PT87835B - Processo para a preparacao de urreias, carbamatos e derivados de carbamatos com actividade herbicida e insecticida - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento proporciona um novo processo para a preparação de ureias, carbarnatos erderivados de carbarnatos com propriedades herbicidas e insecticidas, caracterizado pela reacção de um nucleófilo, amina, álcool ou oxima, com uma ureia num solvente orgânico inerte.
Mais concrectamente os compostos assim preparados apresentam a formula geral
A-C(=O)N(RR})
ELI LILLY AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UREIAS, CARBAMATOS E DERIVADOS DE CARBAMATOS COM ACTIVIDADE HERBICIDA E INSECTICIDA em que A ê
B-N{R2 ) - ,
G=N-O-; B é
W
Y L im)
X, é, por exemplo, CH-OC(RH(R1)-C(H ) = ; ......i r.......
E é -0- ou alquilo Cj-C7; R é H, alquilo C - C y , cicloalquilo ^enilo ou alquil C,-C,-feni1 o; R2 é, por exemplo, H,
C(R
C
3“C7
4 j-Cy ou cicloalquilo C - Cy;
RJ é, por exemplo H, F 3 )r; R4 é H ou Cj-C^ alquilo; X é, por exemplo, R -N = CH-N(a 1qui1 Cj-C4)2; Y ê H ou ou
-S(O)nalquil Cj-C7;
ixemplo, H ou alquilo C-,-C^; n é 0, 1 ou 2; e m é alquilo Cl ou
Z é, por 2 ou 3.
processo consiste em se fazer reagir um nucleófilo da fórmula A-H, com uma ureia da fórmula N(R)(R1)-C(-0)-N(R)(R1 ) .
-3tste invento proporciona um novo processo para a preparação de ureias, carbamatos e derivados de carbarnatos com propriedades herbicidas e i nsect i c i da s .
Tiadiazolil e benzotiazo 1i1ureias estão descritas como herbicidas em patentes tais como Patente dos EStados Unidos No. 4.412.079 ou 2.756.135 e Patente Britânica No. 1.254.468. Carbamatos e derivados de carbamato, tais como carbamoi1oximas, estão descritos como insecticidas em patentes tais como Patentes dos Estados Unidos Nos.
3,31 3 .584, 2.903.478, 3.474.170 e 3. 217.037 .
A preparação destes compostos herbicidas e insecticidas geralmente requere o uso de reagentes muito perigosos como sejam fosgene ou um isocianato como seja meti1isocianato ou similares. Estes reagentes, especialmente os isocianatos, são bem conhecidos como substâncias altamente tóxicas, conforme evidenciado pelo recente acidente industrial na índia que envolveu a libertação de meti1isociana to para a atmosfera, resultando em grandes danos e perdas de vidas humanas.
De acordo com o presente invento é proporcionado um processo para a preparação de compostos de fórmula
O R
II /
A-C-N \
R1 em que A é B-N-,
W-.0- ou G=N-0-;
R é alquilo C j-C y ;
R1 é H, alquilo C - C y , cicloalquilo C3-C7 , fenilo ou alquil Cj-C^-fenilo;
R^ é H, alquilo Cj
C^-Cy, alcenilo C2-Cy, alcinilo ^2-^7 ou mente substituído com Cl, Br, -N02, -CF^, coxilo Cj-C4 ou -N(alquil Cj-C4)2;
R3 é H, F, Cl , Br, C 1 -Cy facultativamente substituído com F,
-Cy, cicloalquilo fenilo facultativaalquilo C j-C4 , a 1 -CFg , alquilo
Cl ou Br, -S(0) al-
-5quilo Cj-Cy, alcoxilo Cj-Cy, cicloalquilo C3-C7 facultativamente substituido com F, Cl ou Br ou fenilo facultativamente substituido com F, Cl, Br, -NC^, -CF^ ou alquilo Cj-C4;
R4 é H ou alquilo Cj-C4;
R5 ê alcoxilo C^-Cy ou -S(0) alquilo
Rd ê alquilo C^-Cg facultativamente substituido com F, Cl ou Br, cicloalquilo C^-C^, fenilo ou
N (alquilo C j - C 4) 2;
X é R3, -N=CH-(alqui1 Cj-C^, /
-N(alqui 1 C j - C 4) 2 ou -N(alcenilo Cg-C^^;
Y é H ou S(0) alquilo Cj-Cy;
Z ê H, alquilo Cj-C4> Cl, F, Br, haloalquilo, -N02, -N(a 1qu i 1 Cj-C4)2, -C = N, fenilo, -S(a 1qui10 Cj-C4)) iu alcoxilo Cj-C^;
n ê 0, 1 0 u 2; e m ê 1, 2 ou 3, compreendendo reacção de um nucleófilo da fórmula A-H, em que A é como definido acima, com uma ureia da fórmula
ROR \ II /
N-C-N / \
R1 R1 em que cada um dos R é independentemente escolhido de R como definido atrás e cada R^ ê independentemente escolhido de R^ como definido atrás.
Uma vez que o presente invento proporciona um processo para a preparação de ureias, carbamatos e carbamoi1oximas, com propriedades herbicidas e insecticidas, pela reacção de um nucleófilo, como seja uma amina, álcool ou oxima, com uma ureia, evita a necessidade de usar reagentes perigosos como sejam um isocianato ou fosgene.
Um grupo preferido de compostos, em que A é B-N-, que pode ser preparado pelo presente processo ' 2 são aqueles em que 8 é
Um grupo mais preferido de compostos, em que B é como acima, que podem ser preparados pelo presente processo são aqueles em que R é alquilo Cj-C^; R1 ê H ou alquilo C|-C^; R^ ê H, alquilo Cj - C4 ou fenilo; e R^ é H, -CFg ou alquilo C^-C^. Os compostos mais preferidos, em que B é como acima, que podem ser preparados peio presente processo são 1 -(5-/t-buti lj-1,3,4-tiadiazo 1-2-i1)- 1,3-dimeti1 ureia (geralmente conhecido como tebuthiuron ) , 1 -(5-1rif 1 uorometi 1-1 ,3,4-tiadiazol-2-i1)- 1,3-dimetilureia (geralmente conhecido como thiazf1uron) e 1-benzotiazo 1-2-i1 - 1, 3-dimetilureia (geralmente conhecido como methabenzthiazuron) . Tebuthiuron, Thiazfluron e methabenzthiazuron são todos herbicidas comerciais.
Um outro grupo preferido de compo£ tos, em que A é W-0-, que pode ser preparado pelo presente processo são aqueles em que W é ,R4
Os compostos mais preferidos dentro deste grupo que podem ser preparados pelo presente processo são aqueles em que R é alquilo Cj-C^; R^é H ou alquilo Cj-C^ R4 é H ou alquilo C^-C^; um dos E é -0- e o outro é e
Y e Z são ambos H. Os dois compostos mais preferidos, em que W é como acima, que podem ser preparados pelo presente processo são metilcarbamato de 1-nafta 1eni1 o (geralmente conhecido como carbarilo) e metilcarbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-7-benzofurani lo (geralmente conhecido como carbofura no). Tanto carbarilo como carbofurano são insecticidas comerciais.
Um grupo preferido de compostos, em que A é G=N-O-, que pode ser preparado pelo presente processo são aqueles em que G é
R1
I r5-c-c=.
I I R1 H
Um grupo mais preferido de compostos, em que G é como acima', que podem ser preparados pelo
presente processo são aqueles em que R é alquilo Cj-C^, R^ é H ou alquilo Cj-C4 e R5 é -S(alquilo Cj-C4). 0 composto mais preferido, em que G ê como acima, que pode ser preparado pelo presente processo é 2-meti1-2-(meti1tio)profana1 0-f(meti1amino ) carboniljoxima (geralmente conhecido como aldicarb). Aldicarb é um insecticida comercial.
processo do presente invento pode ser usado para produzir tiadiazolilo e benzotiazol i lureias, como sejam as descritas em referência tais como sejam Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.412. 079, 2.756.135, 4.130.414, 4.174.398 e 3.917.478, Patentes Britânicas Nos. 1.254.468 e 1.195.672 e Patente Belga No. 743.614 a partir de materiais de partida tipo amina. 0 processo do presente invento pode também ser usado para produzir carbamatos e derivados de carbamatos, como sejam os descritos em referências tais como Patentes dos EStados Unidos Nos. 2.903.478, 3.062.854, 3.217.037, 3.313.684, 3.336.186, 3.474.170, 3.639.633, 3.658.870 e 3.736.338 e Patente Alemã No. 1.145.162 a partir de álcool e oxima como materiais de partida. A descrição das referências acima relativamente à preparação dos materiais de partida amina, atool ou oxima, assim como à utilidade dos produtos finais ureias, carbamatos e carbamoíloximas, é aqui incluída por referência.
Pensamos que um técnico especializado em química orgânica saberá os tipos de ureias, carbamatos e carbamoíloximas que podem ser preparadas pelo processo do presente invento. No entanto, mencionam-se os compostos específicos que se seguem para ilustrar o tipo de herbicidas e insecticidas que podem ser produzidos pelo processo deste invento.
w
-9tebutiurono t 1 azof1urono benzot i azurono metabenzot i azurono ca rbofurano a 1i x i carbo am i noca rbo bend iocarbo carbari lo dIoxacarbo formetanato met iocarbo met i1carbamato de meti1carbamato de mexacarbato promeca rbo meti1carbamato de metilcarbamato de met i1 ca rbamato de met i1carbamato de terbuca rbo a 1 d i carbo metom i 1 o oxam 11 o
3-(l-metilbutil)fenilo 3-(1-et i1prop i1)fenilo m-to 1 i 1 o
3.4- x i 1 i 1 o
3.5- x i 1 i 1 o
2-sec-buti1fen i 1 o
Todos os herbicidas ou insecticidas atrás referidos são comerciais.
Alguns dos compostos produzidos pelo presente processo têm substituintes que podem ser facul-
-10tativamente substituídos com vários grupos conforme definido acima. Facultativamente substituídos como usado neste pedido, inclui mono- e poli-substituição em que cada substituinte é independentemente seleccionado da lista de escolhas fornecidas. Todos os compostos substituídos são bem conhecidos.
processo reivindicado pode ser conduzido fazendo reagir um nucleófilo com uma ureia num solvente inerte a uma temperatura entre cerca de 100°C e cerca de 200°C. Os solventes inertes são aqueles em que os reagentes são substancialmente solúveis e que não sofrem reacção química durante o processo. Exemplos de solventes inertes típicos que podem ser usados incluem alcanos e cicloalcanos tais como cic1o-heptano, octano, decano e similares; alcanos halogenados tais como 1 ,1,2-tricloroetano, 1,2-bromoetano bromofórmio e similares; éteres tais como 1,3-dioxana, éter dimetil ico de dieti1enog1ico1 e similares; solventes aromáticos tais como tolueno, c1crobenzeno, os xilenos, cumeno, o-diclorobenzeno e similares; e solventes heterocíclicos aromáticos tais como piridina, pirrolo, as picolinas, as lutidinas e similares. Os solventes preferidos empregues no processo do presente invento são os solventes aromáticos, especialmente os xilenos ou cumeno.
Um nucleófilo, como definido para fins do presente invento, é uma amina, álcool ou oxima como definido pela fórmula A-H, em que A ê como prêviamente descrito. Os materiais de partida nucleófilos podem ser adquiridos comercialmente, estão descritos na literatura em patentes tais como as aqui já citadas ou podem ser preparados por métodos conhecidos. A concentração do material de partida nucleó filo no solvente não é critica. Em geral, é desejável usar uma solução tão concentrada quanto possível para minimizar a perda de produto durante o isolamento. No entanto, também é desejável usar solvente suficiente de modo a qjs o produto ureia, carbamato ou carbamoi1oxima permaneça em solução ao longo da reacção.
-11Os materiais de partida de ureia empregues podem adquirir-se comercialmente, são conhecidos da literatura ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
A quantidade de ureia empregue não é critica desde que se use pelo menos uma quantidade equimolar relativamente ao material de partida nucleófilo. Geralmente, prefere-se que seja usado um ligeiro excesso molar de ureia, e.g. entre cerca de 1,1 equivalentes molares e cerca de 3,0 equivalentes molares, sendo preferido 1,5 equivalentes molares.
Os materiais de partida de ureia empre gues têm a fórmula
ROR \ II / N-C-N / \
R1 R1 em que cada R e são independenternente escolhidos da definição de R e r! estabelecida atrás. Assim, o processo do invento pode empregar como material de partida uma ureia simétrica ou assimétrica. Exemplos de ureias simétricas e assimétricas típicas que podem ser empregues no processo do invento incluem compostos tais como 1 , 3-dimeti 1 ureia , 1,3-dieti1ureia , 1,3-dipropilureia, 1 , 3-dimeti 1 - 1 , 3-dipropi1ureia , 1 ,1-dipropi1-3-metilureia, 1 ,1-dibutiI-3-eti1ureia, 1,3-dimeti 1 -1-cic1opentilureia, 1-meti1 -1-metilfeni1-3-penti 1 ureia , 1 , 3-d í et i 1 -1 -πιει i1-3-feni1ureia, 1 ,1-di-hexi1 -3,3-dieti1ureia e 1-etil-l-fenil-3-butil-3-metilureia.
Se se empregar uma ureia assimétrica tetra-substituida (i.e. nenhum dos grupos R^ é Η), o produto de reacção será uma mistura de dois compostos. Por exemplo, se
1,1-dipropi1-3,3-dimeti1ureia reagir com um nucleófilo da fórmula A-H os produtos pro'duzidos serão
-12A-C-N-(propi 1) 9 e A-C-N-(meti1)9. 0 produto pretendido, por exemplo A-C-N-(meti1)2, pode então ser isolado do composto menos desejado usando técnicas de isolamento convencionais tais como destilação, cristalização e similares.
Para evitar a perda de rendimento e problemas de isolamento associados às ureias assimétricas tetra-substituidas, um processo preferido do presente invento usa uma ureia assimétrica tri-substituída (um dos grupos (A é H) ou uma ureia simétrica (ambos os grupos R são iguais, ambos os grupos R^ são iguais) como material de partida. Descobriu-se que quando se usa uma ureia assimétrica tri-substituida como material de partida, compostos da fórmula
A-$-N-R são preferencialmente produzidos relativamente aos da I
H fórmula A-^-N-R (R1 não é H). Assim, os produtos da fórmula
A-E-N-R podem ser preparados com elevado rendimento e sem I
H passos de purificação dispendiosos quando são empregues como materiais de partida ureias assimétricas tri-substituidas.
Compostos da fórmula A-C-N-R podem também ser preparados com elevado rendimento e sem passos de purificação dispendiosos usando como material de partida ureia simétrica. As ureias simétricas são igualmente uteis na preparação de compostos em que R^ é umssubstituinte seleccionado do grupo consistindo em alquilo Cj - C? , cicloalqui-13lo C3-C7, fenilo ou alquilfenilo C^-C^, uma vez que ambos os lados da molécula de ureia produzirão 0 mesmo produto final.
São especialmente preferidos os processos do presente invento que usam uma ureia simétrica como material de partida para preparar os produtos finais ureia, carbamato ou carbamoi1oxima.
Um ácido, se bem que npo necessário no presente processo, pode ser empregue para aumentar a reacção entre 0 nucleófilo e a ureia. Ácidos adequados que podem ajudar a presente reacção incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico e similares e ácidos orgânicos tais como ácido metanossu1fóníco, ácido p-toluenossulfónico e similares. São preferidos os ácidos inorgânicos, especialmente ácido clorídrico, que pode ser usado como um gás anidro ou como uma solução aquosa concentrada. A quantidade de ácido empregue não é critica e varia geralmente entre cerca de 1,0 equivalentes molares ’e cerca de 3,0 equivalentes molares relativamente ao material de partida nucleófilo. Uma quantidade preferida é cerca del,5 equivalentes molares.
Se se empregar um ácido orgânico ou inorgânico num processo que requere como material de partida um nucleófilo amina, pode-se adicionar um equivalente molar de ácido através da formação e isolamento de um sal de adição ácida do material de partida amina antes de 0 usar no processo do invento. 0 sal isolado, misturado com uma ureia simétrica ou assimétrica num solvante inerte como descrito acima para os compostos que não são sais, proporciona 0 material de partida nucleófilo amina necessário assim como um equivalente molar de ácido. Pode-se adicionar mais ácido conforme se desejar caso se pretenda mais do que uma quantidade equimolar relativamente ao nucleófilo amina.
processo ê geralmente conduzido a refluxo, por exemplo a uma temperatura entre cerca de 100°C e cerca de 200°C. 0 processo está substancialmente completado após cerca de 1 a cerca de 48 horas quando conduzido à tem-
-14peratura de refluxo do solvente. A evolução da reacção pode ser seguida, caso se pretenda, por cromatografia liquida de alta resolução (HPLC) convencional de modo a determinar a altura em que a reacção está substancialmente completada.
Uma vez a reacção substancialmente completada, o produto ureia, carbamato ou carbamoi 1 oxima pode ser isolado, caso se pretenda, arrefecendo primeiro a solução até abaixo de 100°C e adição de água para remover o material de partida ureia que não reagiu e qualquer ácido. A fase aquosa resultante pode ser separada da fase orgânica, caso se pretenda, mas não é necessário, e a mistura resultante arrefecida até cerca de 0°C. Os compostos produto geralmente cristalizam e podem ser isolados por técnicas de filtração convencionais com uma boa pureza e elevado rendimento.
filtrado e a fase aquosa acima descrita por vezes contêm material de partida nucleófilo que não reagiu, assim como algum produto final ureia, carbamato ou carbamoi1oxima. Estes compostos podem ser recuperados, caso se pretenda, pela combinação do filtrado e da fase aquosa e separação da fase aquosa resultante da fase orgânica. A fase orgânica recuperada é então combinada com solvente fresco e material de partida nucleófilo adicional e o processo do presente invento é repetido com o material reciclado.
Os Exemplos que se seguem ilustram aspectos específicos do presente invento. Os Exemplos não pretendem limitar o âmbito do presente processo em qualquer aspecto e não devem ser vistos como tal.
-15Preparação 1
Hidrocloreto de 2-(t-buti 1)-5-meti1amina- 1 ,3,4-tiadiazole
Num frasco de um litro com 3 tubuladuras, com um agitador e um sistema de adição de gás abaixo da superfície, introduziu-se 425 ml de uma solução de tolueno que continha 250 g (1,46 moles) de 2-(t-buti1)-5-meti1amina -1 ,3,4-tiadiazo 1e. A solução foi diluída pela adição de 325ml de tolueno grau reagente e aquecida até cerca de 60°C. Adicionou-se gás de ácido clorídrico anidro (60,0 g, 1,63 moles) a uma velocidade suficiente para manter a temperatura da solução entre 60°C e 70°C. A pasta resultante foi arrefecida até 0°C e agitada durante cerca de 30 minutos àquela temperatura.
sólido precipitado, recuperado por filtração, foi lavado com 250 ml de tolueno e seco durante a noite numa estufa sob vácuo a 60°C para dar 310,5 g (97,7% de rendimento) de hidrocloreto de 2-(t-butil)-5-metilamina-l,3,4-tiadiazole.
Preparação 2 ,l-Dipropil-3-metilureia
Num frasco de 250 ml de 3 tubuladuras, com um agitador e condensador introduziu-se 22,0 g (0,25 moles) de 1 , 3-dimeti1ureia, 25,3 g (0,25 moles) de dipropilamina e 100 ml de cumeno. Aqueceu-se a solução a refluxo (cerca de 137°C) durante cerca de 12 horas, arrefeceu-se até 100°C e o solvente foi removido usando destilação com vácuo para dar um resíduo. 0 residuo foi seco numa estufa sob vácuo a 60°C para dar 41,5 g de 1,1-dipropi1-3-meti1ureia.
Exemplo 1
- (5 - A -But i \J - 1,3,4-tiadiazole-2-il)-1,3-dimetilureia
Num frasco de 250 ml de 3 tubuladuras equipado com um agitador introduziu-se 34,4 g de 2-(t-butil)-5-meti1amina - 1,3,4-tiadiazole 74,7% puro (0,15 moles da amina) 30 ml de água desionizada, 25 ml de xilenos (uma mistura grau reagente de o, m e p xileno) e 20,0 g de uma solução de ácido clorídrico a 34,0% por peso (0,18 moles de ácido clorídrico).
A mistura foi aquecida até cerca de 55°C, agitada durante 15 minutos e a fase orgânica separada da fase aquosa.
A fase aquosa foi misturada com 75 ml de xilenos. Adicionou-se hidróxido de sódio (15,4 g de uma solução de hidróxido de sódio a 50% por peso) até o pH da mistura ser de cerca de 8,0. A solução de duas fases resultante foi aquecida até cerca de 50°C, agitada durante 15 minutos e a fase orgânica separada da fase aquosa. A fase aquosa foi extraída com mais 30 ml de xilenos.
extracto orgânico foi combinado com a fase orgânica acima e ambas as soluções foram introduzidas num frasco de 250 ml, de 3 tubuladuras, equipado com um agitador, condensador e uma ratoeira DEan Stark. A solução foi seca por destilação de uma mistura azeotrópica de água e xilenos até a temperatura da solução atingir cerca de 145°C.
Uma vez a solução seca, foi arrefecida até cerca de 50°C e adicionado 15,9 g (0,18 moles) de
1,3-dimeti1ureia. Adicionou-se gás de ácido clorídrico anidro (6,5 g, 0,18 moles) sob a superfície do liquido.A solução resultante foi aquecida até o solvente xileno começar o refluxo (cerca de 142°c) e agitada àquela temperatura durante
horas. Apôs 10 horas a solução foi arrefecida até cerca de 70°C e adicionado 30 ml de água desionizada.A mistura resultante de duas fases foi agitada durante 15 minutos e em seguida a fase orgânica separada da fase aquosa.
A fase orgânica foi misturada com 30 ml de água desionizada e arrefecida para 0°C. Após agitação durante 1 hora a 0°C a parte resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 25 ml de água desionizada. Estes cristais foram secos numa estufa com vácuo a 60°C para dar 24,5 g (70,1% de rendimento) de 1 -(5-ft-buti 1J-1,3,4-tiadiazol-2-il)-l,3-dimetilureia, 97,4% pura. p.f.= 161,0o-162, 0°c.
Combinou-se o filtrado da filtração atrás com o liquido de lavagem aquoso da solução de reacção referido atrás e o pH da mistura resultante foi ajustado a 8,0 usando uma solução de hidróxido de sódio a 50% por peso.
A fase orgânica foi separada da fase aquosa e colocada num balão volumétrico de 100 ml. Adicionou-se mais solvente de xilenos ao balão volumétrico até o volume de liquido atingir 100 ml. Retirou-se um mililitro do balão volumétrico e misturou-se com acetonitrilo até o volume da solução resultante ser 100 ml. Esta solução foi testada por cromatografia liquida de alta resolução (HPLC) tendo-se encontrado que o filtrado e as fases aquosas continham um total de 1,6 g de procbto e 2,9 g do material de partida que não reagiu.
Exemplo 2
- ( 5-/”t-But 117 -1 ,3,4-tiadiazole-2-il) - 1,3-dimetilureia
Num frasco de 250 ml com 3 tubuladuras, equipado com um agitador, introduziu-se 34,4 g de 2-(t-bu til)-5-metilamina-l,3,4-tiadiazole 74,7% puro (0,15 moles da amina), 40 ml de água desionizada e 75 ml de xilenos. 0 pH da
-18mistura foi ajustado a cerca de 8,0 pela adição de 1,6 g de uma solução de hidróxido de sódio a 50% por peso. A solução de duas fases básica foi aquecida até cerca de 50°C e agitada àquela temperatura durante 15 minutos. A fase aquosa foi separada da fase orgânica e extraída com mais 30 ml de xilenos.
extracto foi combinado com a fase orgânica atrãs e ambos foram introduzidos num frasco de 250 ml com 3 tubuladuras, equipado com um agitador, condensador e uma ratoeira Dean Stark.Secou-se a solução por destilação de uma mistura azeotrópica de água e xilenos como no EXemp1 o 1.
Depois de seca a solução foi arrefecida até cerca de 50°C e adicionado 15,9 g (0,18 moles) de 1 , 3-dimeti1ure1 a.Adicionou-se gás de ácido clorídrico anidro (6,6 g, 0,18 moles) sob a superfície do 1iquido. Fez-se reagir e lavar a solução resultante de acordo com o processo descrito no Exemplo 1. A fase orgânica, misturada com água, arrefecida, filtrada e seca de modo análogo à fase orgânica descrita no Exemplo 1, deu 20,3 g (58,2% de rendimento) de 1 - ( 5-ft-but i 17-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,3-dimetilureia 98,0% pura, p.f.= 161 ,o°-162,0°C.
filtrado e o liquido de lavagem da solução de reacção foram combinados e o pH da mistura resultante ajustado a 3,0 usando uma solução de hidróxido de sódio a 50% por peso. A fase orgânica resultante foi separada e diluída de acordo com o processo do Exemplo 1. 0 ensaio de cromatográfia liquido de alta resolução (HPLC) da solução final demonstrou que o filtrado e fases aquosas continham um total de 2,2 g de produto e 4,2 g de material de partida que não reagiu.
-19Exemplo 3
-(5-ft-But i\]- 1,3,4-tiadiazole-2-il)-l,3-dimetilureia
Num frasco de 500 ml com 3 tubuladuras, equipado com um agitador e um condensador foi introduzido 31,0 g (0,15 moles) de hidrocloreto de 2-(t-buti 1 )-5-meti 1 amino-1 , 3 , 4-t i ad i azo le preparado de acordo com o processo da Preparação 1, 20,0 g (0,23 moles) de 1 ,3-dimeti 1 ureia e 75 ml de cumeno. Adicionou-se mais ácido cloridrico introduzindo-se gás de ácido cloridrico anidro (3,0 g, 0,08 moles) sob a superficie do liquido. A solução resultante foi aquecida até o solvente entrar em refluxo (cerca de 150°C) e agitada àquela temperatura durante cerca de 6 horas. Após 6 horas a solução foi arrefecida até 80°C e adicionado 30 ml de água desionizada. A mistura de duas fases resultante foi agitada durante 15 minutos e em seguida a fase orgânica separada da fase aquosa .
Misturou-se a fase orgânica com 30 ml de água desionizada e arrefeceu-se até 0°C. Após agitação da mistura durante 30 minutos a uma temperatura de aproximadamente 0°C a pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 30 ml de água desionizada. Este materia 1,seco numa estufa com vácuo a 60°C, deu 28,8 g (83,5% de rendimento) de 1 - (5-ft-buti17 - 1,3,4-tiadiazo 1-2-i1)-1 , 3-dimeti1ureia 99,2% pura p.f. = 160,8°C- 153,6°C.
filtrado e a fase aquosa atrás referidos foram combinados e a mistura resultante tratada de acordo com os processos descritos no Exemplo. 0 ensaio de HPLC da solução diluida indicou que a mistura continha 1,2 g de produto e 1,8 g de material de partida que não reagiu.
-20Exemplo 4
- ( 5-Λ-But i lJ?-l,3,4-tiadiazole-2-il)-l,3-dimetilureia processo do Exemplo 3 foi repetido com excepção da solução de reacção ser aquecida até o solvente entrar em refluxo e agitada àquela temperatura durante cerca de 4 horas. Este tempo de reacção deu 28,3 g (82,4% de rendimento) de um produto 1 - ( 5-/t.-but i 17-1 , 3,4-t iad iazol -2-i 1) -1 , 3-dimeti 1 ureia 99,6% puro (p.f. 160,6°-162,8°C ) e uma mistura fi1trado/fa se aquosa que continha 1,1 g de produto e 1,8 g de material de partida que não reagiu.
Exemplo 5
-(5-ft-But il7-l,3,4-tiadiazol-2-il)-l,3-dimetilureia
Num frasco de 250 ml com 3 tubuladuras, equipado com um agitador, um condensador e uma ratoeira Dean Stark, introduziu-se 36,4 g (0,17 moles) de hidrocloreto de 2-(t-buti1)-5-meti1amina-1,3,4-tiadiazole preparado de acordo com o processo da Preparação 1, 29,4 g (0,33 moles) de 1 , 3-dimeti1ureia e 90 ml de xilenos. Adicionou-se dezassete gramas de solução aquosa de ácido clorídrico a 38,0% por peso (0,17 moles de ácido clorídrico). A mistura resultante foi seca por destilação de uma mistura azeotrópica de xilenos e água até a temperatura da solução atingir cerca de 135°C.
Depois de seca a solução o solvente foi submetido a refluxo, em lugar de removido e a solução foi agitada â temperatura de refluxo durante cerca de 16 horas. A solução foi então arrefecida para cerca de 75°C e adicionado 25 ml de água desionizada. A mistura de duas fases resultante foi agitada durante 15 minutos e a fase orgânica separada da fase aquosa. Usou-se água desionizada (25 ml) para lavar a fase orgânica uma segunda vez.
-21\
A fase orgânica foi separada da segunda fase de lavagem aquosa e adicionado 25 ml de água desionizada. Arrefeceu-se a mistura até cerca de 0°C e agitou-se àquela temperatura durante 30 minutos. A pasta resultante foi filtrada e o produto recuperado foi lavado com 40 ml de água desionizada e seco numa estufa com vácuo a 60°C para dar 27,5 g (71,6% de rendimento) de 1 - ( 5-/”t-but i 17 -1 , 3,4-t i a d i azo 1-2-i 1) -1 , 3-d imet i 1 ure i a , 98,6% pura, p.f. 161,0°-162,8°C.
filtrado e as fases aquosas atrás foram combinados e a mistura resultante tratada de acordo com os processos do Exemplo 1. 0 ensaio de HPLC da solução diluída indicou que a mistura continha 2,0 g do produto ureia e 1,8 g do material de partida que não reagiu.
Exemplo 6
-(5-A-Butilj-1,3,4-tiadiazole-2-il)- 1 ,3-dimetilureia processo do Exemplo 1 foi repetido com excepção de se ter usado 0 ácido metanossu1fónico (15,4 g da solução de ácido metanossulfónico a 98% por peso grau de reagente Aldrich, 0,16 moles de ácido) em vez de ácido clorídrico e a solução foi aquecida até 0 solvente entrar em refluxo e agitada àquela temperatura durante cinco horas. Este processo deu 18,9 g (53,8% de rendimento) de um produto 1 -(5-£t-buti17-1,3,4-tiadiazole-2-i1 ) -1,3-dimetilureia 97,4% puro (p.f. 161 ,0°-162,6°C) e uma mistura de filtrado/ /fase aquosa que continha 3,5 g de produto e 5,4 g de composto de partida que não reagiu.
Exemplo 7
-(5-/t-BUti17 -1,3,4-tiadiazole-2-il)-l,3-dimetilureia
Num frasco de 250 ml, com 3 tubu-22laduras, equipado com um agitador e um condensador foram introduzidos 35,0 g (0,17 moles) de hidrocloreto de 2-(t-butil)-5-meti1amina-1,3,4-tiadiazole preparado de acordo com o processo da Preparação 1, 16,2 g (0,18 moles) de 1,3-dimetilureia, 100 ml de xilenos e 16,8 g (0,17 moles) de trietilamina. Adicionou-se gás de ácido cloridrico anidro (7,4 g,
0,20 moles) sob a superfície do liquido a uma velocidade que manteve a temperatura do liquido abaixo de 70°C. A solução resultante foi aquecida até o solvente entrar em refluxo (cerca de 142°C) e agitada àquela temperatura durante 10 horas. Após 10 horas a solução foi arrefecida até 80°C e adicionado 25 ml de água desionizada. A mistura de duas fases resultante foi agitada durante 15 minutos e a fase orgânica separada da fase aquosa.
A fase orgânica foi misturada com 25 ml de água desionizada e arrefecida até cerca de 0°C, depois agitada àquela temperatura durante 30 minutos. A pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 30 ml de água, depois secos numa estufa com vácuo a 60°C para dar 25,3 g (66,5% de rendimento) de 1 - ( 5-/t-but i 17-1 , 3,4-tiadiazole-2-i1)-1,3-dimeti1ureia 99,4% pura. p.f.
161,0°-162,4°C.
filtrado e a fase aquosa acima foram combinados e a mistura resultante foi tratada de acordo com os processos descritos no Exemplo 1. 0 ensaio de HPLC da solução diluida indicou que a mistura continha 2,9 g do produto ureia e 5,4 g do material de partida que não reagiu.
-23Exemplo 8
1-(5-/t-Buti1/-1 ,3,4-tiadiazole-2-il)-l ,3-dimetilureia composto do titulo foi preparado a partir de 1 ,1-dipropi1-3-meti1ureia do seguinte modo. Preparou-se 1 , 1-dipropi1-3-meti1ureia pela adição de 150 ml de cumeno e 25,3 g (0,25 moles) de dipropi1amina a um frasco de 250 ml com 3 tubuladuras, equipado com um agitador e um funil gotejante. Adicionou-se meti1isocianato (16,0 g, 0,28 moles) a uma velocidade tal que a temperatura do conteúdo do frasco ficasse abaixo de 60°C. Após completada a adição de metilisocianato , a solução resultante foi aquecida até cerca de 60°C e agitada àquela temperatura durante 30 minutos. A solução foi então aquecida atê refluxo (150°C) e destilou-se um total de 20 ml de cumeno para remover o met i 1 i soc ianato que não reagiu.
A mistura de reacção foi então arrefe cida até cerca de 100°C e adicionado 51,9 g (0,25 moles) de hidrocloreto de 2-(t-buti1)-5-meti1amina-1,3,4-tiadiazole (preparado de acordo com o processo da Preparação 1).A solução resultante foi aquecida até refluxo (cerca de 154°C) durante cerca de 2 horas, arrefecida até 85°C e diluida pela adição de 50 ml de água desionizada. A mistura resultante de duas fases foi agitada durante 30 minutos a 80°C e depois a fase orgânica separada da fase aquosa.
Misturou-se a fase orgânica com 50 ml de água desionizada fresca, arrefeceu-se atê cerca de 0°C e agitou-se àquela temperatura durante 30 minutos. A pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 50 ml de água, depois seco numa estufa de vácuo a 60°C para dar 43,8 g (75,5% de rendimento) de l-(5-//t-buti 17-1 , 3,4-tiadiazole-2-i1)-1,3-dimetilureia, 98,2% pura, p.f. = 1 60,4°-162,4°C. 0 produto foi identificado por aná-24lise de n.mr. (60 mHz, CDC13): 6 = 1.55 (singeleto, 9H);3,10 (dubleto, 3H); 3,65 (singeleto, 3H); 8,05 (singeleto largo, 1H).
filtrado e a fase aquosa acima foram combinados e a mistura resultante tratada de acordo com os processos descritos no Exemplo 1. 0 ensaio de HPLC da solução diluída indicou que a mistura continha 2,4 g do produto ureia e 3,8 g do material de partida que não reagi u.
Exemplo 9
- ( 5 - Zt - B u t i 17 - 1 , 3,4 -1 i a d i a z o 1 e - 2 - i 1 ) - 1 -m e t i 1 - 3 - e t i 1 u r e i a
Num frasco de 250 ml, com 3 tubuladuras, equipado com um agitador e um condensador, introduziram-se 21,0 g (0,10 moles) cfe hidrocloreto de 2-(t_-butil)-5-meti1amina -1 , 3,4-tiadiazole , 13,9 g (0,14 moles) de 1,3-dietilureia e 60 ml de cumeno. Adicionou-se mais ãcido clorídrico pela introdução de gás de ácido clorídrico anidro (1,8 g, 0,05 moles) sob a superfície do liquido. A solução resultante foi aquecida até refluxo (creca de 150°C) e agitada àquela temperatura durente cerca de 6 horas. Após 6 horas arrefeceu-se a solução até 85°C e diluiu-se com 30 ml de água desionizada. A mistura de duas fases resultante foi agitada durante 30 minutos a 80°C e em seguida a fase orgânica separada da fase aquosa.
A fase orgânica foi misturada com 30 ml de água desionizada e o pH da mistura resultante baixado para cerca de 1,0 pela adição de algumas gotas de ácido clorídrico concentrado (38% por peso de ácido clorídrico em água) com agitação. Novamente, a fase orgânica foi separada da fase aquosa. Concentrou - se a fase orgânica até se obter um
-25residuo oleoso sob pressão reduzida. 0 produto oleoso,guardado numa estufa com vácuo a 70°C durante a noite, foi arrefecido até à temperatura ambiente (22°C) e deixado solidificar durante os três dias seguintes para dar 12,1 g de produto sólido. 0 produto sólido foi identificado como 1 - ( 5-ft-But i 17 - 1 , 3,4 -1 i a d i a ζ o 1 e - 2 - i 1) -1 - m e t i 1 - 3 - e t i 1 u r e i a comparando os espectros de m.m.r. com um padrão l-(5-7t-buti17-1,3,4-tiadiazole-2-i1)-1-meti1-3-eti1ureia. As análises de n.m.r. foram conduzidas num instrumento de 60 mHz em CDCl^: £ = 1,25 (tripleto, 3H); 1,50 (singeleto, 9H); 3,65 (singeleto, 3H); 7,20 (tripleto, 2H); 7,75-8,20 (tripleto largo, 1H).
Exemplo 10 hêt i 1 carbamato de 1-naf ta 1 en i 1 o
Num frasco de 500 ml, com 3 tubuladuras, equipado com um agitador e um condensador, introduziu-se 36,0 g (0,25 moles) de 1-naftol, 35,2 g (0,40 moles) de 1 , 3-dimeti1ureia, 150 ml de cumeno e 38,4 g (0,40 moles de ácido) de uma solução a 98% por peso de ácido metanossulfónico (Aldrich, grau reagente). A solução resultante foi aquecida até refluxo (cerca de 154°C) e agitada àcpela temperatura durante cerca de 6 horas. Após 6 horas a solução foi arrefecida até 90°C e diluida com 100 ml de água desionizada. A mistura de duas fases resultante foi agitada durante 15 minutos a cerca de 80°C e em seguida a fase orgânica separada da fase aquosa.
A fase orgânica foi misturada com 50 ml de água desionizada e arrefecida até 0°C. Após agitação da mistura durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de 0°C, a pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 25 ml de água desionizada, seguido de 20 ml de cumeno frio (5°C). Os cristais foram secos numa
-26estufa de vácuo a 60°C para dar 11,3 g do produto do título.
produto acima foi purificado por dissolução em 50 ml de tolueno quente (90°C). Uma vez dissolvido todo o produto, a solução foi arrefecida para 0°C e agitada durante 30 minutos àquela temperatura. A pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 30 ml de tolueno. Este material, seco numa estufa de vácuo a 60°C, deu 10,1 g de meti1carbamato de 1-nafta 1eni1 o. p.f. 139°-140°C 0 produto foi identificado como meti1carbamato de 1-naftalenílo por comparação dos espectros de n.m.r. com um padrão metilcarbamato de 1-naftaleni1 o. As análises de n.m.r. foram conduzidas num instrumento 60 mHz em CDC13:J = 2,75 (dub1eto,3H); 5,45 (singeleto, 1H); 7,25-8,20 (multipleto largo, 7H).
Exemplo 11 l-Benzotiazol-2-il-l,3-dimetilureia
Num frasco de 250 ml com 3 tubuladuras, equipado com um agitador, um condensador e um sistema de adição de gás sob a superficie do liquido, introduziu-se
16,4 g (0,10 moles) de 2-meti1aminobenzotiazo 1, 13,2 g (0,15 moles) de 1,3-dimeti1ureia e 100 ml de cumeno. Adicionou-se gás de ácido clorídrico anidro (5,5 g, 0,15 moles) sob a superficie do liquido a uma velocidade que manteve a temperatura do liquido abaixo de 90°C. A solução resultante foi aquecida até refluxo (cerca de 150°C) e agitada àquela temperatura durante cerca de 6 horas. Após 6 horas a solução foi arrefecida até cerca de 90°C e adicionado cerca de 50 ml de água desionizada. A mistura de duas fases resultante foi agitada durante 30 minutos a cerca de 80°C e em seguida a fase orgânica foi separada da fase aquosa.
A fase orgânica foi misturada com 50 ml de água desionizada e a mistura de duas fases re-27sultante foi aquecida até cerca de 80°C. Adicionaram-se várias gotas de uma solução de hidróxido de sódio a 50% de modo a aumentar o pH da fase aquosa até cerca de 11,0. A mistura básica foi agitada durante mais cinco minutos e depois a fase orgânica foi novamente separada da fase aquosa.
A fase orgânica foi misturada, mais uma vez, com 50 ml de água desionizada e a mistura resultante arrefecida atécerca de 0°C. Após agitação da mistura durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de 0°C a pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 20 ml de água desionizada. Este material, seco numa estufa de vácuo a 60°C, deu 12,2 g (55,2% de rendimento) de l-benzotiazol-2-i1 - 1,3-dimeti1ureia. p.f.= 120°-121°C. 0 produto foi identificado como 1-benzot i azol-2-i 1 - 1 ,3-d imet i 1 ure ia por comparação dos espectros de n.m.r. com um padrão l-benzotiazol-2-i1-1,3-dimeti1ureia . As análises de n.m.r. foram conduzidas num instrumento de 50 mHz em CDCl^: J=3,10 (dubleto, 3H); 3,50 (singeleto, 3H); 7,25-7,55 (multipleto largo, 4H); 7,80 (dubleto , 1H).
Exemplo 12
Meti1 cartemato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-7-benzofurani 1 o
Num frasco de 500 ml, com 3 tubula duras, equipado com um agitador, um condensador e um sistema de adição de gãs sob a superfície do liquido, foram introduzidos 41,1 g (0,25 moles) de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1benzofuran-7-ol, 35,2 g (0,40 moles) de 1,3-dimeti 1 ureia e 180 ml de cumeno. A solução foi aquecida até refluxo (cerca de 155°C e um total de 30 ml de cumeno foram removidos por destilação de modo a remover uma pequena quantidade de ãgua presente no frasco de reacção. Adicionou-se gás de ácido clorídrico anidro (14,6 g, 0,40 moles) sob a superfície do liquido durante um período de três horas com refluxo simultâneo da solução.Após
-28a adição de ácido cloridrico, a solução resultante foi agitada à temperatura de refluxo durante 8 horas, depois arrefecida até cerca de 80°C. Adicionou-se água desionizada (50 ml).
A mistura de duas fases resultante foi agitada durante 15 minutos a cerca de 80°C e depois a fase orgânica foi separada da fase aquosa.
Misturou-se a fase orgânica com 50 ml de água desionizada e a mistura de duas fases resultante foi aquecida até cerca de 80°C. Agitou-se a mistura durante cerca de 15 minutos a 80°C e em seguida a fase orgânica foi novamente separada da fase aquosa.
A fase orgânica foi misturada, mais uma vez, com 25 ml de água desionizada e a mistura resultante arrefecida atê cerca de 0°C. Após agitação durante uma hora a uma temperatura de aproximadamente 0°C, a pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 25 ml de água desionizada, seguida de 10 ml de cumeno frio (0°C).
Estes cristais, secos numa estufa de vácuo a 50°C, deram
15,5 g de meti1carbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-7-benzofuranilo p.f. = 143,0°C- 150,0°C.
Isolou-se mais produto a partir do filtrado como se segue. A fase orgânica do filtrado foi separada da fase aquosa e o solvente orgânico removido por destilação sob vácuo para dar um resíduo oleoso. Adicionou-se hexano (100 ml) ao residuo. Adicionou-se lentamente cumeno (75 ml) até o residuo oleoso dissolver na solução de hexano/cumeno. A solução foi arrefecida até cerca de 0°C e adicionou-se 25 ml de água desionizada. A mistura de cLias fases resultante foi agitada durante uma hora a cerca de 0°C e a pasta resultante filtrada. Os cristais recuperados foram lavados com 20 ml de água desionizada, seguido de 5 ml de hex£ no. Estes cristais, secos numa estufa de vácuo a 50°C, deram
2,8 g de meti1carbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-7-benzofuranilo. p.f.= 146,0°-149,0° C.
-29Conbi naram-se os dois produtos para dar um total de 18,3 g (33,0% de rendimento) de meti1 carbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-7-benzofura ηi1 o. 0 produto foi identificado como o composto do título por comparação dos espectros de n.m.r. com um padrão meti1carbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1 -7-benzofurani1 o. As análises de n.m.r. foram conduzidas num instrumento de 60 mHz em CDCl^:^ =1,45 (singeleto, 6H); 2,85 (dubleto, 3H); 3,10 (singeleto, 2H); 5,25 (singeleto, 1H); 6,90 (multipleto largo, 3H).
Exemplo 13
Metil ca rismato de 2,3-d i-h i dro-2,2-d imet i 1 -7-benzof u ran i lo
Num frasco de 250 ml, com 3 tubuladuras, equipado com um agitador, um condensador e um funil gotejante, foram introduzidos 100 ml de cumeno e 11,1 g (0,11 moles) de dipropi1amina. Adicionou-se meti1isocianato (7,5 g, 0,13 moles) a uma velocidade tal que a temperatura do conteúdo do frasco permaneceu abaixo de 60°C. Uma vez completa a adição de meti1isocianato, a solução resultante foi aquecida até refluxo (cerca de 150°C) e destilou-se um total de 10 ml de cumeno de modo a remover o meti1isocianato que não reagiu.
Após remoção do meti1isocianato que não reagiu e dos 10 ml de cumeno, a restante solução foi arrefecida até cerca de 80°C e adicionado 16,4 g (0,10 moles) de 2,3-dí-hidro-2,2-dimeti1benzofuran-7-01. 0 gás de ácido clodridrico anidro (4,0 g, 0,11 moles) foi adicionado sob a superfície do liquido. Após a adição do ácido cloridrico, a solução resultante foi aquecida até refluxo (cerca de 154°C) e agitada àquela temperatura durante cerca de 4 horas. A solu ção foi então arrefecida até cerca de 90°C e adicionou-se ml de água desionizada. A mistura de duas fases resultante foi agitada durante 30 minutos a cerca de 80°C e a fase orgâ-
-30nica separada da fase aquosa.
Misturou-se a fase orgânica com 25 ml de água desionizada e arrefeceu-se até cerca de 0°C, depois agitou-se àquela temperatura durante 30 minutos. A pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 25 ml de água desionizada. Os cristais foram então secos numa estufa sob vácuo a 60°C para dar 12,3 g (55,7% de rendimento) de meti1 carbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1 -7-benzofuranilo p.f. = 151,0°-152,0°C.
Exemplo 14
Meti1 carbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-7-benzofurani 1 o
Num frasco de 250 ml, com 3 tubuladuras, equipado com um agitador, um condensador e um sistema de adição de gás sob a superfície de liquido, introduziram-se 16,4 g (0,10 moles) de 2,3-di-hidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-ol, 20,7 g (0,13 moles) de 1,1-dipropi1-3-meti1ureia(preparado de acordo com o processo da Preperação 2) e 100 ml de cumeno. Adicionou-se gás de ácido clorídrico anidro (4,6 g, 0,125 moles) sob a superfície do liquido. A solução resultante foi aquecida até cerca de 115°C e agitada àquela temperatura, durante cerca de 16 horas. Após 16 horas a solução foi aquecida até refluxo (cerca de 155°C) e agitada àquela temperatura durante uma hora. A solução foi então arrefecida até cerca de 80°C e adicionados 50 ml de -água desionizada. 0 pH da mistura de duas fases resultante foi aumentado até aproximadamente 4,0 usando algumas gotas de uma solução de hidróxido de amónio a 50%. Após aumento do pH a mistura de duas fases foi agitada durante 30 minutos a cerca de 80°C e a fase orgânica foi separada da fase aquosa.
Misturou-se a fase orgânica com 25 ml de água desionizada e arrefeceu-se até cerca de 0°C.
-31Após agitação da mistura de duas fases durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de 0°C a pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 20 ml de água desionizada. Estes cristais, secos numa estufa de vácuo a 60°C, deram 13,4 g (60,6% de rendimento) de metilcarbamato de
2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-7-benzofurani1 o. p.f.= 15 1 ,0°-152,0°C
Exemplo 15
Metilcarbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-7-benzofurani1 o
Num frasco de 250 ml, com 3 tubuladuras, equipado com um agitador, um condensador e um sistema de adição de gás sob a superfície de liquido, introduziram-se 11,0 g (0,125 moles) de 1 , 3-dimeti1ureia , 16,2 g (0,125 moles) de dibutilamina e 100 ml de cumeno. A solução foi aquecida até o solvente entrar em refluxo (cerca de 151°C) .0 aquecimento continuou durante cerca de 6 horas enquanto o solvente foi sujeito a refluxo e a monometi1amina produzida durante a reacção foi deixada sair.
Quando a libertação de monometilamina pareceu cessar a solução foi arrefecida até cerca de 80°C e adicionou-se 16,4 g (0,10 moles) de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti 1 benzofuran-7-01. 0 gás de ácido clorídrico anidro (4,6 g, 0,125 moles) foi adicionado sob a superfície do liquido a uma velocidade tal que a temperatura do conteúdo do frasco permaneceu a cerca de 80°C. A solução resultante foi aquecida a cerca de 115°C e agitada àquela temperatura durante 16 horas. Após 16 horas a solução foi aquecida até refluxo (cerca de 154°C) e agitada àquela temperatura durante uma hora. A solução foi então arrefecida até cerca de 80°C, e adicionou-se 50 ml de água desionizada. 0 pH da mistura de duas fases resultante foi aumentado até cerca de 4,0 usando algumas gotas de uma solução de hidróxido de sódio a 50%.A
-32mistura de duas fases foi então agitada durante 30 minutos a cerca de 80°C e a fase orgânica foi separada da fase aquosa.
A fase orgânica foi misturada com 25 ml de água desionizada e arrefecida até cerca de 0°C.Após agitação da mistura de duas fases durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de 0°C a pasta resultante foi filtrada e os cristais recuperados lavados com 20 ml de água desionizada. Estes cristais, secos numa estufa sob vácuo a 60°C, deram
11,5 g (52,5% de rendimento) de meti1 carbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-7-benzofurani1 o. p.f. = 151 , 0°C-152,0°C.
Exemplo 16
Meti lcarbamato de 3,5-xililo
Num frasco de 250 ml, com 3 tubuladuras equipado com um agitador, um condensador e um sistema de adição de gás sob a superfície de um liquido introduziram-se 12,1 g (0,10 moles) de 3 , 5-dimeti 1 feno1 14,1 g(0,16 moles) de 1 , 3-dimeti1ureia e 75 ml de o-dic1orobenzeno. A solução foi aquecida até cerca de 175°C e adicionou-se 5,9 g (0,16 moles) de gás de ácido clorídrico anidro sob a superfície do liquido a uma velocidade tal que a temperatura do conteúdo do frasco permaneceu a 175°C. Após adição do ácido clorídrico, a solução foi agitada durante 6 horas a I75°C e depois arrefecida para cerca de 80°C. Adicionou-se água desionizada (25 ml) à solução arrefecida e a mistura de duas fases resultante foi agitada durante 15 minutos a cerca de 80°C. A fase orgânica foi então separada da fase aquosa.
Misturou-se a fase orgânica com 25 ml de água desionizada e a fase orgânica foi novamente separada da fase aquosa. 0 solvente o-dic1orobenzeno foi removido sob pressão reduzida para dar um residuo, que foi dissolvido em 70 ml de uma solução quente (70°C) de cumeno:
-33:hexano 1:1. A solução de cumeno/hexano foi arrefecida até cerca de 0°C e agitada àquela temperatura durante uma hora.
A pasta resultante foi filtrada e os cristais isolados lavados com 20 ml de água desionizada, seguido de 10 ml de cumeno frio (0°C). Os cristais foram então secos numa estufa sob vácuo a 50°C para dar 5,9 g (33,1% de rendimento) de meti1 carbamato de 3,5-xililo, p.f. - 98,5° -99,5°C. Os cristais foram identificados como meti1carbamato de 3,5-xililo por comparação dos espectros de njn.r. com um padrão met i 1 carbamato de 3,5-xililo. As análises de n.m.r. foram conduzidas num instrumento de 60 mHz em CDCl^: J = 2,3 (singeleto, 6H); 2,85 (dubleto, 3H); 5,15 (singeleto, 1H); 6,85 (singeleto largo,
3H).
Exemplo 17
Meti 1 carbamato de 3,4-xililo
Num frasco de 250 ml, com 3 tubuladuras, equipado com um agitador, um condensador e um sistema de adição de gás sob superfície de liquido, foram introduzidos 12,2 g (0,10 moles) de 3,4-dimeti 1 feno 1, 80 ml de cumeno. e 14,1 g (0,16 moles) de 1,3-dimeti1ureia. A solução foi aquecida atê refluxo (cerca de 150°C) e adicionou-se 8,0 g (0,22 moles) de gás de ácido clorídrico anidro sob a superfície do liquido durante um periodo de 3 horas. Após a adição ch ácido clorídrico, a solução foi agitada, com refluxo simultâneo do solvente, durante 4 horas e depois arrefecida até cerca de 90°C. Adicionou-se água desionizada (50 ml). 0 pH da mistura de duas fases resultante foi aumentado para 4,0 usando várias gotas de uma solução de hidróxido de sódio a 50%. A mistura de duas fases foi então agitada durante 30 minutos a cerca de 80°C e a fase orgânica separada da fase aquosa.
solvente cumeno foi removido da fase orgânica sob pressão reduzida para dar um residuo,
cj£ foi dissolvido em 40 ml de uma solução de tol ueno: hexano 1:1. A solução de tolueno:hexano foi arrefecida atê cerca de 0°C e agitada àquela temperatura durante 30 minutos. A pasta resultante foi filtrada e os sólidos isolados lavados com 15 ml de uma solução de hexano:to 1ueno 1:1. Os sólidos recuperados foram secos numa estufa sob vácuo a 60°C para dar 3,5 g de meti1 carbamato de 3,4-xililo. p.f. = 78,0o-79,0°C. 0 produto foi identificado como meti1carbamato de
3,4-xililo por comparação dos espectros de n.m.r. com um padrão meti1 carbamato de 3,4-xililo. As analises de n.m.r. foram conduzidas num instrumento de 50 mHz em CDC13: f=2,25 (singeleto, 6H); 2,85 (dubleto, 3H); 5,35 (singeleto largo, 1H); 6,95 (quadrupleto, 3H).
Exemplo 18
Meti 1 carbamato de m-tolilo composto acima foi preparado como descrito no Exemplo 17, excepto ter-se usado 10,8 g (0,10 moles) de m-metilfenol em vez do material de partida 3,4-dimetilfenol do Exemplo 17. 0 produto foi isolado por remoção do solvente cumeno da fase orgânica sob pressão reduzida.Uma vez removido o solvente, meti1carbamato de m-tolilo cristalizou. Os cristais foram recuperados por filtração e depois purificados fazendo-os em pasta numa solução de to 1 ueno : hexano 1:1.A pasta foi arrefecida até cerca de 0°C e agitada àquela temperatura durante cerca de 30 minutos.A pasta fria foi filtrada e o sólido isolado lavado com 20 ml de uma solução de to 1ueno:hexano 1:1.Este produto foi seco numa estufa sob vácuo a 50°C para dar 2,7 g de meti1carbamato de m-to 1 i 1 o. p. f. 74,0°-75,0°C . 0 procLito foi identificado como meti1carbamato de m-tolilo por análise de n.m.r. (60 mHz, CDC13): â = 2,45 (singeleto, 3H); 2,85 (dubleto, 3H); 5,50 (singeleto largo, 1H); 7,10 (quadrupleto largo, 4H).
Claims (10)
- REI V INDICAÇÕESProcesso para a prepara- | ção de um composto da fórmulaO R II /A-C-N \R1 em que A é S-N-, W-0- ou G = N-0-;X ' 'R1I r5-c—-C- ouR1 HR5-C= ; IR6-36E é -0- ou -C(R
- 2’R é alquilo C j-Cy ;R1 é H, alquilo Cj-Cy, cicloalquilo Cg-Cy, fenilo ou alquil C i -C 4 fenilo;oR é H, alquilo C^-Cy, cicloalquilo Cg-Cy, alcenilo Cg-Cy, alcinilo C^-C? ou fenilo facultativamente substituido com Cl, Br, -NOg, -CFg, alquilo C j-C 4 , alcoxilo C j-C 4 ou -N(alquil C i -C4 ) g;R é H, F, Cl, Br, -CFg, alquilo Cj-Cy facultativamente substituido com F, Cl ou Br, -S(0) alquil C^-Cy, alcoxilo Cj-Cy, cicloalquilo C^-Cy facultativamente substituido com F, Cl ou Br ou fenilo facultativamente substituido com F, Cl, Br,-NOg, -CF3 ou alquilo C^-C^;R e H, ou alquilo C1 -C^;r5 é alcoxilo Cj-Cy ou -S(0) alquil Cj-Cy;R° é alquilo C^-Cg facultativamente substituido com F, Cl ou Br, cicloalquilo Cg-Cg, fenilo ou -^-N(alquil C j-C 4 ) g,-37-N(alquil Cj-C4)2 ou -N(alcenil C2-C4)2;Y é H ou S(0) alquil C1 -C7 ;Z ê H, alquilo C - C 4 , Cl, F, Br, haloalquilo, -N 0 2, - N (alquilo Cj-C4)2, -C=N, fenilo, -S(alquil Cj-C4), ou alcoxilo Cj-C4;n é 0, 1 ou 2; e m é 1 , 2 ou 3, caracterizado por compreender a reacção de um nucleófilo da fórmula A-H, em que A ê como atrás definido, com uma ireia da fórmulaROR \ II /N-C-N / \R1 R1 > em que cada R é independentemente escolhido a partir de R como definido atrás e cada R^ é independentemente escolhido a partir de R1 como definido atrás.2?. - Processo de acordo com a , reivindicação 1 caracterizado por a ureia ser uma ureia assimé « — trica tri-substituida.
- 33. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a ureia ser uma ureia simétrica.x
- 4?. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizado por A serB-N-;B ser ou-38R ser alquilo alquilo C j-C^1 2 Cj-C4; R ser H ou alquilo C^-C^; R ser ou fenilo; e R^ ser H, -CF^ ou alquilo C
- 5?. - Processo de acordo vindicação 4 caracterizado por o produto ureia ser-butil7-l,3,4-tiadiazol-2-il)-l,3-dimetilureia.com a rei1-(5-/155. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizado por A serW-0-;W serYR ser alquilo C,-C4;Rser H ou alquilo Cj-C4 ; R4 ser H ou alquilo C|-C4; um dos E ser -0- e o outro ser -CH^-; e Y e Z serem ambos H.-397S. - Processo de acordo com a reivindicação
- 6 caracterizado por o produto carbamato ser metilcarbamato de 2,3-di-hidro-2,2-dimeti1-
- 7-benzofurani 1 o.
- 83. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por A ser G=N-O-; G serR1IR5 -c-C=I I R1 H1 5R ser alquilo Cj-C^; R ser H ou alquilo Cj-C^; e R ser -S(a 1quilo C j-C.
- 9?. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado por se usar um solvente inerte.
- 10?. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado por se usar um ácido orgânico ou inorgânico para aumentar a reacção entre o nucleófilo e a ureia.Lisboa, 24 de Junho de 1988j. F L R Γ I R A D Λ CRUZ Assníc CucJ J-te Industrial rua viCTcn co^oo.t io-Α, i.·1200 LISBOA
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