PT87821B - Processo para a preparacao de 10-propil-2,8-bis(1h-tetrazol-5-il)-4h,6h-benzo(1,2-b;5,4-b')dipiran-4,6-diona de calcio - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a novos compostos, a processos para a sua preparação e a composições contendo os mesmos.

10-propil-2,8-bis(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo-(1,2-b; 5,4-b¹)dipiran-4,6-diona de dissódio é divulgada na Memória Descritiva da Patente Europeia N2 0150966 e mostrou ter utilidade potencial inter alia para o tratamento da doença das vias respiratórias obstruídas reversível,contudo, embora a duração da acção deste sal de sódio seja considerável, é às vezes insuficiente para permitir que um doente tenha um sono noturno total. Por outro lado, alguns doentes experimentam efeitos secundários com o sal de sódio.

Surpreendentemente verificou-se que a lO-propil-2,8-bis(1H-tetrazol-5-i1)-4H,6H-benzo(1,2-b; 5,4b')dipiran-4,6-diona de cálcio possui propriedades vantajosas, dado que é mais eficaz, está menos sujeita à perda de reacção, produz menos efeitos secundários, pode ser utilizada com doses menores, pode ser administrada menos frequentemente, tem uma acção mais prolongada, tem melhor aceitabilidade por parte do doente, tem um sabor menos desagradável e possui outras propriedades desejáveis quando comparada com compostos conhecidos, por exemplo, o sal do sódio correspondente, e quando ensaiada em modelos farmacológicos pertinentes.

Deste modo, de acordo com a invenção, nós proporcionamos a 10-propil-2,8-bis(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo(1,2-b;5,4-b')dipiran-4,6-diona de cálcio, aqui referida por o Composto.

Nós proporcionamos ainda um processo para a manufactura do composto, o qual consiste:

a) na reacção de uma solução de um sal adequado de 10-propil-2,8-bis(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo (1,2-b; 5,4-b')dipiran-4,6-diona com uma solução apropriada contendo catiões de cálcio em forma disponível, ou

b) na reacção do tetrazol, 10-propil-2,8-bis(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo(1,2-b; 5,4-b')dipiran-4 ,6-diona, com uma base contendo o catião de cálcio em forma disponível.

Na reacção do processo a), o sal utilizado como material de partida pode ser formado in situ,e não necessita de ser isolado antes de ser usado num processo metatético. Sais adequados para utilização como material de partida são quaisquer sais que sejam solúveis no solvente utilizado,por exemplo os sais de metais alcalinos, per exemplo o sal de dissódio.

As reaeçoes dos processos a) e b) podem ser efectuadas num solvente que seja inerte sob as condições de reacção. O solvente é preferivelmente um onde o composto seja relativamente insolúvel, por exemplo acetona ou água. A temperatura à qual a reacção é efectuada pode variar, mas, preferivelmente, situa-se entre 0 e 50°C, por exemplo à temperatura ambiente.

Os catiões de cálcio podem ser fornecidos sob qualquer forma convencional de cálcio que tenha uma solubilidade apropriada para dissolução no solvente de escolha, por exemplo quando o solvente é água, nitrato de cálcio ou cloreto de cálcio.

A preparação de lO-propil-2,8-bis(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo(1,2-b; 5,4-b')dipiran-4,6-diona e do seu sal de dissódio é descrita no pedido de Patente Europeia 015 0966.

O composto é útil dado que possui actividade farmacológica em animais; em particular, é útil porque inibe a libertação e/ou acção de mediadores farmacológicos que resultam da combinação in vivo de determinados tipos de anticorpos com antigenos específicos, por exemplo a combinação do anticorpo reagente com o antigeno específico (ver Exemplo 27 da Memória Descritiva da Patente Britânica N2 1.292.601).

Também se demonstrou que o composto interfere com as vias dos reflenos em experiências com animais e com o ser humano, em particular com aqueles reflenos associados às funções dos pulmões. No ser humano, ambas as alterações subjectivas e objectivas que resultam da inalação de um antigeno específico por indivíduos sensibilizados são inibidas por administração prévia do composto. Deste modo, o composto é indicado para utilização no tratamento de doenças genericamente conhecidas como doença das vias respiratórias obstruídas com reversível.

Estas doenças são por exemplo a asma alérgica, a asma dita intrínseca (à qual não se consegue demonstrar nenhuma sensibilidade ao antigeno extrínseco), bronquite e as obstruções nasais e bronquicas associadas à costipação vulgar.

O composto pode também ser importante para o tratamento de outras doenças onde as reacções antigeno-anticorpo, ou o excesso de secreção mucosa, são responsáveis por, ou contribuem para , a doença, por exemplo, tosses; rinites sazonais, por exemplo a febre dos fenos;

rinite crónica; pólipos nasais; manifestações alérgicas da nasofaringe; certas doenças dos olhos, por exemplo tracoma ; alergia alimentar, por exemplo urticária e eczema atópico; e doenças gastro-intestinais, por exemplo, alergia gastrointestinal, especialmente nas crianças, por exemplo alergi ao leite, ou colite ulcerosa.

Deste modo, de acordo com urn outro aspecto da invenção, proporciona-se um método de tratamento da doença das vias respiratórias obstruídas reversível, o qual consiste na administração de urna quantidade terapeuticamente útil do composto a um doente que sofre ou é susceptível à referida doença.

Num outro aspecto da invenção, proporciona-se a utilização do composto para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da doença das vias respiratórias obstruídas reversível.

Para as utilizações atrás mencionadas, a dosagem administrada varia, evidentemente, com o modo de administração e com o tratamento desejados. Contudo obtêm-se, em geral, resultados satisfatórios quando o composto é administrado com a dosagem desde 0,001 a 50mg por Kg de peso corporal do animal, no ensaio do Exemplo 27 da Ilemória Descritiva da Patente Britânica N² 1.292.601. Para o ser humano, a dosagem diária total indicada varia entre 0,01 e 1000 mg, preferivelmente entre 0,01 e 600 mg, e mais preferivelmente entre 1 e 200 mg, e pode ser administrada em doses divididas entre 1 a 8 vezes ao dia ou numa forma de libertação contínua.

composto é normalmente administrado como uma composição compreendendo um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Assim, de acordo com outro aspecto da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo menos do que 80%, mais preferivelmente menos do que 50% p/p, do composto em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.

O composto pode ser administrado por uma variedade de vias, por exemplo oral, rectal ou tópicamente. A administração tópica inclui a administração à pele por inalação oral, ao nariz ou aos olhos. Nós preferimos administrar o composto topicamente ao nariz, aos olhos ou, especialmente, por inalação oral ao pulmão.

Para administração ao pulmão, o composto pode ser formulado como uma solução aquosa, ou mais preferivelmente, como um-pó. As formulações em pó podem ser não-pressurizadas ou, mais preferivelmente, pressurizadas.

Deste modo, de acordo com um aspecto preferido da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo o composto numa forma finamente dividida em mistura com um propulsor farmaceuticamente aceitável pressurizado.

Na composição em pó pressurizada, o propulsor, e também a composição total, são tais que nenhuma quantidade do composto se dissolve neles.

A composição em pó pressurizada contém preferivelmente menos do que 5%, mais preferivelmente menos do que 2,5%, e especialmente menos do que 1,5% p/p do composto.

O propulsor é preferivelmente um gás à temperatura ambiente (20°C) e à pressão atmosférica, isto é, deve ter um ponto de ebulição inferior aos 20°C à pressão atmosférica. O propulsor deve também ser não-tóxico.

Entre os propulsores adequados que podem ser empregues podem-se citar éter dimetílico e alcanos contendo até cinco átomos de carbono, por exemplo butano ou pentano, ou um cloreto de alquilo inferior, por exemplo cloretos de metilo, etilo ou propilo. Os propulsores liquefeitos mais adequados são os alcanos inferiores fluorados e fluoroclorados tais como os que são vendidos sob a Marca Registada Freon. Podem-se empregar adequadamente misturas dos propulsores atrás mencionados.

A composição pressurizada pode também conter um agente tensio-activo. 0 agente tensio-activo pode ser um agente tensio-activo não-iónico liquido ou sólido, ou pode ser um agente tensio agente tensio-activo

aniónico sólido.

Os agentes tensio-activos aniónicos sólidos preferidos sao os sais de docuèato, por exemplo docusato de cálcio ou docusato de sódio.

A quantidade de agente tensio-activo necessária pode estar relacionada com o conteúdo de sólidos da suspensão e com o tamanho de partícula dos sólidos.

Quando se emprega um agente tensio-acti vo não-iónico líquido, ele pode ter uma relação de equilíbrio hidrofilo-lipofilo (EHL) inferior a 10. É possível empregarem-se misturas de agentes tensio-activos desde que estas tenham uma relação de EHL dentro da água prescrita.

Aqueles agentes tensio-activos que sao solúveis ou dispersíveis no propulsor são eficazes. Os agentes tensio-activos mais solúveis no propulsor são os mais eficazes.

Pode-se empregar qualquer agente tensio -activo não-iónico líquido convencional, por exemplo os ésteres ou os ésteres parciais de ácidos gordos contendo desde 6 a 22 átomos de carbono.

Nós preferimos particularmente composições contendo um éster de sorbitano ou de sorbitol, por exemplo trioleato de sorbitano, numa mistura de impulsores.

Nós preferimos embalagens contendo desd cerca de 8 a 30 ml da composição em pó pressurizada, por exemplo uma embalagem de pressão para aerosol convencional de 10 ml. A embalagem, preferivelmente, tem uma válvula adaptada para fornecer dosagens unitárias entre 0,025 e 0,25 ml, e preferivelmente 0,05 ou 0,1 ml, de composição.

Nós preferimos uma válvula que fornece de 0,1 a 5 mg do composto por actuação, preferivelmente de 0,1 a 4 mg, e mais preferivelmente de 0,5 mg a 2 mg por actuação. As doses unitárias destas quantidades do composto são outra característica da invenção.

A composição pressurizada pode ser preparada por mistura dos diversos componentes a uma temperatura e pressão às quais o propulsor esteja no estado líquido e o composto esteja no estado sólido.

Para a produção de embalagens com as composições em pó pressurizadas, pode-se encher um contentor equipado com uma válvula com um propulsor contendo o composto finamente dividido em suspensão. O contentor pode em primeiro lugar ser carregado com uma quantidade pesada de composto seco que foi moido até se obter um tamanho de partícula, pré-determinado ou com uma pasta de pó misturado no propulsor líquido arrefecido. O contentor pode também ser carregado por introdução de pó e de propulsor pelo método de enchimento a frio normal, ou por introdução no contentor de uma mistura do pó com um componente do propulsor que ferva acima de temperatura ambiente, montando-se a seguir a válvula, em que a correcção da proporção do propujL sor pode ser efectuada por introdução do mesmo, sob pressão através da tubuladura da válvula. De acordo com outra alter nativa, prepara-se uma grande quantidade da composição total e enche-se o contentor com porções desta composição através da válvula. Ao longo de toda a preparação da embalagem é desejável, que se tomem precauções para minimizar a obsorção de humidade. Ao actuar-se a válvula, o pó vai-se dispersar na corrente de propulsor, o qual vai vaporizar proporcionando um aerosol em pó.

Para inalação como uma formulação em pó não-pressurizada, o composto, numa forma finamente dividida, pode ser utilizado em mistura com um veículo de dimen são de partícula superior.

espectro de dimensão de partícula de veículo depende do dispositivo de inalação particular a utilizar para administração da formulação. E contudo desejável evitarem-se partículas de veículo com menos de 10 microns de dimensão, minimizando -se assim o número de partículas de não-medicamento que penetram profundamente no pulmão. Uma grande proporção de partículas muito grandes pode também provocar uma sensação áspera na boca do utilizador e por isso é menos preferida. A utilização de um veículo com partículas de grande dimensão pode também causar

problemas de enchimento, quando se utilizam máquinas de enchimento que compreendem um doseador que capta o pó por mergulho dentro de um leito de pó, pela parte superior.

Contudo, a utilização de ura veículo de dimensões de partícula maiores facilita o enchimento guando se utilizam máquinas em que uma matriz é cheia por de cima, mas pode causar a separação durante o transporte ou armazenagem .

A formulação não pressurizada contém preferivelmente desde 2 até 50% p/p do composto, e desde 50 a 98% p/p, mais preferivelmente desde 75 a 95 /0 p/p θ particularmente desde 85 a 90% p/p do veículo.

O veículo pode ser preparado por secagem por pulverização ou moagem e separação subrequente da fracção desejada, por exemplo por classificação por meio de ar e/ou crivagem.

A formulação em pó não-pressurizada pode também ser preparada por mistura das ingredientes numa ou, preferivelmente, em mais (por exemplo duas) etapas num misturador, tal como um misturador planetário ou outro misturado de agitação.

O veículo pode ser qualquer material não-tóxico que seja quimicamente inerte relativamente ao composto e que seja aceitável para inalação ou para adminis tração ao nariz. Exemplos de veículos que possam ser utilizados incluem sais inorgânicos, por exemplo cloreto de sódio ou carbonato de cálcio; sais orgânicos, por exemplo tartarato de sódio ou lactato de cálcio; compostos orgânicos, por exemplo ureia ou propilidona; monosacáridos, por exemplo lactose, manitol, arabinose ou monohidrato de dextrose; disacáridos, por exemplo maltose ou sucrose, polisacáridos, por exemplo dextrinas ou dextranos.

Um veículo particularmente preferido é lactose, por exemplo lactose cristalina.

As formulações em pó não-pressurizadas são normalmente postas dentro de cápsulas fechadas de gelatina, de plástico ou de outro material. O contentor é preferivelmente cheio com uma certa folga, para menos do que

50% em volume, com a composição em pó.

Para utilização em formulações em pó pressurizadas ou não-pressurizadas, o composto finamente dividido pode ser preparado dentro da gama de tamanhos de paxticula desejados, por exemplo utilizando-se um moinho de bolas, um moinho de energia fluida, por precipitação ou por secagem por pulverização. O conteúdo devágua do composto quando utilizado nestas formulações é preferivelmente menos do que 15%, mais preferivelmente desde 6 a 12%, por exemplo 10% p/p.

A invenção é ilustrada, mas não limitada de qualquer forma, pelos seguintes Exemplos.

Exemplo 1

Preparação do composto

10-Propil-2,8-bis(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo-(1,2-b; 5,4-b¹)dipiran-4,6-diona de dissódio (988g) foi dissolvida em água desionizada (aproximadamente 11 litros) e foi filtrada para dentro de um frasco isento de fibras equipado com um agitador eficiente. Dissolveu-se hexaidrato de cloreto de cálcio (836g) em água desionizada (aproximadamente 2,6 litros) e a solução foi adicionada rapidamente à solução do sal de sódio. Após aproximadamente 1 minuto, o composto começou a precipitar. A mistura foi agitada durante a noite.

O produto foi extraído lentamente por filtração, foi enxaguado com água insenta de fibras, foi sugado a seco (48 horas) e foi seco num forno de vácuo a 75°C durante 30 horas.

Produção: 913 g (94%) 8,5% de humidade.

Exemplo 2

Administração do composto através dum

As doses do composto (0,5 a 8 mg) foram administradas a 20 voluntários humanos saudáveis por administração oral ao pulmão através da utilização de um aerosol pressurizado.

Administraram-se, para comparação, solu çÕes aquosas do sal de sódio correspondente (0,5 a 20 mg/ml),

A incidência da sensação de ardor como · efeito secundário foi marcadamente reduzida com o composto em comparação com o sal de sódio.

Exemplo 3

Medição da Actividade Anti-alérqica

A actividade do composto pode ser avaliada através da utilização de um ensaio de inalação de antigeno em voluntários humanos. 0 grau de asma provocada pela inalação de um antigeno ao qual os voluntários são sen síveis pode ser determinado por medições repetidas do aumen to da resistência das vias respiratórias da maneira que se segue:

Utiliza-se um espirómetro adequadamente concebido para medir o volume expiratório forçado um segundo antes (FEV^) e um segundo após o ataque com o antigeno.

A actividade anti-alérgica do composto é expressa em termos de:

% Protecção = 100 X ^FEV1 (controlo) - AFEV₁ (ensaio)

Δ FEVj, (controlo) em que ÓFEV^(controlo)= descida de FEV^ a seguir ao ataque com o antigeno, sem administração do composto.

e ΔFEV^(ensaio)= descida de FEV^ a seguir ao ataque com o antigeno, após administração prévia do composto.

Exemplo 4

Formulações de Aerosol Pressurizadas

para Inalação Orei

a) Embalagens para administração de	0, 5 mg-por	actuação
Material		Percentagem	em peso
	A	B	C
Composto	0, 72	0, 72	O, 72
Trioleato de sorbitano	0, 25	0, 50	1,00
Propulsor 114	39, 61	39, 51	39, 31
propulsor 12	59,42	59, 27	58, 97
Método	de Prepar	'acão

Dispersar o trioleato de sorbitano no propulsor 12, arrefecido até -60°C. Adicionar o composto micromizado e dispersar completamente.

Adicionar-se o propulsor 114, arrefecido até - 60°C, misturar-se e encher recipientes de aerosol.

Montar uma válvula doseadora de 50 micro 1 itros.

b) Srnbalaqens para administração de 1,0 mg por actuação

Material Composto	A 1,44	Percentagem em
B 1,44	C 1,44
Trioleato	de sorbitano	0, 25	0, 50	1,00
Propulsor	114	39, 32	39, 22	39,02
Fropulsor	12	58, 99	58, 84	5 8, 54

Preparado pelo método do Exemplo 4-).

c) Embalagens para administração de 2,0 mg por actuação

Material

Composto trioleato de sorbitano Propulsor 114

	Percentagem em	peso
A	B	C
1,44	'1,44	1,44
0, 25	0, 50	1,00
39, 32	39, 22	39,02

_

Propulsor

58, 99

58, 84

58, 54

Preparado pelo método do Exemplo 4a), utilizando-s.e válvulas doseadas de 100 microlitros.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES

   - ί* - :

   Processo para a preparação de 10-propil
2. 2,8-bis(lH-tetrazol-5-il) -4H, 6H-benzo (1, 2-b; 5,4-b ' ) dipiran-Í 4,6-diona de cálcio caracterizado por compreender:

   a) a reacção duma solução de um sal adequado de 10-propil-2,8-bis-(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo(1,2-b; 5,4-b') !

   dipiran-4,6-diona com uma solução apropriada contendo catiões de cálcio numa forma disponível, ou

   b) a reacção do tetrazole, 10-propil-2,8-bis(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo(1,2-b; 5,4-b')dipiran-4,6-diona, com uma base contendo o catião de cálcio numa disponível. ;

   I

   - 23 - I

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender incorporar-se menos do que 50% em peso de 10-propil-2,8-bis(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo(1,2-b; 5,4-b')dipiran-4,6-diona de cál cio, como ingrediente activo, com um veículo farmaceuticamente aceitável.

   - 33 Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o ingrediente activo estar sob a forma de pó.

   Processo de acordo com a reivindicação
3. 3, caracterizado por se dispersar o ingrediente activo num propulsor pressurizado farmaceuticamente aceitável.

   - 5- Processo de acordo com a reivindicação
4. 4, caracterizado por a composição também compreender um agen te tensio-activo.

   - 65 Processo de acordo com a reivindicação ;

   I

   4 ou
5. 5, caracterizado por a composição compreender menos do que 5% em peso do ingrediente activo.

   - 75 Processo <Se acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o veículo ser um material sólido não í teórico e quimicamente inerte de granulometria superior à i do ingrediente activo. ί í

   I i

   - 85 - !

   Processo de acordo com a reivindicação ·

   7,caracterizado por a composição conter entre 2 e 50% em pe-J

   I so do ingrediente activo. l

   - 95 Processo de acordo com a reivindicação ; 7 ou 8 caracterizado por o veículo ser lactose cristalina.

   í

   - 105 _ !

   ί

   Processo de acordo com qualquer uma das' reivindicações 3 a 9 caracterizado por o conteúdo de água do ingrediente activo variar entre 6 e 12%, em peso.

   i

   - 115 - í

   Processo para a preparação de um medi- i camento para o tratamento da doença de obstrução reversível I das vias respiratórias, caracterizado por se incorporar como' ingrediente activo 10-propil-2,8-bis(lH-tetrazol-5-il)-4H,
6. 6H-benzo(1,2-b; 5,6-b')dipiran-4,6-diona de cálcio.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Grã-3retanha em 24 de