ES2203867T3 - Derivados de benzopiranos sustituidos con sulfonamidas, procedimientos para su preparacion, su utilizacion como medicamento, asi como formulaciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de benzopiranos sustituidos con sulfonamidas, procedimientos para su preparacion, su utilizacion como medicamento, asi como formulaciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
COMPUESTOS DE FORMULA I CON LOS SIGNIFICADOS INDICADOS EN LAS REIVINDICACIONES PARA LOS SUSTITUYENTES; SON SUSTANCIAS MUY EFECTIVAS PARA LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS PARA LA PREVENCION Y PARA LA TERAPIA DE ENFERMEDADES CIRCULATORIAS DEL CORAZON, EN PARTICULAR ARRITMIAS, PARA EL TRATAMIENTO DE LA ULCERA DE LA ZONA DEL ESTOMAGO O INTESTINO O PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CON COLITIS.
Description
Derivados de benzopiranos sustituidos con
sulfonamidas, procedimientos para su preparación, su utilización
como medicamento, así como formulaciones farmacéuticas que los
contienen.
El invento se refiere a compuestos de la fórmula
I,
en los que R(1), R(2), R(3),
R(4), R(5), R(6) y B tienen los significados
indicados a continuación, a su preparación y a su utilización, en
particular en medicamentos. Los compuestos influyen sobre el canal
de potasio abierto por adenosina-monofosfato
cíclico (cAMP) o por el canal de I_{Ks}, y son adecuados de una
manera sobresaliente como sustancias activas medicamentosas, por
ejemplo para la profilaxis y la terapia de enfermedades del corazón
y de la circulación, en particular arritmias, para el tratamiento de
úlceras de la región del estómago y de los intestinos o para el
tratamiento de enfermedades con
diarreas.
En la química de los medicamentos se trabajó
intensamente en los últimos años dentro de la clase de los
derivados de 4-acilamino-cromano. El
representante más prominente de esta clase es el cromakalim de la
fórmula A (J. Med. Chem. 1986, 29, 2.194).
En el caso del cromakalim y de otros derivados
afines de 4-acilamino-cromano se
trata de compuestos con un efecto relajador sobre órganos musculares
lisos, por lo que se les utiliza para disminuir la presión
sanguínea aumentada (hipertensión) como consecuencia de la
relajación de los músculos vasculares, y en el tratamiento del asma
como consecuencia de la relajación de la musculatura lisa de las
vías respiratorias. Es común a todas estas formulaciones el hecho
de que actúan en el plano celular, por ejemplo, de células de
músculos lisos, y allí conducen a una apertura de determinados
canales de K^{+} sensibles a ATP. El aumento de la carga negativa
en la célula (hiperpolarización), que ha sido inducido por la
salida de iones de K^{+}, antagoniza, a través de mecanismos
secundarios, el aumento de la concentración intracelular de
Ca^{2+} y por consiguiente una activación celular, que conduce
p.ej. a una contracción muscular.
De estos acilamino - derivados, los compuestos de
la fórmula I conformes al invento se diferencian estructuralmente,
entre otras cosas, por el reemplazo del grupo acilamino por una
función sulfonilamino. Mientras que el cromakalim (fórmula A) y los
acilamino - compuestos análogos actúan como agentes abridores de
canales de K^{+} sensibles a ATP, los compuestos conformes al
invento, de la fórmula I con la estructura de sulfonilamino, no
muestran sin embargo ningún efecto abridor sobre este canal de
K^{+} (ATP) sino que, sorprendentemente, muestran un fuerte y
específico efecto bloqueador (cerrador) sobre un canal de K^{+},
que es abierto por adenosina - monofosfato cíclico (cAMP) y que se
diferencia fundamentalmente del mencionado canal de K^{+} (ATP).
Investigaciones más recientes muestran que este canal de K^{+}
(cAMP), identificado en un tejido de intestino grueso, es muy
similar, posiblemente incluso idéntico, con el canal de I_{Ks}
identificado en el músculo cardíaco. En realidad, se pudo mostrar
para los compuestos de la fórmula I conformes al invento un fuerte
efecto bloqueador sobre el canal de I_{Ks} en cardiomiocitos de
cobayas así como también sobre el canal de I_{sK} expresado en
oocitos de Xenopus. Como consecuencia de este bloqueo del canal de
K^{+} (cAMP) o del canal del I_{Ks}, los compuestos conformes
al invento desarrollan en un organismo vivo efectos farmacológicos
con una elevada utilidad terapéutica.
Junto a los derivados de cromakalim o de
acilamino-cromano antes mencionados, se describen
en la bibliografía también compuestos con la estructura de
4-sulfonilamino-cromano. En los
documentos de solicitud de patente europea
EP-A-389.861 y de patente japonesa
JP 01294677 se describen derivados de
hidroxi-cromano o cromeno con un grupo
4-sulfonilamino cíclico (p.ej. el compuesto B), que
deben actuar como agentes anti-hipertensivos a
través de una activación del canal de K^{+} (ATP). En las
reivindicaciones del documento EP-A 389.861 que se
acaba de mencionar, se abarcan también compuestos con radicales
4-sulfonilamino no cíclicos, que se asemejan a los
compuestos descritos en este invento, pero se diferencian de éstos
en el significado de R(5). Sorprendentemente, se había
encontrado, por fin, que precisamente los sustituyentes para
R(5) que se describen en esta solicitud, en particular
alcoxi, p.ej. butoxi o
4,4,4-trifluoro-butoxi, presentan
considerables ventajas con respecto a compuestos con los radicales
reseñados en el documento
EP-A-389.861, en particular en la
potencia para el bloqueo del canal de I_{Ks}. Los compuestos
análogos reivindicados por los autores del documento
EP-A-389.861, pero no justificados
con ejemplos, presentan asimismo un efecto sobre el canal de
I_{Ks} que, sin embargo, es más débil, y no había sido reconocido
por los autores de esta solicitud. Aunque también se indica por
dichos autores, entre otras, una aplicación para el tratamiento de
arritmias, hay que señalar, sin embargo, que los compuestos allí
descritos, que deben producir la apertura del canal de K^{+}
(ATP), deberían conducir, a través de la apertura de este canal, a
un acortamiento de la duración de la repolarización y por
consiguiente deberían actuar más bien proarrítmicamente (es decir,
promoviendo la arritmia). En este contexto se ha de hacer mención a
un trabajo fundamental de Lucchesi y colaboradores (J. Cardiovasc.
Pharmacol. 15, 1990, 452), en el que se pudo mostrar de una manera
expresiva que los agentes abridores de canales de K^{+} (ATP), en
un corazón enfermo abastecido deficitariamente con oxígeno, o en el
caso de isquemias repentinas, no actúan
anti-arrítmicamente sino que incluso, por el
contrario, causan efectos profibrilatorios (es decir, favorecedores
de la fibrilación) amenazadores de la vida.
Junto a los compuestos con una estructura de
4-sulfonilamino-cromano, que antes
se han mencionado, se conocen todavía algunos otros más que, sin
embargo, se diferencian manifiestamente de los compuestos de la
fórmula I conformes al invento, tanto en la estructura como también
en el efecto biológico. Así, en el documento
EP-A-315.009 se describen derivados
de cromano con una estructura de
4-fenil-sulfonilamino, que se
distinguen por propiedades anti-trombóticas y
anti-alérgicas. En el documento
EP-A-370.901 se describen derivados
de 3-hidroxi-cromano o cromeno con
un grupo 4-sulfonilamino, realizándose que la
valencia restante del átomo de N lleva un átomo de hidrógeno, cuyos
derivados disponen de efectos sobre el sistema nervioso central
(CNS). Otros derivados de
4-sulfonilamino-cromano se describen
en las citas de Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994),
769-773. "N-sulfonamides of
benzopyran-related potassium channel openers:
conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to
potent smooth muscle contractors"
[N-sulfonamidas de agentes abridores de canales de
potasio relacionados con benzopirano: conversión de agentes
relajadores de los músculos lisos, insensibles a gliburida, en
potentes agentes contractores de los músculos lisos] así como de
FEBS Letters 396 (1996), 271-275: "Specific
blockade of slowly activating I_{sK} channels by chromanols
..." [Bloqueo específico de canales de I_{sK} lentamente
activadores por cromanoles...] y de Pflügers Arch. Eur. J. Physiol.
429 (1995), 517 - 530: "A new class of inhibitors of
cAMP-mediated Cl- secretion in rabbit colon, acting
by the reduction of cAMP-activated K^{+}
conductance" [Una nueva clase de agentes inhibidores de la
secreción de Cl mediada por cAMP en el colon de un conejo, que
actúan mediante la reducción de la conductancia de K^{+} activada
por cAMP].
El presente invento se refiere a compuestos de la
fórmula I,
en los que R(5) está unido en una de las
posiciones caracterizadas con 5, 6, 7 y 8, y en los que
significan:
R(1) y R(2) independientemente unos
de otros, hidrógeno, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7},
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo,
que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2
sustituyentes, seleccionados entre el conjunto que consta de F, Cl,
Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
o
R(1) y R(2) en común una cadena de
alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C;
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n}-NR(11)-
o R(10)-C_{n}H_{2n}-,
pudiendo un grupo CH_{2} existente en los
grupos C_{n}H_{2n} estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- o -NR(12a)-;
R(12a) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, metilo, cicloalquilo con
3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF_{3}, C_{2}F_{5} o
C_{3}F_{7};
n cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
R(11) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de C;
o
R(10) y R(11) en común un enlace,
siempre y cuando que n no sea menor que 3;
o
R(3) en común con R(4)
una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C,
pudiendo un grupo CH_{2} de la cadena de
alquileno estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o
-NR(12a)-;
R(12a) hidrógeno, metilo o etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-,
-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- o -NR(14)-;
R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C,
R(13) CH_{3}, CF_{3}, C_{2}F_{5},
C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que
contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando el fenilo y el heterociclo que contiene N
sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados
entre el conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) y R(16) en común una cadena
de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18) o
fenilo,
que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2
sustituyentes, seleccionados entre el conjunto que consta de F, Cl,
Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -S- o -NR(10c)-;
R(10c) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C,
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(18) hidrógeno, CF_{3}, C_{2}F_{5},
C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
-COOR(21), NR(15a)R(16a), un heterociclo
que contiene N, sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, fenilo o tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, que se seleccionan entre el
conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, metilo, metoxi,
sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R (15a) y R(16a) en común una cadena de 4
ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S- -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(6) OR(10d) ó
OCOR(10d);
R(10d) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
B hidrógeno;
o
R(6) y B en común un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en
los que significan
R(1) y R(2) independientemente uno
de otro, hidrógeno, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7} o
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
o
R(1) y R(2) en común una cadena de
alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C;
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n};
R(10) metilo, CF_{3}, C_{2}F_{5} ó
C_{3}F_{7};
n cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-,
-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- o NR(14)-;
R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C,
R(13) CH_{3}, CF_{3}, C_{2}F_{5},
C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que
contiene N, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando el fenilo y el heterociclo que contiene N
sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados
entre el conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) y R(16) en común una cadena
de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó
12;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18) o
fenilo,
que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2
sustituyentes, seleccionados entre el conjunto que consta de F, Cl,
Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O- o -S-;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(18) hidrógeno, CF_{3},
C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, -COOR(21), NR(15a)R(16a),
un heterociclo que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8 ó 9 átomos de C, fenilo o tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el
conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, metilo, metoxi,
sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R (15a) y R(16a) en común una cadena de 4
ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de
C;
R(6) OR(10d) ó
OCOR(10d);
R(10d) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
B hidrógeno;
o
R(6) y B en común un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Se prefieren especialmente los compuestos de la
fórmula I, en los que R(5) está unido en la posición
caracterizada con 6, es decir compuestos de la fórmula Ia
en los que los radicales R(1),
R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) y B
tienen los significados antes señalados como
preferidos.
Se prefieren muy especialmente los compuestos de
la fórmula Ia, en los que significan
R(1) y R(2) independientemente uno
de otro, hidrógeno, CF_{3} o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
o
R(1) y R(2) en común una cadena de
alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n};
R(10) metilo o CF_{3};
n cero, 1 ó 2;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,-CO-,
-CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- o -NR(14)-;
R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(13) CH_{3}, CF_{3},
NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que
contiene N, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando el fenilo y el heterociclo que contiene N
sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados
entre el conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) y R(16) en común una cadena
de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18);
Y -O-;
s 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(18) hidrógeno, CF_{3},
-COOR(21), NR(15a)R(16a), un heterociclo
que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, fenilo o tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, que se seleccionan entre el
conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, metilo, metoxi,
sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15a) y R(16a) en común una cadena
de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de
C;
R(6) OH;
B hidrógeno;
o
R(6) y B en común un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Se prefieren particularmente los compuestos de la
fórmula Ia, en los que significan
R(1) y R(2) metilo;
R(3) metilo o etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,-CO-,
-CO-O- ó -O-CO-,
R(13) CH_{3} o CF_{3};
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18);
Y -O-;
s 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(18) hidrógeno, CF_{3},
-COOR(21), fenilo o tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el
conjunto que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de
C;
R(6) y B en común un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Se prefieren particularmente también los
compuestos de la fórmula Ia, en los que significan
R(1) y R(2) metilo;
R(3) metilo o etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,-CO-,
-CO-O- ó -O-CO-;
R(13) CH_{3} o CF_{3};
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18);
Y -O-;
s 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(18) hidrógeno, CF_{3}, fenilo o
tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el conjunto
que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(6) OH;
B hidrógeno;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Los radicales alquilo y los radicales alquileno
pueden ser lineales o ramificados. Esto es válido también para los
radicales alquileno de las fórmulas C_{r}H_{2r},
C_{n}H_{2n} y C_{s}H_{2s}. Los radicales alquilo y los
radicales alquileno pueden también ser lineales o ramificados,
cuando están sustituidos o están contenidos en otros radicales,
p.ej. en un radical alcoxi o en un radical alquilmercapto o en un
radical alquilo fluorado. Ejemplos de radicales alquilo son metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo,
3,3-dimetil-butilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo,
pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y
eicosilo. Los radicales divalentes que se derivan de estos
radicales, p.ej. metileno, 1,1-etileno,
1,2-etileno, 1,1-propileno,
1,2-propileno, 2,2-propileno,
1,3-propileno, 1,4-butileno,
1,5-pentileno,
2,2-dimetil-1,3-propileno,
1,6-hexileno, etc., son ejemplos de radicales
alquileno.
Como heterociclos que contienen N, con 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, son válidos en particular los
sistemas aromáticos 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4-
ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó
5-pirazolilo,
1,2,3-triazol-1-, -4- ó --ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- ó
-5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 2-, 4- ó
5-oxazolilo, 3-, 4- ó
5-isoxazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- ó
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- ó
-5-ilo,
1,3,4-oxadiazol-2-ilo
ó -5-ilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-,
4- ó -5-isotiazolilo,
1,3,4-tiadiazol-2- ó
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- ó
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- ó
-5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-,
4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 3- ó
4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó
5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó
7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u
8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-ftalazinilo.
Son especialmente preferidos los siguientes
heterociclos que contienen N: pirrolilo, imidazolilo, quinolilo,
pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
El tienilo representa tanto 2- como también
3-tienilo.
Los radicales fenilo monosustituidos pueden estar
sustituidos en la posición 2, 3 ó 4, y los disustituidos lo pueden
estar en las posiciones 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 ó 3,5. Lo
correspondiente es válido oportunamente de una manera análoga
también para los heterociclos que contienen N o para el radical
tiofeno.
En el caso de la disustitución de un radical, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Si los radicales R(1) y R(2)
significan en común una cadena de alquileno, y por lo tanto estos
radicales, junto con el átomo de carbono que los lleva, forman un
anillo, que tiene en común un átomo de carbono con el anillo de 6
miembros en la fórmula I, entonces se presenta por lo tanto un
compuesto del tipo espiro.
Si R(6) y B significan en común un enlace,
entonces se presenta un entramado fundamental de
2H-cromeno. Si R(10) y R(11)
significan en común un enlace, entonces el grupo
R(10)-C_{n}H_{2n}-NR(11)
significa preferiblemente un heterociclo nitrogenado unido a través
de un átomo de nitrógeno. Cuando R(10) y R(11)
significan en común un enlace y el grupo
R(10)-C_{n}H_{2n}-NR(11)
representa un heterociclo nitrogenado unido a través de un átomo de
nitrógeno, este heterociclo nitrogenado es preferiblemente un anillo
de 4 miembros o un anillo de mayor tamaño que un anillo de 4
miembros, p.ej. un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros o
un anillo de 7 miembros.
Si los compuestos de la fórmula I significan uno
o varios grupos de carácter ácido o básico o uno varios
heterociclos de carácter básico, entonces pertenecen al invento
también las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente
compatibles, en particular las sales utilizables farmacéuticamente.
Así, los compuestos de la fórmula I, que llevan grupos de carácter
ácido, p.ej. uno o varios grupos COOH, pueden utilizarse por
ejemplo en forma de sales de metales alcalinos, preferiblemente
sales de sodio o potasio, o en forma de sales de metales
alcalino-térreos, p.ej. sales de calcio o magnesio,
o en forma de sales de amonio, p.ej. en forma de sales con amoníaco
o aminas orgánicas o aminoácidos. Los compuestos de la fórmula I,
que llevan uno o varios grupos de carácter básico, es decir
protonizables, o que contienen uno o varios anillos heterocíclicos
de carácter básico, se pueden utilizar también en forma de sus sales
por adición de ácidos fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros,
fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos,
fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la fórmula
I contienen al mismo tiempo grupos de caracteres ácido y básico en
la molécula, junto a las formas de sales que se han expuesto,
pertenecen al invento también sales internas, las denominadas
betaínas. Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de
la fórmula I de acuerdo con procedimientos usuales, por ejemplo por
reunión con un ácido o una base en el seno de un agente disolvente o
dispersante, o también por intercambio de aniones a partir de otras
sales.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
presentar en formas estereoisómeras en el caso de tener una
sustitución correspondiente. Si los compuestos de la fórmula I
contienen uno o varios centros de asimetría, éstos,
independientemente unos de otros, pueden tener la configuración S o
la configuración R. Pertenecen al invento todos los posibles
estereoisómeros, p.ej. enantiómeros o diastereoisómeros, y mezclas
de dos o más formas estereoisómeras, p.ej. enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualesquiera relaciones. Los enantiómeros,
p.ej., pertenecen por consiguiente al invento tanto en forma pura
en cuanto a un enantiómero, así como en forma de antípodas tanto
levógiros como también dextrógiros, y también en forma de mezclas
de los dos enantiómeros en diferentes relaciones, o en forma de
racematos. En el caso de la presencia de una isomería cis / trans,
pertenecen al invento tanto la forma cis como también la forma
trans, y mezclas de estas formas. La preparación de
estereo-isómeros individuales se puede efectuar en
caso deseado mediante separación de una mezcla de acuerdo con
métodos usuales, o p.ej. mediante una síntesis estéreamente
selectiva. En el caso de la presencia de átomos de hidrógeno
móviles, el presente invento abarca también todas las formas
tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar
mediante diferentes procedimientos químicos, que asimismo pertenecen
al presente invento. Así, por ejemplo, se obtiene un compuesto de
la fórmula I mediante el recurso de que
a) un compuesto de la fórmula II,
en la que R(1), R(2) y R(5)
poseen los significados antes
indicados,
se hace reaccionar con una sulfonamida de la
fórmula III, en la que R(3) y R(4) tienen los
significados antes indicados y M representa hidrógeno o un
equivalente de metal, preferiblemente litio, sodio o potasio, o M
representa ventajosamente también un radical
trialquil-sililo, p.ej. un radical
trimetil-sililo, para formar un cromanol de la
fórmula Ib;
o mediante el recurso de que
b) un compuesto de la fórmula Ib se hace
reaccionar de una manera en sí conocida, en el sentido de una
reacción de alquilación o acilación, con un agente de alquilación
de la fórmula R(10d)-L o con un agente de
acilación de la fórmula R(10d)-COL o con un
anhídrido de la fórmula
(R(10d)-CO)_{2}O, en las que
R(10d) posee los significados antes indicados y L representa
un grupo lábil nucleófugo, en particular F, Cl, Br, I,
metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, para
formar un compuesto de la fórmula Ic, en la que R(6)
significa OR(10d) o OCOR(10d);
o mediante el recurso de
que
c) un compuesto de la fórmula Ib,
en la que R(1), R(2), R(3),
R(4) y R(5) tienen los significados antes
indicados,
se transforma, en el sentido de una reacción de
eliminación, en un compuesto de la fórmula Id, en la que
R(1), R(2), R(3), R(4) y R(5)
tienen los significados antes indicados;
o mediante el recurso de que
d) un compuesto de la fórmula IV
en la que R(1), R(2), R(4),
R(5) y R(6) poseen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a
6,
se hace reaccionar con un derivado de ácido
sulfónico de la fórmula V
en la que R(3) posee los significados
antes indicados y W significa un grupo lábil nucleófugo, tal
como p.ej. bromo, 1-imidazolilo, pero en particular
cloro,
o mediante el recurso de que
e) un compuesto de la fórmula VI
en la que R(1), R(2), R(3),
R(5) y R(6) poseen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 6, y M representa hidrógeno o un equivalente de
metal, preferiblemente litio, sodio o
potasio,
se hace reaccionar de una manera en sí conocida,
en el sentido de una reacción de alquilación, con un agente de
alquilación de la fórmula VII
VIIR(4)-L
en la que R(4) y L poseen los significados
antes
indicados;
o mediante el recurso de que
f) un compuesto de la fórmula VIII
en la que R(1), R(2), R(3),
R(4), R(6) y B poseen los significados indicados en
las reivindicaciones 1 a
6,
se hace reaccionar, en el sentido de una reacción
de alquilación, con un compuesto de la fórmula
R(18)-C_{s}H_{2s}-L, en
la que R(18), s y L poseen los significados antes
indicados.
El modo a) de procedimiento
corresponde a la apertura nucleófila de un
epóxido de la fórmula II mediante una sulfonamida o una de sus sales
de la fórmula III. En el caso de la utilización de una sulfonamida
libre (fórmula III, M = H) se prefiere producir a partir de ésta,
en primer lugar por acción de una base, una sal de sulfonamida
(fórmula III, M = catión de metal), pudiéndose efectuar in
situ la desprotonación de la sulfonamida para formar la sal.
Para ello, se utilizan de modo preferido bases, que por sí mismas no
reaccionan como compuestos nucleófilos, tales como p.ej. hidruro de
sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, aminas fuertemente
impedidas estéricamente, p.ej. diciclohexil-amina,
N,N-diciclohexil-etil-amina,
u otras bases nitrogenadas fuertes con menor nucleofilia, por
ejemplo DBU (diazabicicloundeceno),
N,N',N'''-triisopropil-guanidina,
etc. Sin embargo, se pueden emplear para la reacción también otras
bases usualmente utilizadas, tales como terc.-butilato de potasio,
metilato de sodio, hidrógeno-carbonatos de metales
alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, tales como por ejemplo
LiOH, NaOH o KOH, o hidróxidos de metales
alcalino-térreos, tales como por ejemplo
Ca(OH)_{2}.
La base se puede emplear en una cantidad
estequiométrica o también de una manera catalítica. Como
especialmente ventajosa se ha manifestado la utilización de la
sulfonamida libre en presencia de una cantidad inferior a la
estequiométrica, p.ej. de 20-70%, de una base
apropiada, p.ej. hidruro de sodio.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en el
seno de un disolvente, de modo especialmente preferido en el seno
de disolventes orgánicos polares tales como p.ej.
dimetil-formamida (DMF),
dimetil-acetamida (DMA),
dimetil-sulfóxido (DMSO),
tetrametil-urea (TMU),
hexametil-triamida de ácido fosfórico (HMPT),
tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME) u otros éteres, o por
ejemplo también en el seno de un hidrocarburo, tal como tolueno o
en el seno de un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo o
cloruro de metileno, etc. Sin embargo, se puede trabajar también en
el seno de disolventes próticos polares, tal como p.ej. en el seno
de agua, metanol, etanol, isopropanol,
etilen-glicol o sus oligómeros y sus
correspondientes semi-éteres o también sus éteres. La reacción se
puede llevar a cabo también en mezclas de estos disolventes.
Asimismo, la reacción se puede llevar a cabo sin embargo también, de
modo enteramente preferido, sin disolventes. La reacción se lleva a
cabo de modo preferido en un intervalo de temperaturas de -10 a
+140ºC, de modo especialmente preferido en el intervalo de 20 a
100ºC.
Otro modo de procedimiento preferido para la
realización de esta reacción comprende la utilización de derivados
de sulfonamidas de la fórmula III, en los que M representa un
radical trialquil-sililo, p.ej. un radical
trimetil-sililo. En este caso es ventajoso llevar a
cabo la reacción en presencia de un fluoruro, p.ej. fluoruro de
tetrabutil-amonio.
Los epóxidos de la fórmula II se obtienen, de
acuerdo con métodos conocidos por la bibliografía, a partir de las
correspondientes olefinas de la fórmula IX,
en la que R(1), R(2) y R(5)
poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6,
p.ej. por acción de un peróxido inorgánico u orgánico apropiado, tal
como por ejemplo H_{2}O_{2} o ácido
m-cloro-perbenzoico, o mediante una
ciclización de la correspondiente bromhidrina, catalizada por una
base, que se puede obtener a partir del compuesto IX p.ej. por
reacción con N-bromo-succinimida y
agua. Las olefinas de la fórmula IX se pueden obtener o bien a
partir de las cetonas de la fórmula X por reducción del grupo
carbonilo para dar una función OH y por subsiguiente eliminación
catalizada por un ácido, o bien por ciclización térmica de
aril-propargil-éteres apropiadamente sustituidos,
tal como p.ej. se describen en el documento J. Org. Chem. 38
(1973),
3.832.
El modo b) de procedimiento
describe la transformación de compuestos de la
fórmula Ib, conformes al invento, en otros compuestos de la fórmula
Ic, conformes al invento, por alquilación o respectivamente
acilación del grupo 3-hidroxi. Para la alquilación,
el alcohol se transforma en primer lugar, por acción de una base
apropiada, tal como p.ej. hidruro de sodio, en una sal alcoholato,
que luego se hace reaccionar en el seno de un apropiado disolvente
polar, tal como p.ej. dimetil-formamida, a unas
temperaturas comprendidas entre 20 y 150ºC con el agente de
alquilación de la fórmula
\hbox{R(10d)-L.} La desprotonación
del alcohol para formar la sal puede efectuarse también in
situ, empleándose entonces de modo preferido bases, que por sí
mismas no son alquiladas, tales como p.ej. carbonato de potasio.
Como bases y disolventes apropiadas/os adicionales se pueden
utilizar también las o los que ya se han mencionado en el caso del
modo a) de procedimiento. La acilación de los compuestos de la
fórmula Ib se efectúa de modo preferido por reacción con el
correspondiente anhídrido de la fórmula
(R(10d)-CO)_{2}O en el seno de un
apropiado disolvente polar, tal como piridina o
dimetil-formamida, y eventualmente mediando adición
de un catalizador de acilación, tal como p.ej.
dimetilamino-piridina.
\newpage
El modo c) de procedimiento
describe la transformación de un cromanol de la
fórmula Ib en un cromeno de la fórmula Id por eliminación. Para
ello, el cromanol o bien se puede someter a una separación de agua
directamente en presencia de un ácido o una base, o en primer lugar
puede efectuarse una activación del grupo hidroxi, p.ej. por
acetilación con anhídrido de ácido acético (véase el modo b) de
procedimiento) o por mesilación con cloruro de ácido
metanosulfónico, a continuación de lo que puede efectuarse una
eliminación catalizada por una base, p.ej. por calentamiento con
DBU (diazabicicloundeceno).
El modo d) de procedimiento
describe la reacción, en sí conocida y
frecuentemente aplicada, de un compuesto sulfonílico reactivo de la
fórmula V, en particular de un compuesto clorosulfonílico (con W =
Cl), con un derivado amínico de la fórmula IV para formar el
correspondiente derivado sulfonamídico de la fórmula I. La reacción
se puede llevar a cabo en principio sin ningún disolvente, pero
tales reacciones se llevan a cabo en la mayor parte de los casos
mediando utilización de un disolvente. La realización de la reacción
se efectúa de modo preferido mediando utilización de un disolvente
polar, preferiblemente en presencia de una base, que por sí misma
se puede utilizar ventajosamente como disolvente, p.ej. en el caso
de la utilización de trietil-amina, en particular de
piridina y sus homólogos. Disolventes asimismo utilizados son, por
ejemplo, agua, alcoholes alifáticos, p.ej. metanol, etanol,
isopropanol, sec.-butanol, etilen-glicol y sus
monoalquil- y dialquil-éteres monómeros y oligómeros,
tetrahidrofurano, dioxano, amidas dialquiladas tales como DMF, DMA,
así como TMU y HMPT. En tal caso se trabaja a una temperatura de 0 a
160ºC, preferiblemente de 20 a 100ºC.
Las aminas de la fórmula IV se obtienen un modo
conocido por la bibliografía, de una manera preferida a partir de
los epóxidos de la fórmula I mediante apertura nucleófila con las
correspondientes aminas de la fórmula
R(4)-NH_{2} de una manera análoga al modo
de procedimiento descrito en el apartado a).
El modo e) de procedimiento
representa la reacción de alquilación, en sí
conocida, de una sulfonamida o de una de sus sales VI con un agente
de alquilación de la fórmula VII. Para ello, la sulfonamida se
transforma en primer lugar en una de sus sales, para lo que se
adecuan las bases y los disolventes que se exponen en el modo a) de
procedimiento, cuya sal se hace reaccionar luego, a una temperatura
entre 15 y 150ºC, con el agente de alquilación de la fórmula
VIII.
Las sulfonamidas de la fórmula VI se obtienen de
un modo conocido por la bibliografía de una manera preferida a
partir de los epóxidos de la fórmula II, por apertura nucleófila
con las correspondientes sulfonamidas de la fórmula
R(3)-SO_{2}NH_{2} de una manera análoga
al modo de procedimiento descrito en el apartado a), siendo aquí
ventajoso, no obstante, emplear una cantidad estequiométrica de una
base.
El modo f) de procedimiento
describe la alquilación de un fenol de la fórmula
VIII con un agente de alquilación de la fórmula
R(18)-C_{s}H_{2s}-L. Para
ello, el fenol se transforma primeramente por acción de una base
apropiada, tal como p.ej. hidruro de sodio o una base de fosfazeno,
en una sal fenolato, que luego se hace reaccionar con el agente de
alquilación en el seno de un apropiado disolvente polar, tal como
p.ej. dimetil-formamida, o
dimetil-acetamida, a unas temperaturas comprendidas
entre 20 y 150ºC. La desprotonación del alcohol para formar la sal
puede también efectuarse in situ, empleándose entonces de
modo preferido bases, que por sí mismas no son alquiladas, tal como
p.ej. carbonato de potasio. Como bases y disolventes adicionales
adecuadas/os se pueden utilizar también las o los que ya se han
mencionado con ocasión del modo a) de procedimiento.
Los fenoles de la fórmula VIII se obtienen de
acuerdo con los métodos descritos en los apartados a) hasta e),
significando entonces sin embargo R(5) en cada caso OH o
respectivamente OR (R = grupo protector apropiado, p.ej.
bencilo), y en el último de los casos se efectúa todavía una
subsiguiente separación del grupo protector.
En todos los modos de procedimiento puede ser
conveniente proteger provisionalmente, en determinadas etapas de la
reacción, grupos funcionales existentes en la molécula. Tales
técnicas que usan grupos protectores son habituales para un experto
en la especialidad. La elección de un grupo protector para los
grupos que entren en consideración, y los procedimientos para su
introducción y separación, se describen en la bibliografía y se
pueden adaptar eventualmente sin dificultades a cada caso
individual.
Ya se dijo que los compuestos de la fórmula I
poseen sorprendentemente un efecto bloqueador (cerrador) fuerte y
específico sobre un canal de K^{+}, que es abierto por
adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) y que se
diferencia fundamentalmente del canal de K^{+} (ATP) bien
conocido, y que este canal de K^{+} (cAMP), identificado en un
tejido de intestino grueso, es muy similar, posiblemente incluso
idéntico, con el canal de I_{Ks} identificado en el músculo
cardíaco. Para los compuestos conformes al invento se pudo mostrar
un fuerte efecto bloqueador sobre el canal de I_{Ks} en
cardiomiocitos de cobayas, así como también en el canal de I_{sK}
expresado en oocitos de Xenopus. Como consecuencia de este bloqueo
del canal de K^{+} (cAMP) o del canal de I_{Ks}, los
compuestos de acuerdo con el invento desarrollan en un organismo
vivo efectos farmacológicos de alta utilidad terapéutica y son
apropiados de una manera sobresaliente como sustancias activas
medicamentosas para la terapia y la profilaxis de diferentes cuadros
morbosos.
Así, los compuestos de la fórmula I conformes al
invento se distinguen como una nueva clase de sustancias activas
que son agentes inhibidores potentes de la secreción estimulada de
ácidos gástricos. Los compuestos de la fórmula I son por
consiguiente valiosas sustancias activas medicamentosas para la
terapia y la profilaxis de úlceras del estómago y de la región
intestinal, por ejemplo del duodeno. Éstos son apropiados asimismo,
como consecuencia de su fuerte efecto inhibidor de la secreción de
jugos gástricos, como excelentes agentes terapéuticos para la
terapia y profilaxis de la esofagitis de reflujo.
Los compuestos de la fórmula I conformes al
invento se distinguen además por un efecto
anti-diarreico y por lo tanto son apropiados como
sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxis
de enfermedades con diarreas.
Además, los compuestos de la fórmula I conformes
al invento son apropiados como sustancias activas medicamentosas
para la terapia y la profilaxis de enfermedades del corazón y de la
circulación. En particular, se pueden utilizar para la terapia y la
profilaxis de todos los tipos de arritmias, inclusive las arritmias
atriales, ventriculares y supraventriculares, sobre todo de
trastornos del ritmo cardíaco, que se pueden suprimir mediante
prolongación del potencial de acción. Se pueden utilizar
especialmente para la terapia y la profilaxis de una fibrilación
atrial (fibrilación auricular) y de un aleteo atrial (aleteo
auricular) así como para la terapia y la profilaxis de arritmias de
reentrada y para la evitación de la muerte cardíaca repentina como
consecuencia de fibrilaciones ventriculares.
Aún cuando ya se encuentran en el mercado
numerosas sustancias que actúan de manera
anti-arrítmica, no existe sin embargo ningún
compuesto que sea realmente satisfactorio en lo que se refiere a la
actividad, la amplitud de aplicaciones y el perfil de efectos
colaterales, por lo que sigue existiendo una necesidad para el
desarrollo de agentes anti-arrítmicos mejorados. El
efecto de numerosos agentes anti-arrítmicos
conocidos de la denominada clase III se basa en un aumento del
período de tiempo refractario del miocardio, por prolongación de la
duración del potencial de acción. Ésta es determinada en lo
esencial por la magnitud de las corrientes de K^{+}
repolarizantes, que fluyen fuera de la célula a través de los
diferentes canales de K^{+}. Se le atribuye una importancia
especialmente grande en este caso al denominado "rectificador
retardado" ["delayed rectifier"] I_{K}, del que
existen dos subtipos, un I_{Kr} rápidamente activado y un
I_{Ks} lentamente activado. La mayor parte de los agentes
antiarrítmicos de la clase III, que se conocen, bloquean de modo
predominante o exclusivo a los I_{Kr} (p.ej. dofetilida,
d-sotalol). Sin embargo, se ha mostrado que estos
compuestos presentan un riesgo proarrítmico aumentado en el caso de
frecuencias cardíacas pequeñas o normales, habiéndose observado en
particular arritmias, que se designan como "Torsades de
pointes" (D.M. Roden; "Current Status of Class III
Antiarrhythmic Drug Therapy" [Estado actual de la terapia con
fármacos antiarrítmicos de la clase III]; Am. J. Cardiol 72 (1993),
44B-49B. En el caso de frecuencias cardíacas más
altas o de la estimulación de los
\beta-receptores, por el contrario, se reduce
manifiestamente el efecto prolongador del potencial de acción que
presentan los agentes bloqueadores de I_{Kr}, lo cual se atribuye
al hecho de que, en estas condiciones, el I_{Ks} contribuye más
intensamente a la repolarización. Por estas razones, las sustancias
conformes al invento, que actúan como agentes bloqueadores de
I_{Ks}, presentan ventajas esenciales con respecto a los
conocidos agentes bloqueadores de I_{Kr}. Entretanto, se
describió también que existe una correlación entre el efecto
inhibidor de un canal de I_{Ks} y la represión de arritmias
cardíacas amenazadoras de la vida, tal como son provocadas por
ejemplo una hiperestimulación \beta-adrenérgica
(p.ej. T.J. Colatsky, C.H. Follmer y C.F. Starmer; "Channel
Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium
channel block and its role in suppresing and aggravating cardiac
arrhythmias" [Especificidad para canales en la acción de un
fármaco anti-arrítmico; mecanismo de bloqueo de los
canales de potasio y su cometido en suprimir y agravar arritmias
cardíacas]; Circulation 82 (1990), 2.235-2.242;
A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman y J.
Maylie; "The novel class III antiarrhythmics
NE-10064 y NE-10133 inhibit I_{sK}
channels in xenopus oocytes and I_{Ks} in guinea pig cardiac
myocytes" [Los nuevos agentes antiarrítmicos de la clase III
NE-10064 y NE-10133 inhiben a los
canales de I_{sK} en oocitos de Xenopus y I_{Ks} en miocitos
cardíacos de cobayas]; Biochem. Biophys. Res. Commun 202 (1994),
265-270.
Además de ello, los compuestos contribuyen a una
manifiesta mejoría de la insuficiencia cardíaca, en particular de la
insuficiencia cardíaca congestiva (de Congestive Heart
Failure), ventajosamente en la combinación con sustancias
activas fomentadoras de la contracción (inótropas positivas), p.ej.
agentes inhibidores de fósforo-diesterasas.
A pesar de las ventajas terapéuticamente
utilizables, que se pueden conseguir mediante un bloqueo del
I_{Ks}, hasta ahora se han descrito solamente muy pocos
compuestos que inhiban a este subtipo del "rectificador
retardado". La sustancia azimilida, que se encuentra en fase de
desarrollo, presenta ciertamente también un efecto bloqueador sobre
los I_{Ks}, pero bloquea predominantemente a los I_{Kr} (con una
selectividad de 1:10). En el documento de solicitud de patente
internacional WO-A-95/14470 se
reivindica la utilización de benzodiazepinas como agentes
bloqueadores selectivos del I_{Ks}. Otros agentes bloqueadores de
I_{Ks} se describen en FEBS Letters 396 (1996),
271-275: "Specific blockade of slowly activating
I_{sK} channels by chromanols...." [Bloqueo específico de
canales de I_{sK} lentamente activadores por cromanoles...] y en
Pflügers Arch. Eur. J. Physiol. 429 (1995),
517-530: "A new class of inhibitors of
cAMP-mediated CI-secretion in rabbit
colon, acting by the reduction of cAMP-activated
K^{+} conductance" [Una nueva clase de agentes inhibidores de
la secreción de Cl mediada por cAMP en el colon de un conejo, que
actúa mediante la reducción de la conductancia de K^{+} activada
por cAMP]. La potencia de los
3-hidroxi-cromanoles allí
mencionados es, sin embargo, menor que la de los compuestos de la
fórmula I conformes al invento.
Los compuestos de la fórmula I conformes al
invento y sus sales fisiológicamente compatibles se pueden utilizar
por consiguiente en un animal, preferiblemente en un animal
mamífero, y en particular en un ser humano, como medicamentos por sí
solos, en mezclas entre ellos o en forma de formulaciones
farmacéuticas. Son objeto del presente invento también los
compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles
para su aplicación como medicamentos, su utilización en la terapia y
la profilaxis de los mencionados cuadros morbosos, y su utilización
para la preparación de medicamentos para estos estados, y de
medicamentos con efecto bloqueador de los canales de K^{+}.
Además, son objeto del presente invento formulaciones farmacéuticas,
que como ingrediente activo contienen una dosis eficaz de por lo
menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente
compatible de éste junto a sustancias de vehículo y coadyuvantes
usuales, farmacéuticamente irreprochables. Las formulaciones
farmacéuticas contienen normalmente de 0,1 a 90 por ciento en peso
de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente
compatibles. La preparación de las formulaciones farmacéuticas se
puede efectuar de una manera en sí conocida. Para ello, los
compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente
compatibles, en común con una o varias sustancias de vehículo y/o
sustancias coadyuvantes galénicas sólidas o líquidas y, cuando se
desea, en combinación con otras sustancias activas medicamentosas,
se llevan a una apropiada forma de presentación o forma de
dosificación, que luego se puede utilizar como medicamento en la
medicina humana o en la medicina veterinaria.
Los medicamentos, que contienen compuestos de la
fórmula I conformes al invento y/o sus sales fisiológicamente
compatibles, se pueden aplicar por vía oral, parenteral, p.ej.
intravenosa, rectal, por inhalación, o por vía tópica, realizándose
que la aplicación preferida es dependiente de cada caso individual,
p.ej. del respectivo cuadro de manifestación de la enfermedad que
se haya de tratar.
Establecer cuales sustancias coadyuvantes son
apropiadas para la deseada formulación medicamentosa, resulta
habitual para un experto en la especialidad sobre la base de sus
conocimientos especializados. Junto a disolventes, gelificantes,
bases para supositorios, sustancias coadyuvantes para tabletas, y
otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar por
ejemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes,
antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes,
agentes para conseguir un efecto de depósito (liberación
retardada), sustancias tamponadoras o colorantes.
Los compuestos de la fórmula I se pueden combinar
también con otras sustancias activas medicamentosas para conseguir
un ventajoso efecto terapéutico. Así, son posibles combinaciones
con otras sustancias activas sobre el corazón y la circulación, que
sean ventajosas en el tratamiento de enfermedades
cardio-circulatorias. Como tales partícipes en
combinaciones que son ventajosos para enfermedades
cardio-circulatorias entran en consideración por
ejemplo otros agentes anti-arrítmicos, tales como
agentes anti-arrítmicos de la clase I, la clase II
o la clase III, tales como por ejemplo agentes bloqueadores de
canales I_{Kr}, p.ej. dofetilida, o además sustancias que
disminuyen la presión sanguínea tales como agentes inhibidores de
ACE [de Angiotensin Converting Enzyme = enzima convertidora
de angiotensina] (por ejemplo enalapril, captopril, ranipril),
agentes antagonistas de angiotensina, agentes activadores de canales
de K^{+}, así como agentes bloqueadores de receptores alfa y
beta, pero también compuestos simpatomiméticos y con acción
adrenérgica, así como agentes inhibidores del intercambio entre
Na^{+} y H^{+}, agentes antagonistas de los canales de calcio,
agentes inhibidores de las fosfodiesterasas y otras sustancias que
actúan de modo inótropo positivo, tales como p.ej. glicósidos de
Digitalis, o agentes diuréticos. Además, son ventajosas ciertas
combinaciones con sustancias activas como antibióticos y con
agentes anti-ulcerosos, por ejemplo con agentes
antagonistas de H_{2} (p.ej. ranitidina, cimetidina, famotidina,
etc.), en particular en el caso de la utilización para el
tratamiento de enfermedades del estómago y de los intestinos.
Para una forma de administración por vía oral,
los compuestos activos se mezclan con las sustancias aditivas
apropiadas para ello, tales como sustancias de vehículo,
estabilizadores o agentes diluyentes inertes, y se llevan mediante
los métodos usuales a las apropiadas formas de presentación, tales
como tabletas, grageas, cápsulas encajables, soluciones acuosas,
alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar
p.ej. goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de
potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz.
En tal caso, la preparación de la formulación puede producirse
tanto en forma de granulado seco como también en forma de granulado
húmedo. Como sustancias de vehículo oleosas o como disolventes
oleosos entran en consideración por ejemplo aceites vegetales o
animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de
bacalao. Como disolventes para soluciones acuosas o alcohólicas
entran en consideración p.ej. agua, etanol o soluciones de azúcares
o mezclas de ellos. Otras sustancias coadyuvantes, también para
otras formas de aplicación, son, p.ej.
polietilen-glicoles y
polipropilen-glicoles.
Para la aplicación por vía subcutánea o
intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado con las
sustancias usuales para ello, tales como solubilizantes,
emulsionantes u otras sustancias coadyuvantes, se pueden llevar a la
forma de una solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la
fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles se pueden
también liofilizar, y los materiales liofilizados obtenidos se
pueden utilizar p.ej. para la preparación de formulaciones para
inyección o infusión. Como disolventes entran en consideración
p.ej. agua, una solución fisiológica de cloruro de sodio, o
alcoholes, p.ej. etanol, propanol, glicerol, y junto a ello
soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita,
o también mezclas de los diferentes disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la
administración en forma de aerosoles, rociadas o proyecciones, se
adecuan p.ej. soluciones, suspensiones o emulsiones de las
sustancias activas de la fórmula I o de sus sales fisiológicamente
compatibles, en el seno de un disolvente farmacéuticamente inocuo,
tal como en particular etanol o agua, o en una mezcla de tales
disolventes. La formulación puede contener también, en caso
necesario, también todavía otras sustancias coadyuvantes
farmacéuticas tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y
estabilizadores, así como un gas propulsor. Una formulación tal
contiene la sustancia activa usualmente en una concentración de
aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3
por ciento en peso.
La dosificación de la sustancia activa de la
fórmula I que se ha de administrar, o de las sales fisiológicamente
compatibles de ella, depende de cada caso individual y ha de
adaptarse, tal como es usual para obtener un efecto óptimo, a las
particularidades de cada caso individual. Así, naturalmente, ésta
depende de la frecuencia de la administración y de la intensidad y
la duración del efecto de los compuestos que en cada caso se
emplean para la terapia o la profilaxis, pero también del tipo y de
la intensidad de la enfermedad que se ha de tratar, así como del
sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual de un
ser humano o animal que haya de ser tratado, y de que se someta a
terapia de un modo agudo o profiláctico. Usualmente, la dosis
diaria de un compuesto de la fórmula I en el caso de la
administración a un paciente con un peso de aproximadamente 75 kg es
de desde 0,001 mg/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso
corporal, de modo preferido de desde 0,01 mg/kg de peso corporal
hasta 20 mg/kg de peso corporal. La dosis se puede administrar en
forma de una dosis individual o se puede subdividir en varias,
p.ej. dos, tres o cuatro dosis individuales. En particular, en el
caso del tratamiento de casos agudos de trastornos del ritmo
cardíaco, por ejemplo en un centro de cuidados intensivos, puede
ser ventajosa también una administración por vía parenteral mediante
inyección o infusión, p.ej. mediante una infusión permanente
intravenosa.
Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear
también, tal como ya se ha mencionado antes, como productos
intermedios para la preparación de otras sustancias activas
medicamentosas.
- DBU
- 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DMF
- N,N-dimetil-formamida
- DMSO
- dimetil-sulfóxido
- EE
- éster etílico de ácido acético
- p.f.
- punto de fusión (cuando no se señala otra cosa distinta, se indican los puntos de fusión de los productos brutos no purificados; los puntos de fusión de las correspondientes sustancias puras pueden estar situados absolutamente en valores claramente más altos)
- e. Vac.
- en vacío
- LM
- disolvente
- NBS
- N-bromo-succinimida
- TA
- temperatura ambiente
- THF
- tetrahidrofurano
Una mezcla de reacción a base de 100 g (0,65 mol)
de 2,5-dihidroxi-acetofenona en 1 l
de acetonitrilo, 130 ml (1,55 mol) de pirrolidona y 290 ml (3,95
mol) de acetona se calentó a 45ºC durante 8 h. Luego los LM
(disolventes) se eliminaron e. Vac. (en vacío) y el residuo se
disolvió en 1 l de EE. La fase orgánica se lavó 2 veces con ácido
clorhídrico diluido, se agitó con carbón activo y se secó sobre
sulfato de magnesio así como se concentró ampliamente por
evaporación. Después de haber agitado el residuo junto con éter de
petróleo y de haber filtrado con succión el precipitado, se
obtuvieron 102 g de
2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-ona,
p.f. 161ºC.
25,2 g (131,2 mmol) de
6-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-ona
se incorporaron a TA mediando agitación en 350 ml de
dietil-cetona y, después de haber añadido 18,0 g
(131 mmol) de carbonato de potasio pulverizado, se agitaron a 75ºC
durante 30 min (minutos). Después de haber enfriado a 60ºC, se
añadieron gota a gota 15,7 ml (131 mmol) de bromuro de bencilo,
después de 2 h (horas) se concentraron por evaporación en vacío, el
residuo se trató con agua y el material sólido se filtró con
succión, 37 g, p.f. 109-110ºC.
Una solución de 20,0 g (71 mmol) de
6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-ona
y 2,94 g (78 mmol) hidruro de boro y sodio en 100 ml de metanol y
300 ml de etanol se agitó a TA durante 3 h. Luego, la mezcla de
reacción se vertió sobre 1.300 ml de una mezcla de hielo y agua y
el precipitado depositado se filtró con succión y se secó en vacío.
Se obtuvieron 19,3 g de
6-benciloxi-2,2-dimetil-croman
-4-ol, p.f. 83-84ºC.
Una solución de 9,6 g (33,8 mmol) de
6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-ol
y 0,2 g de ácido p-toluenosulfónico en 85 ml de
tolueno, se calentó a reflujo durante 1 h en un aparato separador
de agua. Después de haber enfriado, se lavó 2 veces con una solución
de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró por evaporación en vacío, y se
obtuvieron 7,6 g de
6-benciloxi-2,2-dimetil-2H-cromeno.
A una solución de 7,5 g (28,2 mmol) de
6-benciloxi-2,2-dimetil-2H-cromeno
en 108 ml de DMSO y 0,9 ml (48,7 mmol) de agua se le añadieron de
una sola vez mediando buena agitación 5,05 g (28,3 mmol) de NBS, y
se siguió agitando a TA durante una noche. La mezcla de reacción se
vertió sobre 450 ml de agua, se siguió agitando durante 1 h, el
precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en
vacío. Se obtuvieron 9,5 g de
6-benciloxi-3-bromo-2,2-dimetil-croman-4-ol,
p.f. 126-128ºC.
Una solución de 9,5 g (28,5 mmol) de
6-benciloxi-3-bromo-2,2-dimetil-croman-4-ol
en 100 ml de THF se agitó durante una noche con 4,6 g (82 mmol) de
un polvo de hidróxido de potasio. A continuación, la tanda se
filtró a través de Celite, el material filtrado se concentró por
evaporación rotatoria y se obtuvieron 8,3 g de
6-benciloxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano,
p.f. 70-72ºC
A una suspensión de 0,21 g (7 mmol) de hidruro de
sodio al 80 por ciento en 15 ml de DMSO se le añadieron gota a gota
4,25 g (39 mmol) de metil-amida de ácido
metanosulfónico en 7,5 ml de DMSO, y se agitó a TA durante 30 min.
Luego se añadieron gota a gota 8,2 g (29 mmol) de
6-benciloxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano,
disueltos en 18 ml de DMSO, y la tanda se calentó a 50ºC durante 2
días. A continuación, se vertió sobre agua, el precipitado se
filtró con succión, se secó bien en vacío, y se obtuvieron 8,8 g de
N-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida,
p.f. 162-164ºC.
Una solución de 4,5 g de
N-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida
y 37 ml de anhídrido de ácido acético en 74 ml de piridina se dejó
reposar a TA durante una noche. La tanda se concentró por
evaporación en vacío y el residuo se disolvió en EE, se lavó
consecutivamente con ácido clorhídrico diluido y con una solución
saturada de bicarbonato de sodio, y luego se secó sobre sulfato de
magnesio. Después de haber eliminado el disolvente, se obtuvieron
4,7 g de
N-(6-benciloxi-3-acetoxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida,
p.f. 124-125ºC.
0,5 g (1,3 mmol) de
N-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metano-sulfonamida
(Ejemplo 1g), disueltos en 4 ml de DMF, se añadieron gota a gota a
una suspensión de 0,05 g (1,7 mmol) de hidruro de sodio en 3 ml de
DMF. Después de haber agitado durante 30 min a TA, se añadieron
0,25 g (1,8 mmol) de yoduro de metilo, y se siguió agitando a TA
durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró por evaporación en
vacío, el residuo se recogió en agua y EE, y la fase orgánica se
lavó con ácido clorhídrico diluido y con una solución saturada de
bicarbonato de sodio. Después de haber secado sobre sulfato de
magnesio y de haber concentrado por evaporación en vacío, se
obtuvieron 0,52 g de
N-(6-benciloxi-3-metoxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida,
p.f. 119-121ºC.
Una solución de 1,0 g (2,3 mmol) de
N-(6-benciloxi-3-acetoxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida
(Ejemplo 2) y 2,1 g (13,8 mmol) de DBU en 4,2 ml de tolueno se
calentó a 105ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EE
y se lavó con ácido clorhídrico, hasta una reacción ácida de la
fase acuosa. Después de haber lavado con una solución de
bicarbonato de sodio, haber secado sobre sulfato de magnesio y
haber concentrado por evaporación en vacío, se obtuvieron 0,85 g de
N-(6-benciloxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il)-N-metil-metanosulfonamida.
A una suspensión de 9,0 g (0,3 mol) de hidruro de
sodio al 80 por ciento en 500 ml de DMF se le añadió una solución
de 50 g (0,26 mol) de
2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-ona
(Ejemplo 1a) en 500 ml de DMF. Después de haber agitado durante 90
min a TA se añadieron 49 g (0,265 mol) de
yodo-butano y se agitó a TA durante 90 min
adicionales. Luego la mezcla de reacción se concentró por
evaporación en vacío, el residuo se mezcló con agua y se extrajo
múltiples veces con EE. Las fases orgánicas se lavaron con una
solución 5 M de hidróxido de sodio, se agitaron junto con carbón
activo y sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron por
evaporación. Se obtuvieron 57,6 g de
6-butoxi-2,2-dimetil-croman-4-ona.
se obtuvo a partir de
6-butoxi-2,2-dimetil-croman-4-ona
de una manera análoga al modo de procedimiento que se describe en
los Ejemplos 1c y 1d.
Alternativamente, el compuesto se obtuvo también
de la siguiente manera:
A una solución de 25 g de
4-butoxi-fenol (150 mmol) en 350 ml
de tolueno se le añadieron gota a gota a TA, en primer lugar 4,5 g
(150 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento y después de 15 min
una solución de 23 g (224 mmol) de
3-cloro-3-metil-butino,
y luego se calentó a reflujo durante 10 h. Después de haber
enfriado se lavó con una solución 5 M de hidróxido de sodio y con
agua, se concentró por evaporación en vacío y se purificó mediante
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de
ciclohexano y EE 9:1.
se obtuvo a partir de
6-butoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno
de una manera análoga al modo de procedimiento que se describe en
el Ejemplo 1e; p.f 72-74ºC.
A partir de 1,0 g (3 mmol) de
6-butoxi-3-bromo-2,2-dimetil-croman-4-ol
se obtuvieron, de una manera análoga a la del Ejemplo 1f, 0,8 g de
6-butoxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano
en forma de un aceite.
A una suspensión de 0,02 g (0,7 mmol) de hidruro
de sodio al 80 por ciento en 2 ml de DMSO se le añadieron gota a
gota 0,47 g (4,3 mmol) de metil-amida de ácido
metanosulfónico en 1 ml de DMSO y se agitó a TA durante 30 min.
Luego se añadieron gota a gota 0,8 g (3,2 mmol) de
6-butoxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano,
disueltos en 1 ml de DMSO, y la tanda se dejó reposar a TA durante
5 días y luego se calentó a 50ºC todavía durante 9 h. A
continuación se vertió sobre agua, el precipitado se filtró con
succión, se secó bien en vacío, y se obtuvieron 0,82 g de
N-(6-butoxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida,
p.f. 138-140ºC.
A partir de 0,7 g de
N-(6-butoxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metano-sulfonamida
y 6,5 ml de anhídrido de ácido acético en 13 ml de piridina se
obtuvieron, de una manera análoga a la del Ejemplo 2, 0,6 g de
N-(3-acetoxi-6-butoxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida;
p.f. 87-89ºC.
Una solución de 0,5 g (1,3 mmol) de
N-(6-butoxi-3-acetoxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida
(Ejemplo 6) y 1,1 g (7,5 mmol) de DBU en 2,5 ml de tolueno se
calentó a 105ºC durante 60 h. La mezcla de reacción se diluyó con EE
y se lavó con ácido clorhídrico, hasta la reacción ácida de la fase
acuosa. Después de haber lavado con una solución de bicarbonato de
sodio, haber secado sobre sulfato de magnesio y haber concentrado
por evaporación en vacío, se obtuvieron 0,3 g de
N-(6-butoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il)-N-metil-metanosulfonamida;
p.f. 114-116ºC.
1,0 g (2,6 mmol) de
(\pm)-trans-N-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida
(Ejemplo 1) se hidrogenaron en 100 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) en presencia de paladio sobre carbón, hasta el final de la recogida de hidrógeno. Después de haber filtrado el catalizador y haber concentrado por evaporación el material filtrado, se obtuvieron 0,7 g de N-(3,6-dihidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida;
(Ejemplo 1) se hidrogenaron en 100 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) en presencia de paladio sobre carbón, hasta el final de la recogida de hidrógeno. Después de haber filtrado el catalizador y haber concentrado por evaporación el material filtrado, se obtuvieron 0,7 g de N-(3,6-dihidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida;
p.f. 204-206ºC.
b) A una solución de 50 mg (1,6 mmol) de hidruro
de sodio al 80 por ciento en 2 ml de DMF se le añadieron gota a
gota 0,45 g (1,5 mmol) del anterior compuesto, disueltos en 5 ml de
DMF. Después de 2 h a TA, se añadieron gota a gota 0,27 g (1,6
mmol) de 1-yodo-propano, y se agitó
a TA durante 2 días. Después de haber tratado y haber
recristalizado a partir de isopropanol, se obtuvieron 0,22 g de
\pm-trans-N-(6-propoxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-
metanosulfonamida;
p.f. 149-151ºC.
a) Por hidrogenación de 3,3 g de
(\pm)-trans-N-(6-benciloxi-3-acetoxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida
(Ejemplo 2) en presencia de Pd sobre C, se obtuvieron 2,6 g de
(\pm)-trans-N-(6-hidroxi-3-acetoxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metano-sulfonamida;
p.f. 172-174ºC.
b) La subsiguiente reacción con DBU en tolueno de
una manera análoga a la del Ejemplo 7, después de haber
cromatografiado en presencia de gel de sílice y haber
recristalizado a partir de una mezcla de tolueno y EE, proporcionó
1,2 g de
N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il)-N-metil-metanosulfonamida;
p.f. 130-132ºC.
c) 0,5 g de
N-(6-hidroxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il)-N-metil-metanosulfonamida
se alquilaron con 1-yodo-propano de
una manera análoga a la del Ejemplo 8b, y se obtuvieron 0,36 g de
N-(6-propoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il)-N-metil-metanosulfonamida;
p.f. 93-95ºC.
Una mezcla de reacción de 0,47 g (16 mmol) de
hidruro de sodio al 80 por ciento, 1,75 g(18 mmol) de
metanosulfonamida y 4,0 g (14 mmol) de
6-benciloxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano
(Ejemplo 1f) en 25 ml de DMSO se calentó a 50ºC durante 36 h.
Luego, la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y
agua, el producto precipitado se filtró con succión y se
recristalizó a partir de una mezcla de isopropanol y éter de
petróleo. Se obtuvieron 2,9 g del compuesto del título con un punto
de fusión de 181-182ºC.
b) Una solución de 1,0 g (2,6 mmol) del anterior
compuesto y 90 mg (2,9 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento
en 13 ml de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se añadieron a
ello 0,51 g (2,8 mmol) de
1-yodo-butano y la tanda se calentó
a 50ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró por
evaporación en vacío, el residuo se recogió en EE y se lavó con
agua. Después de haber purificado por cromatografía en presencia de
gel de sílice con una mezcla de ciclohexano y EE 3:1, se obtuvieron
0,5 g de
(\pm)-trans-N-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-butil-metano-sulfonamida;
p.f. 159-160ºC.
El compuesto se obtuvo a partir de
(\pm)-trans-N-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-butil-metanosulfonamida
(Ejemplo 10) de una manera análoga al método que se describe en los
Ejemplos 2 y 4.
P.f. 74-76ºC.
A partir de 0,9 g de
(\pm)-trans-N-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-metano-sulfonamida
(Ejemplo 10a), por alquilación con el éster metílico de ácido
bromo-acético de una manera análoga a la del Ejemplo
10b, se obtuvieron 0,5 g de (\pm)-trans-éster
metílico de ácido
[(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-metanosulfonil-amino]-acético;
p.f. 133-135ºC.
2,0 g (5 mmol) de
(\pm)-trans-N-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida
(Ejemplo 1) se hidrogenaron a la presión normal en 200 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) en presencia de paladio sobre carbón activo (5% de Pd) hasta el final de la recogida de hidrógeno. Después de haber separado el catalizador por filtración y haber concentrado por evaporación, se obtuvieron 1,2 g de un producto con un punto de fusión de 198-202ºC.
(Ejemplo 1) se hidrogenaron a la presión normal en 200 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) en presencia de paladio sobre carbón activo (5% de Pd) hasta el final de la recogida de hidrógeno. Después de haber separado el catalizador por filtración y haber concentrado por evaporación, se obtuvieron 1,2 g de un producto con un punto de fusión de 198-202ºC.
b) A una solución de 64 mg (2,7 mmol) de hidruro
de sodio al 80 por ciento en 6 ml de DMF se le añadió gota a gota
una solución de 0,7 g (2,3 mmol) de
(\pm)-trans-N-[(3,6-dihidroxi-2,2-dimetil)-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
de 8 ml de DMF. Después de una hora, se añadieron 0,56 g (2,4 mmol)
de yoduro de 4,4,4-trifluoro-butilo,
y se agitó durante una noche a TA. Después de haber concentrado la
mezcla de reacción por evaporación en vacío, haber extraído el
residuo con EE y agua, y haber purificado por cromatografía en
presencia de gel de sílice, se obtuvieron 0,71 g de
(\pm)-trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-metil-metano-sulfonamida;
p.f. 161-163ºC.
El compuesto se obtuvo a partir de
6-butoxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano
(Ejemplo 5d) y etil-amida de ácido metanosulfónico
de una manera análoga a la del Ejemplo 5e. Después de haber
cromatografiado en presencia de gel de sílice con una mezcla de
cloruro de metileno y metanol 97:3, se aisló el compuesto del
título con un punto de fusión de 139-140ºC.
El compuesto resultó como producto secundario en
la preparación del compuesto del Ejemplo 14 y se aisló en la
cromatografía allí mencionada como la fracción menos polar.
P.f. 68-70ºC.
A una solución de 4,6 g (20 mmol) de
6-butoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno
(Ejemplo 5b) y 0,5 g (0,8 mmol) de
(S,S)-(+)-cloruro de
N,N'-bis-(3,5-di-terc.-butil-saliciliden)-1,2-diamino-ciclohexano-manganeso
(III) (catalizador de Jacobsen) en 20 ml de cloruro de metileno se
le añadieron a 0ºC 76 ml (42 mmol) de una solución 0,55 M de
hipoclorito de sodio, que se había ajustado a un pH de 11,3 con
hidrógeno-fosfato de disodio. La mezcla de reacción
se agitó fuertemente durante 3 h, luego la fase orgánica se separó
y la fase acuosa se extrajo todavía 2 veces con cloruro de metileno.
Después de haber cromatografiado el producto bruto en presencia de
gel de sílice con una mezcla de ciclohexano y EE 9:1 se obtuvieron
1,6 g de
(3S,4S)-(-)-6-butoxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano;
poder rotatorio -14,9º (c = 0,6; en metanol).
b) A partir de 1 g de
(3S,4S)-(-)-6-butoxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano
se obtuvieron, de una manera análoga a la del Ejemplo 5e, 0,7 g de
(3S,4R)-(-)-N-(6-butoxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-metanosulfonamida;
p.f. 152-154ºC; poder rotatorio
-9,9º (c = 0,5; en metanol).
De una manera análoga a la del Ejemplo 16a, a
partir de 5,0 g de
6-benciloxi-2,2-dimetil-2H-cromeno
(Ejemplo 1d) se obtuvieron 2,3 g del epóxido quiral.
b) Una mezcla de 1,0 g (37 mmol) de
(3S,4S)-6-benciloxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano,
1,45 g (74 mmol) de
N-metil-N-trimetilsilil-etanosulfonamida
y 1,17 g de trihidrato de fluoruro de
tetrabutil-amonio (37 mmol) en 5 ml de THF se
calentó a 60ºC durante 15 h. Después de haber eliminado el
disolvente por destilación, el residuo se separó sobre una columna
de gel de sílice y el producto se recristalizó a partir de
isopropanol. Se obtuvieron 0,4 g de
(3S,4R)-(+)-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-etanosulfonamida;
p.f. 172-174ºC; poder rotatorio -40,8º.
se obtuvo de una manera análoga a la del Ejemplo
18a, pero mediando utilización de (R,R)-(+)-cloruro
de
N,N'-bis-(3,5-di-terc.-butil-saliciliden)-1,2-diamino-ciclohexano-manganeso
(III).
A una solución de 2,1 g (17 mmol) de
N-metil-etanosulfonamida y 0,2 g
(6,7 mmol) de hidruro de sodio al 80% en 6,5 ml de DMSO se le
añadió una solución de 3,7 g (13 mmol) de (3R,
4S)-6-benciloxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano
en 6,5 ml de DMSO, y se calentó a 60ºC durante 20 h. La mezcla de
reacción se vertió sobre 300 ml de agua y el producto precipitado
se filtró con succión. Después de haber purificado por
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de
ciclohexano y EE 8:2, se obtuvieron 1,9 g de
(3R,4S)-(+)-N-(6-benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-etanosulfonamida,
p.f. 165-167ºC.
A partir de 1,7 g del bencil-éter anterior, se
obtuvieron por hidrogenación, de una manera análoga a la del
Ejemplo 13a, 1,3 g del compuesto del título.
d) A partir de 1,15 g de
(3R,4S)-(+)-N-(3,6-dihidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il)-N-metil-etanosulfonamida,
por alquilación con yoduro de
4,4,4-trifluoro-butilo, de una
manera análoga a la del Ejemplo 13b, se obtuvieron 1,1 g de 3
R,4S)-(+)-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-metil-etanosulfonamida;
p.f. 173-174ºC, poder rotatorio
+20,9º.
A una solución de 2,65 g (88 mmol) de hidruro de
sodio al 80 por ciento en 170 ml de DMF se le añadió gota a gota
una solución de 13,4 g (70 mmol) de
2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-ona
(Ejemplo 1a) en 250 ml de DMF. Después de haber agitado durante 1 h
a TA, se añadieron 14,6 g (76 mmol) de bromuro de
4,4,4-trifluoro-butilo y se dejo
reposar a TA durante una noche. La mezcla de reacción se vertió
sobre 3 l de agua y se dejó reposar durante una noche. El producto
precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en
vacío. Se obtuvieron 20,0 g de
6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-croman-4-ona.
Una solución de 20 g (66 mmol) de
6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-croman-4-ona
y 2,5 g (66 mmol) de hidruro de boro y sodio en 100 ml de metanol
se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se vertió
sobre una mezcla de hielo y agua, se reunió con una solución de
cloruro de sodio, y se extrajo 4 veces con EE. Después de haber
secado y haber concentrado la fase orgánica por vaporación, se
obtuvieron 19,5 g de
6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-croman-4-ol.
Una solución de 19,5 g (64 mmol) de
6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-croman-4-ol
en 200 ml de tolueno se mezcló con 0,2 g de monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico y se calentó a 100ºC durante 2 ½
h. Después de haber enfriado, la tanda se extrajo 2 veces, cada vez
con 120 ml de una solución de bicarbonato de sodio, y se agitó
junto con carbón activo. Después de haber filtrado y haber
concentrado por evaporación en vacío, se obtuvieron 16,7 g de
6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-2H-cromeno.
A una solución de 2,86 g (10 mmol) de
6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-2H-cromeno
y 0,26 g (0,4 mmol) de (R,R)-(-)-cloruro de
N,N'-bis-(3,5-di-terc.-butil-saliciliden)-1,2-diamino-ciclohexano-manganeso
(III) (catalizador de Jacobsen) en 11 ml de cloruro de metileno se
le añadieron gota a gota a 0ºC 38,5 ml (22 mmol) de una solución
0,55 M de hipoclorito de sodio, que se había ajustado con
hidrógeno-fosfato de disodio a un pH de 11,3. La
mezcla de reacción se agitó intensamente durante 1 h, luego la fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo todavía una vez más
con un poco de cloruro de metileno. Para la separación del
catalizador, la fase orgánica se filtró a través de una corta
columna con gel de sílice, y las correspondientes fracciones se
concentraron por evaporación en vacío. Se obtuvieron 1,65 g
(3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano
en forma de un material sólido de tipo ceroso; poder rotatorio
aproximadamente +13º (c = 0,5; en metanol).
e) A una suspensión de 0,065 g (2,7 mmol) de
hidruro de sodio al 80 por ciento en 3 ml de DMSO se le añadieron
bajo argón 0,77 g (7,1 mmol) de metil-amida de ácido
metanosulfónico y se agitó a TA durante 20 min. Luego se añadieron
gota a gota 1,65 g (5,5 mmol) de
(3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano,
disueltos en 5 ml de DMSO, y la tanda se dejó reposar a TA durante
4 días y luego se calentó a 45ºC todavía durante 9 h. A continuación
se vertió sobre agua, el precipitado se filtró con succión, se secó
bien en vacío, y se obtuvieron 1,9 g de
(3R,4S)-(+)-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida,
que se recristalizó a partir de un poco de isopropanol
(\rightarrow 1,4 g; p.f. 178-179ºC; pureza óptica
(según una HPLC quiral) 100%).
El compuesto se obtuvo de una manera análoga a la
del Ejemplo 19, pero mediando utilización de (S,S)-
(-)-cloruro de N,N'-bis-(3,5-di-terc.-butil-saliciliden)-1,2-diamino-ciclohexano-manganeso(III) como catalizador de epoxidación. P.f. 179ºC, pureza óptica (según una HPLC quiral), 100%.
(-)-cloruro de N,N'-bis-(3,5-di-terc.-butil-saliciliden)-1,2-diamino-ciclohexano-manganeso(III) como catalizador de epoxidación. P.f. 179ºC, pureza óptica (según una HPLC quiral), 100%.
A partir de 3,5 g de
(\pm)-trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
(Ejemplo 13) y 28 ml de anhídrido de ácido acético en 55 ml de
piridina se obtuvieron, de una manera análoga a la del Ejemplo 2,
3,7 g de
(\pm)-trans-N-[3-acetoxi-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-metil-metano-sulfonamida;
p.f. 106ºC.
Una solución de 3,5 g de
(\pm)-trans-N-[3-acetoxi-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
(Ejemplo 21) y 6,8 g de DBU en 30 ml de tolueno se calentó a 100ºC
durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EE y se lavó con
ácido clorhídrico, hasta la reacción ácida de la fase acuosa.
Después de haber lavado con una solución de bicarbonato de sodio,
haber secado sobre sulfato de magnesio, haber concentrado por
evaporación en vacío y haber agitado con heptano, se obtuvieron 1,7
g de
N-[6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il]-N-metil-metanosulfonamida;
p.f. 118ºC
0,82 g (8,6 mmol) de metanosulfonamida se
añadieron bajo argón a una suspensión de 0,2 g (6,6 mmol) de
hidruro de sodio al 80 por ciento en 3,5 ml de DMSO y la mezcla se
agitó a TA durante 30 min. Luego se añadieron 2,0 g (6,6 mmol)
(3R,4R)-(+)-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano
(Ejemplo 19d), disueltos en 6 ml de DMSO y la tanda se calentó a
60ºC durante 20 h. A continuación, la mezcla se vertió sobre agua,
el precipitado depositado se filtró con succión y se secó en vacío,
y se obtuvieron 1,6 g de
(3R,4S)-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-metanosulfonamida;
p.f. 186ºC.
b) Una solución de 0,5 g (1,3 mmol) del compuesto
anterior y 0,05 g (1,7 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento
en 5 ml de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se añadieron a ello
0,2 g (1,3 mmol) del éster metílico de ácido
bromo-acético, y la tanda se agitó a TA durante una
noche. Después de haber tratado y haber purificado por
cromatografía en presencia de gel de sílice, se obtuvieron 0,2 g
del (3R,4S)-éster metílico de ácido
{[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-metano-sulfonilamino}-acético.
De una manera análoga a los métodos
precedentemente descritos, se pueden preparar los siguientes
compuestos, que son de importancia especial:
- a)
- trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-etil-metanosulfonamida;
- b)
- trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-metanosulfona- mida;
- c)
- trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-propil-metanosulfonamida;
- d)
- trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-etil-etanosulfonamida;
- e)
- trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-etanosulfona- mida;
- f)
- trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-croman-4-il]-N-propil-etanosulfonamida;
- g)
- trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida;
- h)
- trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-croman-4-il]-N- etil-metanosulfonamida;
i)
trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(ciclopropilmetoxi)-croman-4-il]-N-metil-metanosulfonamida;
- j)
- trans-N-[3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(ciclopropilmetoxi)-croman-4-il]-N-metil-etanosulfonamida.
Canales de I_{Ks} de seres humanos, ratas o
cobayas se expresaron o oocitos de Xenopus. Para ello, se aislaron
en primer lugar oocitos de Xenopus Laevis y se desfolicularon. A
continuación se inyectó dentro de estos oocitos un ARN que codifica
I_{sK} sintetizado in vitro. Después de
2-8 días de expresión de la proteína de I_{sK} se
midieron en los oocitos, con la técnica de
Voltaje-Clamp con dos microelectrodos, las
corrientes de I_{sK}. Los canales de I_{sK} se activaron a -10
mV en este caso por regla general con saltos de tensión que duraban
15 s. El baño se enjuagó a fondo con una solución de la siguiente
composición: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1
mM, HEPES 5 mM (valorado con NaOH a un pH de 7,5). Estos
experimentos se llevaron a cabo a la temperatura ambiente. Para la
obtención de los datos y los análisis se emplearon: un amplificador
Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, EE.UU) y el convertidor
D/A (de digital a analógico) de MacLab y un sistema lógico Software
(de AD Instruments, Castle Hill, Australia). Las sustancias
conformes al invento se ensayaron, añadiéndolas en diferentes
concentraciones a la solución del baño. Los efectos de las
sustancias se calcularon como inhibición porcentual de la corriente
testigo de I_{sK}, que se obtuvo cuando a la solución no se le
había añadido ninguna sustancia. Los datos se extrapolaron a
continuación con la ecuación de Hill, a fin de determinar las
concentraciones inhibidoras IC_{50} (del 50%) para las respectivas
sustancias.
A.E. Busch, H.-G. Kopp, S.
Waldegger, I. Samarzija, H. SüBbrich, G.
Raber, K. Kunzelmann, J.P. Ruppersberg y F.
Lang; "Inhibition of both exogenously expressed I I_{sK}
and endogenous K^{+} channels in Xenopus oocytes by
isosorbiddinitrate" [Inhibición de canales de K^{+} tanto
I_{sK} expresados endógenamente como endógenos en oocitos de
Xenopus mediante dinitrato de isosorbida]; J. Physiol. 491
(1995), 735-741;
T. Takumi, H. Ohkubo y S.
Nakanishi; "Cloning of a membrane proteín that induces a
slow voltage-gated potassium current" [Clonación
de una proteína de membrana que induce una lenta corriente de
potasio regulada por puerta en voltaje]; Science 242
(1989), 1.042-1.045,
M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T.
Bond, J. Maylie y J. P. Adelman; "The minK
channel underlies the cardiac potassium current and mediates
species-specific responses to protein kinase";
[El canal minK se somete a la corriente de potasio cardiaca y media
en las respuestas a la proteína-cinasa específica
de una especie], C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90
(1993), 11.528-11.532.
Del modo descrito, mediando utilización de la
proteína de I_{sK} humana, se determinaron para los compuestos
conformes al invento los siguientes valores de IC_{50}:
| Compuesto | IC-50 [\muM] |
| Ejemplo 1 | 0,2 |
| Ejemplo 2 | 13 |
| Ejemplo 3 | 6,5 |
| Ejemplo 4 | 1,6 |
| Ejemplo 5 | 0,25 |
| Ejemplo 6 | >10 |
| Ejemplo 7 | 1,6 |
| Ejemplo 8 | 0,9 |
| Ejemplo 9 | 2,6 |
| Ejemplo 10 | 0,4 |
| Ejemplo 11 | 1,6 |
| Ejemplo 12 | 0,8 |
| Ejemplo 13 | 0,2 |
| Ejemplo 14 | 0,2 |
| Ejemplo 15 | 1,3 |
| Ejemplo 16 | 0,4 |
| Ejemplo 17 | 0,4 |
| Ejemplo 18 | 0,1 |
| Ejemplo 19 | 0,1 |
| Ejemplo 20 | 0,4 |
| Ejemplo 21 | \sim10 |
| Ejemplo 22 | 0,6 |
| Ejemplo 23a | 1,7 |
Claims (21)
1. Compuestos de la fórmula I,
en los que R(5) está unido en una de las
posiciones caracterizadas con 5, 6, 7 y 8, y en los que
significan:
R(1) y R(2) independientemente unos
de otros, hidrógeno, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7},
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo,
que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2
sustituyentes, seleccionados entre el conjunto que consta de F, Cl,
Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
o
R(1) y R(2) en común una cadena de
alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C;
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n}-NR(11)-
o R(10)-C_{n}H_{2n}-,
pudiendo un grupo CH_{2} existente en los
grupos C_{n}H_{2n} estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- o -NR(12a)-;
R(12a) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, metilo, cicloalquilo con
3, 4, 5, 6, 7 ú 8 átomos de C, CF_{3}, C_{2}F_{5} ó
C_{3}F_{7};
n cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
R(11) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de C;
o
R(10) y R(11) en común un enlace,
siempre y cuando que n no sea menor que 3;
o
R(3) en común con R(4)
una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C,
pudiendo un grupo CH_{2} de la cadena de
alquileno estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o
-NR(12a)-;
R(12a) hidrógeno, metilo o etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-,
-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- o -NR(14)-;
R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C,
R(13) CH_{3}, CF_{3}, C_{2}F_{5},
C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que
contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando el fenilo y el heterociclo que contiene N
sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados
entre el conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) y R(16) en común una cadena
de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18) o
fenilo,
que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2
sustituyentes, seleccionados entre el conjunto que consta de F, Cl,
Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O-, -S- o -NR(10c)-;
R(10c) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C,
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(18) hidrógeno, CF_{3},
C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, -COOR(21), NR(15a)R(16a),
un heterociclo que contiene N, sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8 ó 9 átomos de C, fenilo o tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, que se seleccionan entre el
conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, metilo, metoxi,
sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R (15a) y R(16a) en común una cadena de 4
ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S- -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(6) OR(10d) o
OCOR(10d);
R(10d) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
B hidrógeno;
o
R(6) y B en común un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1,
en los que significan:
R(1) y R(2) independientemente uno
de otro, hidrógeno, CF_{3}, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7} o
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
o
R(1) y R(2) en común una cadena de
alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C;
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n};
R(10) metilo, CF_{3}, C_{2}F_{5} o
C_{3}F_{7};
n cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C\equivC-,
-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- o -NR(14)-;
R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C,
\newpage
R(13) CH_{3}, CF_{3}, C_{2}F_{5},
C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que
contiene N, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando el fenilo y el heterociclo que contiene N
sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados
entre el conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) y R(16) en común una cadena
de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó
12;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18) o
fenilo,
que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2
sustituyentes, seleccionados entre el conjunto que consta de F, Cl,
Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi,
dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
Y -O- o -S-;
s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(18) hidrógeno, CF_{3},
C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, -COOR(21), NR(15a)R(16a),
un heterociclo que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8 ó 9 átomos de C, fenilo o tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el conjunto
que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, metilo, metoxi, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R (15a) y R(16a) en común una cadena de 4
ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de
C;
R(6) OR(10d) o
OCOR(10d);
R(10d) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
B hidrógeno;
o
R(6) y B en común un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en los que (R5) está unido en la posición
caracterizada con 6, es decir compuestos de la fórmula
Ia,
en los que los radicales R(1),
R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) y B
tienen los significados indicados en la reivindicación
2;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
\newpage
4. Compuestos de la fórmula Ia de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en los que
significan:
R(1) y R(2) independientemente uno
de otro, hidrógeno, CF_{3} o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
o
R(1) y R(2) en común una cadena de
alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;
R(3)
R(10)-C_{n}H_{2n};
R(10) metilo o CF_{3};
n cero, 1 ó 2;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,-CO-,
-CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}- ó -NR(14)-;
R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3
átomos de C;
R(13) CH_{3}, CF_{3},
NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que
contiene N, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,
estando el fenilo y el heterociclo que contiene N
sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados
entre el conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2},
CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo,
metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) y R(16) en común una cadena
de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18);
Y -O-;
s 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(18) hidrógeno, CF_{3},
-COOR(21), NR(15a)R(16a), un heterociclo
que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, fenilo o tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, que se seleccionan entre el
conjunto que consta de F, Cl, Br, I, CF_{3}, metilo, metoxi,
sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15a) y R(16a) en común una cadena
de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar
reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(metilo)- o
-N(bencilo)-;
R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de
C;
R(6) OH;
B hidrógeno;
o
R(6) y B en común un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
5. Compuestos de la fórmula Ia de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en los que
significan
R(1) y R(2) metilo;
R(3) metilo o etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,-CO-,
-CO-O- ó -O-CO-,
R(13) CH_{3} ó CF_{3};
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18);
Y -O-;
s 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(18) hidrógeno, CF_{3},
-COOR(21), fenilo o tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el conjunto
que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de
C;
R(6) y B en común un enlace;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
6. Compuestos de la fórmula la de acuerdo con
una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en los que
significan
R(1) y R(2) metilo;
R(3) metilo o etilo;
R(4)
R(13)-C_{r}H_{2r},
pudiendo un grupo CH_{2} del grupo
C_{r}H_{2r} estar reemplazado por -O-,-CO-,
-CO-O- o -O-CO-;
R(13) CH_{3} o CF_{3};
r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(5)
-Y-C_{s}H_{2s}-R(18);
Y -O-;
s 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R(18) hidrógeno, CF_{3}, fenilo o
tienilo,
estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el conjunto
que consta de F, Cl, Br, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(6) OH;
B hidrógeno;
así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
7. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula II,
en la que R(1), R(2) y R(5)
poseen los significados antes
indicados,
se hace reaccionar con una sulfonamida de la
fórmula III, en la que R(3) y R(4) tienen los
significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, y M
representa hidrógeno o un equivalente de metal o un radical
trialquil-sililo, para formar un cromanol de la
fórmula Ib;
o porque
b) un compuesto de la fórmula Ib se hace
reaccionar de manera en sí conocida, en el sentido de una reacción
de alquilación o acilación, con un agente de alquilación de la
fórmula R(10d)-L o con un agente de acilación
de la fórmula R(10d)-COL o con un anhídrido
de la fórmula (R(10d)-CO)_{2}O, en
las que R(10d) posee los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 4, y L representa un grupo lábil nucleófugo,
para formar un compuesto de la fórmula Ic, en la que R(6)
significa OR(10d) o OCOR(10d);
o
porque
c) un compuesto de la fórmula Ic,
en la que R(1), R(2), R(3),
R(4) y R(5) tienen los significados antes
indicados,
se transforma, en el sentido de una reacción de
eliminación, en un compuesto de la fórmula Id, en la que
R(1), R(2), R(3), R(4) y R(5)
tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a
6.
8. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y sus sales fisiológicamente
compatibles para su utilización como medicamentos.
9. Formulación farmacéutica, que contiene una
cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una
sal fisiológicamente compatible de éste como sustancia activa,
juntamente con sustancias de vehículo y aditivas farmacéuticamente
aceptables y eventualmente todavía una o varias otras sustancias
activas farmacológicas.
10. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento con un efecto bloqueador de canales de K^{+}, para
la terapia y la profilaxis de enfermedades mediadas por canales de
K^{+}.
11. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la inhibición de la secreción de ácidos
gástricos.
12. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la terapia o la profilaxis de úlceras
del estómago o de la región intestinal.
13. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la terapia o la profilaxis de la
esofagitis de reflujo.
14. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la terapia o la profilaxis de
enfermedades con diarreas.
15. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la terapia o la profilaxis de todos los
tipos de arritmias, inclusive arritmias atriales, ventriculares y
supraventriculares.
16. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la terapia o la profilaxis de trastornos
del ritmo cardíaco, que pueden ser suprimidos por prolongación del
potencial de acción.
17. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la terapia o la profilaxis de la
fibrilación atrial y del aleteo atrial.
18. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la terapia o la profilaxis de arritmias
de reentrada y para la evitación de la muerte cardíaca repentina
como consecuencia de una fibrilación ventricular.
19. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la terapia de la insuficiencia cardíaca,
en particular de la insuficiencia cardíaca congestiva (Congestive
Heart Failure).
20. Utilización de un compuesto de la fórmula I
de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de
una sal fisiológicamente compatible de éste, para la preparación de
un medicamento destinado a la inhibición de la secreción estimulada
de ácidos gástricos, para la terapia o la profilaxis de úlceras del
estómago o de la región intestinal, de la esofagitis de reflujo, de
enfermedades con diarreas, para la terapia o la profilaxis de
arritmias, inclusive arritmias atriales, ventriculares y
supraventriculares, fibrilación atrial y aleteo atrial y arritmias
de reentrada, o para la evitación de la muerte cardíaca repentina
como consecuencia de una fibrilación ventricular.
21. Formulación farmacéutica, que contiene una
cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una
sal fisiológicamente compatible de éste, así como de un agente
beta-bloqueador como sustancias activas, juntamente
con sustancias de vehículo y aditivas farmacéuticamente
aceptables.
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