NO167797B

NO167797B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt nitrometan.

Info

Publication number: NO167797B
Application number: NO883500A
Authority: NO
Inventors: Steven Paul Brown; Anthony Loren Cooper; Jethro Lawrence Longridge; John Preston; Jeffrey James Morris
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1987-08-06
Filing date: 1988-08-05
Publication date: 1991-09-02
Also published as: IE882195L; GB8816671D0; PL281865A1; NO883500L; DK435688A; EP0304190B1; NO167797C; IE60913B1; NO883500D0; FI88713C; PL157940B1; PH27185A; CA1338646C; DE3872620D1; KR970008155B1; ES2042753T3; HU201004B; NZ225488A; US5153227A; JP2695852B2

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av

nye nitrometanderivater som er hemmere av enzymet aldose-

reduktase, og som har betydning for eksempel ved behandling av visse perifere effekter av diabetes eller galaktosemi.

Enzymet aldose-reduktase er ansvarlig for den katalytiske omdannelse av aldoser, som glukose og galaktose, til de korresponderende alditoler, som henholdsvis sorbitol og galaktitol, i varmblodige dyr innbefattet mennesket. Alditoler trenger vanskelig gjennom cellemembraner og har når de først er dannet, tendens til kun å fjernes gjennom videre metabolisme. Alditoler synes således å akkumulere inne i de celler hvor de

er dannet, hvilket bevirker at det indre osmotiske trykk øker slik at det etter hvert kan bli tilstrekkelig til å ødelegge eller skade cellenes funksjon. Dessuten kan økede alditol-

nivåer føre til unormale nivåer av deres metabolitter som selv kan svekke eller skade cellefunksjonen. Enzymet aldose-reduktase har en relativt lav affinitet og er i alminnelighet bare virksomt i nærvær av relativt høye aldosekonsentrasjoner. Slike høye konsentrasjoner forekommer i de kliniske diabetestil-

standene (glukoseoverskudd) og galaktosemi (galaktose-overskudd). Aldose-reduktase-hemmere er følgelig egnet for å redusere eller forhindre utviklingen av disse perifere effektene av diabetes eller galaktosemi, hvilket delvis kan skyldes akkumuleringen av henholdsvis sorbitol eller galaktitol i vev så som i øyet, nerver og nyrer. Slike perifere effekter inkluderer for eksempel makuløst ødem, katarakt, retinopati, nevropati og svekkelse av den nevrale ledning. Selv om det er oppdaget og klinisk utprøvet en rekke aldose-reduktase-hemmere, er det et stadig behov for alternative hemmere. Foreliggende oppfinnelse er delvis en følge av dette behov og av vår oppdagelse av den uventede hemming av enzymet aldose-reduktase som enkelte nitrometanderivater oppviser.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte

for fremstilling av nye, terapeutisk aktive nitrometaner med formel I: Q.S02.CH2.N02, hvor Q er (1) en fenylgruppe som bærer 1, 2 eller 3 substituenter, uavhengig valgt fra:

halogen, cyano, hydroksy, karboksy, amino, alkylamino eller dialkylamino med opp til 6 karbonatomer, formamido, (2-4C)alkanoylamino, (2-4C)alkanoyl, (l-6C)alkyl, (3-4C)alke-nyloksy, fluor(1-4C)alkyl, (1-6C)alkoksy, fluor(1-4C)alkoksy, hydroksy(l-6C)alkyl, karbamoyl, alkyl- eller dialkylkarbamoyl med opp til 6 karbonatomer, alkyl- eller dialkylsulfamoyl med opp til6karbonatomer, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkyl.S(0)n- [hvor n er null, 1 eller 2], fenyl, halogenfenyl, fenoksy, benzyloksy, og benzamido; (2) en fenylgruppe med en (1-2C) alkylendioksygruppe bundet til nabostilte karbonatomer, eller med 4 eller 5 halogen- eller (1-4C) alkyl- substituenter; (3) en naftylgruppe med en eller to substituenter, uavhengig valgt fra halogen, (1-4C) alkyl og (1-4C) alkoksy; eller (4) en usubstituert aromatisk gruppe med 10 eller 14 karbonatomer ; men med unntak av de forbindelser hvor Q er fenyl som har en enkel 4-fluor-, 4-klor-, 4-brom-, 4-metyl-, 4-acetamido- eller 2-karboksysubstituent. Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsen med formel I ved (a) omsetning av et alkalimetallsulfinat (IV) med formel Q.S02~M<+>, hvor M<+>er et alkalimetall-kation, med nitrometan og jod i nærvær av et alkalimetall-(l-6C)alkoksyd; (b) oksydering av en tioeter (VII) med formel: Q.S.CH2.N02, eller et sulfinylderivat derav (VII A) med formel Q.SO.CH2.N02; eller (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Q er fenyl med en (2-4C) alkanoylsubstituent: avblokkering av en forbindelse med formel I, hvor (2-4C) alkanoyl er beskyttet som et acetalderivat, ved omsetning med en syre;

hvoretter, en av de følgende omdannelser av funksjonelle grupper, alt etter egenskapene til den ønskede substituent på

Q, eventuelt foretas:

(1) når alkanoylamino eller benzamido er ønsket, en aminogruppe på Q omsettes med et acyleringsmiddel, så som et alkansyre- eller benzosyreklorid, eller et blandet alkan- eller benzosyre-anhydrid, i nærvær av en base; (2) når amino er ønsket, en alkanoylaminogruppe på Q, hydrolyseres ved omsetning med en sterk syre eller base; (3) når en karboksylsyreester eller amidgruppe er ønsket, en karboksygruppe (eller det tilsvarende karbonylklorid eller bromid) på Q, kondenseres med en passende alkanol, benzyl-alkohol eller amin i nærvær av et passende kondensasjonsmiddel; (4) når karboksy er ønsket, en brom- eller jodgruppe på Q, omsettes med et litieringsmiddel og deretter med karbondioksyd;

(5) når metylamino er ønsket, en formamidogruppe på Q,

omsettes med et egnet reduksjonsmiddel;

(6) når hydroksymetyl er ønsket, en karboksygruppe (eller den tilsvarende alkyl- eller benzylester) på Q, omsettes med et egnet reduksjonsmiddel; (7) når cyano er ønsket, en karbamoylgruppe på Q, omsettes med et egnet dehydreringsmiddel; (8) når alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl er ønsket, en metyltiogruppe (eller når det ønskes alkylsulfonyl, alternativt en metylsulfinylgruppe), omsettes med et egnet oksydasjonsmiddel; (9) når en ketogruppe er ønsket, den korresponderende hydroksyalkylgruppe på Q, omsettes med et egnet oksydasjonsmiddel;

eller

(10) når alkylamino eller dialkylamino er ønsket, en aminogruppe på Q alkyleres reduktivt;

hvoretter, når et ugiftig salt er ønsket, nevnte forbindelse med formel I omsettes med en passende base som har et ugiftig kation, og, når Q inneholder en basisk alkylamino- eller dialkylaminogruppe og et ugiftig syreaddisjonssalt er ønsket, nevnte forbindelse med formel I omsettes med en passende syre som har et ugiftig anion.

I denne beskrivelse innbefatter begrepet "alkyl" både

rette og forgrenede alkylgrupper, mens referanse til individuelle alkylgrupper, så som "propyl" er spesifikke for kun den rettkjedede ("normale") versjon mens enhver isomer med forgrenet kjede, så som "isopropyl" spesielt refereres til som sådan. En analog konvensjon gjelder andre generiske betegnelser.

Det er dessuten underforstått at når enkelte av forbindelsene med den ovenfor definerte formel I kan forekomme i optisk aktive eller racemiske former som folge av at én eller flere substituenter inneholder et asymmetrisk substituert atom, innbefatter oppfinnelsen i sin definisjon av en forbindelse med formel I, enhver optisk aktiv eller racemisk form som har evne til å hemme enzymet aldose-reduktase. Syntesen av optisk aktive former kan foretas etter velkjente standardteknikker innen den organiske kjemi, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form. De hemmende egenskaper overfor aldose-reduktase kan vurderes ved å benytte de senere omtalte standard-laboratorietester.

En spesiell betydning for den aromatiske del Q er fenyl, naftyl, fenantryl eller antryl, hvorav fenyl- og naftylbetyd-ningene er spesielt foretrukket.

Spesifikke betydninger for en eventuell substituent som kan forekomme på Q, innbefatter for eksempel følgende:-

for halogen: fluor, klor, brom og jod;

for alkylamino eller dialkylamino med opp til 6 karbonatomer: metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, dimetylamino, dietylamino og (metyl)(propyl)amino;

for (1-6C)alkanoylamino: (1-4C)alkanoylamino, så som formamido, acetamido og propionamido;

for benzamido som eventuelt har en substituent: benzamido som eventuelt har en fluor-, klor-, brom-, metyl-, etyl-, metoksy-eller etoksysubstituent;

for (1-6C)alkanoyl: formyl og (2-4C)alkanoyl, så som acetyl, propionyl og butyryl;

for (1-6C)alkyl: (1-4C)alkyl, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl og t-butyl;

for (3-6C)alkenyloksy: allyloksy, 2-metyl-2-propenyloksy og 3-metyl-3-butenyloksy;

for fluor-(1-4C)alkyl: trifluormetyl, pentafluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl og 3,3,3-trifluorpropyl;

for (1-6C)alkoksy: (1-4C)alkoksy, så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og t-butoksy;

for fluor-(1-4C)alkoksy: trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy og pentafluoretoksy;

for fenyl som eventuelt har en substituent: fenyl, som eventuelt har en fluor-, klor- eller brom-substituent;

for hydroksy-(1-6C)alkyl: hydroksy(1-4C)alkyl, så som hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl og 3-hydroksypropyl;

for (1-6C)alkoksykarbonyl: (1-4C)alkoksykarbonyl, så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl og t-butoksykarbonyl;

for (1-4C)alkylendioksy: metylendioksy og etylendioksy knyttet til naboatomer på den aromatiske del Q;

for alkyl eller dialkylkarbamoyl med opp til 6 karbonatomer: N-metylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N,N-dietylkarbamoyl og N,N-dipropylkarbamoyl;

for alkyl eller dialkylsulfamoyl med opp til 6 karbonatomer: N-metylsulfamoyl, N-etylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-butyl-sulfamoyl, N,N-dimetylsulfamoyl og N,N-dipropylsulfamoyl; og for (l-6C)alkyl.S(0)n-: (1-4C)alkyl.S(0)n- så som metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, metylsulfonyl og etyl-sulfonyl.

Generelt er Q fenyl eller naftyl eventuelt med opp til henholdsvis 3 eller 2 substituenter.

Enkelte nitrometanderivater er allerede kjent. For eksempel er derivater med formel I, hvor Q er fenyl eller 4-metylfenyl, beskrevet som mellomprodukter i US-patent 4053633 under fremstillingen av de korresponderende dibromnitrometan-derivater som er anti-mikrobielle midler. Likeledes er derivater med formel I hvor Q er fenyl eller 4-fluor-, 4-klor-, 4-metyl-eller 4-acetamidofenyl beskrevet uten angivelse av bruksområde av Kelley et al., i J. Heterocyclic Chemistry, 1977, 14, 1415-1416. Derivatene med formel I hvor Q er 4-vinylfenyl, 2-karboksyfenyl og 4-bromfenyl er dessuten bekrevet som mellomprodukter i henholdsvis J. Polymer Science, Polymer, Chem., Ed., 1985, 23(7), 1963-72, Chemical Abstracts, Vol. 59, Abstract No. 6341g, og J. Pract. Chem., 1920, 101, 136-157. For foreliggende oppfinnelse var det imidlertid ikke kjent at noen av disse nitrometanderivatene var i besittelse av hemmende evne overfor enzymet aldose-reduktase.

En spesiell gruppe av kjente nitrometanderivater egnet som aldose-reduktase-hemmere, omfatter forbindelser med formel II med struktur X.Q.S02•CH2.N02, hvori Q er benzen og X er hydrogen eller en metyl-, fluor-, klor-, brom- eller acetamido- for hydroksy-(1-6C)alkyl: hydroksy(1-4C)alkyl, så som hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl og 3-hydroksypropyl;

for alkyl eller dialkylsulfamoyl med opp til 6 karbonatomer: N-metylsulfamoyl, N-etylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-butyl-sulfamoyl, N,N-dimetylsulfamoyl og N,N-dipropylsulfamoyl; og for (1-6C)alkyl.S(0)n-: (1-4C)alkyl.S(0)n- så som metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, metylsulfonyl og etyl-sulfonyl.

Enkelte nitrometanderivater er allerede kjent. For eksempel er derivater med formel I, hvor Q er fenyl eller 4-metylfenyl, beskrevet som mellomprodukter i US-patent 4053633 under fremstillingen av de korresponderende dibromnitrometan-derivater som er anti-mikrobielle midler. Likeledes er derivater med formel I hvor Q er fenyl eller 4-fluor-, 4-klor-, 4-metyl-eller 4-acetamidofenyl beskrevet uten angivelse av bruksområde av Kelley et al., i J. Heterocyclic Chemistry, 1977, 14, 1415-1416. Derivatene med formel I hvor Q er 4-vinylfenyl, 2-karboksyfenyl og 4-bromfenyl er dessuten bekrevet som mellomprodukter i henholdsvis J. Polymer Science, Polymer, Chem., Ed., 1985, 23(7), 1963-72, Chemical Abstracts, Vol. 59, Abstract No. 6341g, og J. Pract. Chem., 1920, 101, 136-157. Før foreliggende oppfinnelse var det imidlertid ikke kjent at noen av disse nitrometanderivatene var i besittelse av hemmende evne overfor enzymet aldose-reduktase.

En spesiell gruppe av kjente nitrometanderivater egnet som aldose-reduktase-hemmere, omfatter forbindelser med formel II med struktur X.Q.S02.CH2.N02, hvori Q er benzen og X er hydrogen eller en metyl-, fluor-, klor-, brom- eller acetamido- substituent tilknyttet 4-stillingen i Q, og ugiftige salter derav.

Spesielt kjente forbindelser med formel II av spesiell interesse som aldose-reduktase-hemmere for bruk i henhold til oppfinnelsen, innbefatter for eksempel: (fenylsulfonyl)nitrometan, (4-bromfenylsulfonyl)nitrometan og (4-metylfenylsulfonyl)-nitrometan og de ugiftige salter derav.

Preparater inneholdende forbindelser med formel I fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan ha konvensjonell form. De kan således ha en form egnet for peroral bruk (for eksempel som tabletter, pastiller, hårde eller myke kapsler, vandige eller oljebaserte suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granulater, siruper eller miksturer), for lokal anvendelse (for eksempel som kremer, salver, gel, eller vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner) eller for parenteral administrasjon (for eksempel som en steril vandig eller oljebasert oppløsning for intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intravaskulær dosering eller som et suppositorium for rektal dosering).

Preparatene kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter ved å benytte konvensjonelle velkjente farmasøytiske hjelpestoffer. Preparater beregnet for oral bruk kan således for eksempel inneholde ett eller flere farvestoffer, søtningsmidler, aromastoffer og/eller konserveringsmidler.

Hensiktsmessige farmasøytisk akseptable hjelpestoffer for tablettformulering innbefatter for eksempel inerte fortynnings-midler som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulerings- og sprengmidler så som mais-stivelse eller alginsyre; bindemidler så som gelatin eller stivelse; glattemidler så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk; konserveringsmidler så som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat, samt anti-oksydanter så som ascorbinsyre. Tablettformuleringene kan være udrasjerte eller overtrukket for enten å modifisere tablettnedbrytningen og den påfølgende absorbsjon av virkstoffet i den gastrointestinale trakt, eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, ved å

benytte konvensjonelle velkjente drasjeringsmidler og fremgangsmåter.

Preparater for oral bruk kan være i form av hårdgelatin-kapsler hvor virkestoffet er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som en myk gelatinkapsel hvor virkestoffet er blandet med vann eller en olje så som jordnøttolje, flytende parafin eller olivenolje.

Vandige suspensjoner inneholder i alminnelighet virkestoffet i findelt pulverform sammen med ett eller flere suspenderingsmidler, så som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidon, tragant- og akasie-gummi; dispergerings- eller fuktemidler så som lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer (for eksempel polyoksyetylenstearat), eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol, eller produktene av etylenoksyd med partielle estere av fettsyrer og en heksitol, så som polyetylensorbitol-monooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere av fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel polyetylensorbitan-monooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler (så som etyl- eller propyl-p-hydroksy-benzoat), antioksydanter (så som ascorbinsyre), farvestoffer, aromastoffer og/eller søtningsmidler (så som sukrose, sakkarin eller aspartam).

Oljebaserte suspensjoner kan formuleres ved å suspendere virkestoffet i ,en vegetabilsk olje (så som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosolje) eller i en mineralolje (så som flytende parafin). De oljebaserte suspensjoner kan også inneholde et fortykningsmiddel, så som bivoks, hård parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler av den ovenfor nevnte type og aromastoffer kan tilsettes for å gi et mer velsmakende preparat. Disse preparatene konserveres ved tilsetning av en antioksydant som f.eks. ascorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granulater egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, inneholder i alminnelighet virkestoffet sammen med et dispergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Hensiktsmessige dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er allerede nevnt ovenfor. Ytterligere hjelpestoffer så som søtningsmidler, aroma- og farvestoffer kan også inngå.

De farmasøytiske preparatene kan også ha form av olje-i-vann emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje som olivenolje eller jordnøttolje, eller en mineralolje, som for eksempel flytende parafin eller en blanding av disse. Hensiktsmessige emulgeringsmidler kan for eksempel være naturlig forekommende gummiarter, så som akasie eller tragant, naturlig forekommende fosfatider, så som soya, lecitin eller estere eller partielle estere av fettsyrer og heksitolanhydrider (for eksempel sorbitan-monooleat) og kondensasjonsprodukter av de nevnte partielle estere med etylenoksyd, så som polyoksyetylen-sorbitan-monooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings-midler, aromastoffer og konserveringsmidler.

Siruper og miksturer kan tilberedes med søtningsmidler som glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sukrose og kan også inneholde et lindrende middel, konserverende middel og smaksregulerende middel og/eller et farvestoff.

De farmasøytiske preparatene kan også være i form av en steril injiserbar vandig eller oljebasert suspensjon som kan tilberedes i henhold til kjente fremgangsmåter, ved å benytte ett eller flere av de ovenfor nevnte passende dispergerings-eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Et sterilt injiserbart preparat kan også være en steril injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ugiftig parenteralt akseptabelt fortynnings-eller oppløsningsmiddel, for eksempel en oppløsning i 1,3-butandiol.

Suppositoriepreparater kan fremstilles ved å blande virkestoffet med et passende ikke-irriterende hjelpestoff som er fast ved vanlig temperatur, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte og frigjøre medikamentet i rektum. Passende hjelpestoffer innbefatter for eksempel kakaosmør og polyetylen-glykoler.

Lokalt virkende formuleringer, så som kremer, salver, gel og vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner, kan i alminnelighet oppnås ved å blande virkestoffet med et konvensjonelt, lokalt akseptabelt bære- eller fortynningsmiddel ved å benytte velkjente fremgangsmåter. Lokalt anvendelige preparater beregnet for øyet vil i alminnelighet ha form av en salve, gel eller steril oppløsning tilsatt buffer til en oftalmologisk akseptabel pH, for eksempel pH 7,0-7,6.

Den mengde av virkestoff som benyttes sammen med ett eller flere hjelpestoffer for å danne en bestemt doseringsform, vil nødvendigvis avhenge av pasienten og av administrasjonsmåten. Et peroralt preparat for human bruk vil for eksempel kunne inneholde fra 0,5 mg til 2 g virkestoff sammen med en passende og hensiktsmessig mengde hjelpestoff som kan variere fra ca. 5 til ca. 98% av preparatets totalvekt. En doseringsenhet vil i alminnelighet inneholde ca. 1-500 mg virkestoff.

Passende ugiftige salter innbefatter for eksempel farmasøytisk akseptable salter så som alkalimetall (som kalium eller natrium), jordalkalimetall (som kalsium eller magnesium), ammonium og aluminiumsalter samt salter med organiske baser som fører til fysiologisk akseptable kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin og morfolin. For virkestoffer som er tilstrekkelig basiske (for-eksempel slike som inneholder en alkylamino- eller dialkylaminogruppe), kan dessuten passende ugiftige salter innbefatte farmasøytisk og fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, så som salter med hydrogenhalogenider, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre og maleinsyre.

Nitrometanderivatene med formel I er nye. En gruppe nye forbindelser av spesiell interesse omfatter forbindelser med formel III hvori X<1>er valgt fra halogen, (l-6C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (3-6C)alkenyloksy, hydroksy, cyano, hydroksy-(1-6C)alkyl, fluor-(1-4C)alkyl; X<2>er hydrogen eller en av X<1->betydningene; ogX<3>

er hydrogen eller en av substituentene på Q i henhold til den ovenfor angitte definisjon av forbindelsene med formel I, forutsatt at X<2>og X<3>ikke begge er hydrogen når X<1>er 4-fluro, 4-klor, 4-brom, 4-metyl eller 2-karboksy; samt ugiftige salter derav.

Foretrukne betydninger for X<1>inkluderer for eksempel halogen

og (l-6C)alkyl (spesielt fluor, klor og metyl). Foretrukne betydninger for X<2>er for eksempel hydrogen og (1-6C)alkyl (spesielt hydrogen og metyl). Foretrukne betydninger for X<3>er for eksempel hydrogen, halogen og (1-6C)alkyl (spesielt hydrogen, fluor, klor og metyl).

Nye forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i de senere følgende eksempler, og av disse er forbindelsene i Eksempel 1, 2, 6, 7, 9, 19, 20, 30, 46 og 50,

av spesiell interesse.

De nye forbindelsene med formel I kan oppnås etter organisk/kjemiske standardmetoder for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser, for eksempel etter én eller flere av de fremgangsmåter som er omtalt av Zeilstra et al., i Ree. Trav. Chim. Pays Bas 1974, 93_, 11-14. Slike fremgangsmåter utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen, og de er illustrert gjennom de etterfølgende fremgangsmåter, hvor Q og de eventuelle substituenter på Q har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger. (a) Omsetning av et alkalimetallsulfinat (IV) med formel Q.S02~M<+>, hvor M<+>er et alkalimetall-kation, så som natrium eller kalium, med nitrometan og jod i nærvær av et alkalimetall-(1-6C)alkoksyd, så som kalium-t-butoksyd eller natriummetoksyd.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet

polart oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid (som foretrekkes) eller N-metyl-2-pyrrolidon, ved en temperatur i området fra -3 0 til 2 0°C, hensiktsmessig ved ca. 0°C. Nitro-metanet anvendes i alminnelighet i overskudd.

Alkalimetallsulfinatene kan oppnås fra de korresponderende sulfinsyrer med formel Q.S02H, ved omsetning med det passende alkalimetallhydroksyd eller (1-6C)alkoksyd, så som natrium-eller kaliummetoksyd eller -etoksyd. Sulfinsyrene kan selv oppnås fra de korresponderende sulfonylklorider med formel Q.S02C1, ved konvensjonell reduksjon med natriumsulfitt eller sinkstøv og vann. Sulfonylkloridene kan i alminnelighet oppnås ved sulfonering av en passende forbindelse med formel Q.H for å gi sulfonsyren med formel Q.SO3H, som så omdannes til sulfonyl-kloridet, for eksempel ved omsetning med fosforpentaklorid. (b) Oksydering av en tioeter (VII) med formel Q.S.CH2.NO2.

Egnede oksydasjonsmidler innbefatter slike som er kjent på området for omdannelse av tiogrupper til sulfonylgrupper og kan benyttes i nærvær av andre følsomme funksjonelle grupper som kan forekomme som substituenter på Q. Således kan for eksempel hydrogenperoksyd, en organisk persyre (så som perbenzosyre) eller blytetraacetat benyttes. Alternativt, kan et alkalimetall-perjodat (så som natriummetaperjodat), persulfat (så som kalium-monopersulfat) eller permanganat (så som kaliumpermanganat) eller oksygengass, i nærvær av en passende katalysator så som platina, benyttes. Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et konvensjonelt oppløsnings- eller fortynningsmiddel egnet for slike oksydasjoner, for eksempel i eddik- eller propionsyre og ved en temperatur på for eksempel 0-80°C.

I visse tilfeller kan det korresponderende sulfoksyd-derivat av tioeteren VII dannes som et isolerbart mellomprodukt (VII A) med formel Q.S0.CH2.N02• Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen innbefatter også oksydasjonen av et slikt sulfoksyd-mellomprodukt til et sulfon med formel I, for eksempel ved omsetning med et alkalimetallpermagnanat (så som kaliumpermanganat) i et egnet oppløsningsmiddel så som eddiksyre og ved en temperatur på for eksempel 20-80°C.

Utgangs-tioeterne med formel VII kan oppnås i henhold til konvensjonelle organisk/kjemiske fremgangsmåter, for eksempel fra et kalium- eller natriumsalt av den korresponderende tiofenol (VIII) med formel Q.SH, ved omdannelse til den tilsvarende tioeddiksyre (IX) med formel Q.S.CH2C02H (eller en (1-4C)alkylester derav, så som en metyl- eller etylester), ved omsetning med klor- eller bromeddiksyre (eller en (1-4C)alkyl-ester derav) i nærvær av en egnet base. Syren IX (eller en (1- 4C)alkylester derav) omsettes deretter med et (1-5C)alkylnitrat og et alkalimetall-(1-6C)alkan, for eksempel propylnitrat og butyllitium, under lignende betingelser som o<y>enfor benyttet for prosess (b), for å gi alkalimetallsaltet av den korresponderende 2-nitroeddiksyre (XI) med formel Q.S.CH(N02).C02H (eller av (1-4C)alkylesteren derav). Syrene med formel IX er ustabile og dekarboksyleres lett, og surgjøring av alkalimetallsaltet av en syre med formel XI gjør isolering av en tioeter med formel VII mulig. En ester av en syre med formel XI kan hydrolyseres, for eksempel ved bruk av en vandig base, til syren med formel XI, og deretter surgjøres for å danne en tioeter med formel VII. Esterne av syrene XI kan også lett oppnås ved å omsette det passende (1-4C)alkylnitroacetat med det nødvendige sulfenylklorid (formel VIII, H erstattet med klor) i nærvær av en base som kaliumfluorid. (c) En forbindelse med formel I hvor Q er fenyl med en (2-4C)alkanoylsubstituent kan fremstilles ved avblokkering av en forbindelse med formel I hvor (2-4C)alkanoyl er beskyttet som et acetalderivat, ved omsetning med en syre.

I forbindelsene I kan Q ha et stort utvalg av reaktive substituenter. Det kan derfor være nødvendig å beskytte én eller flere slike reaktive substituenter med passende beskyttelsesgrupper på et eller annet trinn før en av de ovennevnte prosesser (a)-(c) og deretter fjerne beskyttelsesgruppen i et avsluttende trinn. Således kan for eksempel en hydroksy-substituent beskyttes ved bruk av en acyl (så som acetyl eller benzoyl), t-butyl, allyl eller benzyl-beskyttelsesgruppe; en aminosubstituent beskyttes ved for eksempel å benytte en acyl (så som acetyl eller benzoyl) beskyttelsesgruppe; en ketogruppe beskyttes som ketalet (for eksempel som dens ketal med 1,2-etandiol) og en karboksysubstituent beskyttes, for eksempel i form av dens (l-4C)alkyl (spesielt metyl, etyl eller t-butyl) eller benzylester. Passende beskyttelsesgrupper og nødvendige metoder for beskyttelsen og avblokkeringen av reaktive substituenter er utførlig beskrevet i organisk/kjemiske standardverker. Oppfinnelsen innbefatter utvikling av en av prosessene (a), (b) eller (c) for fremstilling av en ny forbindelse med formel I, i henhold til den ovenfor angitte definisjon, som karakteriseres ved bruk av et utgangsmateriale med formel henholdsvis IV, V eller VII, hvor én eller flere eventuelt forekommende reaktive substituenter på Q (så som hydroksy-, amino-, keto- eller karboksygrupper) er beskyttet med passende beskyttelsesgrupper, og ved at passende fjerning av beskyttelsesgruppen foretas som et avsluttende trinn.

Mange av substituentene på Q vil dessuten kunne oppnås fra andre substituenter i forbindelser med formel I som selv først er oppnådd etter prosess (a), (b) eller (c), ved å benytte velkjent teknikk for omdannelse av funksjonelle grupper. Eksempler på slike omdannelser er: (1) Reaksjon av en aminogruppe med et acyleringsmiddel, så som et alkansyreklorid, blandet alkansyreanhydrid eller et alkyl-eller benzylklorformiat, i nærvær av en base så som trietylamin, ved romtemperatur; (2) hydrolyse av en alkanoylaminogruppe ved omsetning med en sterk syre eller base i et egnet oppløsningsmiddel, så som en (1-4C)alkanol, ved en temperatur i området 35-80°C; (3) kondensasjon av en karboksygruppe (eller det tilsvarende karbonylklorid eller bromid) med en passende alkanol, benzyl-alkohol eller amin i nærvær av et passende kondensasjonsmiddel (det vil i alminnelighet si i nærvær av et karbodiimid når det benyttes en fri karboksygruppe og i nærvær av en base så som trietylamin når det benyttes et karbonylklorid eller -bromid), ved romtemperatur; (4) omsetning av en brom- eller jodgruppe med et litieringsmiddel, så som butyllitium, og påfølgende reaksjon med karbondioksyd ved en temperatur i området fra -70 til 0°C;

(5) reduksjon av en formamidogruppe til en metylaminogruppe

ved å benytte et passende reduksjonsmiddel (så som boran, hensiktsmessig som et kompleks med metylsulfid) ved en temperatur i området 0-25°C;

(6) reduksjon av en karboksygruppe til en hydroksymetylgruppe ved å benytte et passende reduksjonsmiddel (så som boran, hensiktsmessig som et kompleks med metylsulfid) ved en temperatur i området 10-40°C; (7) dehydrering av en karbamoylgruppe til en cyanogruppe ved å benytte et passende dehydreringsmiddel (så som fosforylklorid) ved en temperatur i området 60-110°C; (8) oksydasjon av en alkyltiogruppe til en alkylsulfinyl-og/eller alkylsulfonylgruppe, og av en alkylsulfinylgruppe til en alkylsulfonylgruppe, ved å benytte et passende oksydasjonsmiddel (så som kalium-monopersulfat for å omdanne en alkyltio til en alkylsulfinylgruppe, eller kaliumpermanganat for å omdanne alkyltio eller alkylsulfinyl til en alkylsulfonylgruppe), ved å benytte lignende betingelser som angitt ovenfor for prosess (c); (9) oksydasjon av en hydroksyalkylgruppe til en korresponderende ketogruppe, ved bruk av et passende oksydasjonsmiddel (så som pyridiniumklorkromat) ved romtemperatur; og (10) reduktiv alkylering av en aminogruppe til en korresponderende alkylamino- eller dialkylaminogruppe, ved reaksjon med den passende alkansyre og med natriumborhydrid, ved en temperatur i området 20-80°C.

Storparten av disse omdannelsene er illustrert i eksemplene og inngår som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Etter dette kan en forbindelse med formel I, når det er behov for et ugiftig salt, omsettes med en passende base som har et ugiftig kation, og, når Q inneholder en passende basisk gruppe (så som alkylamino eller dialkylamino), kan et ugiftig syreaddisjonssalt fremstilles ved omsetning med en passende syre som har et ugiftig anion.

Som nevnt tidligere kan forbindelsene med formel I hemme enzymet aldose-reduktase. Forbindelsene har derfor betydning ved behandling av sykdommer eller tilstander forårsaket av overskudd av produkter som f.eks. sorbitol, dannet i kroppen ved prosesser som katalyseres av aldose-reduktase.

Forbindelsenes evne til å hemme aldose-reduktase in vivo kan demonstreres gjennom følgende standardtest. Rotter gjøres diabetiske (hvilket gir seg utslag i forekomst av alvorlig glykosuri) ved dosering med Streptozotocin. Dyrene doseres deretter daglig med testforbindelsen i ett, to eller fem døgn. Dyrene avlives deretter 2-6 timer etter den siste dose og øyelinsene og/eller isjiasnervene tas ut. Etter en standardisert opparbeidningsteknikk bestemmes sorbitolnivået i hvert vev ved gasskromatografi etter omdannelse til poly-trimetylsilyl-derivatene. Hemming av aldose-reduktase in vivo fastslås deretter ved å sammenligne sorbitolnivåene i vev fra doserte grupper av diabetiske rotter med verdiene for udoserte grupper av diabetiske rotter og med en udosert, normal rottegruppe.

Evnen til å inhibere enzymet aldose-reduktase kan også demonstreres in vitro. Herunder isoleres delvis renset aldose-reduktase fra storfelinser på kjent måte. Den prosentuelle hemming av dette enzyms evne til in vitro å katalysere reduksjonen av aldoser til polyhydrerte alkoholer, og spesielt til å redusere glukose til sorbitol, forårsaket av en test-forbindelse, bestemmes deretter ved å benytte spektrofotometriske standardmetoder.

For å illustrere de aldose-reduktase-hemmende egenskaper

av forbindelser med formel I, kan det nevnes at forbindelsen fra Eksempel 1 hadde en IC50-verdi på 3,2 x 10"<7>M i den ovnenevnte in vitro test. Selv om aktiviteten av de individuelle forbindelser med formel I, nødvendigvis må variere noe med den kjemiske struktur, oppviser forbindelser med formel I i alminnelighet en signifikant hemming i den ovenfor omtalte in vivo test ved en dose (i alminnelighet p.o.) på 100 mg/kg eller betydelig mindre, uten tegn på toksisitet, og har en ICsø-verdi i den ovennevnte in vitro test på 10~<5>M eller betydelig mindre.

Forbindelsene med formel I vil primært bli gitt systemisk (generelt gjennom munnen) til et varmblodig dyr for å frembringe en terapeutisk eller profylaktisk effekt mediert ved hemming av enzymet aldose-reduktase, for eksempel gjennom en daglig dose i området fra 1 til 40 mg/kg. Ved human anvendelse vil det bli gitt en total daglig dose i området 15-800 mg per person, eventuelt gitt i avdelte doser.

Den nøyaktige mengde av midlet vil naturligvis kunne variere noe, for eksempel med pasientens alder og kjønn og med graden av pasientens lidelse.

Forbindelsene med formel I kan også gis lokalt, for eksempel ved lokal administrasjon direkte på vevet eller organet hvor det er behov for hemming av enzymet, for eksempel ved lokal administrasjon på øyet. Den nøyaktige mengde av forbindelse vil selvsagt avhenge av den anvendte formulering. Når det for eksempel gis en oppløsning, vil forbindelsen i alminnelighet bli benyttet i en konsnetrasjon på opp til 0,01 vektprosent. Tilsvarende, vil det ved administrasjon av en salve bli benyttet en konsentrasjon på opp til 2 vektprosent. Lokalt anvendelige preparater av forbindelser med formel I kan tilføres til øyet til et dyr, for eksempel et behandlings-trengende menneske eller hund, og/eller for å hindre diabetiske katarakter eller retinopati, på konvensjonell måte, for eksempel ved bruk av øyedråper eller øyevask.

Forbindelsene kan også inneholde ett eller flere andre midler som er kjent for å ha effekt ved behandling av diabetes eller galaktosemi, for eksempel et hypoglykemisk middel så som tolbutamid, klorpropamid eller glibenklamid.

I de etterfølgende eksempler er om intet annet er angitt: (i) alle inndampninger foretatt ved rotasjonsfordampning i vakuum; (ii) alle operasjoner foretatt ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C; (iii) renheten av kjemiske produkter bestemt ved kjerne-magnetisk resonansspektroskopi, tynnskiktkromatografisk analyse og/eller mikroanalyse; (iv) "mmol" står for millimolare ekvivalenter; (v) petroleter (kp. 60-80°C) er omtalt som petroleter 60-80; (vi) utbytter bare ment som illustrasjon som ikke nødvendig-vis angir det maksimalt oppnåelige; og (vii) middels trykk væskekromatografi (MPLC) foretatt på silika (Merck Art. 9385 fra E. Merck & Co., Darmstadt, Vest-Tyskland).

Eksempel 1

Til en oppløsning av kalium t-butoksyd (6,27 g, 55,8 mmol)

i N,N-dimetylformamid (DMF; 250 ml), avkjølt til 0°C i et isbad, ble det dråpevis under omrøring tilsatt nitrometan (6,72 ml, 124 mmol). Etter fullført tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter til ved 0°C. Naftalen-l-sulfinsyre-natriumsalt (12 g, 56 mmol) ble deretter tilsatt omgående etterfulgt av jod (7,2 g, 28,3 mmol). Blandingen ble omrørt over natten og fikk anta romtemperatur. En konsentrert oppløsning av vandig natriumsulfitt ble tilsatt for delvis å avfarve blandingen, som deretter ble helt over i vann (1 liter) og surgjort med 2M saltsyre. Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, saltvann og tørket (MgSC^). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, hvorpå den resulterende gule væske ble renset ved middels trykk væskekromatografi (MPLC) på silika under eluering med etylacetat-heksan (1:10 volumdeler, gradvis økende til 1:5 volumdeler). Det ble således oppnådd (1-naftylsulfonyl)nitrometan som en farveløs olje som krystalliserte fra eter for å gi et faststoff (1,85 g), smp. 99-101°C.

Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

Til en kraftig omrørt oppløsning av natriumbikarbonat

(8,4 g, 100 mmol) og vannfri natriumsulfitt (12 g, 95 mmol) i vann (50 ml) ved 70-80°C, ble det porsjonsvis under kraftig omrøring tilsatt naftalen-l-sulfonylklorid (11,5 g, 50 mmol). Temperaturen ble holdt ved 70-80°C med periodevis oppvarming. Etter fullført tilsetning ble blandingen oppvarmet og omrørt ved 70-80°C i ytterligere 1 time. Blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur i løpet av 4 timer, hvorpå den ble surgjort med 2M saltsyre. Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, lufttørket og deretter omkrystallisert fra vandig etanol for å gi naftalen-l-sulfinsyre som et faststoff (6,0 g), smp. 86-87°C.

Syren ble omdannet til natriumsaltet ved tilsetning til en oppløsning av natriummetoksyd (1 ekvivalent) i metanol og inndampning av den resulterende oppløsning. Natriumsaltet ble benyttet uten videre rensing eller karakterisering.

Eksempel 2

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 1 ble det oppnådd (2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp.92-93°C (omkrystallisert fra etylacetat/heksan). Sulfinsyre-natriumsaltet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd analogt med utgangsmaterialet for Eksempel 1 ved å gå ut fra 2,4,6-trimetylbenzensulfonylklorid.

Eksempel 3

Nitrometan (12,0 g, 100 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av kalium t-butoksyd (20 g, 178 mmol) i tørr DMF (200 ml), hvorunder temperaturen ble holdt på 0-5°C ved utvendig kjøling. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 30 minutter ved 0-5°C. Natrium 4-jodbenzensulfinat (29,0 g, 100 mmol) og deretter jod (22,8 g, 90 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter helt over i vann (3 liter). En konsentrert oppløsning av natriumsulfitt ble tilsatt for delvis å avfarve reaksjonsblandingen, som deretter ble surgjort med 2M saltsyre. Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter omkrystallisert 4 ganger fra etanol for å gi (4-jodfenylsulfonyl)nitrometan som et krystallinsk faststoff (0,8 g), smp. 177-179°C,

mikroanalyse, C7HgIN04S

funnet: C, 25,56; H, 1,83; N, 4,18%

beregnet: C, 25,70; H, 1,85; N, 4,30%

Utgangs-sulfinatsaltet ble oppnådd som følger: 4-jodbenzensulfonylklorid (30,2 g, 100 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en kraftig omrørt oppløsning av natriumbikarbonat (16,8 g, 200 mmol) og vannfri natriumsulfitt (24 g, 190 mmol) i vann (100 ml) ved 70-80°C. Temperaturen ble holdt ved 70-80°C ved periodevis oppvarming. Etter fullført tilsetning ble blandingen oppvarmet og omrørt ved 70-80°C i ytterligere 1

time. Blandingen ble så filtrert og filtratet fikk avkjøles til ca. 40°C. Det resulterende faststoff som krystalliserte fra oppløsningen, ble frafiltrert, vasket med iskaldt vann og tørket i vakuum i 4 8 timer over natriumhydroksyd og kalsiumklorid

for å gi natrium 4-jodbenzensulfinat, smp. >350°C, som ble benyttet uten videre rensing eller karakterisering.

Eksempel 4- 12

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet for (4-jodfenylsulfonyl)nitrometan i Eksempel 3, ble følgende forbindelser med formel I oppnådd i utbytter på 1-30% og med tilfredsstillende elementanalyser og NMR-spektra:

De nødvendige natriumsulfinatsalter med formel IV ble generelt fremstillet analogt med fremgangsmåten beskrevet for natrium 4-jodbenzensulfinat i Eksempel 3 og oppnådd som faststoff med høyt smeltepunkt, og ble benyttet uten fullstendig karakterisering. Sulfinat-utgangsmaterialene for Eksemplene 8 og 9 ble imidlertid fremstillet ved at sulfitt-reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet fordampet. Den resulterende sulfinsyre ble deretter omdannet til natrium saltet ved behandling med en ekvivalent mengde metanolisk natriummetoksyd og påfølgende fordampning av metanolen.

De nødvendige utgangs-sulfonylklorider var enten kommersielt tilgjengelige, eller de ble fremstillet etter velkjente standardmetoder, for eksempel ved klorsulfonering av den passende forbindelse med formel Q-H ved å benytte en fremgangsmåte basert på beskrivelsen i Organic Synthesis, Collected Volume 1, s. 85, eller ved omsetning av det passende diazonium-salt med svoveldioksyd på basis av en fremgangsmåte beskrevet i OrganicSynthesis, Volume 60, s. 121. Sulfonylkloridene fra Eksempel 11 og 12 ble oppnådd ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Helvetica Chimica Acta, 1956, 29, 1579-1586.

Eksempel 13

En oppløsning av kaliumperoksymonosulfat ["Oxone" (varemerke) ; 38,7 g, 63 mmol] i vann (100 ml) ble som én porsjon tilsatt til en kraftig omrørt oppløsning av (4-t-butylfenyltio)-nitrometan (A) (4,76 g, 21,9 mmol) i metanol (90 ml). Det oppsto et kremgult bunnfall. Blandingen ble omrørt over natten. Vann (200 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Det gjenværende gule faststoff ble omkrystallisert fra cykloheksan for å gi (4-t-butylfenylsulfonyl)nitrometan som et farveløst faststoff (3,34 g), smp. 90-91°C,

mikroanalyse, C11Hi5N04S:

funnet: C, 51,4; H, 5,9; N, 5,4%

beregnet: C, 51,4; H, 5,9; N, 5,4%.

Utgangsmaterialet (A) ble oppnådd som følger:

(i) Natriumkloracetat (6,29 g, 54 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av 4-t-butylbenzentiol (9,0 g, 54 mmol) i en 30% (vekt/volum) oppløsning av natriumhydroksyd (10,8 ml, 81 mmol) under omrøring ved 80°C. Etter fullført tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved 80°C, hvorunder et tykt hvitt bunnfall oppsto. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann (2 00 ml) og surgjort til pH 2 ved tilsetning av 2M saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble ekstrahert med en 10% (vekt/volum) vandig oppløsning av kaliumkarbonat. De vandige ekstraktene ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av 2M saltsyre og igjen ekstrahert med etylacetat. Disse samlede ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi 2-(4-t-butylfenyltio)eddiksyre (B) som en halmfarvet olje (9,07 g); som hadde et tilfredsstillende NMR-spektrum.

(ii) En 1,6M oppløsning av butyllitium i heksan (51,25 ml,

82 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av B (9,07 g, 40,5 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (150 ml) holdt ved

-40°C under argonatomsfære. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 1 time ved -5°C. Propylnitrat (12,92 g, 12 3 mmol) ble dråpevis tilsatt til den omrørte blandingen ved -5°C, som deretter ble omrørt i ytterligere 2 timer, mens temperaturen hele tiden ble holdt lavere enn 0°C. Blandingen [inneholdende dilitiumsalt av 2-(4-t-butylfenyltio)-2-nitroeddiksyre] ble deretter surgjort til pH 2 ved tilsetning av 2M saltsyre. Blandingen fikk stå i 30 minutter ved romtemperatur, hvoretter utvikling av karbondioksyd [oppnådd fra dekarboksylering av 2-(4-t-butylfenyltio)-2-nitroeddiksyre] hadde opphørt. Vann (300 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble suksessivt vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og saltvann, og deretter tørket (MgS04), hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Den gjenværende olje ble renset ved kromatografi på silika under eluering med (3:20 volumdeler) etylacetat/heksan for å gi (4-t-butylfenyltio)-nitrometan (A) som en orange olje (4,76 g), NMR-spektrum (200 MHz, d6DMS0): 1,27 (s, 9H), 6,02 (s, 2H), 7,42 (s, 4H).

Eksempel 14- 16

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 13 men gå ut fra den passende tioeter med formel VII, ble følgende forbindelser oppnådd: ( Eksempel 14): (3-metoksyfenylsulfonyl)nitrometan, som et faststoff, smp. 57-58°C; [renset ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (1:10 volumdeler)];

mikroanalyse C3H9NO5S:

funnet: C, 42,1; H, 4,0; N, 5,95

beregnet: C, 41,6; H, 3,9; N, 6,1%, i 77%^utbytte, ved å gå

ut fra (3-metoksyfenyltio)nitrometan [som selv ble isolert som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum (90 MHz, CDC13): 3,79 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,74-7,34 (m, 4 aromatisk H), etter rensing ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (1:5 volumdeler)]; iEksempel 15): (3-trifluormetylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 96-97°C;

mikroanalyse, C8H6F3N04S:

funnet: C, 36,1; H, 2,3; N, 4,9%

beregnet: C, 35,7; H, 2,2; N, 5,2%

(renset ved sublimasjon), i 42% utbytte, ved å gå ut fra (3-trifluormetylfenyltio)nitrometan [som selv var isolert som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 5,49 (s, 2H), 7,46-7,83 (m, 4 aromatisk H), etter rensing ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (7:3 volumdeler)]; og ( Eksempel 16): (2-naftylsulfonyl)nitrometan, som et faststoff, smp. 106-107°C;

mikroanalyse, C1iHgNS04:

funnet: C, 52,9; H, 3,5; N, 5,5%

beregnet: C, 52,6; H, 3,6; N, 5,6%; [renset ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (1:10 volumdeler)], i 14% utbytte, ved å

gå ut fra (2-naftyltio)nitrometan [som selv var isolert som en olje etter rensing ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (1:5 volumdeler)].

Utgangs-tioeterne med formel VII ble oppnådd analogt med Eksempel 13, dvs. ved nitrering av en tioeddiksyre med formel

IX og påfølgende syre-katalysert dekarboksylering av nitroeddik-syren med formel XI. Tioeddiksyrene med formel IX ble selv oppnådd analogt med beskrivelsen i Eksempel 13, dvs. ved omsetning av det passende tiol VIII med natriumkloracetat og natriumhydroksyd. Generelt ble utgangsmaterialene ikkekarakterisert.

Eksempel 17

En oppløsning av kaliumpermanganat (1,68 g, 10,6 mmol) i vann (56 ml) ble som én porsjon tilsatt til en oppløsning av (2,4,5-triklorfenyltio)nitrometan (2,45 g, 9 mmol) i eddiksyre (50 ml) ved 2 0°C og blandingen omgående avkjølt i et isbad.

Blandingen ble omrørt i 10 minutter, fortynnet med vann

(100 ml), avfarvet med natriumsulfittoppløsning og ekstrahert med etylacetat (2x 75 ml). Ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSC>4) og inndampet. Residuet ble utgnidd med heksan og det resulterende faststoff frafiltrert. Det ble renset ved MPLC under eluering med etylacetat/heksan (1:5 volumdeler). Det ble således oppnådd (2,4,5-triklorfenylsulfonyl)nitrometan som et farveløst faststoff (0,8 g), smp. 122-123°C;

mikronalayse, C7H4CI3NO4S:

funnet: C, 28,0; H, 1,4; N, 4,9%

beregnet: C, 27,6; H, 1,3; N, 4,6%.

Utgangs-tioeteren ble selv oppnådd som en olje, NMR

(200 MHz, CDCI3)): 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,43 (s, 2H)

[etter rensing ved MPLC under bruk av etylacetat/heksan 1:5 volumdeler)], ved å gå ut fra 2,4,5-triklorfenyltioeddiksyre, som selv ble oppnådd som et faststoff, smp. 111-112°C (omkrystallisert fra etylacetat/heksan) ved å gå ut fra 2,4,5-triklor-benzentiol etter fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i Eksempel 13.

Eksempel 18- 19

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 17 bortsett fra at oksydasjonen ble utført ved 50°C

i 3 timer, ble følgende forbindelser oppnådd:

( Eksempel 18): [4-(4-klorfenyl)fenylsulfonyl]nitrometan, som et faststoff, smp. 175-176°C (etter utgnidning med heksan) i 84% utbytte, ved å gå ut fra [4-(4-klorfenyl)fenyltio]nitrometan [selv oppnådd som et faststoff med tilfredsstillende mikronalayse og NMR-spektrum (200 MHz/CDCl3): 5,49 (d, 2H), 7,38-7,63 (m,

8H) etter rensing ved MPLC under bruk av diklormetan/heksan (7:3 volumdeler)]; og

( Eksempel 19): (2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan, som et faststoff, smp. 70-71°C [etter rensing med MPLC under bruk av etylacetat/heksan (1:10 volumdeler)] i 44% utbytte, ved å gå ut fra (2,6-dimetylfenyltio)nitrometan [selv oppnådd som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 2,52 (s, 6H) , 5,25 (s, 2H) , 7,10-7,26 (m, 3H), etter rensing ved MPLC under bruk av etylacetat/heksan (1:5 volumdeler)].

De nødvendige tioetere med formel VII ble oppnådd fra de korresponderende tioeddiksyrer med formel IX og tioler med formel VIII analogt med fremgangsmåtene i Eksempel 13. Tioeddiksyrene med formel IX ble isolert som faststoffer med tilfredsstillende NMR-spektra og ble ellers ikke ytterligerekarakterisert.

Eksempel 20

En nylig fremstillet oppløsning av kaliumpermanganat i

vann (58,67 ml av en 3% vekt/volum oppløsning, 11,14 mmol) ble som én porsjon tilsatt til en omrørt oppløsning av (4-klor-2t5-dimetylfenylsulfinyl)nitrometan (2,0 g, 9,28 mmol) i eddiksyre (75 ml). Blandingen ble omrørt ved 50°C i 3 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. En mettet oppløsning av natriumsulfitt ble dråpevis tilsatt for delvis å avfarve reaksjonsblandingen, som deretter ble helt over i vann (350 ml)

og ekstrahert tre ganger med eter. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi en olje (2,0 g). Oljen ble renset ved MPLC under eluering med diklormetan for å gi (4-klor-2,5-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff (1,47 g, 60% utbytte), smp. 113-114°C (etter utgnidning av faststoffet med heksan);

mikroanalyse, C9H10<C>INO4S:

funnet: C, 41,1; H, 3,8; N, 5,2%

beregnet: C, 41,0; H, 3,8; N, 5,3%.

Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

En oppløsning av kalium-peroksymonosulfat ("Oxone"

varemerke, 29,7 g, 48,3 mmol) i vann (70 ml) ble som én porsjon tilsatt til en kraftig omrørt oppløsning av (4-klor-2,5-dimetylfenyltio)nitrometan (A) (3,7 g, 18,5 mmol) i metanol (60 ml). Det inntrådte en eksoterm reaksjon som ble moderert ved å anbringe reaksjonskolben i et vannbad holdt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter fortynnet med vann (500 ml). Den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (inntil vaskevæskene var nøytrale) og deretter med saltvann og tørket (MgS04). Fordampning av oppløsningsmidlet ga

(4-klor-2,5-dimetylfenylsulfinyl)nitrometan som et blekgult faststoff (2,95 g, 64% utbytte), smp. 124-125°C (etter omkrystallisasjon fra heksan/etylacetat);

mikroanalyse, CgHioclN03s:

funnet: C, 43,6; H, 4,1; N, 5,5%

beregnet: C, 43,6; H, 4,1; N, 5,7%

Tioeteren (A) ble oppnådd som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MH2/CDCI3): 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,37

(s, 2H) , 7,26 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) fra (4-klor-2,5-diroetyl-fenyltio)eddiksyre som selv ble oppnådd fra 4-klor-2,5-dimetyl-benzentiol, i begge tilfeller analogt med fremgangsmåtene beskrevet i Eksempel 13.

Eksempel 21

4-fluor-3,5-dimetylbenzensulfonylklorid (5,56 g, 25 mmol)

ble porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av vannfri natrium-sulf itt (6,0 g, 47,6 mmol) og natriumbikarbonat (4,2 g,

50 mmol) i vann (25 ml) ved 70°C under kraftig omrøring. Etter fullført tilsetning ble blandingen oppvarmet og omrørt ved 70°C

i 2 timer til og fikk så avkjøles. Faststoffet som utkrystal-liserte fra oppløsningen ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i et minimum vann og surgjort til pH 1 med 2M saltsyre. Det resulterende bunnfall ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml)

og ekstraktene kombinert og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fordampet. Det faste residuum ble utgnidd med eter,

oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket i vakuum for å gi 4-fluor-3,5-dimetylbenzensulfinsyre (4,7 g). Syren ble omdannet direkte til natriumsaltet ved tilsetning til en oppløsning av natriummetoksyd (1 ekvivalent) i metanol og inndampning av oppløsningen.

Nitrometan (2,7 ml, 50 mmol) ble ved 0°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av kalium t-butoksyd (2,5 g, 22,3 mmol) i DMF (100 ml) under omrøring. Etter fullført tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter til ved 0°C. Den tidligere fremtilte prøve av 4-fluor-3,5-dimetylbenzensulfinat ble tilsatt som én porsjon, fulgt av jodid (2,88 g, 1,3 mmol). Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt i 3 timer. En konsentrert oppløsning av vandig natriumsulfitt ble tilsatt for å delvis å avfarve reaksjonsblandingen. Blandingen ble deretter helt over i vann (500 ml) og surgjort til pH 1 med 2M saltsyre. Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og oppløst i etylacetat (100 ml). Oppløsningen ble vasket med vann, deretter med saltvann, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet. Det oppnådde blekgule faststoff ble renset ved MPLC under eluering med etylacetat/heksan (1:10 volumdeler, gradvis økende til 1:5 volumdeler) for å gi (4-fluor-3,5-dimetylfenyl-sulf onyl) nitrometan som et farveløst faststoff (0,6 g), smp. 131-132°C (omkrystallisert fra etylacetat/heksan);

mikroanalyse, C9H10FNO4S:

funnet: C, 43,7; H, 4,1; N, 5,6%

beregnet: C, 43,7; H, 4,1; N, 5,7%

Eksempel 22- 25

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 21, men ved å gå ut fra det passende natriumsulfinat med formel IV (M=natrium), ble følgende forbindelser med formel I oppnådd i utbytter på 4-12%:

[* Renset ved MPLC ved bruk av diklormetan/heksan (1:1 volumdeler)]. ;Sulfinatene med formel IV kan oppnås analogt med fremgangsmåten i Eksempel 21, fra det passende sulfonylklorid som selv kan oppnås, for eksempel ved klorsulfonering av den passende forbindelse med formel Q.H. ;Eksempel 2 6 ;(4-acetamidofenylsulfonyl)nitrometan (oppnådd som beskrevet i J. Het. Chem., 1977, 14, 1415) (10,0 g, 38,8 mmol) ble som én porsjon tilsatt til en kokende blanding av konsentrert saltsyre (20 ml), vann (100 ml) og etanol (40 ml). Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling inntil det oppsto en klar oppløsning (ca. 20 minutter) og deretter i 5 minutter til. Den varme reaksjonsblandingen ble helt over i et overskudd av iskald mettet natriumbikarbonatoppløsning og deretter ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Det ble således oppnådd (4-aminofenylsulfonyl)nitrometan som et blekgult faststoff (5,2 g, 62% utbytte), smp. 132-133°C, ;mikroanalyse, C7H8N2O4S: ;funnet: C, 39,2; H, 3,8; N, 12,9% ;beregnet: C, 38,9; H, 3,7; N, 12,95%. ;Eksempel 27 ;(4-aminofenylsulfonyl)nitrometan (0,96 g, 4,44 mmol) ble suspendert i eter (50 ml). Eddiksyre-maursyreanhydrid (1,0 g, 11,36 mmol) ble dråpevis tilsatt og blandingen omrørt i 16 timer. Det hvite bunnfall ble frafiltrert og utgnidd med eter (50 ml). Det ble således oppnådd (4-formamidofenylsulfonyl)-nitrometan (0,98 g, 90% utbytte), smp. 192-193°C (etter omkrystallisasjon fra vandig metanol); ;mikroanalyse, C3H8N2O5S: ;funnet: C, 39,3; H, 3,1; N, 11,4% ;beregnet: C, 39,3; H, 3,3; N, 11,5%. ;Eksempel 28 ;(4-aminofenylsulfonyl)nitrometan (0,86 g, 4 mmol) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (20 ml) under argonatmosfære. Trietylamin (0,61 g,6mmol) ble tilsatt fulgt av benzoylklorid (0,62 g, 4,4 mmol). Blandingen ble så omrørt i 2 timer. Det utfelte trietylamin-hydroklorid ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum. Den oppnådde orange olje ble renset ved MPLC under eluering med diklormetan/etylacetat (9:1 ;volumdeler) for å gi (4-benzamidofenylsulfonyl)nitrometan (0,25 g, 20% utbytte) som et faststoff, smp. 21l-212°C; mikroanalyse, C14<H>12<N>205S: ;funnet: C, 52,3; H, 3,7; N, 8,4% ;beregnet: C, 52,5; H, 3,75; N, 8,75%. ;Eksempel 29- 31 ;Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som i Eksempel 13, men ved å gå ut fra den passende tioeter med formel VII, ble følgende forbindelser oppnådd. ;( Eksempel 29): ;(3-fluorfenylsulfonyl)nitrometan, som et faststoff, smp. 68-69°C; [renset Ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (1:10 volumdeler)]; ;mikroanalyse, C7H6FN04S ;funnet: C, 38,5; H, 2,76; N, 6,39% ;beregnet: C, 38,36; H, 2,8; N, 6,2%, i 12% utbytte, ved å gå ut fra (3-fluorfenyltio)nitrometan [selv oppnådd som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 5,48 (s, 2H), 7,0-7,43 (m, 4 aromatisk H), etter rensing ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (1:10 volumdeler)]; ;( Eksempel 30): ;(2-klor-3-metylfenylsulfonyl)nitrometan, som et faststoff, smp. 95-97°C; [renset ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (1:10 volumdeler)]; ;mikroanalyse, C8H8C1N04.I/4H2O, ;funnet: C, 38,0; H, 3,2; N, 5,1% ;beregnet: C, 37,8; H, 3,4; N, 5,5%, i 25% utbytte, ved å gå ut fra (2-klor-3-metylfenyltio)nitrometan [selv isolert som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum etter rensing ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (1:10 volumdeler)]; ;( Eksempel 31): [4-(N,N-dipropylsulfamoyl)fenylsulfonyl]nitrometan som et faststoff, smp. 103-104°C; [renset ved omkrystallisasjon ved bruk ev etylacetat/heksan]; ;mikroanalyse, C13<H>2o<N>2°6<s>2» ;funnet: C, 43,2; H, 5,6; N, 7,5% ;beregnet: C,42,9; H, 5,5; N, 7,7%, i 51% utbytte, ved å gå ut fra [4-(N,N-dipropylsulfamoyl)fenyltio]nitrometan[selv isolert som et faststoff med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, d6-DMS0): 0,7-0,9 (t, 6H), 1,35-1,6 (m, 6H), 2,95-3,1 (t, 4H), 6,25 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 4 aromatisk H), etter rensing ved MPLCved bruk av etylacetat/heksan (1:10 volumdeler) ] ; ;Eksempel 32 ;En 1.55M oppløsning av butyllitium (40 ml, 62 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av (4-bromfenyl-sulf onyl) nitrometan (A) (5,6 g, 20 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (250 ml) som ble holdt ved en temperatur på -65 til -70°C under argonatomsfære. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 20 minutter ved -70°C. Blandingen ble helt over i heksan som inneholdt fast karbondioksyd og fikk anta romtemperatur. Blandingen ble surgjort til pH 2 med 2M saltsyre, fikk stå i 1 time, og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Residuet ble utgnidd med eter og det resulterende farveløse faststoff oppsamlet ved filtrering. Således ble det oppnådd (4-karboksyfenylsulfonyl)nitrometan (80,28 g), smp. 213-215°C (omkrystallisert fra etylacetat/- heksan); ;mikroanalyse, C3H7NO5S: ;funnet: C, 39,5; H, 2,9; N, 5,5% ;beregnet: C, 39,2; H, 2,9; N, 5,7%. ;Utgangsmaterialet (A) ble selv oppnådd som et faststoff, smp. 163-164°C (omkrystallisert fra etylacetat/heksan) analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 fra natrium 4-brombenzensulfinat. ;Eksempel 33 ;Tionylklorid (0,33 ml, 4,5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av (4-karboksyfenylsulfonyl)nitrometan (1,0 g, 4 mmol) i metanol (12 ml) avkjølt i et is/salt-bad. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og opp-løsningsmidlet fordampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med diklormetan, gradvis økende til metanol/diklormetan (1:50 volumdeler), for å gi (4-metoksykarbonylfenylsulfonyl)-nitrometan (0,45 g), smp. 106-108°C; ;mikroanalyse, CgHgNOgS: ;funnet: C, 41,8; H, 3,5; N, 5,2% ;beregnet: C, 41,7; H, 3,5; N, 5,4%. ;Eksempel 34 ;Tionylklorid (10 ml, 13,7 mmol) ble tilsatt til (4-karboksyfenylsulfonyl)nitrometan (lg, 4 mmol) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter under omrøring. Oppløsningen ble inndampet og tilsatt toluen (10 ml). Oppløsningen ble inndampet og den gjenværende olje oppløst i kloroform (10 ml). Oppløsningen-ble avkjølt til 0°C. En oppløsning av dimetylamin ;i kloroform ble dråpevis tilsatt til den omrørte blandingen inntil det oppsto et overskudd av dimetylamin. Blandingen ble ;omrørt i15 minutter og inndampet. Residuet ble surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Det gjenværende blekgule faststoff ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi [4-(N,N-dimetylkarbamoylfenylsulfonyl)nitrometan (0,4 g), smp. 144-146°C; ;mikroanalyse, C10<H>12<N>2°5S: ;funnet: C, 44,0; H, 4,4; N, 10,1% ;beregnet: C, 44,1; H, 4,4; N, 10,3%. ;Eksempel 35 ;Boran-metylsulfid-kompleks (0,1 ml, 1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (4-karboksyfenylsulfonyl)nitrometan (0,25 g, l mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml), hvorpå blandingen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 2M saltsyre til pH 1 og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med metanol/diklormetan (1:50 volumdeler) for å gi (4-hydroksy-metylfenylsulfonyl)nitrometan (0,06 g), smp. 73-75°C; mikroanalyse, CgHgNOsS: ;funnet: C, 41,6; H, 3,9; N, 5,8% ;beregnet: C, 41,6; H, 3,9; N, 6,1%. ;Eksempel 36 ;(4-formamidofenylsulfonyl)nitrometan (1,70 g, 7,0 mmol) ;ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (5,0 ml) ved 0°C under argonatmosfære. Boran-metylsulfidkompleks (1,75 ml, 17,5 mmol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Blandingen ble forsiktig surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert tre ganger med eter. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og opp-løsningsmidlet fjernet ved fordampning. Det oppnådde gule faststoff ble renset ved MPLC under eluering med etylacetat/- heksan (1:1 volumdeler) for å gi [4-(N-metylaminofenylsulfonyl)]-nitrometan som effaststoff (0,43 g, 27% utbytte), smp. 123-124°C [omkrystallisert fra etylacetat/heksan (1:4 volumdeler)]; mikroanalyse, CgHio^c^S<:>;funnet: C, 41,8; H, 4,2; N, 11,8% ;beregnet: C, 41,7; H, 4,35; N, 12,1%. ;Eksempel 37 ;Natriumborhydrid (0,76 g, 20 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av (4-aminofenylsulfonyl)nitrometan (1,08 g, 5 mmol) i eddiksyre (20ml). Etter at den kraftige brusing hadde gitt seg, ble blandingen oppvarmet til 60°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Det krystallinske residuum ble renset ved MPLC under eluering med etylacetat/heksan (3:10 volumdeler) for å gi en olje. Oljen ble utgnidd med heksan, hvorpå det resulterende faststoff ble oppsamlet ved filtrering. Det ble således oppnådd [4-(N,N-dietylaminofenyl-sulf onyl)]nitrometan (0,37 g), smp. 102-103°C; ;mikroanalyse, C11<H>16<N>204S: ;funnet: C, 48,7; H, 5,9; N, 10,2% ;beregnet: C, 48,5; H, 5,9; N, 10,3%. ;Eksempel 38 ;(4-aminofenylsulfonyl)nitrometan (1,62 g, 7,5 mmol) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (35 ml) under argonatmosfære. Trietylamin (1,14 g, 11,25 mmol) ble tilsatt etterfulgt av ;butyrylklorid (0,88 g, 8,25 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer. Det utfelte trietylamin-hydroklorid ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum. Den oppnådde brune olje ble renset ved MPLC under eluering med diklormetan/metanol (99:1 volumdeler) for å gi (4-butyramidofenylsulfonyl)nitrometan (0,16 g, 7,5% utbytte) som et faststoff, smp. 155-156°C; mikroanalyse, C13H14N2<O>5<S:>;funnet: C, 45,8; H, 4,8; N, 9,6% ;beregnet: C, 46,1; H, 4,9; N, 9,8%. ;Eksempel 39 ;(4-karboksyfenylsulfonyl)nitrometan (1,7 g, 6,9 mmol) ble tilsatt til tionylklorid (17 ml) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Den resulterende gule oppløsningen ble inndampet og tilsatt tørr toluen (20 ml). Blandingen ble inndampet og den gjenværende olje oppløst i dioksan (4 ml). Oppløsningen ble langsomt tilsatt til iskald ammoniakkoppløsning (sp.v., 0,91 g/ml; 20 ml) under omrøring. ;Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 30 minutter ved 0°C. Blandingen ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fordampet. Det faste residuum ble renset ved MPLC under eluering med metanol/diklormetan (1:20 volumdeler, gradvis økende til 1:5 volumdeler) for å gi (4-karboksamidofenylsulfonyl)nitrometan (0,5 g), smp. 174-176°C; ;mikroanalyse, C8HgN205S: ;funnet: C, 39,5; H, 3,2; N, 11,0% ;beregnet: C, 39,3; H, 3,3; N, 11,5%. ;Eksempel 4 0 ;Fosforoksyklorid (5 ml) ble tilsatt til (4-karboksamido-fenylsulfonyl)nitrometan (0,75 g, 3 mmol) og den omrørte blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Blandingen fikk avkjøles og overskudd av fosforoksyklorid ble fjernet ved fordampning. Is ble tilsatt til residuet, hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi (4-cyanofenyl)sulfonyl)-nitrometan (0,5 g), smp.158-160°C (etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan); ;mikroanalyse, C8H6N204S: ;funnet: C, 42,5; H, 2,7; N, 11,9% ;beregnet: C, 42,5; H, 2,7; N, 12,4%. ;Eksempel 41 ;Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 21 ble det oppnådd (4-metyltiofenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp.98-100°C (etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan); ;mikroanalyse, CgHgJK^^: ;funnet: C, 39,3; H, 3,6; N, 5,5% ;beregnet: C, 38,9; H, 3,6; N, 5,7%, i 7% utbytte, ved å gå ut fra 4-metyltiobenzensulfinsyre [selv oppnådd som beskrevet i J. C. S. , 1948 , 604-605]. ;Eksempel 42 ;En oppløsning av kaliumperoksymonosulfat ["Oxone" varemerke) ; 4,17 g, 6,75 mmol] i vann (12,5 ml) ble tilsatt som én porsjon til en kraftig omrørt oppløsning av (4-hydroksyfenyl-tio) nitrometan (A) (850 mg, 4,58 mmol) i 1,2-dimetoksyetan ;(25 ml) og blandingen omrørt over natten. Blandingen ble ;tilsatt til vann (400 ml) og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Det gjenværende faststoff ble omkrystallisert fra kloroform for å gi (4-hydroksyfenylsulfonyl)nitrometan som et hvitt faststoff ;(373 mg), smp. 93-95°C; ;mikroanalyse, C7H7NO5S: ;funnet: C, 38,7; H, 3,2; N, 6,2% ;beregnet: C, 38,7; H, 3,2; N, 6,45%. ;Utgangsmaterialet (A) ble oppnådd som følger: ;En oppløsning av (4-hydroksyfenyltio)eddiksyre (oppnådd ;som beskrevet i Britisk patent 818783) (0,5 g, 2,72 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 1,6M oppløsning butyllitium i heksan ;(5,35 ml, 8,56 mmol) og vannfri tetrahydrofuran (20 ml), holdt ved -40°C til -45°C under argonatmosfære. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 1 time ved -40°C. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C, og ble deretter igjen avkjølt til -40°C. Iso-amylnitrat (1,08 g, 8,12 mmol) ble tilsatt som én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt, hvorpå temperaturen fikk stige til romtemperatur i løpet av natten. Blandingen ble surgjort til pH 2 med 1,6M saltsyre, og ble deretter omrørt i 1 time. Vann (250 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble filtrert gjennom et fase-separasjonspapir og oppløsningsmidlet fordampet. ;Residuet ble renset ved kromatografi på silika under eluering med metanol/diklormetan (1:100 volumdeler), for å gi (4-hydroksyfenyltio)nitrometan (A) som en olje som krystalliserte (61 mg), NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 5,35 (s, 2H), 6,8 (m, 2 aromatisk H), 7,42 (m, 2 aromatisk H). ;Eksempel 43 ;En oppløsning av kaliumpermanganat i vann (30 ml av en 3% vekt/volum oppløsning, 5,7 mmol) ble tilsatt som én porsjon til en omrørt oppløsning av (4-metyltiofenylsulfonyl)nitrometan (lg, 4 mmol) i eddiksyre (30 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, fortynnet med vann (100 ml) og avfarvet med natrium-sulf ittoppløsning. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, ;vasket med vann og lufttørket. Det ble således oppnådd (4-metylsulfonylfenylsulfonyl)nitrometan (0,76 g), smp. 220-221°C (etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan); ;mikroanalyse, C8H9N06S2: ;funnet: C, 34,4; H, 3,2; N, 4,8% ;beregnet: C, 34,4; H, 3,2; N, 5,0%. ;Eksempel 44 ;En oppløsning av kaliumperoksymonosulfat ["Oxone" (varemerke) ; 0,86 g, 1,4 mmol] i vann (10 ml) ble som én porsjon tilsatt til en kraftig omrørt oppløsning av (4-metyltiofenyl-sulf onyl) nitrometan (0,54 g, 1,18 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter fortynnet med vann. Det utfelte faststoff ble fra filtrert, vasket med vann og lufttørket. Det ble således oppnådd (4-metylsulfinylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff (0,24 g), smp. 145-146°C (etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan); ;mikroanalyse, C3H9NO5S2: ;funnet: C, 36,7; H, 3,4; N, 5,0% ;beregnet: C, 36,5; H, 3,4; N, 5,3%. ;Eksempel 45 ;Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 13 ble det oppnådd (3,4-metylendioksyfenylsulfonyl)-nitrometan som et faststoff, smp. 131-132°C [renset ved MPLC under bruk av etylacetat/heksan (1:10 volumdeler)]; mikroanalyse; CgHyNOgS: ;funnet: C, 39,2; H, 2,9; N, 5,7% ;beregnet: C, 39,2; H, 2,9; N, 5,7%, i 3,6% utbytte, ved å gå ut fra (3,4-metylendioksyfenyltio)nitrometan (A) [som selv ble isolert som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 6,2-7,1 (m, 3H), 6,0 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), etter rensing ved MPLC ved bruk av etylacetat/heksan (1:20 volumdeler) ] . ;Utgangs-tioeteren (A) ble selv oppnådd ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 13 fra 3,4-metylendioksyfenyltioeddiksyre, som ble oppnådd som følger: (i) Blytiocyanat (45 g, 139 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt oppløsning av klor (20,3 g, 290 mmol) i vannfri eddiksyre (600 ml) under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, hvorpå 1,2-metylendioksybenzen (35 g, 286 mmol) ble tilsatt som én porsjon. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter filtrert. Filtratet ble tilsatt til isvann (3,5 liter). Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i etylacetat og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi 3,4-metylendioksyfenyl-tiocyanat som en blekgrønn olje (40,3 g, 79% utbytte). Oljen stivnet og ble benyttet uten videre rensing eller karakterisering. (ii) Natriumborhydrid (8,4 g, 220 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt oppløsning av 3,4-metylendioksyfenyl-tiocyanat (35,9 g, 200 mmol) i etanol (1,06 liter) under argonatmosfære i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 10 minutter til, og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 10 minutter, hvorpå den ble avkjølt til romtemperatur. En oppløsning av natriumhydroksyd (13 g) i etanol (250 ml) ble tilsatt til den omrørte blandingen i løpet av 1 minutt, hvoretter natriumkloracetat (23,3 g, 200 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble ekstrahert med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Det vandige ekstrakt ble surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi 3,4-metylen-dioksyfenyltioeddiksyre som et farveløst faststoff (18 g, 42% utbytte), NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 3,57 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,7-7,1 (m, 3 aromatisk H), 9,81 (s, 1H). ;Eksempel 46 ;Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ;i Eksempel 20 bortsett fra at oksydasjonen ble utført ved romtemperatur i 5 minutter, ble det oppnådd (3-klor-2-metyl-fenylsulfonyl)-nitrometan som et faststoff, smp. 78-79°C, i 19% utbytte; ;mikroanalyse, C3H3CINO4S: ;funnet: C, 38,5; H, 3,2; N, 5,3% ;beregnet: C, 38,5; H, 3,2; N, 5,6%, ved å gå ut fra (3-klor-2-metylfenylsulfinyl)nitrometan, som selv ble oppnådd fra (3-klor-2-metylfenyltio)nitrometan (A) analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 20. ;Utgangs-tioeteren (A) ble oppnådd fra (3-klor-2-metyl-fenyl)tioeddiksyre, som selv ble oppnådd fra 3-klor-2-metyl-benzentiol, i begge tilfeller ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i Eksempel 13. ;Eksempel 47 ;Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ;i Eksempel 13 bortsett fra at oksydasjonen ble utført ved 60°C ;i 6 timer og l,2-dimetoksyetan ble benyttet i stedet for ;metanol, ble (4-fenoksyfenylsulfonyl)nitrometan oppnådd som et faststoff, smp. 118-120°C; ;mikroanalyse, C13H11N05S<:>;funnet: C, 53,4; H, 3,8; N, 4,7% ;beregnet: C, 53,2; H, 3,8; N, 4,8%, (renset ved omkrystallisasjon fra toluen); i 38% utbytte, ved å gå ut fra (4-fenoksyfenyltio)nitrometan (A) [selv isolert som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 5,38 (s, 2H), 6,93-7,33 (m, 9 aromatisk H), etter rensing ved hurtigkromatografi på silika (Merck Kieselgel Art. 9385) under bruk av eter/heksan (1:4 volumdeler)]: Utgangs-tioeteren (A) ble analogt med fremgangsmåten i Eksempel 13, oppnådd fra den korresponderende tioeddiksyre, som selv ble oppnådd som følger: 4-fenoksyanilin (30 g, 162 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt oppløsning av 98% vekt/volum svovelsyre (93 ml) i vann (480 ml). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter og deretter avkjølt til 0-5°C. En oppløsning av natriumnitritt (13,5 g, 196 mmol) i vann (60 ml) ble dråpevis tilsatt, hvorpå blandingen ble omrørt i 45 minutter ved 0°C. Overskudd av salpetersyrling ble destruert med sulfaminsyre. Oppløsningen ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-merkaptoeddiksyre (14,7 ml, 211 mmol), basisk kobberkarbonat (10,8 g, 49 mmol) og aceton (180 ml) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time ble etylacetat (2 00 ml) tilsatt og uløselig materiale frafiltrert. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble deretter ekstrahert med en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. De kombinerte vandige ekstraktene ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi (4-fenoksyfenyltioeddiksyre som en olje (12,3 g) med et tilfredsstillende NMR-spektrum ;(200 MHz, CDCI3) : 3,61 (s, 2H)., 6,93-7,46 (m, 9 aromatisk H) , etter rensing ved hurtigkromatografi (flash chromatography) på silika (Merck Kieselgel Art. 9385) under bruk av etylacetat/- diklormetan (1:1 volumdeler). ;Eksempel 48 ;Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ;i Eksempel 13 ble det oppnådd (4-metoksy-l-naftylsulfonyl)nitrometan som et hvitt faststoff, smp. 109-110°C (etter omkrystallisasjon fra metanol); ;mikroanalyse, C22<H>11NO5S: ;funnet: C, 51,1; H, 3,9; N, 4,9% ;beregnet: C, 51,3; H, 3,9; N, 5,0%,.i 21% utbytte, ved å gå ut fra (4-metoksy-l-naftyltio)nitrometan (selv isolert som en olje), ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 13 og gå ut fra 4-metoksy-l-naftyltioeddik-syre, selv oppnådd som folger: ;(i) En oppløsning av tiocyanogen (69,6 mmol) i metylacetat (150 ml) (oppnådd'som beskrevet av Y. Tamura et al. i Tetrahedron Letters, 1977, 4417) ble tilsatt til en oppløsning av 1-metoksynaftalen (10,92 g, 69,3 mmol) i metylacetat (80 ml) ved 0°C. Den resulterende gule oppløsningen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. En mettet oppløsning av natriumbikarbonat (100 ml) ble tilsatt, hvorpå blandingen ble filtrert gjennom kiselgur. Den organiske fase ble fraskilt og tørket (Na2SC>4) . Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi 4-metoksy-l-naftyl-tiocyanat (A) som et hvitt faststoff (7,5 g), smp. 100-102°C [etter omkrystallisasjon fra petroleter (kp. 80-100°C)]. (ii) Natriumborhydrid (1,7 g, 45 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av A (7,5 g, 34,9 mmol) i etanol (150 ml), hvorpå argon ble sendt gjennom blandingen. Den ble omrørt i 30 minutter og deretter oppvarmet til 80°C i 30 minutter. En oppløsning av kaliumhydroksyd (5,04 g, 90 mmol) i etanol (60 ml) og deretter kloreddiksyre (4,25 g, 450 mmol), ble tilsatt til den omrørte blandingen. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter oppvarmet til 80°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og ble deretter tilsatt til vann (1 liter) og ekstrahert med eter. Den vandige fase ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av 2M saltsyre, og ble deretter ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2S04) ;og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi 4- ;metoksy-l-naftyltioeddiksyre (5,38 g), smp. 114-115°C [etter omkrystallisasjon fra etanol/vann (1:1 volumdeler)]. ;Eksempel 49- 51 ;Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 ble følgende forbindelser med formel I oppnådd i utbytter på 1-27% med tilfredsstillende elementanalyser og NMR-spektra: ; [* Denne forbindelse ble oppnådd fra den surgjorte reaksjonsblanding etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 9].

De nødvendige natriumsulfinatsalter med formel IV ble fremstillet etter tilsvarende fremgangsmåter som dem beskrevet i Eksempel 3. Sulfinat-utgangsmaterialet for Eksempel 51 ble imidlertid oppnådd som beskrevet i Eksempel 8.

De nødvendige utgangs-sulfonylkloridene var enten kommersielt tilgjengelige eller oppnåelige etter velkjente standardmetoder, som referert til i Eksempel 4-12. Sulfonyl-kloridet for Eksempel 51 ble oppnådd etter fremgangsmåten beskrevet i Helvetica Chimica Acta, 1956, 3_9, 1579-1586.

Eksempel 52

En oppløsning av pereddiksyre i eddiksyre (32 vektprosent, 4 ml, 19 mmol) ble dråpevis tilsatt til en grundig omrørt oppløsning av (9-fenantryltio)nitrometan (A) (1 g, 3,7 mmol) i kloroform (50 ml). Blandingen ble omrørt i 20 timer og deretter fortynnet med vann (20 ml). Den organiske fase ble fraskilt og vasket med en vandig oppløsning av natriummetabisulfitt, deretter med saltvann og tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi et gult faststoff. Dette ble renset ved hurtigkromatografi på silika (Merck Kieselgel Art. 7736) under eluering med toluen for å gi (9-fenantrylsulfonyl)-nitrometan som et hvitt krystallinsk faststoff (180 mg, 16% utbytte), smp. 165-166°C (etter omkrystallisasjon fra toluen); mikroanalyse, C^HnNC^S:

funnet: C, 59,7; H, 3,7; N, 4,6%

beregnet: C, 59,8; H, 3,7; N, 4,7%

Utgangs-tioeteren (A) ble selv oppnådd som et faststoff, smp. 85-86°C (etter omkrystallisasjon fra cykloheksan); mikroanalyse, C15H11NO2S:

funnet: C, 67,3; H, 4,2; N, 5,0%

beregnet: C, 66,9; H, 4,1; N, 5,2%, ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 13 ved å gå ut fra 9-fenantryltioeddiksyre, som selv ble oppnådd som beskrevet av Wynberg et al. i JACS 1967, 89, 3487.

Eksempel 53

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 42 ble det oppnådd [3-(1-hydroksyetyl)fenylsulfonyl]-nitrometan som en olje i 87% utbytte, [etter rensing ved kromatografi på silika ved bruk av etylacetat/toluen (1:10 volumdeler)] med et tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 1,51 (d, 3H), 2,43 (s, 1H), 5,00 (q, 1H), 5,64 (s, 2H), 7,55-8,00 (m, 4 aromatisk H), massespektrum (kjemisk ionisasjon) m/e 263 (M+NH4)<+>, ved å gå ut fra [3-(1-hydroksyetyl)fenyltio]-nitrometan (A).

Tioeteren (A) ble analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 42, oppnådd som en olje fra 3-(1-hydroksyetyl)fenyl-tioeddiksyre som selv ble oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 83-84°C, fra 1-(3-aminofenyl)etanol analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 47.

Eksempel 54

En oppløsning av [3-(1-hydroksyetyl)fenylsulfonyl]nitrometan (1,10 g, 4,5 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt til en kraftig omrørt suspensjon av pyridinklorkromat (1,45 g,

6,7 mmol) i diklormetan (10 ml). Blandingen ble omrørt i 2

timer, hvoretter etylacetat (100 ml) ble tilsatt og oppløsnings-midlet fradekantert. Det sorte bunnfallet ble vasket to ganger med etylacetat.Ekstraktene og den fradekanterte oppløsningen ble blandet og filtrert gjennom magnesiumsilikat ["Florisil"

(varemerke)]. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Den gjenværende gule olje ble omkrystallisert fra toluen for å gi (3-acetyl-fenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff (0,67 g), smp. 99-100°C,

mikroanalyse, C9H9NO5S:

funnet: C, 44,7; H, 3,8; N, 5,7%

beregnet: C, 44,4; H, 3,7; N, 5,8%.

Eksempel 55

Ved å benytte fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i Eksempel 20 ble det oppnådd (pentametylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 146-147°C; [renset ved MPLC under bruk av diklormetan/heksan (2:1 volumdeler)],

mikroanalyse, C12H1704NS:

funnet: C, 53,4; H, 6,5; N, 5,2%

beregnet: C, 53,1; H, 6,3; N; 5,2% i 10,5% utbytte, ved å gå ut fra (pentametylfenylsulfinyl)nitrometan [selv isolert som et faststoff med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 2,15-2,25 (m, 9H), 2,5-2,63 (m, 6H), 5,35-5,83 (q, 2H), etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan]; i 79% utbytte, ved å gå ut fra (pentametylfenyltio)nitrometan (A). Tioeteren (A) ble isolert som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3): 2,1-2,2 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 6H), 5,55 (s, 2H) [etter rensing ved kromatografi på silika under bruk av heksan] ved å gå ut fra pentametylfenyltioeddiksyre, analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13.

Den nødvendige tioeddiksyre VII ble oppnådd som følger:

En IM oppløsning av litiumaluminiumhydrid i eter (235 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av pentametyl-benzensulfonylklorid (25 g, 101,4 mmol) i vannfri eter (300 ml) under argonatmosfære. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur. Vann ble tilsatt dråpevis inntil gassutviklingen hadde opphørt. En 10% vandig oppløsning av svovelsyre (150 ml) ble tilsatt for å løse opp litiumsaltene. Toluen (200 ml) ble tilsatt og den organiske fase fraskilt, vasket med vann, saltvann og tørket (MgS04). IN natrium-hydroksydoppløsning (101,4 ml, 101,4 mmol) og deretter natriumkloracetat (11,8 g, 101,4 mmol)ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (1 liter) og surgjort med 2M saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat, hvorpå ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, saltvann og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi penta-metylf enyltioeddiksyre som et kremgult faststoff (16 g); mikroanalyse, Ci3H1802<S:>

funnet: C, 65,5; H, 7,6%

beregnet: C, 65,55; H, 7,56%.

Eksempel 56

m-klorperbenzosyre (80-85%; 1,27 g) ble porsjonsvis

tilsatt til en oppløsning av 2-metyl-2-[4-(nitrometyltio)fenyl]-1,3-dioksolan (A) (2,7 g) i kloroform (10 ml) ved 0°C. Blandingen ble filtrert etter 3 timer, og det klare filtrat ble vasket med en20% vandig oppløsning av natriummetabisulfitt (2 x 15 ml). Den organiske fase ble tørket og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi et hvitt faststoff. Faststoffet ble oppløst i etanol (5 ml) og 2M saltsyre (2 ml) tilsatt. Opp-løsningen ble omrørt i 3 timer og ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform (2 x 10 ml). Ekstraktene ble kombinert og oppløsnings-midlet fjernet ved fordampning. Det oppnådde hvite faststoff ble renset ved kromatografi på silika under eluering med etylacetat/heksan (1:4 volumdeler) for å gi (4-acetylfenyl-sulf onyl) nitrometan som et faststoff (180 mg), smp. 94-95°C [etter omkrystallisasjon fra metanol/vann (2:1 volumdeler)]; mikroanalyse, C9H9NO5S:

funnet: C, 44,8; H, 3,7; N, 5,3%

beregnet: C, 44,4; H, 3,7; N, 5,8%.

Utgangsmaterialet (A) ble oppnådd som følger:

(i) En oppløsning av 4-acetylfenyltioeddiksyre (8,4 g,

4 0 mmol) (oppnådd som beskrevet av Walker & Leib i J. Org.

Chem., 1963, 28, 3077-3082), etylenglykol (4,96 g, 80 mmol) og

en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre i benzen (80 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer i et Dean-Stark-

apparat. Vann (1,5 ml, 80 mmol) ble oppsamlet. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi en olje. Etanol (30 ml) og 2N natriumhydroksydoppløsning (1 ekvivalent) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet til 80 ml med vann. Eter (50 ml)

ble tilsatt og blandingen kraftig omrørt under kjøling i is. En 10% vandig oppløsning av sitronsyre ble tilsatt til pH 6,5. Blandingen ble ekstrahert med eter (20 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi et hvitt faststoff. Vann ble tilsatt til faststoffet, hvorpå blandingen ble omrørt. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum over fosforpentoksyd.

Det ble således oppnådd 4-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)fenyl-tioeddiksyre (B) som et faststoff (5,2 g, 51% utbytte): NMR-

spektrum (200 MHz, d6-DMS0): 1,49 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,72

(s, 2H), 3,9 (m, 2H), 7,25 (m, 4H).

(ii) En oppløsning av litiumdiisopropylamid ble fremstillet ved tilsetning av en 1,6M oppløsning av butyllitium i heksan

(9,23 ml, 15 mmol) til en omrørt oppløsning av diisopropylamin (2,07 ml, 15 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ved -70°C

under argonatmosfære. Oppløsningen ble holdt ved -70°C i 30

minutter. En oppløsning av B (1,5 g, 5,9 mmol) i tetrahydrofuran

(10 ml) ble dråpevis tilsatt, hvorunder temperaturen ble holdt

ved -70°C. Blandingen ble holdt ved -70°C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til -40°C. Isoamylnitrat (2,37 ml, 17,7 mmol)

ble langsomt tilsatt ved -40°C og blandingen holdt ved denne temperatur i 1 time. Deretter fikk blandingen anta romtemperatur i løpet av 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i en omrørt blanding av eter (150 ml) og vann (150 ml). En 10%

oppløsning av sitronsyre ble forsiktig tilsatt til pH .6,5-7,0.

Etter 1 time ble eterfasen fraskilt, tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi 2-metyl-2-[4-(nitrometyltio)fenyl]-l,3-dioksolan (A) som en olje (2,7 g),

som hadde et tilfredsstillende NMR-spektrum.

Eksempel 57

Ved å benytte en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 13 ble det oppnådd (2-isopropylfenylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp. 113-114°C, i 28% utbytte; [renset ved MPLC under bruk av diklormetan];

mikroanalyse, Cio<H>i3N04S:

funnet: C, 49,3; H, 5,3; N, 5,8%

beregnet: C, 49,4; H, 5,4; N, 5,8%, ved å gå ut fra (2-isopropylfenyltio)nitrometan [selv isolert som en olje med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 1,25 (d, 6H), 3,57 (sept., 1H), 5,41 (s, 1H), 7,11-7,50 (m, 4 aromatisk H), etter rensing ved MPLC under bruk av diklormetan]. Utgangs-tioeteren ble selv oppnådd fra 2-isopropylfenyltioeddiksyre, som ble oppnådd fra 2-isopropylbenzentiol, i begge tilfeller ved bruk av fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i Eksempel 13.

Eksempel 58

Ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 20 ble det oppnådd (2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfonyl)-nitrometan som et faststoff, smp. 86-87°C; [renset ved kromatografi på silika under bruk av etylacetat/heksan (1:7 volumdeler) ] ,

mikroanalyse, C7H3F4NO4S:

funnet: C, 31,1; H, 1,2; N, 5,0%

beregnet: C,30,8; H, 1,1; N, 5,1%; i 19% utbytte, ved å gå ut fra (2,3,5,6-tetrafluorfenylsulfinyl)nitrometan, selv isolert som et krystallinsk faststoff, smp. 116-117°C [renset ved utgnidning med heksan],

mikroanalyse, C7H3F4NO3S:

funnet: C, 33,0; H, 1,3; N, 5,2%

beregnet: C, 32,7; H, 1,2; N, 5,4% i 63% utbytte ved å gå ut fra (2,3,5,6-tetrafluorfenyltio)nitrometan (A).

Utgangs-tioeteren (A) ble oppnådd som en olje med et tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 5,46 (s, 2H), 7,11-7,30 (m, 1H), fra 2,3,5,6-tetrafluorfenyltioeddiksyre, selv oppnådd fra 2,3,5,6-tetrafluorbenzentiol, i begge tilfeller etter fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i Eksempel 13.

Eksempel 59

Ved å benytte en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 20 ble det oppnådd (7-klor-l-naftylsulfonyl)nitrometan som et faststoff, smp.136-138°C med et tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, CDC13): 5,76 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), etter rensing ved omkrystallisasjon fra etylacetat, i 27% utbytte, ved å gå ut fra (7-klor-l-naftylsulfinyl)nitrometan [selv isolert som et faststoff med tilfredsstillende NMR-spektrum (200 MHz, d6-DMSO: 5,97 (d, 1H), 6>26 (d, 1H), 7,65-8,33 (m, 6 aromatisk H), etter rensing ved omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan]; i 35% utbytte, ved å gå ut fra (7-klor-1-naftyltio)nitrometan (A). Utgangs-tioeteren (A) ble oppnådd som en olje [etter rensing ved MPLC under bruk av etylacetat/- heksan (1:10 volumdeler)] ved å gå ut fra 7-klor-l-naftyltio-eddiksyre under bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet for Eksempel 13.

Eksempel 60

Det etterfølgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse med formel I

eller et ugiftig salt derav (heretter "forbindelse X"), [for eksempel en av de nye forbindelsene eksemplifisert her tidligere eller den kjente forbindelsen (4-bromfenylsulfonyl)nitrometan, eller et ugiftig salt derav], for terapeutisk eller profylaktisk human anvendelse:

Anmerkning

Sammensetningene ovenfor kan oppnås etter velkjente farmasøytiske metoder. Tablettene (a)-(c) kan ha en konvensjonell enterisk drasjering, for eksempel et belegg av cellulose-acetatftalat.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt nitrometan med formel I: Q.S02.CH2.N02, hvor Q er (1) en fenylgruppe som bærer 1, 2 eller 3 substituenter, uavhengig valgt fra: halogen, cyano, hydroksy, karboksy, amino, alkylamino eller dialkylamino med opp til 6 karbonatomer, formamido, (2-4C)alkanoylamino, (2-4C)alkanoyl, (1-6C)alkyl, (3-4C)alke-nyloksy, fluor(1-4C)alkyl, (1-6C)alkoksy, fluor(1-4C)alkoksy, hydroksy(1-6C)alkyl, karbamoyl, alkyl- eller dialkylkarbamoyl med opp til6karbonatomer, alkyl- eller dialkylsulfamoyl med opp til 6 karbonatomer, (1-4C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkyl.S(0)n- [hvor n er null, 1 eller 2], fenyl, halogenfenyl, fenoksy, benzyloksy, og benzamido;

(2) en fenylgruppe med en (1-2C) alkylendioksygruppe bundet til nabostilte karbonatomer, eller med 4 eller 5 halogen- eller (1-4C) alkyl- substituenter;

(3) en naftylgruppe med en eller to substituenter, uavhengig valgt fra halogen, (1-4C) alkyl og (1-4C) alkoksy; eller

(4) en usubstituert aromatisk gruppe med 10 eller 14 karbonatomer ; men med unntak av de forbindelser hvor Q er fenyl som har en enkel 4-fluor-, 4-klor-, 4-brom-, 4-metyl-, 4-acetamido- eller 2-karboksysubstituent, karakterisert ved(a) omsetning av et alkalimetallsulfinat (IV) med formel Q.S02~M<+>, hvor M<+>er et alkalimetall-kation, med nitrometan og jod i nærvær av et alkalimetall-(1-6C)alkoksyd; (b) oksydering av en tioeter (VII) med formel: Q.S.CH2.N02, eller et sulfinylderivat derav (VII A) med formel Q.SO.CH2.N02; eller (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Q er fenyl med en (2-4C) alkanoylsubstituent: avblokkering av en forbindelse med formel I, hvor (2-4C) alkanoyl er beskyttet som et acetalderivat, ved omsetning med en syre; hvoretter, en av de følgende omdannelser av funksjonelle grupper, alt etter egenskapene til den ønskede substituent på Q, eventuelt foretas: (1) når alkanoylamino eller benzamido er ønsket, en aminogruppe på Q omsettes med et acyleringsmiddel, så som et alkansyre- eller benzosyreklorid, eller et blandet alkan- eller benzosyre-anhydrid, i nærvær av en base; (2) når amino er ønsket, en alkanoylaminogruppe på Q, hydrolyseres ved omsetning med en sterk syre eller base; (3) når en karboksylsyreester eller amidgruppe er ønsket, en karboksygruppe (eller det tilsvarende karbonylklorid eller bromid) på Q, kondenseres med en passende alkanol, benzyl-alkohol eller amin i nærvær av et passende kondensasjonsmiddel; (4) når karboksy er ønsket, en brom- eller jodgruppe på Q, omsettes med et litieringsmiddel og deretter med karbondioksyd; (5) når metylamino er ønsket, en formamidogruppe på Q, omsettes med et egnet reduksjonsmiddel; (6) når hydroksymetyl er ønsket, en karboksygruppe (eller den tilsvarende alkyl- eller benzylester) på Q, omsettes med et egnet reduksjonsmiddel; (7) når cyano er ønsket, en karbamoylgruppe på Q, omsettes med et egnet dehydreringsmiddel; (8) når alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl er ønsket, en metyltiogruppe (eller når det ønskes alkylsulfonyl, alternativt en metylsulfinylgruppe), omsettes med et egnet oksydasjonsmiddel; (9) når en ketogruppe er ønsket, den korresponderende hydroksyalkylgruppe på Q, omsettes med et egnet oksydasjonsmiddel; eller (10) når alkylamino eller dialkylamino er ønsket, en aminogruppe på Q alkyleres reduktivt; hvoretter, når et ugiftig salt er ønsket, nevnte forbindelse med formel I omsettes med en passende base som har et ugiftig kation, og, når Q inneholder en basisk alkylamino- eller dialkylaminogruppe og et ugiftig syreaddisjonssalt er ønsket, nevnte forbindelse med formel I omsettes med en passende syre som har et ugiftig anion.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (2,6-dimetylfenylsulfonyl)nitrometan,karakterisert vedat det benyttes tilsvarende utgangsmaterialer.