SU1641192A3

SU1641192A3 - Способ получени кальциевой соли 10-пропил-2,8-бис-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н,6Н-бензо(1,2- @ :5,4- @ )дипиран-4,6-диона

Info

Publication number: SU1641192A3
Application number: SU884355952A
Authority: SU
Inventors: Джон Гоулд Кеннет
Original assignee: Физонз Плс (Фирма)
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1991-04-07
Also published as: ZA884414B; JPS6422877A; EP0312189A1; NO166789B; DK343688A; GB8714839D0; HUT51627A; NO166789C; FI882934A0; FI882934A; NO882794D0; AU1827188A; MX12010A; YU45845B; PT87821B; NZ225123A; NO882794L; US4847277A; PT87821A; AU599492B2

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению кальциевой соли пил-2,Я-бис-(1Н-тетразол-5-ил(-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-1/ )дипиран-4,6- диода, кбтора обладает антиаллергической активностью. Цель - вы вление соединений, обладающих указанной активностью с отсутствием непри тного вкуса и побочного действи . Получают реакцией раствора соли 10-про- пил-2,8-бис(1Н-тетразол 5-ил)-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь )дипиран-4,6- диона с соответствующим раствором кальциевой соли.

Description

Изобретение относитс к способу получени нового соединени - кальциевой соли 10-пропил-2,(1Н- тетразол-5-ил)-4Н,бН-бензо(1, 5,4-bf)дипиран-4,6-диона, который обладает антиаллергической активностью .

Цель изобретени - получение нового производного 2,8-бис-(1Н-тетра- зол-5-ил)-4Н,бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь ) дипиран 4,6-диона, обладающего ценным биологически активным действием с отсутствием какого-либо непри т - ного вкуса и побочного действи .

Пример 1. Динатриевую соль 10-пропил-2,8-бис(1Н-тетразол-5-ил)- 4Н,6Н-бензо-(1,2-b; 5,4-b )дипиран- 4,6-диона (988 г) раствор ют в де- ионизированной воде (примерно 11 л) и фильтруют в колбу, снабженную

эффективной мешалкой. Гексагидрат хлористого кальци (836 г) раствор ют в деионизированной воде (примерно 2,6 л) и полученный раствор быстро добавл ют к раствору натриевой соли. Примерно через одну минуту начинаетс осаждение соединени . Смесь перемешивают в течение ночи.

Продукт медленно отфильтровывают, промывают свободной от волокон водой, сушат отсасыванием (48 ч) и сушат в вакуумной печи в течение 30 ч при 75 С. Получают кальциевую соль 10- пропил-2,8-бис-(1Н-тетра чол-5-ил)- 4Н,6Н-бензо(1,2-b; 5,4-b )дипиран- 4,6-дион (1). Выход 913 г (94%), содержание влаги 8,5%. Т разложени 130°С.

Сумма св занных при месей , %0,30

о

Јь

Ј Ю

СМ

Содержание натри , % 0,06

Содержание хлора, % 0,05

Остаточное содержание

растворител менее, % 0,1

Содержание железа,

ч./млнМенее 1

Анализы провод т на анионную часть (определенную как общий тет- разол) и на общий кальций. Получены следующие результаты, %: общий анион 99,5; общий кальций 100,0. Эти результаты подтверждают структуру соединени 1.

Соединение 1 вл етс ценным ве- ществом, поскольку оно обладает фармакологической активностью на животных . Ценность соединени 1 заключаетс в ингибировании выделени и/или действи фармакологических ме- диаторов, которые вл ютс результатом in vivo комбинации некоторых типов антитела и специфического антигена , например комбинации реакци- онноспособного антитела и специфи- ческого антитела. Установлено также, что соединение 1 преп тствует рефлекторным пут м обмена у экспериментальных животных и людей, в особенности тем рефлексам, которые св - заны с де тельностью легких. У людей как субъективные, так и объективные изменени , вл ющиес результатом вдыхани специфического антигена объектом с повышенной чувствитель- ностью, ингибируютс в результате предварительного применени соединени 1. Таким образом, соединение 1 показано дл использовани в лечении состо ний, известных под общим назва нием обратимые заболевани , св занны с закупоркой дыхательных путей. Таки состо ни включают аллергическую астму , так называемую внутреннюю астму (дл которой не может быть продемон- стрирована чувствительность к внешнему антигену), бронхиты и заболевани носоглотки, а также бронхиальные затруднени j св занные с обычной простудой .

Соединение 1 также может быть полезно дл лечени других болезненных состо ний, которые вызываютс реакци ми в системе антиген - антитело или избыточным секретированием слизи, или к которым они могут прилагатьс , например таких заболеваний, как кашель; сезонные риниты, например сенна лихорадка; круглогодичные ри

ниты носовые полипы; аллергические про влени нософаринкса; некоторые - болезненные состо ни глаз, например трахома; пищева аллерги , например остра и смещенна экзема, а также болезненные состо ни желудочно-кишечного тракта, например аллерги желудочно-кишечного тракта, особенно у детей, например молочна аллерги или звенные колиты.

При применении соединени 1 в качестве медикамента примен ема дозировка мен етс в зависимости от типа применени и желательного лечени . Однако удовлетворительные результаты получают в том случае, когда соединение 1 примен ют в дозе 0,001- 50 мг/кг веса тела животного. В случае использовани на люд х предписанна обща дневна дозировка составл ет 0,01-1000 мг, предпочтительно 0,01-600 мг и более предпочтительно 1-200 мг и может примен тьс 1-8 раз в день или использоватьс в пролон- гированной форме.

Соединение 1 обычно примен етс в виде композиции, содержащей одну или более дополнительных фармацевтически применимых присадок. Соединение 1 может примен тьс различными пут ми, например орально, ректально или локально . Местное применение включает применение на коже, оральную ингал цию , применение в нос или в глаза. Предпочтительно, чтобы соединение 1 примен лось местно в нос, в глаза или, что особенно предпочтительно, путем оральной ингал ции в легкие.

Дл применени на легких соединение 1 может быть сформировано в виде водного раствора или более предпочтительно в виде порошка. Порошковые рецептуры могут выполн тьс в виде препаратов без давлени или, что более предпочтительно, в виде препаратов под давлением.

Таким образом, предусматриваетс фармацевтическа композици , содержаща соединение 1 в тонкоизмельчен ном состо нии в смеси с наход щимс под давлением фармацевтически применимым пропеллентом. В герметизированной порошковой композиции пропел- лент и вс композици таковы, что соединение 1 не раствор етс в ней в сколь-нибудь значительной степени.

Герметизированна порошкова композици предпочтительно содержит ме5164

нее 5%, более предпочтительно менее 2,5% и еще более предпочтительно менее 1,5 вес.%/вес соединени .

Пропеллент представл ет собой газ при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении, т.е. он должен иметь при атмосферном давлении температуру кипени ниже 20°С. Такой пропеллент не должен быть токсичным, К подход щим пропеллен- там, которые могут использоватьс дл такой цели, относ тс диметило- вый эфир и алканы, содержащие до п - ти атомов углерода, например бутан или пентан, или низшие алкилхлори- ды, например метил-, этил- или про- пилхлориды. Наиболее употребительными сжиженными пропеллентами вл ютс фторированные и фторхлорированные алканы , например Фреон. Могут использоватьс также и смеси указанных .пропеллентов.

Герметизированна композици може также содержать поверхностно-активный агент. В качестве поверхностно- активного агента может использоватьс жидкий или твердый / неионный поверхностно-активный агент или твердый анионньй поверхностно-активный агент. Предпочтительными твердыми анионными поверхностно-активными агентами вл ютс соли докузата, например докузат кальци или докузат натри . Требуемое количество поверхностно-активного агента может быть св зано с содержанием твердых вещест в суспензии и размером частиц твердого вещества.

В случае применени жидкого, не- ионного поверхностно-активного агент последний должен иметь коэффициент гидрофильнолиофильного баланса (Н1В) менее 10. Можно использовать смеси поверхностно-активных агентов, причем такие смеси должны иметь коэффициент Н1В в пределах предписанного интервала. Эффективными вл ютс те поверхностно-активные агенты, которые растворимы или могут диспергироватьс в пропелленте. Поверхностно-активные агенты, обладающие наибольшей растворимостью в пропелленте вл ютс наиболее эффективными.

Могут использоватьс любые жидкие неионные поверхностно-активные агенты , например эфиры или неполные эфи- ры жирных кислот, содержащих 6-22 атомов углерода. Особенно предпочти26

тельными вл ютс композиции, содержащие сорбит или эфир сорбита, например триолеат сорбита в смеси пропеллентов .

Предпочтительными вл ютс упаковки , содержащие 8-30 мл наход щейс под давлением (герметизированной ) порошковой композиции, например

аэрозольные балончики емкостью 10 мл. Така упаковка имеет клапан, приспособленный таким образом, чтобы распредел ть единичные дозировки объе- мом 0,025-0,25 мл, предпочтительно

0,05-0,1 мл композиции. Предпочтительным вл етс такой клапан, который распредел ет 0,1-5,0 мг соедине- ни 1 при одном нажатии, предпочтительно 0,1-4,0 мг и более предпочтительно 0,5-2,0 мг при одном нажатии, единичные дозировки таких количеств соединени вл ютс другим отличительным признаком изобретени .

Герметизированные композиции мо

ГуТ быть получены путем смешивани различных компонентов при температуре и давлении, когда пропеллент находитс в жидкой фазе, а соединение 1 - в твердой фазе.

При изготовлении упаковок с герметизированной порошковой композицией контейнер, снабженный клапаном, может быть заполнен пропеллентом, содержащим тонкоизмельченное соеди-

5 нение 1 в суспензии. Такой контейнер может быть вначале зар жен взвешенным количеством сухого соединени , которое измельчено до определенного размера частиц, или суспензией порошка в охлажденном жидком пропелленте. Контейнер может быть также заполнен путем введени порошка и пропеллента обычным методом холодного заполнени , либо суспензи порошка в компоненте

5 пропеллента, который кипит выше комнатной температуры, может быть помещена в контейнер, клапан став т на место, а оставшеес количество пропеллента ввод т под давлением через

клапанную форсунку. Согласно другому методу готов т всю массу композиции и ее чаетц ввод т в контейнер через клапан. При изготовлении упаковки желательно соблюдать меры предосто5 рожности с тем, чтобы минимизировать поглощение влаги. При работе клапана порошок распредел етс в поток пропеллента , который испар етс с образованием аэрозол порошка.

Дл ингал ции порошковой рецептуры без использовани давлени соединение 1 в мелкоизмельченной форме может использоватьс в смеси с носи- телем с большим размером частиц.

Диапазон размера частиц носител зависит от конкретного ингал ционного устройства, из которого распредел етс рецептура. Однако желательно избегать использовани частиц носител с размером менее 10 микрон, в результате чего уменьшаетс число нелекарственных частиц, глубоко про никающих в легкие. Большое число оче крупных частиц может также вызвать у пользовател ощущение наличи песка во рту и поэтому менее предпочтительно . Использование носител с большим размером частиц может также вызвать проблемы, св занные с заполнением при использовании заполн ющих устройств , которые включают дозатор, который собирает порошок путем погружени в слой порошка сверху. Однако использование носител с большим размером частиц может облегчить заполнение при использовании машин, мундштук которых заполн етс сверху, но может вызвать разделение композиции в ходе транспортировки или хранени .

Негерметизированные рецептуры предпочтительно содержат 2-50 вес.%/ /вес соединени 1 и 50-98 вес.%/вес, более предпочтительно, 75-95 вес.%/ вес и особенно предпочтительно 85- 90 вес.%/вес носител .

Носитель может быть получен сушкой распылением или размалыванием с последующим отделением желаемой фракции , например классифицированием на воздухе или просеиванием. Негерметизированные порошковые рецептуры могут быть получены путем смешивани ингредиентов в одну или предпочтительно более (например, две) стадии в миксере, например планетарном или другом миксере, снабженном мешалкой.

Носитель может представл ть собой любой нетоксичный материал - вл ющийс химически инертным по отношений«;К соединению и применимый дл ингал - ции или дл приема в нос. Примерами носителей «могут служить такие неор- ганические соли, как хлористый натрий или карбонат кальци такие органические соли, как тартрат натри или лактат кальци ; такие органичес5

0 0

5

0 5

кие соединени , как мочевина или про- пилидон, такие моносахариды, как лактоза, маннит, арабиноза или моно- гидрат декстрозы такие дисахариды, как мальтоза или сахароза, полисахариды , такие как крахмалы, декстрины или декстраны. Особенно предпочтительным носителем вл етс лактоза, например кристаллическа .

Негерметизированные порошковые рецептуры обычно помещаютс в закрытые желатиновые, пластмассовые или другие капсулы. Контейнер свободно заполн ют менее чем на 80% объема, предпочтительно менее чем на 50% объема порошковой композицией.

Дл использовани в герметизированных или негерметизированных рецептурах мелко измельченное соединение 1 может быть приготовлено в виде порошка с желаемым размером частиц путем использовани шариковой мельницы , жидкостной мельницы, путем осаждени или сушки распылением. Содержание воды з соединении 1 при использовании в таких рецептурах составл ет предпочтительно 15%, более предпочтительно 6-12%, например около 10 вес.%/вес.

П р и м е р 2. Применение соединени 1 в виде аэрозол .

Дозировки соединени 1 (0,5-8 мг) примен ют на 20 здоровых добровольцах путем орального применени на легких с использованием наход щегос под давлением аэрозол . В цел х сравнени примен ют водные растворы соответствующей динатриевой соли 10- пропил-2,8-бис-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-b )-дипиран-4,6- дион (0,5-20 мг/мл) - аналог по структуре и действию.

Возникновение ощущени разогревани в качестве побочного эффекта значительно понижено в случае соединени 1 по сравнению с натриевой солью. Положительный эффект кальциевой соли по сравнению с известной натриевой солью состоит в том, что все три пациента , которым давали динатриевую соль, жаловались на непри тный вкус. С другой стороны, при всех изученных дозировках не более чем 1 из 20 пациентов , которым вводили кальциевую соль, почувствовали какой-либо непри тный вкус.

Пример 3. Изменение антиаллергической активности.

91

Активность соединени 1 оценивают с использованием антиген-ингал ционного теста на люд х-добровольцах . Степень астматического действи спровоцированного ингал цией антигена , к которому чувствительны добровольцы , может быть определена повторными измерени ми увеличени со

92

10

противлени дыханию, которые провод т следующим образом.

Специально сконструированный спирометр используют дл измерени форсированного экспираторного объема за секунду (FEY) перед и после заражени антигеном. Антиаллергическую активность соединени выражают следую-., щим образом:

% защиты 100 х

.XjiJSSmESGbir mXlISSEKlSSSSSl uTFEY.контроль)

где AFEY,(контроль) - уменьшение FEY после заражени антигеном без предварительного применени соединени 1; u. FEY . (испытание) - уменьшение FEY после заражени антигеном с предварительным применением соединени 1. Пример 4. Герметизированные

аэрозольные рецептуры дл оральной

ингал ции.

а.Упаковки, распредел ющие 0,5 мг на одно нажатие.

Вещество А В С Соединение 1,

вес.% 0,72 0,72 0,72 Триолеат сорбита , вес.% 0,25 0,50 1,00 Пропеллент 114,

вес.% 39,61 39,51 39,31 Пропеллент 12, вес.% 59,42 59,27 58,97

Способ получени .

Триолеат сорбита диспергируют в пропелленте 12, охлажденном до -60°С. Добавл ют тщательно измельченное соединение и полученную смесь тщательно диспергируют. Добавл ют пропеллент 114, охлажденный до -60 С смесь перемешивают и заполн ют ею аэрозольные банки. Навинчивают измерительный клапан на 50 мкл.

б.Упаковки, распредел ющие 1,0 мг на одно нажатие. Вещество А Б С Соединение 1,

вес.%1,44 1,44 1,44

Триолеат сорбита , вес.%0,25 0,50 1,00 Пропеллент 114,

вес.%39,32 39,32 39,02

Пропеллент 12, вес.%58,99 58,84 58,54

Получают в соответствии с методом примера 4а.

в. Упаковки, распредел ющие 2,0 мг на1 одно нажатие. ВеществоАВС

Соединение 1,

вес.%1,44 1,44 1,44

Триолеат сорбита , вес.%0,25 0,50 1,00

Пропеллент 114,

вес.%39,32- 39,22 39,02

Пропеллент 12,

вес.%58,99 58,84 58,54

Получают согласно методу примера

4а с использованием измерительного клапана на 100 мкл.

Соединение 1 хорошо воспринимаетс путем ингал ции на уровне 30 мг/кг в сутки.

Claims

Формула изобретени

Способ получени кальциевой соли 10-пропил-2,8-бис -(1Н-тетразол-5ил )-4Н,6Н-бензо(1,2-Ъ; 5,4-Ь )дипи- ран-4,6-диона, отличающий- с тем, что раствор соли 10-пропил- 2,8-бис(1h -тетразол-5-ил)-4Н,бН-бен- зо(1,2-Ь; 5,4-Ъ )дипиран 4,6-диона

подвергают взаимодействию с соответствующим раствором кальциевой соли.