JPH01503303A

JPH01503303A - 化合物

Info

Publication number: JPH01503303A
Application number: JP63503852A
Authority: JP
Inventors: デイクソン，ジヨン; スプリングソープ，ブライアン; インス，フランシス
Original assignee: フアイソンズ・ピーエルシー
Priority date: 1987-05-19
Filing date: 1988-05-12
Publication date: 1989-11-09
Also published as: AU614749B2; DE3874206D1; NO890187D0; IL86411A; NZ224676A; US4939147A; WO1988009326A1; FI890207A; PT87503A; AU1706788A; EP0292202B1; EP0314725A1; PT87503B; CA1294289C; NO890187L; FI890207A0; IL86411A0; EP0292202A1; US4922022A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化　合　物本発明は新規化合物、それらの組成物およびそれらの製造方法に関する。

腎不全または心血管＠に％の治療または予防に使用できるカテフールアミン誘導体は、本出願において主張された最先の優先臼の後の１９８７年５月２７日に公開された欧州特許出願第０２２３５９８号に記載されている。

今般状々は、やはり腎不全または心血管障害の治療または予防に用いることができる新しいカテフールアミン銹導体群を見出した。

本発明によれば、次の式Ｉ〔ここで式中、Ｒ３０およびＲ４ｏのうちの一方は基ＲａそしてＲ３０およびヨ４０のうちの他方は水素または）−ロゲンを表わし、Ｒ５０およびＲ６０は同一であるかまたは異なり、各々独立的に水素または０１〜Ｃ６アルキルを表わし；更に三６０去７０（ここで式中Ｘは、場合により二重結合によりまたはＳ（Ｏ八（式中ｎは０１１または２である）により中断された０２〜Ｃ８アルキレン鎖を表わし、ＺはＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖を表わし、ＸおよびＺの各々は場合によりＯＨまたは１個またはそれ以上の０１〜Ｃ６アルキルにより置換されており、Ｒ７０は水素、０１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｑＲｌｌを表わし、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、１個またはそれ以上の置換分Ｒ２３（それらは同一であっても異なってＸ、Ｓてもよ（・）により置換されたフェニルを表わし；ある（・はＲ１０ζ１１！４和炭素環基を表わし、Ｒｌｓは水素、０１〜Ｃ６アルキルを表わすかまたはＲ２５と共に（ＣＨ２）　鎖（式中ｐは０，１または２を表わす）を形成する）を表わしてもよく、Ｒ２０５Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２５は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６７ル＋　Ａ／、ＮＨＲ２５、ＳＨ，Ｎ０２、／１０ゲン、ＣＦｓ、！３０２Ｒ２６、ＣＨ２０ＫまたはＯＨ（式中Ｒ２５は水素、０１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルカノイルを表わし、モしてＲ２６＋ｔ　０１〜Ｃ６アルキルまたは皿２を表わす）を表わし、ｔは、２．３また：＝４を表わし、ｑは、１〜６の整数を表わす。

ただし、Ｒ２Ｏ％　ＦｔｓｏおよびＲ７０が各々水素を浅わしそしてＦ１６０がＲｂを表わす場合には、Ｒａは２（３−ヒドロキシフェニル）エチルを表わし、Ｒ１５は水素を表わし、そしてａ）　Ｘは（ｃｐ２）ｐ　Ｃ式中ｐは３．５．７または８である）を表わすかまたはｂ）ｘおよび２のうちの少くとも一方は、○三または１個またはそれ以上の０１〜Ｃ６アルキルにより置換されている、のいずれか〕で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩類およびそれらの溶媒和物が提供される。

本発明によれば、更に、対応する式■ Ｒ４０ａおよびＲ４ｏａはそれぞれＲ５０およびＲ４０と同義であるが、ただし付加的ＫＲ３ｏａおよびＲ４ｏａのうちの一方は基Ｒａ１を表わしてもよい。

Ｒ５ｏａは前記Ｒｓｏと同義であるが、ただし付加的にそれはＲｓａを表わしてもよい。

Ｒ６０ａは前記Ｒ６０と同義であるが、ただし付加的にそれＸａおよびＺａはそれぞれ前記ＸおよびＺと同義であるがただし各々０Ｒ６ａにより置換されていてもよい。

Ｒ７０ａは前記Ｒ７０と同義であるが、ただし付加的にそれはＲ４ａまたは（ＣＨ２）、Ｒ１１ａを表わしてもよい。

ＲＩ　ＤａおよびＲ１１ａはそれぞれ前記Ｒ１０およびＲ１１と同義であるがただしＲ１０ａまたはＲ１＋ａがフェニルを表わす場合にはそれは１個またはそれ以上の置換基Ｒ２５ａにより置換されていてもよい。）を表わしてもよい。

Ｒｌａ　ｓ　Ｒ２ａ　％　Ｒ５ａおよびＲａａは同一であっても異なってもよく、水素または保護基を表わす。

Ｒ２ｏａｓ　Ｒ２’ｌｓ　Ｒ２２ａおよびＲ２Ｂ＆はそれぞれ前記Ｒ２０１Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２Ｓと同義であるが、ただし付加的にそれらはＮＲ２５Ｒ２７ａ　％　５Ｒ２ｅａ　５ＣＨ２０Ｒ２９ａまたはＯＲ５１ａ　（式中Ｒ２７１１％　Ｒ２８ａ　％　Ｒ２９ａおよびＲ５１ａは同一であっても異なってもよく、各々保護基を表わす）を表わしてもよい。

またＲ１５、Ｒ２５、ｔおよびｑは前記の意味を有する。〕で示される化合物（ただし式■で示される化合物は少くとも１個の保護基を有する）から保護基を除去し、そして得られる式Ｉで示される化合物を所望によりまたは必要に応じ、その薬学的に許容し得る塩または溶媒和物、またはその逆に変換することより成る、式ｌで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の製造方法をも提供される。

ＲＩａ　Ｘ　Ｒ２ａ　ｓ　Ｒ５ａ　５Ｒ４ａ　ｓ　Ｒ２７ａ　ｓ　Ｒ２ＢｅＬ　％　Ｒ２？ａおよびＲ５１ａが表わし得る保護基としては、例えばＣ１〜６アルキル、特にメチル；Ｃ７〜１２フエニルアルキル、特ニベンジル；Ｃ２〜６アルカノイル、例えばアセチル、およびＣ２〜６ハロアルカメイル、特にトリフルオロアセチルなどが挙げられる。更に、保護基は２個の官能基を保護してもよく、例えばＲ２およびＲ３は一緒に（ＣＨ３）２Ｃ／を表わしてもよい。その他の保護基は周知であり、また、ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｉ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（有機化学における保護基）、編者：　Ｊ　Ｗ　Ｆ　ＭｃＯｍｉｅ、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ＧｒｏｕｐＳ　ｉｎ　Ｏｒｇａｒ＋ｉｃ　５ｙｎ−ｔｈｅｓｉｓ　（有機合成における保護基）、Ｔ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎｅ　Ｗｉｌｅｙ−工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　（１９８１）に記載のものを包含する。

保護基の除去は保護基の性質に依存するが、酸または塩基分解または水素添加分解を含む慣用の方法を一般に用いることができる。例えばアルキルまたはフェニルアルキル保護基は、プロトン（ｐｒｏｔｉｃ　）酸、例えば塩酸または臭化水素酸などを用いて約Ｏ〜１５０℃の温度で、またはルイス酸を用いて例えばボロントリフ１ライドとノ・ロカーボン溶媒中で反応させることにより分解することによって除去することができる。１−フェニルアルキル、例ｔばベンジル、は適当な溶媒、例えばメタノールマタは酢酸中で適当な触媒、例えばノミラジウムを用いた接触水素添加により除去することができる。保護基を除去するための更なる方法は、ＭｃＯｚｉｎおよびＧｒｅｅｎｅの両前描書に記載されている。Ｍｃ　Ｏコ１ｅおよびＧｒｅｅｈｅは更に保護基を適用するための幾多の方法をも記載している。

ＸがＳＯまたはｓｏ２により中断されている式Ｈの化合物は、相当する式■の化合物（式中ＸはＳにより中断されている）から、（−個または複数の）窒素原子を例え（ｆトリフルオロ酢酸無水物を用いて保護し、例え＆？ｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化し、そして前記窒素原子を説保護することにより製造することができる。

式■（式中Ｒ６ｏａは基Ｒｂ１を表わす）で示される化合物は、相当する次の式 ■ （式中％　Ｒｌａ　ＳＰ、２ａ　１Ｒ１５ｓ　ＲｌＤａ　ｓ　Ｒｓｏａ　ｓ　Ｒ４Ｄａ　５Ｒ５０１１％　Ｒ７０ａＳＸａおよびＺａは前記の意味を有する）で示される化合物を還元することにより製造すること力ｔできる。

還元剤は請求電子剤、例えばジボラン、ある（・は核剤、例えば錯金属水素化物、例えばリチウムアルミニウムハイドライドまたはナトリウム（２−メＦキシニドキシ）アルミニウムハイドライド、などであってもよい。

反応は、反応条件：ｆ一対し不活性な適当な溶媒中で行うことができる。非プロトン溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または１，２ −ジメトキシエタン、などが好ましい。反応は例えば０〜１００℃の温度で行うことができる。

式■の化合物は次の式■ （式中、Ｒ３５はＯ：！を表わし、そしてＲｌａ　％　Ｒ２ａ　５Ｒ５０＆　％Ｒ４０ａ　５ＲｓｏａおよびＸａは前述の意味を有する）で示される化合物を次の式ＶＨＮＲ７ｏａｃＨＰ、１５ＺａＲ１ｏａ　Ｖ（式中、ＲＩ　Ｄａ　ｓ　Ｒ１５、Ｒ７ｏａおよびＺａは前記の意味を有する）で示される化合物を縮合させることにより製造できる。

縮合は、タンパク質化学においてはヲチド縮合の合成に用いられるものと同様の条件下に、例えば反応を極性非プロトン溶媒中でＮ、Ｎ／−カルボニルジイミダゾールの存在下に行うか、または立体障害塩基（ｈｉｎｄｅｒｅｄ　ｂａｓｅ　）、例えばトリエチルアミンおよびアルキルクロロホルメートを用いることにより行うことができる。また縮合反応は、弐■の化合物の該クロライドを式Ｖの化合物と反応させることによっても行うことができる。

式■（式中Ｒ３５はＯＨを表わす）で示される化合物は、相当する弐■（式中Ｒ３５はアルコキシを表わす）で示される化合物を、例えば水中で水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより製造できる。

弐■（式中１５５はアルコキシを表わす）で示される化合物は次の式）１（式中、Ｒｌａ　−、Ｒ２ａ　５Ｒｓｏａ　％　ＲａｏａおよびＲ５ｐａは前記と同じ意味を有する。

で示される化合物を次の式■ ＨＯ２ＣＸａＣＯａｌｋｏｘｙ　■ （式中、Ｘａは前記の意味を有する）で示される化合物と縮合させることにより製造できる。

縮合は、式■の化合物の製造について前述されたものと同様の条件下に行うことができる。

式■の化合物は、更に、式■の化合物を次の式１１ＨＯ２ＣＸａＣＯＮＲ７ｏａＣＨＲ１５ＺａＲ１ｏａ　１Ｍ（式中、Ｘａ　ＳＺａ　％　Ｒｌｏａ　ｓ　Ｒ１５およびＲ７ｏａは前記と同じ意味を有する）で示される化合物と縮合させることによっても製造できる。

１合は、前述と同様の条件下に行うことができる。

式■（式中ＲｓｏａおよびＲ６ｏａの一方または両方は０１〜Ｃ６アルキルを表わす）で示される化合物は、式■（式中、Ｒｓｏａは水素または保護基を表わす）で示される化合物を常法によりアルキル化することにより製造できる。

■ （式中、Ｒは水素またはハロゲンを表わし、そしてＲＩａｓＲ２ａおよびＲａは前記の意味を有する）安息香酸■のエステルは、また次のルートと同様な方法によっても製造できる。

■ （式中、ＲＩａ　％　Ｒ２ａ　ＳＲｓ　Ｒ２ｏａ　％　Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは前記と同じ意味を有する）式■（式中ＩＲｓｏａは水素を表わす）で示される化合物の製造のための他のルートは実施例中に記載されている。

式ｖ１■、１１！ＳＸ、ｋｌ、および店の化合物は既知であるか、または既知の化合物から、自体知られた慣用の方法を用いて製造することができる。

式Ｉの化合物の酸付加塩は、より強い塩基の作用により、相当する遊離塩基！（変えてもよい。式Ｉの化合物の酸付加塩は遊離塩基を適宜の酸と反応させることにより製造できる。

式１の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩としては、鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；または有機酸、例えば蟻酸、酢酸または乳酸などの塩が包含される。その酸は、多垣基酸、例えば硫酸、フマール酸またはクエン酸であってもよい。

式Ｉの化合物の溶媒和物およびそれらの塩には、水和物、特に式Ｉの塩の水和物、例えば過水和物、１水和物およびη水和物などが包含される。

ジＯがＲａを表わす式Ｉの化合物が好ましい。

Ｒ４０が水素を表わす式１の化合物が好ましい。

Ｒ２Ｏが水素を表わす式Ｉの化合物が好ましく、そしてＲｓｏとＲ６ｏの両方が水素である化合物がより好ましい。

Ｒ１０が１個またはそれ以上の置換基Ｒ２５により置換されたフェニルを表わす式Ｉの化合物が好ましい。ＲｌＤは、′それがフェニルを表わす場合、水素により、または１．２または３＠の水素以外の置換基により置換されているのが好ましい。只２３が表わし得る好ましい基としては、水素、ハロゲン、例えば弗素または塩素；ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ８Ｑ２７　／ｌ／キル（０１〜６）、ＮＯ２またはｃ１〜６アルキル、例えばメチルまたはエチルが包含される。Ｒ１０が１個またはそれ以上のヒドロキシ基、例えば４−　ＯＨにより置換されている化合物が特に好ましい。Ｒ１０が特に表わし得る基としては、ハロジヒドロキシフェニル、例えばフルオロ−ジヒドロキシフェニル；ハロヒドロキシフェニル、ｆｌＪエバフルオロヒドロキシフェニル；ヒドロキシフェニル、例えば３−または４−ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、例えば３，４−ジヒドロキシフェニルまたは２，３−ジヒドロキシフェニルなどが包含される。

Ｒ１が飽和炭素環基を表わす場合、好ましい炭素環基は５〜７個の環原子、特に６個の環五子（すなわちシクロヘキシル）を有するものを包含する。

Ｒ１５がシロと共に連鎖を形成する場合、基ｃＨＲ１ｓ（ＣＨ２）、−ＩＲｌ。

は、２−　（１１２，３，４−テトラヒドロナフタレニル）、１−（ベンズシクロブテニル）または特に２−インダニルを表わしてもよい。

Ｒ１０が表わし得るアルキル基にはメチル、エチル、プ式Ｉ（式中Ｒ２０，Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、ヒドロキシ、０１〜６アルキル、例えばメチルまたはエチル；ハロゲン、例えば塩素または弗素またはトリフルオロメチルを表わす）で示される化合物が好ましい。

特に挙げることのできる式１の化合物には、Ｒ２０ＳＲ２１およびＲ２２のうちの少くとも１個がヒドロキシを表わすものが包含される。Ｒ１２０５Ｒ２１およびＲ２２のうちの１個が３−ヒト：キシを表わす化合物が特に好ましい。更に特定的に挙げることのできる化合物にはＲ２Ｏ％　１２１およびＲ１２２のうちの２個がヒドロキシを表わすものが包含される。

Ｘが０３〜Ｃ７アルキレン鎖を表わす式Ｉの化合物が好ましく、ｘが０４〜Ｃ６アルキレン釧を表わす式１の化合物がより好ましい。

Ｌが２または３、特に２、を表わす式１の化合物が好ましい。

２が（ＣＨ２）２、特にＣＨ２、を表わす式１の化合物が好ましい。

式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容し得る酸付加塩は、動物において薬理学的活性を有する故に有用である。すなわち、それら化合物は末梢および／または中枢ドーパミン受容体に作用する。それらは、それら自体で、血圧を低下させ、そしである種の血管床、例えば前床、への血流を増大させる。それら化合物の活性は次の検定系で調べた。

（＆）　イヌ腎血流、ＭｃＮａｙおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ　、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ　。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　、　１５１．２３−３１．１９６６゜（ｂ）　ウサギ摘出耳動脈、ＭｃＣｕｌｌｏｇｈ、　Ｒａｎｄおよび６ｔｏｒｙ　。

Ｂｒ、　、ｒ、　Ｐｈａｒ＊ａｃ、　４９．１４１−Ｌ４２．１９７３゜（ｃ）　モルモット気管支鏡、Ａｋｃａｓｕ、　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ。、１２２．２０１−２０７．１９５９゜（ｆｉ）　モルモット心房：　Ｏ’ＤｏｎｎｅｌｌおよびＷａｎｓｔａｌｌ、　、Ｔ。

Ｐｈａｒｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３１．６８６−６９０，１９７９゜本発明の化合物は、うつ血性心不全、腎不全、心筋梗塞、虚血性心疾患および高血圧の治療に適用される。また、本発明の化合物は、ショック、およびその他の様々な原因による心拍出量低下状態、急性脳血管疾患の治療、および腸腸吻合部および小口（ｓｔｏｍａｔａ　）の血液供給向上および治ゆにも適用される。

投与量は当然のことながら、使用化合物、投与様式および目的とする作用に依存する。しかしながら、一般に、化合物を１日あたり体重１に９につきＯ，ＯＳμ ９〜５０■の用量で投与すれば満足のいく結果が得られる。人間に対しては、望ましい総日用量は２．５μ９〜３．５ｇの範囲にあり、そしてそれは例えば１μ ９〜７５０ｍｐの分割用量として投与できる。

式１の化合物、およびその薬学的に許容し得る誘導体は、式１の化合物に類似の構造を持つ化合物よりも有効であるかまたは望ましくない副作用が少ないという長所を有する。

本発明の化合物は、極めて様々な経路により投与することができ、また全身的にまたは局所的に作用し得る。

従って、化合物の投与は、経口または鼻腔吸入により肺または口腔に、食道内に、直腸内に、局所的に皮膚または他の利用可能な体表面、例えば目に、注射、例えば静脈内、筋肉内、腹腔的注射により、滴注により、または外科的植込みにより行うことができる。

更に、本発明によれば、好ましくは８０重量％以下、より好ましくは５０重量％以下、の式１の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体を薬学的に許容し得る補助剤または担体と混合して成る薬学的組成物も提供される。適当な補助剤、希釈剤または担体の例は次のとおりである：錠剤に対しては、カプセルおよびドラジエ（ｄｒａｇｅｅ　）　：微結晶性セルロース、燐酸カルシウム、珪藻土、糖、例えばラクトース、デキストロースまたはマンニトール、タルク、ステアリン酸、スターチ、重炭酸ナトリウムおよび／またはゼラチン；生薬に対しては天然または硬化油またはろう；そして吸入組成物に対しては粗いラクトース（ｅｃａｒｓｅ　１ａｃｔｏｓｅ）。

化合物を水性溶液として用いる場合には、キレート剤または金属イオン封鎖剤、例えばナトリウムニブテート（５ｏｄｉｕｚ　ｔｄｅｔａｔｅ　）、抗酸化剤、例えばナトリウムメタビサルファイト、または緩衝剤、例えば燐酸水素ナトリウムおよび燐酸ナトリウムなどを配合することが必要になることもある。水性溶液は典型的には約１０％ｖ／ｖまでのこの新規化合物を含有し、また静脈内注射に用いてもよい。

更に、不発明によれば、動物（人間または人間以外）の急性腎不全に対し有効量の本発明化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩を投与することより成る治療方法が提供される。

本発明を次の実施例により例示するがそれによっていささかも限定されるものではない。実施例中、温度は摂氏温度である。

Ａ、中間体の製造ｔ　４，４−’、；メチルオキサゾール類の製造ａ）２−（３，４−ジメトキシ −２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシフェニル〕エチル）フェニル）　−４，５−＞ヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール２−［：３−メトキシフェニル〕エチルブロマイド（１２，２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０＋ｉ）中の溶液をマグネシウム（１４６９）の乾燥テトラヒドロフラン（２０Ｔｎｔ）中の懸濁液に、窒素雰囲気下に還流状態を保つのに十分な速度で滴下して加えた。１時間後、冷却された溶液を４，５−シヒドロー４，４−ジメチル−２−（２，３，４−）リメトキシフェニル〕オキサゾール（７，９５９’）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の攪拌溶液に窒素雰囲気下に添加した。

その混合物を２０°で１６時間攪拌した。水（４００ｍ）を添加し、そして水性相を酢酸エチル（２Ｘ２５０ｄ）で十分抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下に除去して得られた黄色油を、１０％酢酸エチル／９０チ石油エーテルを溶出剤として用いたシリカゲルでのフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより、またクーゲルルール（Ｋｕｇｅｌｒｕｈｒ　）蒸留（空気浴温２００°／　ｌｍｍＨｇ　）により精製した。９．７　ｇの副題化合物が得られた。ｍｓｍ／ｅ３６９゜同様にして次のものを製造した：ｂ）２−１：３．４−ジメトキシ−２−（２−（４−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル）　−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール、ｒ＝ｓ　ｍ／ｅ　３６９　；ｃ）　２−　（５ｔ４−ジメトキシ−２−〔２−フェニルエチル〕フェニル）　−４，５−ジヒドロ−４，４−’；メチルオキサゾール、ｍｓ　ｍ／ｅ　３３９；ｄ）２−（３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５，４−ジメトキシフェニル〕エチル〕フェニル”］　−４，５−’；ヒドロー４，４−ジメチルオキサゾール、コｓ！ｌ７ｅ３３９；ｅ）２−（５−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−［：２−［：３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル）　−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール、ｍｐ９５〜９８°；ｆ）２− （５−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−〔４−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル）　−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール、ｍ／ｅ４０３／４０５　；ｇ）２−（４，５−ジメトキシ−２−［：２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル）　−４ｔ５−９ヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール、Ｖ・３６９゜２、安息香酸類の製造ａ）　３．４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ３−メトキシフェニル〕エチル〕安息香酸中間体１　ａ）からの生成物（９，７９）の過剰沃化メチル（１０ｍｌり中の溶液を還流温度で４時間加熱した。乾燥エーテル（１００ｍ）を添加し、そして得られた沈殿を濾過して生じる１１９のオキサジノニウム塩をそれ以上精製することなく用いた。

このオキサジノニウム塩（１１り）の２０％水性水酸化ナトリウム（２００ｍ）およびメタノール（２００＋ｄ）　中の溶液を還流温度で６時間加熱した。冷却された溶液を酸性化しそして固体を濾過し、乾燥しそしてインプロパツールから結晶させて副題の化合物（６，２２）を無色角柱状（！：１ｐ１５６〜１５８° ）として得た。

同様にして次のものを製造した：ｂ）　３．４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ４−メトキシフェニル〕エチル〕安息香酸、＝ｐ１４８〜１ｓｏ０；ｃ）　３．４−ジメトキシ−２−〔２−フェニルエチル〕安息香酸、ｒ：１ｐ１４２〜１４４°；ｃ）　２　’　Ｃ２−（３ｔ４−ジメトキシフェニル〕エチル〕−３，４−ジメトキシ安息香酸、ｚｐ１４８〜１４９’；ｅ）　５−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシフェニル〕エチル）　安息’４Ｍ、ｍｐ　１２３〜１２５°；ｆ）　５−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−［：２−［４−メトキシフェニル〕エチル）安息香酸、ｒｒ−ｐ９６〜９Ｂ’　；ｇ）　４，５−ジメトキシ−２ −［２−［−メトキシフェニル〕エチル〕安息香酸、ｚｐ１５２〜１５５°。

五　ベンゼンメタノールｍＯａ造方法　人ａ）　３．４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシフェニル〕エチル〕ヘンセンメタノール中間体２　ａ）からの生成物（６，２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５Ｍ）中の溶液を、４０ｄのボランのテトラヒドロフラン錯体中の１１シ溶液を添加しながら窒素雰囲気下に攪拌した。その混合物を３時間還流加熱し、冷却しそしてメタノール（８Ｍ）を添加した。その溶液を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解しそして希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マクろシウムで乾燥し、濾過し、モして溶窺を真仝中で除去した後に残った固体をイソヲロ・七ノールから結晶させて５．２９の副題の化合物を無色フレーク状（＝ｐ１０Ｂ〜１０９°）として得る。

同様にして次のものを製造した：ｂ）　３．４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ４−メトキシフェニル〕エチル〕ヘンゼンメタノール、８３〜８５ｏ；ｅ　）　３　＋　４−ジメトキシ−２−〔２− フェニルエチル〕ベンゼンメタノール、コｐ９９〜１０００；ｄ）　２−　Ｃ２ −Ｃ５，４−ジメトキシフェニル〕エチル〕３．４−ジメトキシベンゼンメタノール、ｚｐ１０５．５　’〜１０５．５；ｅ）　！ぐ−Ｃ３−Ｃ２−Ｃ２，３−ジメトキシ−６−とドロキシメチルフェニル〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、：ｐ　１１３〜１１５°；ｆ）　５−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−［３−メトキシフェニル〕エチル〕ベンゼンメタノール、：ｐ５４〜５６°；ｇ）　ｓ−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−［：４−メトキシフェニル〕エチル〕ベンゼンメタノール、＝／ｅ　４０８　ｐｈ）　４．５−ジメトキシ−２−［：２−［５−メトキシフェニル〕エチル〕ヘンゼンメタノール、−ｖ／ｅ３０２゜方法　Ｂａ）　２−　Ｃ２−Ｃ３，５−ジメトキシフェニル〕エチル〕−５，４−’、；メトキシベンゼンメタノールリチウムアルミニウムハイドライドのテトラヒドロフラン（８０ｍｇ）中の１Ｍ溶欲を工程７　Ｂｂからの中間体エステル（２０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン中の攪拌溶液に窒素雰囲気下、−７８°で滴下して加えた。その溶液を２０９Ｃで２時間攪拌した。その混合物をブライン（１０ゴ）でクエンチし、そして蒸発乾固した。残留物をエーテルおよび２Ｎ塩酸の間で分配しそして分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、濾過し、そして蒸発させて固体を得た。イソゾロノミノールから結晶させて１５りの中間体アルフールを無色フレーク状（ｚｐ１２６〜１２８°）として得た。

同様にして次のものを製造した：ｂ）　３．４−ジメトキシ−２−（２−［：　３，４．５−トリメトキシフェニル〕エチル〕ｋンゼンメタノール、：ｐ１３２．５〜１３４’；ｃ）　５．４−ジメトキシ−５−［２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕インゼンメタノール、ｍ／ｅ５０２゜方法　Ｃａ）Ｅ−３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ３，４，５−）リメトキシフェニル〕エチニル〕ヘンゼンメタノールジイソブチルアルミニウムハイドライドのトルエン（５０１Ｒ１）中の１．５Ｍ溶液を、工程７　Ｂａ１からのエチニルエステルＣ１４，６９＞の乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍ／）中の攪拌溶液に滴下して加えた。その溶液を２００で１１１２時閘攪拝上た。その溶液を蒸発させ、そして残留物を除徐に２Ｎ塩酸でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏａ）　、濾過しそして蒸発させて得られる固体をインプロパ／−ルから結晶させて９６４ｇのアルコールを無色フレーク状（ｅｐ１１９．５〜１２１°）として得た。

方法　Ｄａ）　３．４−ジメトキシ−２−［：２−［：３−ニトロフェニル〕エチル〕ヘンゼンメタノールアルミニウムハイドライドのテトラヒドロフラン（５６ｄ）中の０．５　Ｍ溶液を、中間体７　Ｂａ２　（５，０６９）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の溶液に滴下して加えた。その溶液を２０’で１６時間攪拌した。その溶液を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、濾過しそして蒸発させた。残留物を酢酸エチル／６０／８０石油エーテル（１：１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカゲル）により精製してアルコールを無色固体（３，２１り）として得た。

４、　インゼンア七トニトリル類の製造ａ）　３．４−ジメトキシ−２−（２− （３−メトキシフェニル〕エチル〕ヘンゼンアセトニトリル中間体３　ａ）からのアルコール（５ｇ）およびチオニルクロライド（１５ｍｊ）の乾燥ジクロロメタン（５０＋ｄ）中の溶液を還流温度で３時間加熱した。その溶液を蒸発乾固した。

冷却されたクーライドを乾燥ジメチルスルホキシド（２５ｍ）に溶解した。粉末状シアン化ナトリウム（１，５９）をその溶液に添加し、そしてその混合物を２０’で１６時間攪拌した。プライン（１５ＤＩ１１７りを添加し、そしてその１合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてＨｃｔ発生が止むまでスチーム浴上で蒸発させた。更に蒸発させて得られる黄色固体をイソプロパツールから結晶させて４．０ｇの副題の化合物を角柱状（ｒｒＩｐ　９８〜１００’）として得た。

同様にして次のものを製造した：ｂ）　３．４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ４−メトキシフェニル〕エチル〕ハンゼンアセトニトリル、ｅｐ９１〜９３°；ｃ）　３．４−ジメトキシ−２−〔２−フェニルエチル〕（ンゼンア七トニトリル、コＳコ／ｅ２８７；ｄ）Ｅ−３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−［：　３，４．５−トリメトキシフェニル〕エチニル〕ベンゼンア七トニトリル、コｐ１３４〜１３６°；ｅ）　３．４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５−ニトロフェニル〕エチル〕ヘンゼンア七トニ）　！Ｊ　ル、ｍｐ　１１２〜１１５°；ｆ）　Ｎ　−Ｃ３−Ｃ２−Ｃ２，３−ジメトキシ−６−シアノメチルフェニル〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、コｐ１１１〜１１２°；ｉ）　５−り＝＝−３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−［３−メトキシフェニル〕エチル〕ベンゼンア七トニトリル、：ｌ：ｐ７０〜７２°；と）５−クロ０　＋　３．４−ジメトキシ−２−［：２−［−メトキシフェニル〕エチル〕ベンゼンア七トニトリル、＝ｐ９５〜９６°；ｉ）　４．５−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシフェニル〕エチル〕ヘンゼンアセトニトリル、＝ｐ７１〜７３°；３）　３＋４−ジメトキシ−５−［２−１：３−メトキシフェニル〕エチル〕ヘンゼンアセトニトリル、ｒ−／ｅ　５１１゜５、Ｆ、ｓｏａが水素である式）］の中間体の製造ａ）　３．４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシフェニル〕エチル〕ヘンゼンエタンアミン塩酸塩中間体４　ａ）からのニトリル（４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の溶液を窒素雰囲気下ＩＣボランのテトラヒドロフラン（２５，７ｒｎｔ）中の１Ｍ溶液を添加しながら攪拌した。その混合物を還流温度で２時間加熱した。冷却された反応混合物にメタノール（４０１＋＋７りを添加し、そしてその溶液を蒸発乾固した。残留物をメタノール（５０ｍ）Ｋ溶解し、そして濃塩酸（５ｒｎｌ）を添加した。その混合物を還流温度で１時間加熱し、次いでその溶液を蒸発乾固してベージュ色固体を得た。これを希水酸化ナトリウム溶液で処理して得られる２−［：２−（３−メトキシフェニル）エチル−３，４−Ｑメトキシにンゼンエタンアミンを９０％クロロホルム／１０％メタノールヲ溶出剤トして用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた油状物をエーテル性Ｆ、Ｃｔで処理すると、インプロパツールから結晶させた後無色角柱状（ｐｐ１６４〜１６６°）として副題の化合物を得た。

同様にして次のものが得られた：ｂ）　３．４−ジメトキシ−２−［：２−１１４−メトキシフェニル〕エチル〕ヘンゼンエタンアミンｍ！塩、ｚｐ１３５〜１３７°；ｃ）　３．４−ジメトキシ−２−〔２−フェニルエチル〕ベンゼンエタンアミン塩酸塩、コｐ　２ＣＮ〜２０３°；ｄ）　３．４−ジメトキシ−２−（２−（３，４，５−）リメトキシフェニル〕エチル〕ベンゼンエタンアミン塩酸塩、１０５〜１１００で軟化、！：１ｐ１５８．５〜１５９５°；ｅ　）　５　＊　４− ジメトキシ−２−［：２−［３−ニトロフェニル〕エチル〕ベンゼンエタンアミン塩＠　塩、ｍｐ　２２８アミノエチル〕フエニル〕エチル〕フエニル〕メタンスルホンアミド塩酸塩、ｍｐ１８１〜１８３°；ｇ）　５−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−（２−（３−メトキシフエーニル〕エチル〕ベンゼンエタンアミン塩酸塩、コｐ１４７〜１４９°；ｈ）　５−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ４−メトキシフェニル〕エチル〕ベンゼンエタンアミン塩酸塩、ｍｐ１９７〜１９９°；ｉ）　４．５−ジメトキシ−２−［２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕ヘンゼンエタンアミン塩ｋ　ｆＭ　、ｅｐ１７８〜１７９°；ｊ）　３．４−ジメトキシ−５−［：２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕（ンゼンエタンアミン塩ｋ　塩、ｍ／ｅ３１５゜６、　式■の中間体および式％ｌの中間体からの弐ｍのジアミド中間体の製造ａ）　Ｎ　−（２−Ｃ３ｔ４−ジメトキシ−２−［：２−［：３−メトキシフェニル〕エチルフェニル〕エチル：ｌ−Ｎ／−Ｃ２−フェニルエチル〕へブタン− １，７−９アミド９　ａ）からの酸中量体（ｔ８７９）およびＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１，３２）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｊ）中の溶液を２０℃で窒素下に２時間攪拌し、そして次に３．４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシフェニル〕エチル〕ベンゼンエタンアミン（２，２１）の乾燥ジクロロメタン（２０ａｄ）中の溶液を添加した。その混合物を２０’で１６時間攪拌した。その溶液を２Ｎ塩酸でクエンチしそして分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過しそして蒸発させると粘稠性固体が残った。エーテルで磨砕して得られた無色固体を濾過しそして乾燥したＣ５．２５９、ｍｐ１０３〜１０８°）。

同様にして次のものを製造した：ｂ）　１ぐ−Ｃ２−［”　＝、ｔ−ジメトキシ−２−（２−［：３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル）−Ｎ’−［２−７二ニルニチル〕ノナン− １，９−ジアミド、＝ｐ１ｉ６〜１１ε０：ｅ）　Ｎ−［２−（３ｔ４−ジメ）千シー２−（２−［３−メト今シフェニル〕二チル〕フェニル〕二チル〕−Ｎ’ −［２−フェニルニチル〕デカン−１，１ｏ−ジアミド、　二ｐ　１３３〜１３５°　；６）　１ぐ−Ｃ２−Ｃ３，４−ジメ）干シー２−［：２−［３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕ニチル〕−Ｎ／　−［２−フェニルニチル”］−］３− メチはンタンー１，５−ジアミド、１１２°で軟化、＝ｐｉ３３〜１３５°；５）Ｎ−Ｃ２−Ｃ３＋４−ジメトキシ−２−［：２−（３−メトキシフェニル］二チル〕２ニニル〕二チル〕−］（’−［２−２ニニルニチル）　−３，３−ジメチルＲンタンー１，５−ジアミド、＝ｓＩ、／ｅ５６０；で）Ｎ−Ｃ２−ＣＢ、ｔ−ジメトキシ−２−［２−、Ｃ３−メトキシフェニル〕ニチル〕フェニル〕二チル〕−Ｎ／　−（２−フェニルニチル〕ｋンタンー１，５−ジアミ　ド、　＝ｐ　１３２〜１３４°　。

ｇ）Ｎ−［２−（５−クー＝　−３，４−ジメトキシ−２−［２−［３−メトキシフェニル〕二チル〕フェニル〕二チル）−Ｎ’−［２−フェニルニチル〕ヘキサン−１，６−ジアミド、コｐ１４５〜１４７°；ｈ）Ｎ−［２−［５−クー１：Ｉ−３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ！、−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル）−Ｎ’−Ｃ２−フェニルエチル〕ヘキサン−１，６−ジアミド、＝ｐ１３５〜１３７°　；ｉ）　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ３＋４−ジメトキシ−５−Ｃ２−（３−メ）キシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ’−［２−フェニルエチル〕ヘキサン−１，６−’、；アミ　ド、　ＩＪ１２２〜１２４°　；ｊ）　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ４，５−ジメトキシ−２−［２−Ｃ３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ’−Ｃ２−フェニルエチル〕ヘキサン−１，６−ジアミ　ド、　！：］）１３５〜１３６°　；ｋ）　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ３，、ａ−ジメトキシ−２−１ｍ２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−フェニルエチル〕ヘキサン−１，６−ジアミド、油状物、！：１／ｅ５６ｏ；１）　Ｎ　−Ｃ２−［：　３．４−ジメトキシ−２−［２−（：３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ／　−Ｎ／−ジ〔２−フェニルエチル〕ヘキサンー１，６ジアミド、コｐ９７〜９９°；＝）　Ｎ　−［：　２−　［３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ’−Ｃ２−Ｃ４−メトキシフェニル〕エチル〕−Ｎ′−Ｃ２−フェニルエチル〕ヘキサン−１，６−＞アミド、油状物、ｅ／ｅ６８１゜７、Ｗｉｔｔｉｇ反応ホスホニウム塩形成を経由するベンゼンメタノール類製造のための他の経路ａ）　二チル３，４−ジメトキシー２−メチル（ンゾエート濃塩酸（１０ａｆｆ）を含有する３、４−ジメトキシ−２−メチル安、ｅ＠酸（５，９９）のエタノール（２００ｍ）中の溶液を還流温度で１６時間加熱した。***液を油状物となるまで蒸発させ、次いでニーチルに溶解した。その有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍ）　、ブライン（１０Ｍ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）、濾過しそして蒸発させると固体が残った口その固体を６０／８０石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出を行うフラッシュクロマトグラフィにより精製して副題のエステルを無色針状物（６，５８９）（口ｐ４６〜４９°）として得た。

ｂ）　エチル２−ブロモメチル−３，４−ジメトキシインゾニートエステル（工程＆））（６７，２９）、Ｎ−７’ロモスクシンイミド（５７ｇ）およびアゾビスイソブチロニトリル（触媒的量）の四塩化炭素（７００ｔｄ）中の溶液を照射（６０Ｍ電球）下に２ｖ２時間還流加熱した。冷却された反応物を水洗した０有機溶液を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、濾過し、そして蒸発させると固体が残ったー。その固体をジクロロメタン／　６０／８０石油エーテル（１：１）を用いた溶出を行うフラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカゲル）により精製した。必要な画分の蒸発させて黄色固体（８４，１９）（ｍｓｍ／ｅ　３０２／３０４）を得た。

同様にして次のものを製造した：ｂｌ）２−（２−ブロモメチル３．４−ジメトキシフェニルシー４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール（コｓ　−ｊｅ　５２７／３２９）　。

ｃ）６−エトキシカルボニルー２．３−　’；メトキシフェニル〕メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド工程ｂ）の生成物（８３，９Ｇ２）およびトリフェニルホスフィン（７２，５５９＞のトルエン（５００＋ａ／）中の溶液を窒素雰囲気中で２４時間還流加熱した。冷却された溶液からの沈殿を濾過し、エーテルでスラリー化し、そして２時間攪拌した。固体を濾過しそして乾燥した（１２９９）（ｔｐ１９８〜２００°）。

同様にして次のものを製造した：ｃｌ）　（６−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２−イル）−２ｔ３−ジメトキシフェニルコメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド、ｍｓ二／′ｅ５１０（陽イオン）変法人−オキサゾール経路Ｗｉｔｔｉｇ反応Ａａ）Ｅ−２−（３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ３−二トロフェニル〕エチニル〕フェニル）　４．５−　）ヒドロ−４，４ジメチルオキサゾール工程ｃ１）からのホスホニウムブロマイド（６９ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｄ）中の溶液を乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍ）中で攪拌された８０％ナトリ　・ラムハイドライド（３，５１９）の懸濁液に０℃で窒素雰囲気下に滴下して加えた。その混合物を６ｏｏで３０分間攪拌し１次いで３−ニトロ（ンズアルデヒド（’ｌ　７．７９　）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０Ｄａ／）中の溶ｉを添加した。

その混合物を２０’で１時間攪拌し次いで氷／水でクエンチした。

固体塊を酢酸エチル中に抽出しそして分離した。有機溶液を水洗し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏａ　）、濾過しそして蒸発させて得られた黄色波をジクロロメタン／酢酸エチル（９５：５）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋｇ３８５シリカゲル）により精製した。関連の画分を蒸発させて副題の化合物を縫製Ｅ異性体（３５ｇ）（ｍｐ７ε〜８０°）として得た。

ニトロ基の還元Ａｂ）　Ｅ　−３−Ｃ２−（６−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２−イル）　−２，３−；メトキシフェニル〕エチニル〕ヘンゼンアミンニトロ中間体Ａａ）（３２９）のエタノール（２５０ｍ／）中の溶液を、２気圧で２時間、酸化白金触媒（０，１）上で水素添加した。触媒を戸別し、そしてＦ＃を蒸発させると無色固体Ｃ２６，５９）Ｃコｓｍ／ｅ３５２）が残った。

スルホンアミド形成およびオキサゾールの開裂Ａｃ）　Ｅ　−３，４−ジメトキシ−２−（２−（５−１：メタンスルホニル〕アミノフェニル〕エチニル〕安息香酸メタンスルホニルクロライド（１２，４ｍ）をベンゼンアミンｋＣ）Ｃ２６，５９）およびトリエチルアミン（２４ｒｎｔ）の乾燥ジクロロメタン（２００ｒｎり中の攪拌溶液へ滴下して加えた。その溶液を２０’で１時間攪拌した。その溶液を水洗し、乾燥しくム１ｇ５Ｏ４）　、濾過し、そして蒸発させると２９９のジメタンスルホンアミド中間体が残った。

この中間体の沃化メチル（５０ｍ）およびジクロロメタン（２０ｏｙ）中の溶液を２日間還流温度で加熱した。その溶液をエーテルを用いて磨砕して４１９の四級塩を黄色固体（−ｐ１９５°）として得た。

その四級塩をメタノール（８００ｍ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（１６０ｙｄ）中の溶液を３時間還流温度に加熱した。その溶液を蒸発させそして２Ｎ塩酸で酸性化した。固体沈殿を濾過し、水洗しそして乾燥した。その固体をエタノールから結晶させて２０．ｉの酸を無色固体に２２１〜２２３°）として得た。

二重結合の還元だ）３，４−ジメトキシ−２−（２−［”３−（メタンスルホニル〕アミノフェニル〕エチル）安息！酢酸Ａｅ）　（８，１５９）のＩ　Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＺ）中の溶液を３気圧、４５°で１８時間、チャコール拒持１０％パラジウム触媒（２ｇ）上で水素添加した。触媒を炉別しそして冷却された溶液を２Ｎ塩酸で酸性化した。固体を酢酸エチルに溶解しそして分離した。有機溶液を水洗し、乾燥しくλＣｇ、５０４）、濾過し、そして蒸発させると固体が残った。

酢酸エチル／Ａ）ロールから結晶化させて６．２６９の酸を無色粉末（ｚｐｌｓ；ｒ、５〜１８８．５°）として得た。

Ｒ法Ｂ−ベンゾエートエステル経路Ｗｊ　＋、ｊユｇ反応Ｂａ）Ｅ／Ｚ−エチル−２−Ｃ２−［３，５−ジメトキシフ工二ル〕エチニル）　３，４−　；メトキシ（ンゾエートブチルリチウムのヘキサンＣ５５ｙｄ、）中の１６Ｍ溶液ヲ工程７ｃ）からのホスホニウム塩Ｃ４５，２ｇ＞の乾燥テトラヒドロフラン（２００ゴ）中の攪拌懸濁液に窒素雰囲気下、０゜で滴下して加えた。その混合物を００で１時間攪拌し、そして３．５−　’；メトキシベンズアルデヒドの溶液を添加した。得られた混合物を２０’で１６時間攪拌した。

その混合物をプライン（５Ｍ）でクエンチし、そして蒸発乾固した。その固体を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏａ　）　、濾過し、そして蒸発させて暗色油を得た。その油状物をジクロロメタン／にトロール６０／８０（１：１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカゲル）により精製して２４９の中間体エステルを無色油状物（ｚｓ　ｒｙｅ　３７２）として得た。

同様にして次のものを製造した：Ｂａ、１）　Ｅ　−エチル３，４−ジメトキシ−２−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル〕エチニル〕ベンゾエート　、　＝ｐ１０３〜１０４°　；Ｂａ、２）　Ｅ　／　Ｚ　−エチル３，４−ジメトキシ−２−［：２−［：３− 二トロフェニル〕エチニル〕ｋンゾエート、ｒｒＩｐ８０〜８２０゜Ｂａ、３）　エチル３，４−ジメトキシ−５−［：２−１：３−メトキシフェニル〕エチニル〕ベンゾエート、：／ｅ３４２゜二重結合の還元Ｅｂ）　エチル−２−［：　２−　［３，５ジメトキシフエニル〕エチル）　３．４−　Ｅ−’メトキシベンゾニート中間体エチニルエステルＢａ）（２４９）のエタノール（１ｓ　ｋ）中の溶液を、大気圧で２４時間、チャフール担持１０チパラジウム触媒（１９）上で水素添加した。触媒を戸別し、そしてＦｉａを蒸発させると黄色波が残った。その油状物を６０／８０石油エーテル／１０％酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋｇ３８５シリカケ゛ル）により精製して２０９の中間体エステルを無色油状物（コｓ　＊／ｅ　３７４）として得た。

同様にして次のものを製造した：Ｂｂｊ）　エチル３，４−ジメトキシ−２−［”　２−　Ｃ３，４，５−トリメトキシフェニル〕エチル〕ベンゾエート、：Ｓプｅ４４０；ｐｂ、２）　３ｔ４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ３，４，５−）リメトキシ〕エチル〕ベンゼンアセトニトリル、ｍｐ１１９５〜１２０．５°；Ｂｂ、３）エチル３，４−ジメトキシ−５−［：２−１：３−メトキシフェニル〕エチル〕（ンゾエートＳｍｓコ／′ｅ３４４゜中間体：ａ、２の二重結合の選択的還元Ｂｅ）エチル−３，４−ジメトキシ−２ −（２−［３−二トロフェニル〕エチル〕ペンゾエーシエテニルエステルＦ５ａ、２）　（５９）のベンゼン（１００ｍ）中の溶液を６５気圧で４８時間、Ｗｌｌｋｌ！：Ｓｏり触媒上で水素添加した。

その混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル／６０／８０石油エーテル（１：３）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィ（λ（ｅｒｃｋ　９３８５シリカゲル）により精製してエステルを無色粉末（４，８３９）として得た。

８、　ベンゼンエタンアミン類への別経路ａ）　２−　（２−Ｃ３，５−ジメトキシフェニル〕エチル〕３．４−ジメトキシにンズアルデヒド中間体アルコール３　Ｂａ）　（１３，３Ｊｊ　）の活性化された二酸化マンガン（６０，９）含有乾燥ジクロロメタン中の溶液を２０°で２時間激しく撹拌した。その懸濁液を濾過しそして′Ｐ液を蒸発させて１３．２＃のアルデヒドを白色固体（＝ｐｓｓ〜８９°）として得た。

同様にして次のものを製造した：２−　［：　２−　（３，４−ジメトキシフェール〕エチル〕−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、ｍｓ　ｍ／ｅ　３３０゜ｂ）　３−　Ｃ２−（３，５− ジメトキシフェニル〕エチル〕−１，２−ジメトキシ−４−（Ｅ−２−二トロエテニル〕ベンゼンアルデヒド８　ａ）　（１０，８ＪＦ）のｎ−ブチルアミン（１５ｍｌ＞中の溶液を１１０°で２時間別熱した。その溶液を蒸発し、エーテルに溶解し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、濾過し、そして蒸発させて１２．１．９のブチルイミンを固体（ｐｐ６７〜６８°）として得た。

そのイミン（１２，１ｇ）およびニトロメタン（４ｍ１）の氷酢戯中の溶液を１００°で４時間別熱した。その溶液を蒸発させそして残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、そして蒸発させた。インゾロパノールから結晶させて１０．１のニトロスチレンを黄色角柱状（ｍｐ　１１０〜１１２°）として得た。

同様にして次のものを製造した：ｂ−１）　３−　（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルクー１，２−ジメトキシ−４−（Ｅ−２−ニトロエチニル〕（ンゼン、ｍｐ９５〜９６°。

還元一方法人：Ｃ）　２−１：　２−　Ｃ３，５−ジメトキシフェニル〕エチル〕−３，４−ジメトキシベンゼンエタンアミンリチウムアルミニウムハイドライドのテトラヒドロフラン（６０ｍ）中の１Ｍ溶液をニトロ化合物ｂ＞　（３，７Ｆ）の乾燥テトラヒドロフラン中の撹拌溶液へ窒素雰囲気下に滴下して加えた。その溶液を２０ °で２４時間撹拌した。

冷却された溶液を沈殿が完了するまで２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液で処理した。固体塊を温酢酸エチルで抽出した。

有機溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、そして蒸発させると黄色旧が残留した。エーテル性塩化水素で磨砕してピンク色闇体（２，６ｇ）を得た。

これを０．１％トリフルオロ酢酸／メタノール（５０：５０）含有水を用いて溶出する逆相半ｖ４製用ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍｘ６０Ａ　５ｉ０２カラム）によシ精製した。関連画分を蒸発させて得られた油状物を１０％水酸化す）　リウム溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、そして蒸発させると無色油状物が残った。エーテル性塩化水素で磨砕して得らｎる固体をインプロパツールから結晶させて１．３５．９の副題の化合物を塩酸塩（ｍｐ１７９〜１８０°）として得た。

還元一方法Ｂ：ｄ）　２−　Ｃ２−Ｃ３，，４−ジメトキシフェニル〕エチル〕−３，４−’；メトキシベンゼンエタンアミンナトリウムボロハイドライド（２，８，９）を、ニトロスチレンｂ１）（５，６Ｆ）およびシリカゲル（Ｆｌｕｋａ　６０）（２８ｇ）のクロロホルム（２００！ｎｔ）およびインプロパツール（５０ｍ）中の撹拌懸濁液に１０分間かけて分注した。その！Ｐ、濁液を２０°で１６時間撹拌した。シリカゲルをｐ去し、溶媒を蒸発乾個させて中間体ニトロエタンを淡黄色油として得た。

その油状物のエタノール（１００ｄ）中のｍａｗ、３気圧、４５°で７日間、酸化白金触媒（２０ｍ＋９）上で水素添加した。

触媒を戸去し、そしてＰａを蒸発させた。エーテル性塩化水素で磨砕して灰色固体を得た。これを０．１％トリフルオロ酢酸／メタノール（５５１５）含有水を用いて溶出する逆６　ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｏａｘ　６０Ａ　ＳｉＯ２カラム）によシ精製した。関連の画分を蒸発させて得られた油状物を１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化しそして酢酸エチル中に抽出した。その有機溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、ｔ濾過し、そして蒸発させる”と無色油状物が残った。エーテル性塩化水素で磨砕して得られた固体をインプロパツールから結晶させて１．３Ｓの副題の化合物を塩酸塩（ｍｐ１５２〜１５３°）として得た。

９、　弐１１の中間体の製造ａ）７−オキソ−７−（２−フェニルエチルアミノ〕へブタン酸モノメチルビメレー）（５，０ｇ）とＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４，９，９）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍ）中の溶液を窒素下に２００で２時間撹拌し、そして次に２−フェニルエチルアミン（３，２２Ｆ）の乾燥ジクロロメタン（１０Ｄ＋ｒｊ）中の溶液を添加した。その混合物を２０°で１６時間撹拌した。その溶液を２Ｎ塩＠（５ｏ−）でクエンチしそして公社した。その有機溶液を水洗し、乾燥しくＭｇ５ＯＡ）　、濾過しそして蒸発させると中間体エステルが固体（７，０５ｇ）として残った。

エステル（７，ＯＦ）のメタノール（１ｏｏ−）および２０％水酸化す）　ＩＪウム溶液（１５ｍ）中の溶液を還流温度に３時間加熱した。その溶液を蒸発させ、そして残留物を２Ｎ塩酸で酸性化した。固体塊を酢酸エチル（、ａ　ｏ　ＯＪに溶解し、水（２Ｘ１００＋ｄ）洗し、乾燥しく１．４ｇ５Ｏ４）、濾過しそして蒸発させた。酢酸エチルから結晶させて副題の酸中閘体を無色角柱状（５，７＆）（ｍｐ７８〜７９°ンとして得た。

同様１ｃシて次のものを製造した：ｂ）９−オキソ−９−［２−フェニルエチルアミン〕ノナン酸、ｍｐ９７．５〜９９ｏ：Ｃ）１０−オキシー１０−’（２−フェニルエチルアミノ〕デカン憩、コｐ１０８．５〜１０９．５°；ｄ）　６−オキソ−６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−フェニルエチルアミン〕ヘキサンリ、＝ｐ９５〜９７ｏ：ｅ）　６−オキシー６−［：（Ｎ−２−フェニルエチルクー２−フエニルエチルアミノ〕ヘキサン醋、：ｎ／ｅ　３５３：ｆ）　６−オキソ−６−Ｃ（Ｎ−２−Ｃｄ−メトキシフェニル〕エチル〕−２−フェニルエチルアミノ〕ヘキサン酸、二／ｅ３８３゜ｇ）　３−メチル−５−オキシー５−〔２−フェニルエチルアミノコペンタン酸、２−フェニルエチルアミン（６，３ｍ）の９燥）ルエン（５０ｍ）中の溶液を３ −メチルゲルタール酸無水物（６，４９）の乾燥トルエン（２５０ｔｎり中の撹拌溶液に００で窒素雰囲気下に滴下して那えた。添那完了後、その混合物を還流温度で３時間加熱した。その溶液を蒸発させそして残留性をエーテル（１５０ｒｎｔ）で磨砕した。固体を一過しそして乾燥して副題の中間体（３，３ｇ）（コｐ　７８〜８００）を得た。

同様にして次のものを製造した：ｈ）　３．３−ジメチル−５−オキソ−５−〔２−フェニルＺ　ｆ　ｋ　７　ミ／　）　：　ンタ＞　酸、ｍｓ　ｍ／ｅ　２６５　：１）５−オキソ−５−［２ −７二二ルエチルアミノ〕ヘンタン酸、ｍｐ８３．５〜８５゜１０、弐ｍの中間体の還元による式■の中間体の製造ａ）　Ｎ　−（２−（３，４−ジメトキシ−２−（２−［３−メトキシフェニル〕エチルフェニル〕エチル）−ｒ−（２−フェニルエチル〕へブタン−１，７−’；アミ工程６ａ）のジアミド（３，１１１りの乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の溶液を、ボランのテトラヒドロフラン（３０ｍ）中の１Ｍ溶液を添加しながら、窒素雰囲気下に撹拌した。その混合物を還流温度で１８時間加熱した。

メタノール（５０＋ｄ）を冷却された溶液に添加し、そしてその混合物を蒸発乾個した。残留物をメタノール（１０Ｄｒａｇ）に溶解し、そして濃塩酸（１０＋Ｊを添加した。その混合物を２時間還流加熱した。その溶液を蒸発させて得られた固体をインプロパツールから結晶させて（２，８８ｇ）の副題化合物の二塩酸塩を無色角柱状（ｍｐ２２７〜２２９°）として得た。

同様にして次のものを製造した：ｂ）　Ｎ　−（２−（３，４−ジメトキシ−２−〔２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ′−〔２−フェニルエチル〕ノナンー１，９ −ジアミン二塩酸塩、ｍｐ１７３〜１７５°：ｃ）　Ｎ　−［２−（３，４−ジメトキシ−２−（２−Ｃ５−メトキシフェニル］エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ′−（２−フェニルエチルアミン−１，１０ −ジアミンニ塩酸塩、ｍｐ　１７８〜１８００；ａ）　Ｎ　−（２−Ｃ３，４− ジメトキシ−２−（２−（５−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕 −Ｎ’−（２−７二二ルエチル〕−３−メチルＲンタンー１，５−ジアミンニ塩酸塩、ｍｐ２４１〜２４３°：ｅ）　Ｎ　−（２−（５，４−ジメトキシ−２− （２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ′−〔２−フェニルエチル）　−５，３−ジメチルＲンタンー１，５−ジアミン二塩酸塩、ｎｐ１５７〜１５９’：ｆ）　Ｎ　−（２−［５，４−ジメトキシ−２−（２−（５−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ’−（２−フェニルエチルアミンタンー１，５−ジアミンニ塩酸塩、ｍｐ２４２〜２４４°：ｇ）Ｎ− ［２−［５−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル）　−Ｎ’−（２−フェニルエチル〕ヘキサンー− １，６−ジアミン二塩酸塩、ｍｐ２３４〜２３６°；ｈ）Ｎ−（２−（５−クロロ−３，４−ジメトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル〕エチル］フェニル〕エチル）　−Ｎ’−（２−フェニルエチル〕ヘキサン−１，６−ジアミン二塩酸塩、ｍｐ２１１〜２１３°：ｉ）　Ｎ　−Ｃ２−Ｃ３，４−ジメトキシ−５ −（２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ′−［：　２−フェニルエチル］ヘキサン１．６−’；アミン二塩酸塩、ｍｐ１９９〜２０１°：Ｊ）　Ｎ　−（２−Ｃ４，５−ジメトキシ−２−（２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−ｒ−（２−フェニルエチル〕ヘキサン−１，６ −ジアミンニ塩酸塩、ｍｐ１９６〜１９７．５°：ｋ）Ｎ　−（２−（３，、ａ −ジメトキシ−２−（２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−フェニルエチル〕ヘキサン−１，６−ジアミン二塩酸塩、１３８°で軟化、ｌ１ｎｐ１４８〜１５００：１）　Ｎ−（２−（３，ａ−ジメトキシ−２−（２−［３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｗ、Ｎ′−ジ〔２−フェニルエチル〕ヘキサン− １，６−ジアミン二塩酸塩、ｚｐ１５３．５〜１５５°：ｍ）　Ｎ　−（２−Ｃ５，４−ジメトキシ−２−（２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕フェニル〕エチル〕−Ｎ’−［２−（４−メトキシフェニル〕エチル］−Ｎ′−Ｃ２−フェニルエチル〕ヘキサン−１＋６−ジアミンニ塩ｆｉ垣水和物、ｍｐ７１〜７２０゜１１、　３．４−ジメトキシ−２−［２−（３−メトキシフェニル〕エチル）　−Ｎ、Ｎ−ジープロピルベンゼンエタンアミン塩酸項の製造６．４−ジメトキシ−２−（２−〔３−メトキシフェニル〕エチル〕ベンゼンエタンアミン塩醒塩（３，５ｇ）、炭酷カリウム（６，９，９）、沃化ニープロピル（５，９ｍ）のアセトニトリル（１２０ｍｆｆ）中の混合物を還流温度で４時間加熱した。

その溶液を熱時濾過しそして蒸発乾個した。その残留物を酢酸エチルに溶解しそして水洗した。有機溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、一過し、そして蒸発させて得られた油状物を、ジクロロメタン１５％メタノールを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ　９５８５　シリカゲル）によシ精製した。関連の国分を蒸発させて無色の油状物（２，０，！９）を得た。エーテル（２０ｍＡ）中のその油状物をエーテル性塩化水素で処理した。沈殿を一過しそしてインプロ・ξノール（１，９，９）（ｚｐ　１５９〜１６０°）から結晶した。

１２、３．４−ジメトキシ−２−Ｃ２−Ｃ５−メトキシフェニル〕エチル）−Ｎ −（１−メチルエチル〕ヘン七゛ンエタンアミン塩酸項の製造ａ）　５．４−ジメトキシ−２−（２−（３−メトキシフェニル〕エチル〕ベンゼン酢酸３．４−ジメトキシ−２−（２−［３−メトキシフェニル〕エチル〕ベンゼンアセトニトリル（４，９Ｎ）および水酸化カリウム（４，４１１りのエタノール（１５０ｍ）および水（５０ｍ）中の溶液を１８時間還流加熱した。その混合物を蒸発乾個しそして残留物を水に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　Ｌ、ｆＰ’過し、蒸発させて残った油状物としての副題の化合物を石油エーテルで磨砕すると固化した（１．７２．！ｉ’）（ｍｐ　７７〜７９０）。

ｂ）　５．４−ジメトキシ−２−［２−［：３−メトキシフェール〕エチル）− Ｎ−（１−メチルエチル〕（ンゼンアセトアミド工程ａ）からの酸（２，１８ｇ）およびチオニルクロライド（０，９６ｄ）の乾燥ジクロロメタン（２０ゴ）中の溶液を還流温度で５時間加熱した。その溶液を蒸発乾個した。その酸クロライドの乾燥ジクロロメタン（２０ゴ）中の溶液をインプロピルアミン（１，１２ｍ）の乾燥ジクロロメタン中の水***液に滴下して加えた。その溶液を２０’で１６時間撹拌した。その度応混合物を２Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液およびプラインで洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、−過し、そして蒸発させて残った固体をイソプロ・ξノールから結晶させて副題の化合物を角柱状（１，９８ＪＦ）（ｚｐ１３８．５〜１４０°）として得た。

ｃ　）　３ｒ　４−ジメトキシ−２−（２−（３−メトキシフェニル〕エチル） −Ｎ−（１−メｆルエチル〕ヘンゼンエタンアミン塩酸塩１ＭボランＴＨＦ錯体（２５ｍｇ）を工程ｂ）のアミド（１，８５４）の乾燥テトラヒドロフラン（５０づ）中の撹拌溶液に窒素雰囲気下に滴下して加えた。その溶液を還流温度で１６時間加熱した。冷却された溶液をメタノール（５０ｍ）でクエンチし、そして蒸発乾個した。残留物を濃塩酸（５ｒｎｔ）含有メタノール（ｓｏｙ）に溶解し、そして溶液を３時間還流加熱した。蒸発させて得られた固体をイソプロノミノールから結晶させて標題の生成物をプリズム晶（１，７７ｇ）（ｍｐ１８５〜１８６°）として得た。

Ｂ、実施例実施例　１４−〔２−アミノエチル）ｌ−（２−（３−ヒドロキシフェニル〕エチル：１− Ｌ２−’ンゼンジオール中間体５からの生成物（１，１ｇ）の次Ｍ燐酸（０，１ｍｊ）含有４８％水性臭化水素酸（１５ゴ）中の溶液を窒素雰囲下に２．５時間還流加熱した。蒸発させて得られた固体としての標題の化合物の臭化水素酸塩をイソプロ・ξノール／エーテルから角柱状（０，８１り（二ｐ１５４〜１５６° ）として結晶させた。

実施例　２４−〔２−アミノエチル）　−３−（２−（３，５−ジヒドロキシフェニル〕エチル）−１，２−−ｊンゼンジオール三臭化ホウ素のジクロロメタン（１５ｍ／）中の１Ｍ溶液をベンゼンエタンアミン（１，９）の乾燥ジクロロメタン（５０＋ｄ）中の撹拌溶液に一７８°で窒素雰囲気下に滴下して加えた。その溶液を２０°で２４時間撹拌した。その溶液をメタノール（５０ｍ／）でクエンチしそして蒸発乾個した。残留物をエーテルで磨砕して０．８９の標題の化合物を臭化水素酸塩（ｍｐ２２２〜２２４°）として得た。

実施例　３相当する中間体よシ実施例１の方法によシ以下の式ｌの化合物を製造した：３．１）　４−　［：　２−アミノエチル）−３−（２−（４−ヒドロキシフェニル〕エチル）−１，２−ベンゼンジオール、臭化水素酸塩として、ｍｐ２１４〜２１６°；”、、２＞４−Ｃ２−アミノエチル）−３−（２−フェニルエチル）−１，２−ベンゼンジオール、臭化水素酸塩として、ｚｐ１７６〜１７７°：３．３）４−（２−アミンエチルツー６−クロー−２＜２−〔５−ヒドロキシフェニルジエチル）−ｊ、２−ベンゼンジオール、臭化水素酸塩として、ｍｐ１４１〜１４３°；３．４）３−［２−（３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−〔２−Ｎ、Ｎ− ジ−ｎ−プロピルアミノエチル〕−Ｌ２−ベンゼンジオール、臭化水素酸塩として、＋ｐｐ１４３〜１４４°：３．５）　３−　Ｃ２−［３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−〔２−Ｎ− １−メチルエチルコアミノエチル〕−１，２−−：ンゼンジオール、臭化水素酸塩として、ｍｐ２１７．５〜２１９°：３．６）４−〔２−アミノエチル）−５−［２−［：３−ヒドロキシフェニルジエチル）−１，２−ベン七゛ンジオール、臭化水素酸塩、ｍｐ１８２°（分解）：３．７）５−（２−アミノエテル〕−３−（２−〔３−ヒドロキシフェニルジエチル）−１，２−−＜ンゼンジオール、臭化水素酸塩として、ｍｐ１４６〜１４８°：５．８）　３−　（２−Ｃ３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−［：２−（７−〔２−フェニルエチルアミノ〕へブチルアミノコエチル）　−ｉ、２−ベンゼンジオール、三臭化水素酸塩として、角柱状、ｍｐ１８７〜１８９° ：５．９）　３−　［２−（３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−、ａ−（２− （９−（２−フェニルエチルアミノ〕ノニルアミノ〕エチル）−１，２−ベンゼンジオール、三臭化水素酸塩、二ｐ１６７〜１６８°：３．１０）　３−　（２ −（５−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−（２−〔１ｏ−（２−フェニルニチルアミノ〕デシルアミノ〕エチル）−１，２−−：ンゼンジオール、三臭化水素酸塩として、コｐ１２３〜１２５°；３、Ｈ）　３−　Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−（２−（５−（２−フェニルエチルアミノ〕−３− メチルにンチルアミノ〕エチル）−１，２−ベンゼンジオール、三臭化水素酸塩、ｅｐ１７１〜１７３°：３．１２）　３−　Ｃ２−［３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−１：２−［：５−（２−７二二ルエチルアミノ〕−３，３−’ ；メチルペンチルアミノ〕エチル）−１，２−ベンゼンジオール、三臭化水ｆＡ　ｆ１１項、コｐ１２８〜１３０’：３．１３）　３−　Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−（２−（５−〔２−フェニルエチルアミノ〕ｋンチルアミノ〕エチル）　−１，２−ベンゼンジオール、三臭化水素酸塩として、ｐｐ１７１〜１７２°；３．１４）　３ −　（２−Ｃ３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−（２−（６−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−７二二ルユチルアミノ〕へキシルアミノコエチル）　−１，２−ベンゼンジオール、三臭化水素酸塩１／水和物、ｐｐ１２０〜１２２°：３．１５）３−（２−（３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−［２−（６− （２−（Ｎ、Ｎ’−ジー〔２−フェニルエチルアミノ〕へキシルアミノコエチル〕−１，２−−：ンゼンジオール、三臭化水素酸塩１／２　水和物、コｐ１４３〜１４５°；３．１６）　３−（２−［３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−（２−（６ −［（２−（４−ヒドロキシフェニルジエチル）−［２−フェニルエチルアミノ〕へキシルアミノコエチル）　−１，２−ベンゼンジオール、二臭化水素酸塩％水和物、８５〜８７°でζ化、ｏｐ１２０〜１２２°。

実施例　４相当する中間体よシ実施例２の方法によ）以下の式■の化合物を製造した：４．１）　５−　［２−Ｃ６−（２−アミノニチル〕２，３−ジヒドロキシフェニル〕エチル）　１．２．３−　ヘンゼントリオール、臭化水素酸塩として、ｚｐ２２５〜２２７°；４．２）　４−　（２−アミノエチル）　−３−［２−ｒ　３，４−ジヒドロキシフェニル〕エチル）Ｌ２−ベンゼンジオール、臭化水素酸塩として、ｚｐ１１８〜１２００（分トロフェニル〕エチル）１．２−−’ンゼンジオール、臭化水素酸塩として、ｍｐ２１７〜２１８°；４．４）　Ｎ−（３−（２−（６−（２−アミノエチル〕−２，５−ジヒドロキシ〕フェニル〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド、臭化水素酸塩として、ｍｐ１８９〜１９１°：４．５）　６−クロロ−３−（２−［３−ヒドロキシフェニルジエチル）−４− （２−（６−（２−フェニルエチルアミノ〕へキシルアミノコエチル）１．２− −＜ンゼンジオール、三臭化水素酸塩として、コｐ１５７〜１５９°：４．６）　６−クロロ−３−（２−（４−ヒドロキシフェニルジエチル）−４− （２−［６−（２−フェニルエチルアミノ〕へキシルアミノコエチル）　１．２ −ベンゼンジオール、三臭化水素酸塩として、ｍｌ）１６１〜１６４°　：４．７）　５−　［２−Ｃ３−ヒドロキシフェニルジエチル〕−５−（２−（６ −［２−フェニルエチルアミノ〕へキシルアミノコエチル）１．２−ベンゼンジオール、二臭化水素酸塩１／／？水和物、ｍｐ６０〜７ｏ０：４．８）　５−　Ｃ２−（５−ヒドロキシフェニルジエチル〕−４−（２−（６−（２−フェニルエチルアミノ〕へキシルアミノコエチル）１．２−＜ンゼンジオール、三臭化水素酸塩１．／２水和物、ｍｐ１２０〜１５０’（分解）：４．９）４−（２−アミノエチルツー６−クロロ−２−（２−［：４−ヒドロキシフェニルジエチル） −１，２−ベンゼンジオール、臭化水素酸塩として、１２８〜１３０°で軟化、ｍｐ１６２〜１６４°。

実施例　５３−（２−（３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−（２−［６−（２−ヒドロキシ−２−７二二ルエチルアミノ〕へキシルアミノ〕エチル）−１，２−ベンゼンジオａ）　６−　（２−Ｃ３，ａ−ジ（フェニルメトキシ）−２−（２−（３−（フェニルメトキシ〕フェニル〕エチル〕フェニル〕エチルアミノ〕−６− オキソヘキサン酸モノメチルアジ−＜−）　（ｏ、７４ｍ）およびトリエチルアミン（０，６９ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ゴ）中の溶液をエチルクロロホルメート（０，４８ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＺ）中の溶液を滴下して加えなからＯｏで撹拌した。その混合物を窒素雰囲気下に０８で３０分間撹拌し、そして３，４ −ジ（フェニルメトキシ）−２−〔２−（３−（フェニルメトキシ）フェニル〕エチル〕ヘンゼンエタンアミン（２，７０ｇ）の乾燥ジクロロメタン（ｓｏｂ）中の溶液を添加した。その混合物を２０°で１８時間撹拌した。

その反応混合物を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過しそして蒸発させた。石油エーテル６０／８０から結晶させて中間体エステル（２，８７＃）を無色固体（ｍｐ　１２０〜１２１°）として得た。

そのエステル（２，８７ｇ）のメタノール（３０ｔｄ）および１０％水酸化カリウム溶液（５−）中の溶液を還流温度で３時間加熱した。その溶液を蒸発させ、そして残留物を２Ｎ項酸で酸性化した。固体塊を酢醜エチル（、２０Ｄｒｎｔ）に溶解し、水洗し、乾燥しく１４ｇ５Ｏ４）　、沖過し、そして蒸発させて固体を得た。酢酢エチル／６０：８０石油エーテルから結晶させて副題の酸を無色角柱状（ｅｐ１６０〜１６２°）として得た。

ｂ）Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−フェニル〕エチル−Ｎ′−Ｃ２−（３，４−ジ（フェニルメトキシ）−２−（２−（３−（フェニルメトキシ）フェニル〕エチル〕フェニル〕ヘキサン−１，６−ジアミトエｉａ）からの生成物（２，４１ｇ）およびＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０，５８３ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０−）中の溶液を２０°で窒素下に２時間撹拌し、次いで２−アミノ− １−フェニルエタノール（０，５４Ｉｉ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍ）中の溶液を添加した。その混合物ヲ２０°で１６時間撹拌した。クロロホルム（５０ｒｎりヲ５加し、そしてその混合物を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸す）　ＩＪウム、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、ｉ＝過し、そして蒸発させて固体を得た。

クロロホルム／石油エーテル４０／６０から結晶させて中間体ジアミドを無色粉末（１，６４９０＋ｒ＋ｐ１９６〜１９７°）として得た。

Ｃ）Ｎ＜２−ヒドロキシ−２−フェニル〕エチル−Ｎ′−（２−Ｃ３，４−ジ（フェニルメトキシ）−２−Ｃ２−Ｃ５−Ｃｙｘニルメトキシ）フェニル〕エチル〕フェニル〕ヘキサン−Ｃ６−ジアミン工程ｂ）からのジアミド中間体（１，５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｄ）中の溶液をボランのテトラヒドロフラン（１０ｍ）中の１Ｍ溶液を添加しながら窒素雰囲気下に撹拌した。その混合物を還流温度に２４時間加熱した。

メタノール（５０ｍ／）を冷却された溶液に添加し、そしてその混合物を蒸発乾個した。その残留物をメタノール（５０ｍ）に溶解しそして濃塩酸（５−）を添加した。その溶液を２０°で５時間撹拌した。その溶液を蒸発させて得られた固体をイソプロ・ξノールから結晶して副題の化合物の二塩酸塩１水和物（ｍｐ１９２〜１９４°）を１．２５．９得た。

ｄ）　３−　（２−（３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−Ｃ２−Ｃ６−Ｃ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノコ−１−ヘキシルアミノ〕エチル〕 −１，２−ベンゼンジオール工程Ｃ）からのジアミン中間体（１，５，９）の、チャコール担持１０％パラジウム触媒（０，１５ｇ）含有メタノール（５０ｍ）中の溶液を４５　ｐｓｉで１８時間水素添加した。

その触媒を戸別し、そして溶液を蒸発させて油状物を得た。！４ンプロ、６ノール、次いでエーテルで摩砕して無色固体（０，８１ｇ）を得た。その固体を０．１％トリフルオロ酢Ｗ１／メタノール（１：１）含有水で溶出する半調製剤逆相ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ−６０Ａカラム）によシ精製したところ、蒸発後に（０，４８，９）の、標題の化合物の塩醗塩トリフルオロアセテート塩１／２水和物混合塩（ｍｐ１００’分解）が得られた。

実施例　６５−Ｃ２−Ｃ３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−（２−（７−（２−フェニルエチルアミノクー４−ヒドロキシへブチルアミノコエチル）　−１，２−ベンゼンジオａ）Ｎ−（２−７二二ルエチル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ −５−オキソ−２−フランプロノぐジアミド２．５，４．５−テトラヒドロ−５ −オキソ−２−７ランプロ／ξン酸（７，９ｇ）およびＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８，１ｊ＋）の乾燥ジクロロメタン（１００ゴ）中の溶液を窒素下に２０°で３０分間撹拌し、次いで２−フェニルエチルアミン（４０５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍ）　中の溶液を添加した。その混合物を２０°で２時間撹拌した。

その溶液を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、ｆｐ過しそして蒸発させると固体が得られたが、それは放置時に固化した。トルエンから結晶させてアミドをふわふわした（ｆｌｕｆｆｙ）結晶（１０，４，９）　（ｍｐ　８６〜８７°）を得た。

ｂ）　Ｎ　−（２−（５，ａ−ジ（フェニルメトキシ）−２−（２−（３−（フェニルメトキシ〕フェニル〕エチル〕フェニル〕エチル）　−Ｎ’−（２−フェニルエチルクー４−ヒドロキシへブタン−１，７−ジアミトエ程ａ）からの中間体（１，３Ｆ）および３，４−ジ（７エ二ルメトキシ）−２−（２−（３−（フェニルメトキシ）フェニル〕エチル〕インゼンエタンアミン（５，３，９）の乾燥キシレン（１００ゴ）中の溶液を還流温度に５時間加熱した。蒸発させそして残留物をエーテルで摩砕して粗製アミドを（−シュ色固体（２，１）として得た。その固体ヲクロロホルム２０％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカケ゛ル）によりｉ製して副題の化合物をベージュ色固体（２ｇ）（ｚｐ１３２〜１３３°）として得た。

ｃ）　Ｎ　−（２−Ｃ３，４−ジ（フェニルメトキシ）−２−（２−（３−（フェニルメトキシ〕フェニル〕エチル〕フェニル〕エチル）　−Ｎ’−［２−７二二ルエチル］−４−ヒドロキシへブタン−１，７−ジアミンエｉｂ）からのジアミド中間体（２Ｉ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の溶液を、ボランのテトラヒドロ７ラン（１５ｍｊ）中の１Ｍ溶液を添加しながら窒素雰囲気下に撹拌した。その混合物を還流温度に１６時間加熱した。

メタノール（５０＋ｒ、ｆ）を冷却された溶液に添加しそしてその混合物を蒸発乾個した。残留物をメタノール（２０ゴ）に溶解し、そして濃塩酸（２ｉ）を添加した。その溶液を室温で１６時間撹拌した。沈殿を沖過しそして固体をメタノールから結晶させて副題の化合物の二塩敢塩（ｚｐ２２１〜２２３°）を１．６Ｉ得た。

ｄ）　３−　（２−（３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−Ｃ２−Ｃ７−Ｃ２−フェニルエチルアミノクー４−ヒドロキシへブチルアミノコエチル）　−１，２−ベンゼンジオール工ａＣ＞からのジアミン中間体（１，５５ｇ）のメタノール（１ＳＯ−）中の溶液をチャフール担持１０％ノξラジウム触媒（ＩＩ）、１５Ｎ）上、大気圧で２４時間水素添加した。

触媒を沖去し、そして沖液を蒸発させて、副題の化合物の二塩酸塩水和物（二ｐ６４〜６６°分解）を０．８５＃得た。

国際調査報告国際調査報告ＧＢＩＩ８００３＆６

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ３０およびＲ４０のうちの一方は基Ｒａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒａを表わし、そしてＲ３０およびＲ４０のうちの他方は水素またはハロゲンを表わし、Ｒ５０およびＲ６０は同一であるかまたは異なり、各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表わし；更にＲ６０は基Ｒｂ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒｂ（式中Ｘは、場合によより二重結合によりまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中ｎはＯ、１または２である）により中断されたＣ２〜Ｃ８アルキレン鎖を表わし、ＺはＣ１〜Ｃ３アルキレン鎖を表わし、ＸおよびＺの各々は場合によりＯＨまたは１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されており、Ｒ７０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｑＲ１１を表わし、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、１個またはそれ以上の置換基Ｒ２３（それらは同一であつても異なつていてもよい）により置換されたフェニルを表わし；あるいはＲ１０は飽和炭素環基を表わし、Ｒ１５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表わすかまたはＲ２３と共に（ＣＨ２）ｐ鎖（式中ｐは０．１または２を表わす）を形成する）を表わしてもよく、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＲ２５、ＳＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ２６、ＣＨ２ＯＨまたはＯＨ（式中Ｒ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルカノイルを表わし、そしてＲ２６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＮＨ２を表わす）を表わし、ｌは、２、３または４を表わし、ｑは１〜６の整数を表わす。ただし、Ｒ４０、Ｒ５０およびＲ７０が各々水素を表わしそしてＲ６０がＲｂを表わす場合には、Ｒａは２（３−ヒドロキシフェニル）エチルを表わし、Ｒ１５は水素を表わし、そしてａ）Ｘは（ＣＨ２）ｐ（式中ｐは３、５、７または８である）を表わすか、またはｂ）ＸおよびＺのうちの少くとも一方は、ＯＨまたは１個またはそれ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されている。〕で示される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩類および溶媒和物。
２．Ｒ３０がＲａを表わす請求項１）記載の化合物。
３．Ｒ４０が水素を表わす請求項１）または２）項記載の化合物。
４．Ｒ５０が水素を表わす請求項１）〜３）のいずれかに記載の化合物。
５．Ｒ６０が水素を表わす請求項１）〜４）のいずれかに記載の化合物。
６．Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２のうちの少くとも一つがヒドロキシを表わす請求項１）〜５）のいずれかに記載の化合物。
７．Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２のうちの少くとも一つが３−ヒドロキシを表わす請求項１）〜６）のいずれかに記載の化合物。
８．４−〔２−アミノエチル〕−３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール４−〔２−アミノエチル〕−３−〔２−〔３，５ −ジヒドロキシフェニル〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール４−〔２−アミノエチル〕−３−〔２−〔４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕− １，２−ベンゼンジオール４−〔２−アミノエチル〕−３−〔２−フェニルエチル〕−１，２−ベンゼンジオール４−〔２−アミノエチル〕−６−クロロ−２−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ− プロピルアミノエチル〕−１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−Ｎ−１−メチルエチル〕アミノエチル〕−１，２−ベンゼンジオール４−〔２−アミノエチル〕−５−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕− １，２−ベンゼンジオール５−〔２−アミノエチル〕−３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔７−〔２−フェニルエチルアミノ〕ヘプチルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔９−〔２−フェニルエチルアミノ〕ノニルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔１０−〔２−フェニルエチルアミノ〕デシルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔５−〔２−フェニルエチルアミノ〕−３−メチルペンチルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔５−〔２−フェニルエチルアミノ〕−３，３−ジメチルペンチルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔５−〔２−フェニルエチルアミノ〕ペンチルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３− 〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔６−〔Ｎ−メチル− Ｎ−２−フェニルエチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕−１，２，ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔６−〔２−〔Ｎ，Ｎ′−ジ−〔２−フェニルエチル〕アミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔６−〔〔２−〔４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−〔２−フェニルエチル〕アミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール５−〔２−〔６−〔２−アミノエチル〕２，３−ジヒドロキシフェニル〕エチル〕１，２，３−ベンゼントリオール４−〔２−アミノエチル〕−３−〔２−〔３，４−ジヒドロキシフェニル〕エチル〕１，２−ベンゼンジオール４−〔２−アミノエチル〕−３−〔２−〔３−ニトロフェニル〕エチル〕１，２ −ベンゼンジオールＮ−〔３−〔２−〔６−〔２−アミノエチル〕−２，３−ジヒドロキシ〕フェニル〕エチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド６−クロロ−３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔６ −〔２−フェニルエチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕１，２−ベンゼンジオール６−クロロ−３−〔２−〔４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔６ −〔２−フェニルエチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕１，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−５−〔２−〔６−〔２−フェニルエチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕１，２−ベンゼンジオール５−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔６−〔２−フェニルエチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕１，２−ベンゼンジオール４−〔２−アミノエチル〕−６−クロロ−２−〔２−〔４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕− １，２−ベンゼンジオール３−〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔６−〔２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオール３〔２−〔３−ヒドロキシフェニル〕エチル〕−４−〔２−〔７−〔２−フェニルエチルアミノ〕−４−ヒドロキシヘプチルアミノ〕エチル〕−１，２−ベンゼンジオールまたはその薬学的に許容し得るまたは溶媒物である請求項１）記載の式１の化合物。
９．請求項１）〜８）のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容し得るその塩または溶媒和物と混合して成る薬学的組成物。
１０．対応する式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｒ３０ａおよびＲ４０ａはそれぞれ請求項１）において定義されたＲ３０およびＲ４０と同義であるが、ただし付加的にＲ３０ａおよびＲ４０ａのうちの一方は基Ｒａ１▲数式、化学式、表等があります▼ を表わしてもよい。Ｒ５０ａは請求項１）におけるＲ５０と同義であるが、ただし付加的にそれはＲ３ａを表わしてもよい。Ｒ６０ａは請求項１）におけるＲ６０と同義であるが、ただし付加的にそれは基Ｒｂ１ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒｂ１（式中、ＸａおよびＺａはそれぞれ請求項１）におけるＸおよびＺと同義であるが、ただし各々ＯＲ６ａにより置換されていてもよい。Ｒ７０ａは請求項１）におけるＲ７０と同義であるが、ただし付加的にそれはＲ４ａまたは（ＣＨ２）ｑＲ１１ａを表わしてもよい。Ｒ１０ａおよびＲ１１ａはそれぞれ請求項１）におけるＲ１０およびＲ１１と同義であるがただしＲ１０ａまたはＲ１１ａがフェニルを表わす場合にはそれは１個またはそれ以上の置換基Ｒ２３ａにより置換されていてもよい。）を表わしてもよい。Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａは同一であつても異なつてもよく、水素または保護基を表わす。Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａおよびＲ２３ａはそれぞれ請求項１）におけるＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３と同義であるが、ただし付加的にそれらはＮＲ２５Ｒ２７ａ、ＳＲ２８ａ、ＣＨ２ＯＲ２９ａまたはＯＲ３１ａ（式中Ｒ２７ａ、Ｒ２８ａ、Ｒ２９ａおよびＲ３１ａは同一であつても異なつてもよく、各々保護基を表わす）を表わしてもよい。またＲ１５、Ｒ２５、ｌおよびｑは前記の意味を有する。〕で示される化合物（ただし式ＩＩで示される化合物は少くとも１個の保護基を有する）から保護基を除去し、そして、場合によりまたは必要に応じ、式Ｉで示される得られた化合物をその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物、またはその逆に変換することより成る、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の製造方法。