CN1027537C - 制备除草和杀虫的尿素类的新方法 - Google Patents

制备除草和杀虫的尿素类的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备除草和杀虫的尿素类的新颖方法，该方法包括，在惰性有机溶剂中，将胺、醇或肟亲核试剂同尿素进行反应。

Description

本发明涉及一种制备除草和杀虫用尿素、氨基甲酸酯和氨基甲酸酯衍生物的新颖方法。
在美国专利4，412，079号或2，756，135号和英国专利1，254，468号中，发明者将噻二唑基和苯并噻唑基尿素归为除草剂。在美国专利3，313，684号、2，903，478号、3，474，170号和3，217，037号中，将氨基甲酸酯和氨基甲酸酯衍生物（如氨基甲酰肟）归为杀虫剂。
制备上述这些除草剂和杀虫剂化合物时，一般需要使用具相当危险性的反应物（例如光气）或异氰酸酯（例如异氰酸甲酯等）。这些反应物，特别是异氰酸酯，是公知的具有高度毒性的物质，它进入大气后会危害人类的生命，造成重大损失，前不久在印度发生的工业事故就证实了这点。
本发明提供了一种制备下式化合物的方法，该化合物的通式是：
式中A为 、W-O-或G＝N-O-;
E为-O-或-C（R4）2-;
R为C1-C7烷基;
R1为H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基或C1-C4烷基苯基;
R2为H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基或由Cl、Br、-NO2、-CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-N（C1-C4烷基）2任选地取代的苯基;
R3为H、F、Cl、Br、-CF3、由F、Cl或Br、-S（O）nC1-C7烷基、C1-C7烷氧基任选地取代的C1-C7烷基，由F、Cl或Br任选地取代的C3-C7环烷基，或由F、Cl、Br、-NO2、-CF3或C1-C4烷基任选地取代的苯基;
R4为H或C1-C4烷基;
R5为C1-C7烷氧基或-S（O）nC1-C7烷基;
R6为任选地被F、Cl或Br、C3-C5环烷基、苯基或
Figure 881039616_IMG10
（C1-C4烷基）2取代的C1-C5烷基;
X为R3、-N＝CH-N（C1-C4烷基）2、
Figure 881039616_IMG11
-N（C1-C4烷基）2或N（C2-C4链烯基）2;;
Y为H或S（O）nC1-C7烷基;
Z为H、C1-C4烷基、Cl、F、Br、卤代烷基、-NO2、-N（C1-C4烷基）2、-C＝N、苯基、-S（C1-C4烷基）、或C1-C4烷氧基;
n为0，1或2;
m为1，2或3;
所述方法包括：将式A至H的亲核试剂（其中A的定义如上所述）和下式
的尿素反应，其中每个R是独立地选自前面所述的R，每个R1是独立地选自前面所述的R1。
根据本发明提供的方法，将亲核试剂（如胺、醇或肟）同尿素反应，制备除草和杀虫用尿素、氨基甲酸酯和氨基甲酰肟，无需使用具有危险性的反应物，例如异氰酸酯或光气。
可按本发明方法制备的、式中A为
Figure 881039616_IMG13
的一组优选化合物是那些式中B为
Figure 881039616_IMG14
的化合物。
可按本发明方法制备、式中B与前述相同的一组更为优选的化合物是这样的化合物：其中R为C1-C4烷基;R1为H或C1-C4烷基;R2为H、C1-C4烷基或苯基;R3为H、-CF3、或C1-C4烷基。可按本发明方法制备的最佳的化合物（其中B的定义如上所述）是1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素（通称为tebuthiuron）、 1-（5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素（通称为thiazfluron）和1-苯并噻唑-2-基-1，3-二甲基尿（通称为噻唑隆）。Tebuthiuron、thiazfluron以及噻唑隆均为商品化的除草剂。
可按本发明方法制备、式中A为W-O-的另一组优选化合物是那些式中W为
Figure 881039616_IMG15
的化合物。其中，可按本发明方法制备的最理想的化合物是具有如下特点的化合物，即其中R为C1-C4烷基;R1为H或C1-C4烷基;R4为H或C1-C4烷基;E之一为-O-，另一个E为-CH2-;Y和Z均为H。可按本发明方法制备，式中W如上所定义的两种最理想的化合物是甲基氨基甲酸-1-萘酯（通称为胺甲萘）和2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基甲基氨基甲酸酯（通称为卡巴呋喃）。胺甲萘和卡巴呋喃均是商品化的杀虫剂。
可按本发明方法制备，式中A为G＝N-O-的一组优选化合物是其中G为
Figure 881039616_IMG16
的一类化合物。
可按本发明方法制备，式中G的定义同上的一组更为优选的化合物是具有如下特点的化合物，即其中R为C1-C4烷基，R1为H或C1-C4烷基;R5为-S（C1-C4烷基）。可按本发明方法制备、式中G的定义同上的最理想化合物是2-甲基-2-（甲硫基）丙醛O-[甲氨基]羰基]肟（通称为涕灭威）。涕灭威为商品化的杀虫剂。
按照对比文献，例如美国专利4，412，079号、2，756，135号、 4，130，414号、4，174，398号和3，917，478号，英国专利1，254，468号和1，195，672号，比利时专利743，614号，通过起始物胺，可将本发明方法用来生产噻二唑基和苯并噻唑基尿素。根据对比文献，如美国专利2，903，478号，3，062，864号、3，217，037号、3，313，684号、3，336，186号、3，474，170号、3，639，633号、3，658，870号、3，736，338号以及德国专利1，145，162号，通过起始物醇和肟，也可将本发明的方法用来生产氨基甲酸酯和氨基甲酸酯衍生物。上述对比文献技术介绍了制备胺、醇或肟一类起始物料的方法，以及最终产物尿素、氨基甲酸酯和氨基甲酰肟的用途。
可以相信，有机化学领域内的专业人员会断定可按照本发明方法制备的尿素、氨基甲酸酯和氨基甲酰肟的类型。但为说明按本发明方法制备的除草剂及杀虫剂的类型，现列举出以下一些特殊的化合物，它们是：
tebuthiuron
thiazfluron
噻草隆
噻唑隆
卡巴呋喃
除害威
灭害威
恶虫威
胺甲萘
二氧威
伐虫脒
灭虫威
3-（1-甲基丁基）苯基甲基氨基甲酸酯
3-（1-乙基丙基）苯基甲基氨基甲酸酯
自克威
猛杀威
甲基氨基甲酸间甲苯酯
甲基氨基甲酸-3，4-二甲苯酯
甲基氨基甲酸-3，5-二甲苯酯
甲基氨基甲酸2-仲-丁基苯酯
芽根灵
涕灭威
灭多虫
草氨酰
上述所有化合物均为商品化的除草剂或杀虫剂。
按本发明方法制备的某些化合物具有多种取代基，这些取代基可由上述各种基团任选地取代。本申请中所述的任选地取代包括单取代或多取代，其中每个取代基独立地选自上面所提供的范围。所有这类取代的化合物都是在技术领域内公知的。
可在100℃至200℃的温度下，于惰性溶剂中，将亲核试剂同尿素反应，实施本发明的方法。惰性溶剂是具有如下一些性质的溶剂，即：在惰性溶剂中，反应物基上是可溶的，但在反应期间，溶剂本身不会经历化学反应。可以使用的典型惰性溶剂的实例包括：烷烃和环烷烃，例如：环庚烷、辛烷、癸烷等;卤代烷烃，例如：1，1，2-三氯乙烷、1，2-溴乙烷、三溴甲烷等;醚类，例如：1，3-二噁烷、二甘醇二甲醚等;芳族溶剂，例如：甲苯、氯苯、二甲苯、枯烯、对二氯苯等;芳族杂环溶剂，例如：吡啶、吡咯、甲基吡啶、二甲基吡啶等。本发明方法中采用的优选溶剂是：芳族溶剂，尤其是二甲苯或枯烯。
用于本发明的亲核试剂是指胺、醇或如式A-H所定义的肟，其中 A如前面所定义。亲核起始原料可按前面引用的专利文献所述从市场购得，或可按本技术领域公知的方法制得。溶剂中亲核起始原料的浓度并不是关键的。一般而言，应尽可能采用较高浓度的溶液，以使分离期间产物的损失最小。最好使用足够的溶剂，以便在整个反应过程中的使尿素、氨基甲酸酯或氨基甲酰肟等产物留在于溶液中。
从文献中可知，所使用的起始原料尿素可从市场上购得，或可按技术领域公知的方法制得。尿素的使用量并不严格，只要至少使用（相对于起始原料尿素而言）一个等摩尔量即可。一般情况下，尿素的使用量最好是略超过一摩尔，例如：约1.1摩尔当量至3.0摩尔当量，以1.5摩尔当量为最理想。
所用的起始原料尿素具有如下通式：
Figure 881039616_IMG17
式中每个R和R1的定义各自独立地如前面R1和R1的定义所述。因此，本发明方法中可将对称或不对称的尿素用作起始原料。可用于本发明方法的典型对称或不对称尿素包括：1，3-二甲基尿素、1，3-二乙基尿素、1，3-二丙基尿素、1，3-二甲基-1，3-二丙基尿素、1，1-二丙基-3-甲基尿素、1，1-二丁基-3-乙基尿素、1，3-二甲基-1-环戊基尿素、1-甲基-1-甲基苯基-3-戊基尿素、1，3-二乙基-1-甲基-3-苯基尿素、1，1-二己基-3，3-二乙基尿素和1-乙基-1-苯基-3-丁基-3-甲基尿素。
若采用四取代的不对称尿素（即：所有的R1基团均不为H），则反应产物将是两种化合物的混合物。例如，若将1，1-二丙基-3，3-二甲基尿素同式A-H的亲核试剂反应，则得到的产物将是
Figure 881039616_IMG18
和
Figure 881039616_IMG19
。于是，采用标准分离技术，如：蒸馏、 结晶等，便可从不太令人期望的化合物分离出所期望的产物，
例如：
Figure 881039616_IMG20
。
为避免由四取代的不对称尿素带来的收率损失和分离的麻烦，本发明的一个优选方法是：采用三取代的不对称尿素（R1基团之一是H）或对称尿素（两个R基团都相同，两个R1基团都相同）作为起始原料。已发现，当将三取代的不对称尿素用作起始原料时，相对于式
Figure 881039616_IMG21
（R1不是H）的化合物而言，优选得到的是式中
Figure 881039616_IMG22
的化合物。从而，当采用三取代的不对称尿素作为起始原料时，能以高的收率得到式
Figure 881039616_IMG23
的化合物，并且省去了昂贵的提纯步骤。
采用对称尿素作起始原料，同样可以以高收率制得
Figure 881039616_IMG24
的化合物，且无需昂贵的提纯步骤。对称尿素同样可用来制备其中R1为H的化合物和其中R1选自C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基或C1-C4烷苯基的取代基的化合物，因为尿素分子的两侧都会产生相同的最终产物。本发明方法的特别理想之处在于：用对称尿素作起始原料，制得最终产物尿素、氨基甲酸酯或氨基甲酰肟。
虽然酸不是本发明方法所必需的，但它可用来增进亲核试剂与尿素间的反应。有助于该反应的适宜酸包括诸如盐酸、氢溴酸等的无机酸和诸如甲磺酸、对甲苯磺酸等的有机酸。其中以无机酸为较理想，特别理想的是既可按无水气体又可按浓缩水溶液使用的盐酸。酸的使用量并不严格，相对于亲核起始原料而言，一般为1.0摩尔当量至3.0摩尔当量。优选的使用量为1.5摩尔当量。
在需要用胺作为亲核性起始原料的方法中，若要使用有机或无机酸，那么，就本发明方法而言，在使用起始原料胺之前，将其制成酸加成盐，并分离之，即：可加入一摩尔当量的酸。分离后的盐提供了 所需的亲核起始原料胺以及一摩尔当量的酸。在如上述的用于非盐化合物的惰性溶剂中与对称的或非对称的尿素混合的这种分离的盐提供了所要求的胺亲核起始原料以及一摩尔当量的酸。相对于亲核试剂胺而言，若要求一摩尔当量以上的酸，可另外加入所要求的酸。
这种方法一般在回流下进行，例如大约在100℃至200℃，实施本发明的方法。在溶剂的回流温度下，1至48小时后，反应基本完成。需要时，可采用标准高效液相色谱（HPLC）分析技术，观察反应进程，以确定反应何时基本完成。
一旦反应基本完成，即可根据需要，将溶液冷却至100℃以下，加入水，除去未反应的尿素起始原料和任何的酸，进而分离出尿素、氨基甲酸酯或氨基甲酰肟等产物。需要时（不是必需的），可将得到的水层同有机层分离，并将形成的混合物冷却到大约0℃。一般情况下，所得产物化合物开始结晶，通过标准过滤技术，可以以高收率和高纯度的形式分离之。
滤液和上述水层一般均含有未反应的亲核性起始原料以及一定量的尿素、氨基甲酸酯或氨基甲酰肟等最终产物。需要时，可回收这些化合物，即：将滤液同水层合并，并将所得水层同有机层分离。然后将收集到的有机层同新鲜溶剂和另外的亲核性起始原料合并，采用循环使用的材料，重复本发明的方法。
以下的实施例将说明本发明的特征。这些实施例不应视为在任何方面对本发明方法范围的限定。
制备例1
2-（叔丁基）-甲胺-1，3，4-噻二唑盐酸化物
将425ml含250g（1.46摩尔）2-（叔丁基）-5-甲胺-1，3，4-噻二唑的甲苯溶液加到备有搅拌器和液面下气体补充***的一升三颈烧瓶中。加入325ml试剂级甲苯，将溶液稀释，并加热至约60℃。以足以将溶 液温度维持在60℃至70℃的速率，加入无水氯化氢气体（60.0g，1.63摩尔）。将形成的淤浆冷却到0℃，在此温度下搅拌30分钟。过滤回收沉淀的固体，用250ml甲苯洗涤，于60℃下，在真空炉中干燥过夜，得到310.5g（97.7%收率）2-（叔丁基）-5-甲胺-1，3，4-噻二唑盐酸化物。
制备例2
1，1-二丙基-3-甲基尿素
将22.0g（0.25摩尔）1，3-二甲基尿素、25.3g（0.25摩尔）二丙胺和100ml枯烯加到备有搅拌器和冷凝器的250ml三颈烧瓶中。回流下（约137℃），将溶液加热约12小时，然后冷却至100℃，采用真空蒸馏法除去溶剂，得到残留物。在60℃下，于真空炉中对残留物干燥，得到41.5g1，1-二丙基-3-甲基尿素。
实施例1
1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素
将34.4g纯度74.7%的2-（叔丁基）-5-甲胺-1，3，4-噻二唑（0.15摩尔胺）、30ml去离子水、25ml二甲苯（邻、间和对二甲苯的试剂级混合物）和20.0g    34.0%（重量）盐酸溶液（0.18摩尔盐酸）加到备有搅拌器的250ml三颈烧瓶中。将混合物加热至约55℃，搅拌15分钟，将有机层同水层分离。
将水层同75ml二甲苯混合。加入氢氧化钠[15.4g    50%（重量）的氢氧化钠溶液]，直至混合物的pH值达pH8.0。将形成的两相溶液加热至约50℃，搅拌15分钟，使有机层同水层分离。用另外30ml二甲苯萃取水层。
将有机萃取物与上述有机层合并，将两种溶液加到备有搅拌器、冷凝器和迪安斯达克榻分水器的250ml三颈烧瓶中。经对水和二甲苯的共沸混合物蒸馏，直至溶液温度达到约145℃将溶液干燥。
在溶液干燥后，即将其冷却至约50℃，并加入15.9g（0.18摩尔） 1，3-二甲基尿素。将无水盐酸气体（6.6g，0.18摩尔）经液面下加到液体中。将形成的溶液加热，直至二甲苯溶剂开始回流（约142℃），在此温度下搅拌10小时。10小时后，将溶液冷却至70℃，加入30ml去离子水。将形成的两相混合物搅拌15分钟，然后将有机层同水层分离。
将有机层同30ml去离子水混合，将混合物冷却至0℃。于0℃搅拌1小时后，对形成的淤浆进行过滤，用25ml去离子水洗涤回收到的晶体。于60℃下，在真空炉中将这些晶体干燥，得到24.6g（70.1%收率）纯度为97.4%的1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素，m.p为161.0℃～162.0℃。
将上述过滤的滤液同上述反应溶液洗涤合并，利用50%（重量）氢氧化钠溶液，将形成的混合物的pH值调整到8.0将有机层同水层分离，并将有机层装入100ml的容量瓶。再次将二甲苯溶剂加到容量瓶中，直至液体体积达到100ml。从容量瓶中取出一毫升，同乙腈混合，直至生成溶液的体积达100ml。用高效液相色谱法（HPLC）测定溶液，结果显示：滤液及水层中含总共为1.6g的产物和2.9g未反应的胺起始原料。
实施例2
1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素
将34.4g纯度为74.7%的2-（叔丁基）-5-甲胺-1，3，4-噻二唑（0.15摩尔胺）、40ml去离子水和75ml二甲苯加到备有搅拌器的250ml三颈烧瓶中。加入1.6g    50%（重量）氢氧化钠溶液，将混合物的pH值调整到8.0。将呈现碱性的两相溶液加热至约50℃，在此温度下搅拌15分钟。将水层同有机层分离，另外用30ml二甲苯萃取。
将萃取物同上述有机层合并，并将两者到250ml备有搅拌器、冷凝器和迪安斯达克榻分水器的三颈烧瓶中。按实施例1中的方法用水和二甲苯的共沸混合物蒸馏将溶液干燥。
在溶液干燥后，使其冷却到大约50℃，加入15.9g（0.18摩尔）1，3-二甲基尿素。将无水氯化氢气体（6.6g，0.18摩尔）经液面下加到液体中。按例1中所述的步骤，使所得溶液产生反应，并洗涤之。将有机层与水混合，冷却，过滤，按实施例1叙述的用对有机层干燥的类似方法干燥之，得到20.3g（收率58.2%）纯度为98.0%的1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素，m.p为161.0℃～162℃。
将滤液与反应溶液水洗涤液合并，利用50%（重量）氢氧化钠溶液，将所得混合物的pH值调整到pH8.0。按实施例1所述的步骤，将所得有机层分离并稀释。对最终溶液所作的高效液相色谱分析表明，滤液和水层中含总共为2.2g的产物和4.2g未反应的起始原料。
实施例3
1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素
将按制备例1的步骤制得的31.0g（0.15摩尔）2-（叔丁基）-5-甲胺1，3，4-噻二唑盐酸化物、20.0g（0.23摩尔）1，3-二甲基尿素和75ml枯烯加到备有搅拌器和冷凝器的500ml三颈烧瓶中。将无水氯化氢气体（3.0g，0.08摩尔）经液面下通入到液体中。将所得溶液加热，直至溶剂开始回流（约150℃），在此温度下搅拌约6小时。6小时后，将溶液冷却至80℃，加入30ml去离子水。将所得的两相混合物搅拌15分钟，然后使有机层与水层分离。
将有机层同30ml去离子水混合，将混合物冷却至0℃。于0℃将混合物搅拌30分钟后，对所得淤浆进行过滤，用30ml去离子水洗涤回流收得到的晶体。于60℃下，在真空炉中对所得物质进行干燥，得到28.8g（收率83.5%）纯度为99.2%的1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素，m.p.为160.8℃～163.6℃。
按实施例1所述的步骤，将滤液同水层合并，对所得混合物进行 处理。用高效液相色谱法对稀溶液进行测定，结果表明，混合物中含1.2g产物和1.8g未反应的起始原料。
实施例4
1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素
除了将反应溶液加热直至溶剂开始回流并在此温度下搅拌约4小时外，重复实施例3的步骤。通过这段时间的反应，得到28.3g（收率82.4%）纯度为99.6%的1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素产物（m.p.为160.6°～162.8℃），滤液/水层混合物中含1.1g产物和1.8g未反应的起始原料。
实施例5
1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素
将按制备例1的方法制得的36.4g（0.17摩尔）2-（叔丁基）-5-甲胺-1，3，4-噻二唑盐酸化物、29.4g（0.33摩尔）1，3-二甲基尿素和90ml二甲苯加到250ml备有搅拌器、冷凝器和迪安斯达克榻分水器的三颈烧瓶中。加入17克38.0%（重量）盐酸水溶液（0.17摩尔盐酸）。通过蒸馏二甲苯和水的共沸混合物，直至溶液温度达到约135℃将所得混合物干燥。
将溶液干燥后，使溶剂回流，而不是除去之，在回流温度下，将溶液搅拌大约16小时。然后使溶液冷却到大约75℃，加入25ml去离子水。将所得的两相混合物搅拌15分钟，将有机层与水层分离。采用去离子水（25ml）再次洗涤有机相。
将有机层同第二次的含水洗涤层分离，加入25ml去离子水。将混合物冷却至0℃，在此温度下搅拌30分钟。对所得的淤浆过滤，用40ml去离子水洗涤所回收的产物，于60℃下，在真空炉中干燥，得到27.6g（收率71.6%）纯度为98.6%的1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素，m.p.为161.0℃～162.8℃。
按实施例1的步骤，将上面所得的滤液和水层合并，并对所得的混合物进行处理。采用高效液相色谱法对稀溶液进行测定，结果显示：混合物中含2.0g产物和1.8g未反应的起始原料。
实施例6
1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素
重复实施例1的步骤，只是用甲磺酸[15.4g    98.0%（重量）Aldrich试剂级的甲磺酸溶液，0.16摩尔的酸]取代盐酸。将溶液加热，直至溶剂开始回流，在此温度下搅拌5小时。通过上述反应，得到18.9g（收率53.8%）纯度为97.4%的1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素（m.p.为161.0℃～162.6℃），滤液/水层混合物中含3.5g产物和5.4g未反应的起始化合物。
实施例7
1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素
将35.0g（0.17摩尔）2-（叔丁基）-5-甲胺-1，3，4-噻二唑盐酸化物（按制备例1的步骤制得）、16.2g（0.18摩尔）1，3-二甲基尿素、100ml二甲苯和16.8g（0.17摩尔）三乙胺加到备有搅拌器和冷凝器的250ml三颈烧瓶中。按使液体温度维持在70℃以下的速率，将无水氯化氢气体（7.4g，0.20摩尔）经液面下加到液体中。将所得的溶液加热，直至溶剂开始回流（约142℃），在此温度下搅拌10小时。10小时后，将溶液冷却至80℃，加入25ml去离子水。将所得的两相混合物搅拌15分钟，使有机层同水层分离。
将有机层同25ml去离子水混合，将混合物冷却到约0℃，然后在此温度下搅拌30分钟。对形成的淤浆进行过滤，用30ml水将回收的晶体洗涤，然后，于60℃下，在真空炉中干燥，得到25.3g（收率为66.5%）纯度为99.4%的1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素，m.p.为161.0℃～162.4℃。
按实施例1所述的步骤，将上面所得到滤液和水层合并，对形成的混合物进行处理。采用高效液相色谱法对稀溶液进行测定，结果显示：混合物中含2.9g尿素产物和5.4g未反应的起始原料。
实施例8
1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素
按如下方法，从1，1-二丙基-3-甲基尿素制备上述标题化合物。将150ml枯烯和25.3g（0.25摩尔）二丙胺加到备有搅拌器和滴液漏斗的250ml三颈烧瓶中，制得1，1-二丙基-3-甲基尿素。按使烧瓶中反应物温度维持在60℃以下的速率，加入异氰酸甲酯（16.0g，0.28摩尔）。这一步完成后，将形成的溶液加热约60℃，在此温度下搅拌30分钟。然后将溶液加热回流（150℃），对总共为20ml的枯烯进行蒸馏，除去未反应的异氰酸甲酯。
然后，将反应混合物冷却到约100℃，加入51.9g（0.25摩尔）2-（叔丁基）-5-甲胺-1，3，4-噻二唑盐酸化物（按制备例1的步骤制得）。将所得溶液加热回流（约154℃）约2小时，冷却至85℃，加50ml去离子水稀释。于80℃下，将形成的两相混合物搅拌30分钟，然后使有机层水层分离。
将有机层同50ml新鲜的去离子水混合，将混合物冷却到约0℃，在此温度下搅拌30分钟。对形成的淤浆进行过滤，用50ml水洗涤所回收的晶体，然后在60℃下于真空炉中干燥，得到43.8g（收率为75.5%）纯度为98.2%的1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素，m.p.为160.4℃～162.4℃。经核磁共振分析（60mHz，CDCl3）测定该产物，结果显示：δ＝1.55（单峰，9H）;3.10（双重峰，3H）;3.65（单峰，3H）;8.05（宽单峰，1H）。
将滤液同水层合并，按实施例1所述步骤，对所得混合物进行处理。用高效液体色谱法对稀溶液作测定，结果显示：混合物中含2.4 g尿素产物和3.8g未反应的起始原料。
实施例9
1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1-甲基-3-乙基尿素
将21.0g（0.10摩尔）2-（叔丁基）-5-甲胺-1，3，4-噻二唑盐酸化物、13.9g（0.14摩尔）1，3-二乙基尿素和60ml枯烯加到250ml的三颈烧瓶（备有搅拌器和冷凝器）中。将另外的无水氯化氢气体（1.8g，0.05摩尔）经液面下通入液体。将形成的溶液加热回流（约150℃），并在此温度下搅拌约6小时。6小时后，将溶液冷却至85℃，用30ml去离子水稀释。80℃下，将所得的两相混合物搅拌30分钟，然后使有机层间水层分离。
将有机层同30ml去离子水混合，搅拌下加入数滴浓盐酸[38%（重量）盐酸在水中的溶液]，使所得混合物的pH值降至1.0。再次使有机层间水层分离。减压下，将有机层浓缩成油状的残留物。将油状产物于70℃储存在真空炉内过夜，然后冷却至室温（22℃），在三天内使之固化，得到12.1g固体产物。经采用核磁共振光谱与1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1-甲基-3-乙基尿素的参考标准对照，可将所得产物视为1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1-甲基-3-乙基尿素。核磁共振分析（60mHz，CDCl3）结果如下：δ＝1.25（三重峰，3H）;1.50（单峰，9H）;3.65（单峰，3H）;7.20（三重峰，2H）;7.75～8.20（宽三重峰，1H）。
实施例10
甲基氨基甲酸-1-萘酯
将36.0g（0.25摩尔）1-萘酚、35.2g（0.40摩尔）1，3-二甲基尿素、150ml枯烯和38.4g（0.40摩尔酸）98%（重量）甲磺酸溶液（Aldirich试剂级）加到备有搅拌器冷凝器的500ml三颈烧瓶中。将形成的溶液加热回流（约154℃），在此温度下的搅拌6小时。6小时 后，将溶液冷却至90℃，用100ml去离子水稀释。大约于80℃下，将形成的两相混合物搅拌15分钟，然后使有机层同水层分离。
将有机层同50ml去离子水混合，冷却至0℃。大约在0℃下将混合物搅拌30分钟后，对所得淤浆进行过滤，用25ml去离子水洗涤回收的晶体，随后加20ml冷（5℃）枯烯。60℃下于真空炉中对晶体进行干燥，得到11.3g标题产物。
将上述产物溶于50ml热（90℃）甲苯中，对其提纯。将全部产物溶解后，使溶液冷却至0℃，在此温度下搅拌30分钟。对所得淤浆进行过滤，用30ml甲苯洗涤回收到的晶体。用真空炉于60℃将所谓物质干燥，得到10.1g甲基氨基甲酸-1-萘酯，m.p.为139°～140℃。经用核磁共振光谱与甲基氨基甲酸-1-萘酯的参考标准对照，证实所得产物是甲基氨基甲酸-1-萘酯。核磁共振分析（60mHz，CDCl3）结果如下：δ＝2.75（双重峰，3H）;5.45（单峰，1H）;7.25～8.20（宽多重峰，7H）。
实施例11
1-苯并噻唑-2-基-1，3-二甲基尿素
将16.4g（0.10摩尔）2-甲基氨基-苯并噻唑、13.2g（0.15摩尔1，3-二甲基尿素和100ml枯烯加到250ml的三颈烧瓶中。所述烧瓶备有搅拌器、冷凝器和液面下加气体***。将无水氯化氢气体（5.5g，0.15摩尔）经液面下加入到液体中，其添加速率须保证液体温度维持在90℃以下。将所得溶液加热回流（约150℃），在此温度下大约搅拌6小时。6小时后，将溶液冷却到大约90℃，加入50ml去离子水。大约于80℃下，将形成的两限混合物搅拌30分钟，然后使有机层同水层分离。
将有机层同50ml去离子水混合，将所得的两相混合物加热到大约80℃。加入数滴50%氢氧化钠溶液，以便把水层的PH值提高到大约 11.0。将碱性混合物再搅拌五分钟，然后再次使有机层同水层分离。
再一次将有机层同50ml去离子水混合，将形成的混合物冷却到大约0℃。于0℃下将混合物搅拌30分钟后，对形成的淤浆进行过滤，用25ml去离子水洗涤回收的晶体。60℃下于真空炉中将所得产物干燥后，得到12.2g（收率55.2%）1-苯并噻唑-2-基-1，3-二甲基尿素，m.p.为120℃～121℃。经用核磁共振光谱与1-苯并噻唑-2-基-1，3-二甲基尿素的参考标准对照，所得产物被鉴定为1-苯并噻唑-2-基-1，3-二甲基尿素。核磁共振分析（60mHz，CDCl3）结果如下：δ＝3.10（双重峰，3H）;3.60（单峰，3H）;7.25～7.65（宽多重峰，4H）;7.80（双重峰，1H）。
实施例12
2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基    甲基氨基甲酸酯
将41.1g（0.25摩尔）2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-酚。35.2g（0.40摩尔）1，3-二甲基尿素和180ml枯烯加到500ml的三颈烧瓶中。所述烧瓶备有搅拌器、冷凝器和液面下加气体***。将溶液加热回流（约156℃），蒸馏除去总共为30ml的枯烯，以便除去反应烧瓶中存在的少量水份。在三小时内，搅拌下将无水氯化氢气体（14.6g，0.40摩尔）经液面下加到液体中。此后，于回流温度下将所得溶液搅拌8小时，然后冷却到大约80℃。加入去离子水（50ml）。约在80℃下将所得的两相混合物搅拌15分钟，然后使有机层同水分离。
将有机层同50ml去离子水混合，将所得的两相混合物加热到约为80℃。于80℃下将混合物搅拌15分钟，然后再次使有机层间水层分离。
再次将有机层同25ml去离子水混合，将形成的混合物冷却到大约0℃。于0℃下搅拌一小时后，对形成的淤浆进行过滤，用25ml去离子水洗涤所回收的晶体，然后加10ml冷（0℃）枯烯。于50℃下在真空炉中干燥这些晶体后，得到15.5g    2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋 喃基甲基氨基甲酸酯，m.p.为148.0℃～150.0℃。
如下所述，将其余的产物同滤液分离。将滤液的有机层同水层分离，真空蒸馏除去有机溶剂，得到油状残留物。将己烷（100ml）加到残留物中。缓慢加入枯烯（75ml），直至油状残留物溶解于己烷/枯烯溶液。使该溶液冷却到大约0℃，加入25ml去离子水。于0℃下，将形成的两相混合物搅拌一小时，对形成的淤浆过滤。用20ml去离子水洗涤所回收到的晶体，接着加入5ml己烷。于50℃用真空炉将上述晶体干燥，得到2.8g2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基甲基氨基甲酸酯，m.p.为146.0℃～149.0℃。
将两部分产物合并，得到总共为18.3g（收率为33.0%）的2，3-二氢-二甲基-7-苯并呋喃基甲基氨基甲酸酯。经用核磁共振光谱与2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基氨基甲酸酯的参考标准对照，证实所得产物即为标题化合物。核磁共振分析（60mHz，CDCl3）结果如下：δ＝1.45（单峰，6H）;2.85（双重峰，3H）;3.10（单峰，2H）;5.25（单峰，1H）;6.90（宽多重峰，3H）。
实施例13
2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基    甲基氨基甲酸酯
将100ml枯烯和11.1g（0.11摩尔）二异丙胺加到备有搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的250ml三颈烧瓶中。加入异氰酸甲酯（7.5g，0.13摩尔）。添加速度须保证使烧瓶中反应物温度低于60℃。这一步完成后，将所得溶液加热回流（约150℃），蒸馏出10ml枯烯，以除去未反应的异氰酸甲酯。
除去未反应的异氰酸甲酯和10ml枯烯之后，将余下的溶液冷却到大约80℃，并加入16.4g（0.10摩尔）2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-酚。将无水氯化氢气体（4.0g，0.11摩尔）经液面下加到液体中。此后，将形成的溶液加热回流（约154℃），并在此温度下搅拌约 4小时。然后将溶液冷却到大约90℃，加入50ml去离子水。大约于80℃下，将所得的两相混合物搅拌30分钟，然后使有机层同水层分离。
将有机层同25ml去离子水混合，冷却到大约0℃，在此温度下的搅拌30分钟。将形成的淤浆进行过滤，用25ml去离子水对回收的晶体洗涤。然后，于60℃，在真空炉中干燥所述晶体，得到12.3g（收率为55.7%）2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基    甲基氨基甲酸酯，m.p.为151.0℃～152.0℃。
实施例14
2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基    甲基氨基甲酸酯
将16.4g（0.10摩尔）2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-酚、20.7g（0.13摩尔）1，1-二丙基-3-甲基尿素（按制备例2的步骤制得）和100ml枯烯加到250ml的三颈烧瓶中。所述烧瓶备有搅拌器、冷凝器和液面下加气体***。将无水氯化氢气体（4.6g，0.125摩尔）经液面下加到液体中。将形成的溶液加热到约115℃，在此温度下的搅拌约16小时。16小时后，将溶液加热回流（约155℃），在此温度下搅拌一小时。然后将溶液冷却到大约80℃，加入50ml去离子水。加入数滴50%的氢氧化钠溶液，使形成的两相混合物的pH值提高到大约为4.0。此后，于80℃下，将两相混合物搅拌30分钟，使有机层同水层分离。
将有机层同25ml去离子水混合，冷却到大约0℃。在此温度下，将该两相混合物搅拌30分钟后，对所得淤浆进行过滤，用20ml去离子水洗涤所收集到的晶体。于60℃下，在真空炉中将所述晶体干燥，得到13.4g（收率为60.6%）2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基    甲基氨基甲酸酯，m.p.为151.0℃～152.0℃。
实施例15
2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基    甲基氨基甲酸酯
将11.0g（0.125摩尔）1，3-二甲基尿素，16.2g（0.125摩尔）二丁胺和100ml枯烯加到250ml的三颈烧瓶中。所述烧瓶备有搅拌器、冷凝器和液面下加气体***。对溶液加热，直至溶剂开始回流（约151℃）。使加热持续6小时，同时使溶剂回流，并使反应期间产生的单甲胺逸出。
当单甲胺的释放似乎停止时，将溶液冷却到大约80℃，加入16.4g（0.10摩尔）2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-酚。将无水氯化氢气体（4.6g，0.125摩尔）经液面下加到液体中，添加的速度须保证烧瓶中反应物的温度保持在大约80℃。将形成的溶液加热到大约115℃，在此温度下搅拌16小时。16小时后，将溶液加热回流（约154℃），并在此温度下搅拌一小时。然后将溶液冷却到大约80℃，加入50ml去离子水。加入数滴50%氢氧化钠溶液使所得的两相混合物的pH值提高到大约4.0。然后，大约于80℃将两相混合物搅拌30分钟，使有机层同水层分离。
将有机层同25ml去离子水混合，冷却到大约0℃。于0℃下将两相混合物搅拌30分钟后，将形成的淤浆过滤，用20ml去离子水洗涤所回收到的晶体。于60℃下，在真空炉中干燥所述晶体，得到11.6g（收率为52.5%）2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基    甲基氨基甲酸酯，m.p.为151.0℃～152.0℃。
实施例16
甲基氨基甲酸-3，5-二甲苯酯
将12.1g（0.10摩尔）3，5-二甲基苯酚、14.1g（0.16摩尔）1，3-二甲基尿素和75ml邻二氯苯加到250ml的三颈烧瓶中。所述烧瓶备有搅拌器、冷凝器和液面下加气体***。将溶液加热大约175℃，将5.9g（0.16摩尔）无水氯化氢气体经液面下加到液体中，氯化氢气 体的添加速度应使烧瓶中反应物的温度维在大约175℃。此后，于175℃下，将溶液搅拌6小时，然后冷却到大约80℃。将去离子水的（25ml）加到冷却溶液中，并于80℃下，将形成的两相混合物搅拌15分钟。然后使有机层同水层分离。
将有机层同25ml去离子水混合，再次将有机层同水层分离。减压除去溶剂邻二氯苯，得到残留物，并将其溶于70ml热（70℃）的1∶1枯烯∶己烷溶液。将枯烯/己烷溶液冷却到大约0℃，在此温度下搅拌一小时。对形成的浆体进行过滤，用20ml去离子水洗涤分离的晶体，接着加10ml冷（0℃）枯烯。然后，于50℃下，在真空炉中干燥所述晶体，得到5.9g（收率33.1%）甲基氨基甲酸-3，5-二甲苯酯，其m.p.为98.5℃～99.5℃。经用核磁共振光谱与甲基氨基甲酸-3，5-二甲苯酯的参考标准比较，证实所得晶体为甲基氨基甲酸-3，5-二甲苯酯。核磁共振分析（60mHz，CDCl3）结果如下：δ＝2.3（单峰，6H）;2.85（双重峰，3H）;5.15（单峰，1H）;6.85（宽单峰，3H）。
实施例17
甲基氨基甲酸-3，4-二甲苯酯
将12.2g（0.10摩尔）3，4-二甲基苯酚、80ml枯烯和14.1g（0.16摩尔）1，3-二甲基尿素加到250ml的三颈烧瓶中。所述烧瓶备有搅拌器、冷凝器和液面下加气体***。将冷液加热回流（约150℃），在3小时内将8.0g（0.22摩尔）无水盐酸气体经液面下加到液体中。此后，搅拌溶液4小时，同时使溶剂回流，然后冷却到大约90℃。加入去离子水（50ml）。加入数滴50%的氢氧化钠溶液，使所得的两相混合物的pH值提高到4.0。然后大约于80℃，将两相混合物搅拌30分钟，使有机层同水层分离。
减压除去溶剂枯烯，得到残留物，并将其溶于40ml的甲苯∶己烷（1∶1）溶液。将甲苯∶己烷溶液冷却到大约0℃，在此温度下搅拌30 分钟。对所形成的淤浆过滤，用15ml1∶1的甲苯∶己烷溶液洗涤被分离的固体。于60℃的真空炉中将回收的固体干燥，得到3.5g甲基氨基甲酸-3，4-二甲酯，m.p.为78.0℃～79.0℃。经用核磁共振光谱与甲基氨基甲酸-3，4-二甲苯酯的参考标准对照，证实所得产物为甲基氨基甲酸-3，4-二甲苯酯。核磁共振分析（60mHz，CDCl3）结果如下：δ＝2.25（单峰，6H）;2.85（双重峰，3H）;5.35（宽单峰，1H）;6.95（四重峰，3H）。
实施例18
甲基氨基甲酸-间甲苯酯
按实施例17所述的相同方式，制备上述化合物，只是用10.8g（0.10摩尔）间甲基苯酚取代实施例17中采用的起始原料3，4-二甲基苯酚。减压下，从有机层中除去溶剂枯烯，从而分离出产物。随着溶剂的除去，甲基氨基甲酸-间甲苯酯开始结晶。过滤收集晶体，然后于1∶1的甲苯∶己烷溶液中将晶体浆化进而提纯之。将淤浆冷却到大约0℃，在此温度下搅拌30分钟。将冷浆体过滤，用10ml1∶1的甲苯∶己烷溶液对分离的固体进行洗涤。于50℃的真空炉中将所得产物干燥，得到2.7g甲基氨基甲酸-间甲苯酯，m.p.为74.0℃～75.0℃。经核磁共振分析（60mHz，CDCl3）证实，所得产物是甲基氨基甲酸-间甲苯酯，分析结果如下：δ＝2.45（单峰，3H）;2.85（双重峰，3H）;5.50（宽单峰，1H）;7.10（宽四重峰，4H）。

Claims (8)

1、一种制备下式化合物的方法，该化合物的通式是：
Figure 881039616_IMG1
式中A为
Figure 881039616_IMG2
Figure 881039616_IMG3
R为C1-C7烷基；
R1为H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基或C1-C4烷基苯基；
R2为H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基或由Cl、Br、-NO2、-CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-N-(C1-C4烷基)2任选地取代的苯基；
R3为H、F、Cl、Br、-CF3、由F、Cl或Br、-S(O)nC1-C7烷基、C1-C7烷氧基任选地取代的C1-C7烷基、由F、Cl或Br任选地取代的C3-C7环烷基，或由F、Cl、Br、-NO2、-CH3或C1-C4烷基任选地取代的苯基；
所述的方法包括：将式A-H的亲核试剂同式
Figure 881039616_IMG4
的尿素反应，其中A的定义如上所述，每个R独立地选自前面所述的R，每个R1独立地选自前面所述的R1。
2、按权利要求1的方法，其中尿素是三取代的不对称尿素。
3、按权利要求1的方法，其中尿素是对称尿素。
4、按权利要求1，2或3之任一项的方法，其中B为
Figure 881039616_IMG5
R为C1-C4烷基，R1为H或C1-C4烷基，R2为H、C1-C4烷基或苯基，R3为H、-CF3或C1-C4烷基。
5、按权利要求4的方法，其中所得的产物尿素是1-（5-[叔丁基]-1，3，4-噻二唑-2-基）-1，3-二甲基尿素。
6、按权利要求1至5的任一项的方法，其中是采用惰性溶剂。
7、按权利要求1至5的任一项的方法，其中是采用有机或无机酸来增进亲核试剂与尿素间的反应。
8、按权利要求6的方法，其中是采用有机或无机酸来增进亲核试剂与尿素间的反应。
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