b com um agente de desidratação adequado;

   quando é necessário um grupo alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo, fazer-se reagir um grupo metiltio (ou quando é necessário um grupo alquil-sulfonilo, alter ⁶² “ PAD ORIGINAL nativamente, um grupo metilsulfinilo) com um agente de oxidaçao adequado;

   9) quando é necessário um grupo ceto, fazer-se reagir o grupo hidroxi-alquilo correspondente em com um agen te de oxidação adequado; ou

   10) quando é necessário um grupo alquilamino ou dialquila mino, alquilar-se de uma forma redutora um grupo amino em q; e depois, quando é necessário um sai não tóxico, fazer-se reagir o referido composto de fórmula

   I com uma base adequada cue possui um catião não tóxi co, e, quando a contem um grupo alquilamino ou dialquilamino básico e έ necessário um sal de adição de ácido, não tóxico, fazer-se reagir o referido compostos de fórmu la I com um ácido adequado que possui um anião não tó xico.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fór mula I, cm. que o grupo b é seleccionado de entre o grupo fenilo, naftilo, fenantrilo e antrilo e é não substituído ou suporta 1, 2 ou 3 substituintes independentemente sele ccionsdos de: fluor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, hi. droxi, carboxi, amino, metilamino, etilamino, propilamino butilamino, dimetilamino, di-etilamino, (metil)(propil)amino, formamido, acetamico, propionamido, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-meti1,2-propenilo, aliloxi, 2-rneti1-2-propenilo xi, 3-metil-3-buteniloxi, trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 3,3,3-trifluoropropilo, me toxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, pentafluoro-etoxi, hidroxi-metilo, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 3-hidro xi-propilo, 1-metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo,

   - 63 ísopropoxicarba» •AD ORIGINAL] nilo, t^-butoxi-carbonilo, metilenodioxi, etilenodioxi, isopropilidenodioxi, estando qualquer dos 3 últimos grupos ligados aos átomos adjacentes do radical aromático q, metano-sulfonamido, etano-sulfonamido, butano-sulfonamido, N-metil-carbamoilo, N,N-dimetil-carbamoilo, N-etil-carbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,N-dipropilcarbamoilo, N-íTiet ilsulf amoi lo , N-etilsulf amoilo, N-propilsulfamoilo, N-butilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dipropilsul^ famoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benziloxi, benziloxicarbonilo, benzamido e benzeno-sulfonamido, qual quer dos últimos seis grupos pode ser insubstituído ou suportar como substituinte um átomo de fluor, cloro, bromo, um grupo metilo, etilo, metoxi ou etoxi; ou o grupo b como definido anteriormente suporta 4 ou 5 substituintes independentemente seleccionados de entre fluor, cloro ciano, metoxi e metilo.

   - 3- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que Q é fenilo ou naftilo o qual é insubstituído ou suportar 1, 2 ou 3 substituintes.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por q ser:

   a) um grupo fenilo suportando um único substituinte na posição 4 seleccionado de iodo, hidroxi, amino, metil. amino, dietilamino, ciano, carbamoílo, carboxi, metoxi-carbonilo, hidroximetilo, 1-hidroxi-etilo, acetilo etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, hexilo, metoxi, etoxi, butoxi, aliloxi, fenoxi, benziloxi, formamido, N,N-dimetilformamida, butiramido, benzamido, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo e N,N-dietilsulf amo ilo;

   ⁶* BAD ORIGINAL ’

   b) um grupo fenilo gue suporta um único substituinte na posição 3 seleccionado de entre fluor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, acetilo, hidroxi-metilo e 1-hidroxi-etilo;

   c) um grupo fenilo que suporta um único substituinte na posição 2 seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, fluor e cloro;

   d) um grupo fenilo que suporta dois substituintes independentemente selecionados de fluor, cloro, metilo, trifluoro-metilo, metoxi e acetamido, ou que suporta como único substituinte um grupo metilenodioxi;

   e) um grupo fenilo que suporta três substituintes independentemente seleccionados de fluor, cloro, metilo e acetamido;

   f) um grupo fenilo que suporta como substituintes quatro ou cinco átomos de fluor ou grupos metilo, ou

   g) um grupo naftilo ou fenantilo que suporta opcionalmen te um ou dois o ubo t i t u i nt es inuc... o nb o nf e cmn 1 e selecci onados de fluor, cloro, metilo e metoxi;

   - 5ã dicação fórmula

   Processo de acordo com a reivin1, caracterizado por se obter um nitrometano de III com a estrutura seguinte:

   em que X^ é halogéneo, alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), alqueniloxi (C_n-C_r), hidroxi, ciano, hidroxi-alquilo (C.Ο Ό 2 -¹·

   C.), ou fluor-alquilo (C.-C.); X é hidrogénio ou repreO J- 4

   - 65 KAD ORIGINAL '

   I

   1 3 :

   senta um dos valores de X ; e X é hidrogénio ou representa um dos substituintes de Q definido nas reivindicações
2. 2 3 anteriores, na condição de X e X não serem ambos hidro- i génio quando X^ é 4-fluor, 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo ou 2-carboxi; em conjunto com sais não tóxicos correspondentes.

   f

   I

   - 6ã Processo de acordo com a reivindiI cação 1, caracterizado por q ser um grupo naftilo, fenan- j trilo ou antrilo, o qual é insubstituído ou suporta até |
3. 3 substituintes seleccionados de qualquer dos definidos pa

   12 3 !

   ra X , X e X na reivindicação 5; em conjunto com sais não tóxicos correspondentes.

   - 7â processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por / ser ί

   a) grupo fenilo suportando um único substituinte na posi-:

   ção 4 seleccionado de iodo, nioroxi, amino, metilamino!, dietilamino, ciano, carbamoilo, carboxi, me t oxi-c arbo-j nilo, hidroximetilo, 1-hidroxi-etilo, acetilo, etilo, I í propilo, isopropilo, t_-outilo, hexilo, metoxi, etoxi, butoxi, aliloxi, fenoxi, benziloxi, forraatricio, h,h-dirasti1formamido, butiramido, benzamido, metiltio, metil, sulfonilo, metilsulfinilo e N,h-dietilsulfamoílo; j

   b) um grupo fenilo que suporta um único substituinte na posição 3, seleccionado de entre fluor, cloro, bromo, matilo, etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, acetilo, hidroxi-metilo e 1-hidroxi-etilo;

   c) um grupo fenilo que suporta um único substituinte na posição 2 seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, fluor e cloro;

   d) um grupo fenilo que suporta dois substituintes indepen denternente seleccionados de fluor, cloro, metilo, trifluoro-metilo, metoxi e acetamido, ou que suporta como único substituinte um grupo metilenodioxi;

   e) um grupo fenilo que suporta três substituintes indeper. dentemente seleccionados de fluor, cloro, metilo e acet amido;

   f) um grupo fenilo que suporta como substituintes quatro ou cinco átomos de fluor ou grupos metilo, ou

   g) um grupo naftilo ou fenantilo que suporta opcionalmen te um ou dois substituintes independentemente seleccic nados de fluor, cloro, metilo e metoxi.

   - 82 Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se obter um nitrometano de fórmula III com a estrutura seguinte:

   em aue X^3- é haioeéneo, alquilo (C-C,.), alcoxi (C.-C^), alqueniloxi (C.-C_r), hidroxi, ciano, hidroxi-alquilo (C ^{3 6} 2 ^Χ

   -C,) ou fluor-alquilo (C.-C ); X é nicrogénio ou represar, θ 1 ¹ ' 3 / ~ ta um dos valores de X ; e X é hidrogénio ou representa um dos substituintes de Q definido nas reivindicações an~ . 2 _3 ~ .

   tenores, na conciçao cie X e X nao serem amoos nicroçenio quando x3 é 4-fluor, 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo ou 2-carboxi; em conjunto com sais não tóxicos correspondentes

   Processo de acordo com a reivindi :aao por ser um grupo naftilo, fenanJAD original

   - 92 67 trilo ou antrilo, o qual é insubstituído ou suporta até 3 substituintes seleccionados de qualquer dos definidos par 1 2 3 . .

   X , a e X na reivindicação 8, em conjunto com sais nao tóxicos correspondentes.

   - 105 Processo de acordo com a reivindi

   1 7 cação S ou 9 em que X é halogéneo ou alquilo (C -C , ) , X“ / 3 ¹ ' é hidrogénio ou alquilo (C^-C^) e X é hidrogénio, halogé neo ou alcuilo (C.-C,).

   1 4

   - 115 Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por se obter:

   (1-naftil-sulfonil)nitrometano, ( 2,4 , ó-lri;mxt il-sulíouil) íiitrmux eno , (3,4-diclorofenil-sulfoni1)nir romet ano, (2-met ilf en i1-sulfon i1)nit romet ano, (2,ó-dimetilien i1-sulfonil)nitrometano, (4-cloro-2,5-dimetilfenil-sulfonil)nitrometano, (2-cloro-3-met ilfeni1-s ulfoni1)nit romet eno, (3-cloro-2-met ilfeni1-sulf onil)nitrometano, (3-cloro-4-fluorofenil-sulfonil)nitrometano, e sais não tóxicos correspondenres .

   - 12* Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um sal não tóxico o qual é um sal farmacêuticamente aceitável se leccionado de entre sais de metal alcalino, ce metal alca lino terroso, de amónio e alumínio, e sais com bases orgâ nicascue proporcionam catiões fisiologicamente aceitáveis e para os compostos de fórmula I que contêm um substituin te alquilamino ou di alquil amino em q, em. adição, sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis com halogenebad tos ácicos, ácido suliúrico, ácido fosfórico, ácido cítri co e ácido rnaleico.

   - 13â Processo de acordo com a reivindi cação 1, caracterizado por se obter um tioéster (VII) de fórmula geral Q.b.CHg.VOg em que Q tem qualquer das signi ficações definidas na reivindicação 1.

   - 14 ã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caractericado por se incorporar como ingrediente activo um derivado de nitrometano quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um veículo farmaceuticarnente ac: d vel .

   A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados no Reino Uni do em 6 de Agosto de 19 8'^? e em 7 de Abril de 1988, sob os números 8718619 e 8808117.9.