PT87087B

PT87087B - Processo para a preparacao de esteres de l-aspartil-3-(bicicloalquil)-l-alanina-alquilo intensamente edulcorantes

Info

Publication number: PT87087B
Application number: PT87087A
Authority: PT
Inventors: Guillermo A Iacobucci; James G Sweeney; George A King Iii
Original assignee: Coca Cola Co
Priority date: 1987-03-27
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1992-07-31
Also published as: AU611909B2; KR910009056B1; ATE64742T1; TR23381A; IL85744A0; FI884255A0; KR890700571A; DE284084T1; PT87087A; EP0284084A3; PH25135A; NZ224047A; IE880758L; JPH01501940A; ES2010642B3; GB8918486D0; GB2226556B; JPH0613551B2; IE60934B1; ZA881987B

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Antecedentes da Invenção edulcorante éster de L-aspãrtil-L-fenil-alanina metilo (Formula 1) é conhecido como sendo 180 vezes mais edulcorante do que a sacarose, peso por peso. São também conhecidos na especialidade outros peptíaeos com poder edulcorante aumentado. Ver, por exemplo, R. H. Mazur et al., J. Am. Chem. Soc. 91 : 2684-2691 (1969); Zanno et al., U.S. 4.572.799; Zanno et al., U.S. 4.571.308; Zanno et al., U.S. 4.603.012; H. Iwamura, J. Med. Chem. 24 : 572-583 (1981);

L. B. P. Brussel et al; Z. Dabensm. Untersuch.-Porsch. 159 : 337-343 (1975); T. Miyashita et al., J. Med. Chem. 29 ·. 906-912 (1986); Tsang et al; J. Med. Chem. 27: 1663-1668 (1984); R. H. Mazur et al; J. Med. Chem. 16 : 1284 (1973); W. Grosch

et al., Naturwissenschaften 64 í 335 (1977); Sheehar et al., U.S. 5.978.034.

Um composto descoberto como um resultado da investigação de edulcorantes de intensidade elevada é o di-éster de L-aspartil-2-amino malonil-metil-fenchilo, que tem um substituinte éster fenchilo como apresentado na fórmula 2, e que foi referido como sendo 20000 vezes mais edulcorante do que a sacarose. Ver U.S. 3*907.766; U.S. 3.959.245; ΐ·.ϊ. Fuji no et al. Chem. Pharm. Buli. 24 ; 2121-2117 (1976); M. Fujinio et al., Pie Naturwissenschaften 60 : 351 (1973).

cooch₃

Liu Ying-Zeng, et. al., Sino Amer. Symp. Chem. Nat. Prod., 1980 (Beijing; Science Press 1982), pág. 254-256, indicou que a intensidade de edulcorante do composto 2 é modulada pela estequiometria do grupo fenchilo.

_ 9

Além dos quatro possíveis álcoois fenchilo isoméricos, o par exo/endo suportando uma configuração R (quiralidade) na posição C2 proporcionou aumentos até aos valores de intensidade de edulcorante mais elevados (30.000 a 50.000 x sacarose).

J. M. Janusz no pedido de patente eu ropeia R2. 0168112, publicada em 15 de Janeiro de 1986, e J. M. Gorddik no pedido de patente europeia Re. 0168882, publicada em 22 de Janeiro de 1986, descrevem uma série de ésteres de L-aspartil-D-fenil-glicina com determinadas propriedades edulco rantes. Verificou-se que 0 éster de 2r, exo-fenchilo e 0 éster de 2R, endo-fenchilo nesta série, têm intensidades edulcorantes elevadas.

Uma importante desvantagem para aplicações alimentares dos edulcorantes éster de fenchilo como os de Liu Ying-Zeng et al. atrás referidos, particularmente a sua utilização em bebidas suaves, é a libertação do álcool fenchilo por hidrólise catalisada por ácido, da função éster. A presença do álcool fenchilo, mesmo a baixas concentrações, afecta de modo adverso, as caracteristicas de aroma destes produtos, devido ao baixo sabor inicial (Z-Sppin) do álcool fenchilo e ao seu aroma dominante a cânfora.

Os grupos fenchilo dos compostos da técnica anterior são bi-ciclo-alquilos glucogénicos, susceptiveis de geraram doçura, mas estes compostos têm desvantagens. Assim, um objectivo desta invenção é a preparação de um edulcorante de intensidade elevada, no qual um grupo bi-ciclo-alquilo glucogénico adequado se liga a uma parte dipeptidica de modo a evitar as desvantagens dos compostos da técnica anterior. Sumário da Invenção

Obtêm-se estes e outros objectivos pela presente invenção que se refere a ésteres de L-aspartil-3-(bi-ciclo-alquil)-L-alánina alquilo com intensidade edulcorante elevada. Estes compostos têm a fórmula representada adiante como fórmula 3:

__ 7 _

ο

em que R¹ representa um anel bi-ciclo-alquilo substituído ou um nao substituído, tendo o referido anel 7 a 8 átomos de carbono, estando o átomo de carbono da posição 2 do anel ligado à parte atanina, os dois átomos de carbono do anel, vizinhos do carbono na posição 2 são, cada um, substituídos por um hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, o número total de grupos alquilo ligados aos carbonos vizinhos é inferior a três, e ΤΓ representa um grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono. 0 anel bi-ciclo-alquilo pode ser substituído noutras posições, além da referida posição vizinha do átomo de carbono, por alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono. Em formas de realização individuais preferenciais desta invenção, apenas um dos carbonos vizinhos é substituído por alquilo, os grupos alquilo ligados aos carbonos vizinhos têm de 1 a 3 átomos, sendo metilo o mais preferencial, e os substituintes do carbono não vizinho para o anel bi-ciclo-alquilo são alquilo. Numa forma de 2 realização, ainda mais preferencial, desta invenção R represen ta metilo. Todos os enantiómeros, diastereomeros e misturas ópticas do grupo R^ são incluídos nesta invenção. São especialmente preferenciais os enantiómeros de configuração 2R do gru *

po R .

Noutra forma de realização preferencial desta invenção, R^ representa um anel benzilo, canfanilo, pinanilo, narbornilo, 1-metil-norbonilo, 3-metil-norbornilo, bi-ciclo/7?.2.2/octilo, ou 7,7-di-metil-norbornilo.

Numa forma de realização mais preferencial desta invenção, a parte R^ é um isómero óptico ou mistu ra de isómeros ópticos, ou tem uma configuração quiral R no car bono da posição 2. Os exemplos destas formas de realização mais í preferenciais incluem (2R)-exo-norbonilo, (2R)-endo norbonilo;

(lR)-exo/endo pinanilo; (2R)-exo/endo bornilo; e 2R-exo e 2R-endo 7,7-di-metil-norbornilo, Outra forma de realização é um sal comestível do compostos de fórmula 3.

Numa outra forma de realização, o ra dical L-aspartil de fórmula 3 é substituído com um radical de ácido 2-amino-malónico.

Esta invenção inclui também um método de utilização do composto de fórmula 3 como um edulcorante de intensidade elevada, e um método de edulcorar substâncias por adição de uma quantidade eficaz do composto a uma substância ingerível oralmente.

Os compostos desta invenção podem utilizar-se para edulcorar produtos comestíveis tais como alimentos e bebidas.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Os ésteres de 2R-endo- e 2R-exo-fenchilo descritos por fujinó, atrás referido, são edulcorantes de intensidade elevada.

Contudo não hidrolizável da fórmula 4:

quando o composto fenchilo

Se preparou a partir de fenchona, como descrito no procedimento geral adiante, e depois se provou em solução aquosa, apresentou uma doçura pouco perceptível (Tabela I).

Contudo, quando se sintetizaram com postos com a anterior fórmula 3 em que p3 representa um anel • bi-ciclo-alquilo, e pelo menos um dos dois átomos de carbono . vizinhos da posição 2 do carbono do anel ligado ao substituin

te alanina suporta um hidrogénio, verificou-se, surpreendente-]

I mente que eram intensamente edulcorantes. Um exemplo é o com- j posto de fórmula 3 em que R^1- representa 3-metil-norbornilo ou canfanilo. Nao era esperado que a eliminação de um ou vários dos três metilos do grupo fenchilo de fórmula 4 produzisse um aumento significativo na potência edulcorante.

Sem pretender limitar o âmbito desta invenção, põe-se a hipótese que o reforço de aglomeração à vol ta do biciclo C2 suportando 0 substituinte alanina, por remoção do grupo metilo angular (fenchilo a canfanilo) ou dos grupos gem-di-metilo (fenchilo a 1-metil-norbonilo), ou por substitui ção dos grupos gem-di-metilo de a C? (fenchilo a bornilo), origina a manifestação da significativa doçura encontrada com esta invenção. A Tabela I apresenta um resumo destes resultados. Na Tabela I, a doçura referida é medida para misturas diastereoméricas. A doçura de cada composto opticamente puro de acordo com esta invenção difere da doçura da mistura.

TABELA I

Doçura de Novos ésteres de L-aspartil-3-(bi-ciclo-alquil)-D,L-alanina metilo

-00C

R

N

H COOCHj

Numero de isómeros

Doçura (x sacarose p/p)

R

2R-exo-fenchilo

2S-endo-fenchilo

norbonilo

225

isómeros (x sacarose p/p)

2R-exo/2 S-end o—7,7-di-meil- 4 —norbornilo

900

Os novos edulcorantes desta invenção caracterizam-se pela presença de um substituinte bi-ciclo/2.2. l/heptilo ou um bi-ciclo/5.2.2/octilo ligado ao de L-alanina no dipeptídeo L-asp-L-ála(OCH^). A substituição alquilo nos átomos de carbono secundários e/ou terciários do substituinte bi-ciclico geralmente aumenta a intensidade edultorante da estrutura básica, desde que a configuração mais ampla de substituição seja tal que apenas um dos dois átomos de carbono adjacentes (vizinhos) do carbono da posição 2 suportando a cadeia lateral de amino ácido esteja completamente substituido em qual quer altura.

Os valores da doçura de cada composto apresentado na Tabela I correspondem a uma mistura de isórieros ópticos, apresentando-se o número máximo teórico de isómeros. A fim de avaliar a doçura de diferentes formas isoméricas, sintetizaram-se quatro pares de isómeros ópticos de um dos novos compostos, Cada par diferia dos outros apenas na estereoquimica do anel bi-cielico cânfora. A doçura destes compostos relativamente a sacarose apresenta-se na Tabela II.

Os compostos preferenciais da presente invenção são os enantiómeros em que R tem configuração R no carbono da posição 2 do anel bi-ciclico, devido a serem intensamente edulcorantes. Os compostos opticamente puros têm doçura diferente dos resultados apresentados na Tabela II.

WtM» _Λ

Tabela II

Doçura dos quatro estereoisómeros bornilo de ésteres de I-as- j partil-3-bornil-D,L~alanina metilo

+KHj

Número de isómeros

R

2R-endo-bornilo

Doçura (χ saoarose p/p)

1690

350

1930

Os especialistas compreenderam que a estrutura apresentada na fórmula 3 θ um dipeptídeo contendo

Cl

partes L amino ácido e os dois centros opticamente activos na parte dipeptidica têm configuração S. A carga do ião dipolar :

do composto varia com o pH, como é conhecido dos especialistas.

Além disso, o radical ácido L-aspártico de fórmula 3 pode ser eficazmente substituído por um radi cal ácido 2-amino-malónico para formar os ésteres de (alfa-car boxi) glicil-3-(bi-ciclo-alquil)-L-alanina alquilo intensamente edulcorantes desta invenção.

Os edulcorantes desta invenção podem utilizar-se para proporcionarem as propriedades desejadas de doçura em qualquer produto ingerível oralmente. Os edulcorantes podem utilizar-se em bebidas tais como sumos de frutos ou bebidas suaves carbonatadas, em bolos gelados, gelatinas, gomas elásticas, dentríficos, medicamentos ou em qualquer outra subs, tância ingerível oralmente. Os edulcorantes desta invenção são mais doces que a sacarose, menos calóricos, e menos aptos a provocar cáries dentárias.

Os edulcorantes desta invenção podem, também, misturar-se com outros edulcorantes conhecidos na especialidade. Podem utilizar-se na forma de sais comestíveis do composto de fórmula 3. Os exemplos de tais sais incluem sul fatos, malatos, carbonatos, fosfatos, citratos, benzoatos e equivalentes,

A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.

Procedimento Geral para Síntese de éster alfa-l-aspartil-D,L-bi-ciclo-alquil-alanina metilo

Os ésteres alfa-L-ãspartil-D,L-bi-ciclo-alquil-3-alanina metilo intensamente edulcorantes desta invenção podem sintetizar-se pelo esquema reacional geral seguinte:

RCH₂0H --------------> RCH₂0Ts ----------->

6

mente substituível no hidroxi do metanol bi-ciclico. Os exemplos são tosilo, brosilo, mesilo e análogos. Assim, o composto de fórmula 5 pode ser tosilado utilizando cloreto de p-tolueno -sulfonilo/piridina. Ha segunda fase o tosilato ou outro derivado de fórmula 6 é deslocado pelo anião de di-metil-malonaΊ Ί

^_ to. Na terceira fase hidrolisa-se o di-éster de fórmula 7 θ a seguir obtém-se por acidificação o di-ácido correspondente de fórmula 8. Na quarta fase, o di-ácido é halogenado, por exemplo, por cloração, iodação ou, de preferência por bromação, seguida de aquecimento para bescarboxilar o di-ácido. Na quinta fase, converte-se o halo-ácido, por exemplo, bromo-ácido de fórmula 9 no amino ácido de fórmula 10 por tratamento com amónica aquosa. Na sexta fase, esterifica-se este amino ácido por tratamento com ácido cloridrico metanólico obtendo-se o cloridrato amino éster de fórmula 11.

Na sétima fase acopla-se o amino éster de fórmula 11 ao éster benta-benzílico do ácido N-carbo-benzil-oxi-L-aspartico pelo método de mistura de anidridos ou por qualquer outro procedimento adequado de formação de peptídeos tais como os que utilizam carbo-di-imida, cloreto ácido, pivaloiloxi e análogos, para se obter o éster de dipeptido metilo protegido de fórmula 12. Na última fase, removem-se os grupos de protecção por hidrogenólise utilizando um catalisador de paládio para proporcionar o composto eduloorante de 13.

Os metanóis bi-ciclicos de fórmula 5 podem obter-se de fontes comerciais ou a partir de várias sequências sintéticas conhecidas na especialidade. Estes álcoois de partida podem conter vários centros assimétricos que originam a preparação de um edulcorante final de fórmula 13 que con tém vários estereoisómeros.

Podem também utilizar-se precursores dos álcoois de fórmula 5, assim como as olefinas R=CH₂ exo-cic licas correspondentes, como intermediárias para a elaboração da cadeia lateral de amino ácido. É esperado que a hidro-boração de tais olefinas com o reagente de hidro-boração, esterica mente retardado, 9~bora-bi-ciclo/5.3.1/monano (9-BBN) proporei one o adutor boro tri-coordenado, um intermediário que se pode condensar com acetoxi-imino glicinas (M.J. o’Donnell e J.Bo Falmagne, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986, 1168-69) para produzir o intermediário de fórmula 11 depois de elaboração ácida.

Sabe-se que a parte ácido 1-aspárti- • co do éster de l-aspartil-fenil-alanina metilo pode ser eficaz • mente substituída por um radical ácido 2-amino-malónico para η r\

proporcionar derivados (alfa-carboxi) glicil dipeptídeos eduleorantes. Briggs et al., Patente da C-rã-Bretanha 1J2. 1.299.265. De acordo com esta invenção aneis bi-ciclo-alquilo substituídos ou não substituídos com 7 a 8 átomos de carbono podem utilizar-se como o grupo R ligado à parte alanina, tal como borni lo, canfanilo, piranilo, 1-metil-norbornilo, 5-metil-norbornilo, 7,7-di-metil-norbornilo, e bi-ciclo /2.2.2/octilo para for mar éster de (alfa-carboxi) glicil-3-(bi-ciclo-alquilo)-L-alanina metilo. A configuração quiral R no carbono da posição 2 do anel bi-ciclo-alquilo é preferencial. Também, um éster de alquilo inferior pode substituir o éster de metilo do composto anterior. As caracteristicas destes compostos (alfa-carboxi) glicilo são semelhantes às caracteristicas dos compostos L-aspartil correspondentes desta invenção.

Estes compostos podem preparar-se, de maneira conveniente, por reacção de quantidades equivalentes de éster mono-benzílico do ácido N-carbo-benzoxi-DL-amino-malónico com um amino éster seleccionado de estrutura 11 (na forma de base livre), por exemplo, éster de 3-norbornil-DL-ala nina metilo (fórmula 11, R=norbornilo), dissolvido em dioxano anidro na presença de um equivalente de N,N-di-ciclo-hexil-car bo-di-imida e um equivalente de N-hidroxi-5-norborneno-2,3-di-carboximida. Permitiu-se manter a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 hrs., e depois filtrou-se. Evaporou -se o filtrado e dissolveu-se o resíduo resultante em acetato de etilo, lavou-se sucessivamente com bicarbonato de potássio aquoso 1N, água, ácido cítrico 0,2N, água, depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Dissolveu-se o éster de N-carbo-benzoxi (alfa-benzil-oxi-carbonil) glicil-3-nor bornil-alanina metilo resultante em metanol, e agitou-se sob hidrogénio na presença de catalisador de 5% paládio em carbono, à pressão de 40 psi e temperatura ambiente durante seis horas, e depois filtrou-se sobre celite. Evaporou-se o filtrado por vácuo a 15°C, e dissolveu-se o resíduo resultante em água, fil trou-se a solução e depois congelou-se, secou-se para produzir um pó branco intensamente edulcorante, uma mistura de diastereo isómeros LL, DD, DD, e DD de éster de (alfa-carboxi)glicil-3-norbornil-alanina metilo. Os métodos sintéticos análogos ao “I *7

“ anterior, conhecidos dos especialistas, podem também utilizar-se para preparar estes derivados (alfa-carboxi)glicil dipeptideo.

Este dipeptídeo edulcorante é adequado como um agente edulcorante para produtos alimentares e farmaceu ticos, como os ésteres de L-aspartil-5~(bi-ciclo-alquil)-L-alanina alquilo desta invenção.

Exemplo 1

Síntese de éster de

L-asp-D,L-endo~R,S-norbornil-3-alanina metilo

Fase 1; Tosilato de endo-R,S-norbornil-metilo.

Adicionaram-se 150 ml de piridina a

22,0g de R,S-norbornil-metanol (aprox. 10:1 endo/exo) e arrefeceu-se a solução a 0°C sob N₂· Adicionaram-se 50g de cloreto de tosilo, permitiu-se aquecer a mistura à temperatura ambiente e depois agitou-se durante a noite. Cone entrou-se a mistura sob pressão reduzida e adicionou-se 1 litro de água-gelada ao resíduo. Ajustou-se esta solução a pH 2 utilizando Hcl óN e depois extraíu-se com 2x500 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 2x250 ml de Hcl N; 2»250 ml de NaHCO^ saturado; 100 ml de NaCl saturado e depois secou-se sobre MgSO^. A remoção do solvente proporcionou um sólido amorfo que se reoristalizou a partir de hexano. Produziram-se 43,7g, p.f. 42-43°C.

Pase 2: (Endo-R,S-norbornil-metil) malonato de di-metilo.

Adicionaram-se 150g de malonato de di-metilo a uma solução de 16g de sódio em 500 ml de metanol. Fez -se o refluxo durante 2 horas e depois adicionou-se uma solução de 43,2g de tosilato de endo-R,S~norbornil metilo em 500 ml de metanol e continuou-se o refluxo sob Ng. Depois de 2 dias arrefeceu-se a mistura, concentrou-se até metade do volume e absorveu-se em 1 litro de água gelada e 500 ml de cloreto de metileno. Depois de extracção com um adicional de 2x400 ml de cloreto de metileno, lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 500 ml de H₂0 e secaram-se sobre KgSO^. Evaporou-se o solvente • e destilou-se o resíduo por vácuo. Depois da remoção do rnalona- • to de di-metilo não reagido destilou-se o produto utilizando

uma cabeça de destilação de pequeno percurso, p.e. 85-87°0 (0,03 mm). Produziram-se 21,Og.

Fase 3: Ácido endo-R,S-norbornil-metil-malónico.

Adicionou-se uma solução de 20g de KOH em 80ml de H₂0 e 160ml de metanol, a uma solução de 21,Og de (endo-R,S-norbornil-metil)malonato de di-metilo em 50ml de metanol. Fez-se o refluxo da solução durante 6 horas e depois arrefeceu-se e concentrou-se a metade do volume. Adicionaram-se 500 ml de água gelada e lavou-se a solução aquosa com 2x200 ml de éter. Arrefeceu-se, então, num banho de gelo e ajustou-se a pH2 utilizando Hcl 6N. Extraíu-se esta mistura em 4x300 ml de éter, lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 100 ml de NaCl saturado e secaram-se sobre NagSO^. Evaporou-se o solvente e secou-se o resíduo por vácuo durante a noite para proporcionar o di-ácido. Produziram-se 12,7g.

Fase 4: Ácido 2-bromo-3-(endo-R,S-norbornil)propiónico.

Adicionaram-se 3,2ml de bromo, gota a gota, a uma solução de 12,7g de ácido endo-R,S-norbornil-metil malónico em 50 ml de éter, sob N₂. Depois de agitação durante 30 minutos, adiiconaram-se 10 ml de H₂0 e continuou-se a agitação durante mais 30 minutos. Separou-se a água e concentrou-se a solução éter sob pressão reduzida. Aqueceu-se o resíduo por refluxo (temperatura do banho 140-150°C) durante 5 horas e, então, destilou-se por vácuo, utilizando uma cabeça de destilação de pequeno percurso; p.e. 117-120°C (0,1 mm). Produziram-se 13,lg.

Fase 5: D,L-(endo-R,S-norbornil)-3-alanina.

Adicionaram-se 150 ml de NH^OH a 13,lg de ácido 2-bromo-3-(endo-R,S-norbornil)propiónico. Inter rompeu-se esta mistura e agitou-se durante 7 dias à temperatura ambiente. Diluíu-se, então, a 500 ml com água e aqueceu-se durante a noite num banho de vapor. Arrefeceu-se, filtrou-se e concentrou-se o filtrado e filtrou-se de novo. Recristalizaram -se os sólidos combinados a partir de água. Produziram-se 5,4g. p.f. 248-249°C.

Fase 6: Cloridrato de éster de D,l-(endo-R,S-norbornil)-3-alanina metilo.

Adicionaram-se 5,0g de D, L-( endo-R, Sπ r

norbornilj-3-alanina a 200 ml de Hcl metanólico (de 10ml de cloreto de acetilo). Fez-se o refluxo desta solução durante 15 horas sob Hg. Depois arrefeceu-se, concentrou-se sob pressão reduzida e co-evaporou-se com 3x50 ml de metanol. Secou-se o resíduo por vacuo proporcionando 7,7g de um sólido amorfo. Este absorveu-se em 50 ml de acetonitrilo quente, filtrou-se enquanto quente e arrefeceu-se o filtrado no congelador. Isto proporcionou um produto que é higroscópico. Produziram-se 5,4g. Fase 7: Éster de N-carbo-benzil-oxi-beta-benzil-L-aspartil-D,L -(endo-R,S-norbornil)-3-alanina metilo.

Dissolveram-se 5,4 g de éster beta-benzílico do ácido N-carbo-benzil-oxi-L-aspártico em 200 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceram-se a -20°C sob Ng. A isto adicionaram-se 2,1 ml de 4-metil-morfolina e 2,4 ml de cloroformiàto de i-butilo e agitou-se a mistura durante 40 minutos a -20°C. Adicionou-se a esta, uma solução de 3,3 g de cloridra to de éster de D,L-(endo-R,S-norbornil)-5-alanina metilo em 70 ml de uma mistura 7:3 dioxano/água à qual se tinham adicionado 2,1 ml de tri-etil-amina. Permitiu-se aquecer a mistura à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Depois concei. trou-se, adicionaram-se 100 ml de HgO e extraíu-se utilizando 3x200 ml de éter. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 2x100 ml de ácido cítrico a 5%, 2x100 ml de NaHCO^ saturado, NaCl saturado e secaram-se sobre MgSO^. Evaporou-se o solvente originando um óleo claro que se purificou por cromatogra fia em sílica gel (hexano/EtOAc). Produziram-se 6,9g.

Fase 8: Éster de L-aspartil-D,L-(endo-R,S-norbornil)-3-alanina metilo.

Dissolveram-se 6,8g de éster de II-carbo-benzil-oxi-beta-benzil-L-aspartil-D,L-(endo-R,S-norbornil)-3-alanina metilo em 200 ml de metanol e adicionaram-se 0,6 g de 10% de Pd/C. Reduziu-se esta solução utilizando um aparelho de reacção de pressão Parr a uma pressão de Hg de 40 psig. Depois de se completar a remoção de Hg removeu-se o cata lisador por filtração através de um pequeno enchimento de celi te e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Absorveu-se o resíduo em 400 ml HgO e congelou-se-secou-se para propor cionar um pó branco, leve, que se recristalizou a partir de ί r

água (pH 4)/carvão. Produziram-se 3,Og.

i

Exemplo 2

Bebida cola

Dissolveu-se éster de L-aspartil-D,I-(endo-R,S-norbornil)-3-alanina metilo (l,5g) em 500 ml de água e ajustou-se o volume a um litro. Dissolveu-se ácido citrico (lg), ácido fosfórico (2g), corante caramelo (lOg), aromatizante cola (lOg), e um conservante benzoato (2g) em 1 litro de solução de eduloorante. Diluíu-se o concentrado cola resultante I com 3 litros de água para proporcionar uma bebida única forte. | A carbonação proporciona uma bebida cola carbonatada efervesceij te satisfatória.

Exemplo 3

Bebida cítrica

Dissolveram-se l,5g de éster de D-aspartil-D,D-(endo-R,S-norbornil)-3-alanina metilo em 1 litro de água. A esta solução adicionaram-se 4,5g de ácido citrico, 2g de benzoato de sódio e lOg de aromatizante cítrico. Diluíu-se o concentrado cítrico resultante com 3 litros de água para proporcionar uma bebida única forte. A carbonação conforme desejado, proporciona uma bebida efervescente satisfatória com uma doçura agradável.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de um com posto intensamente eduloorante com a fórmula

Ί Π em que R¹ é um anel bicicloalquilo substituído ou não substituí do, tendo a anel 7 a 8 átomos de carbono, estando o átomo de carbono na posição 2 do anel ligado à parte alcalina e estando os dois átomos de carbono do anel vizinhos da referida posição 2, substituídos, cada um, por um átomo de hidrogénio ou por alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, sendo o número total de grupos alquilo ligados aos átomos de carbono vizinhos, menor do que três e sendo R um grupo alquilo inferior com 1-5 átomos de carbono, caracterizado por de acordo com o esquema reaccional que se segue rch₂oh

RCH₂OTs

RCH₂CH(COOCH₅)₂ } RCH₂CH(C00H)₂

RCH₂CHBrC00H rch₂ch(nh₂)cooh

Cl +

> RCH₂CH(EH₅)COOCH₅

1 fi

a) se fazer reagir numa primeira fase, o metanol biciclico da fórmula 5 com um agente que forme um grupo facilmente substituível, no hidroxi do metanol biciclico, tal como tosilo, brosilo, mesilo e análogos,

b) por uma segunda fase o tosilato ou outro derivado de fórmula 6 ser deslocado pelo anião de dimetilmalonato,

c) por numa terceira fase, o diester com a fórmula 7 ser hidro lisado obtendo-se por acidificação o correspondente diácido com a fórmula 8,

d) halogenar-se o diácido, por exemplo por cloraçao, iodação ou bromação, seguindo-se aquecimento para descarboxilar o diácido,

e) converter-se o haloácido por exemplo o bromoácido com a fór mula 9 no aminoácido com a fórmula 10 por tratamento com amónia aquosa,

f) esterificar-se o aminoácido por tratamento com ácido clorídrico metalónico obtendo-se um cloridrato amino ester com a fórmula 11,

g) acoplar-se o amino ester da fórmula 11 ao ester ãetabenzíli co do ácido N-carbobenzíloxi-L-aspartico pelo método de mis tura de anidridos ou por qualquer outro método adequado, pa ra a formação de péptidos para se obter o ester dipeptido metilo protegido com a fórmula 12, e

h) removerem-se os grupos de protecção por hidrogenólise utili

I sando um catalisador de paládio, para se obter um composto edulcorante com a fórmula 13.

1, caracterizado por alquilo substituído.

- 2a ί i

|

Processo de acordo com a reivinãicaçãoj só um dos átomos de carbono vizinhos ser ’

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os grupos alquilo ligados aos átomos de carbono vizinhos terem de 1 a 3 átomos de carbono.

- 4a -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 alquilo ligado aos átomos de carbono vizinhos ser metilo.

- 5- “

Processo de acordo com a reivindicação 2

1, caracterizado por R ser metilo.

!

t

I í

- - i ί

Processo de acordo com a reivindicação • 1, caracterizado por 0 anel se escolhido no grupo que consiste . em bornilo, canfanilo, pinalilo, norbornilo, 3-metilnorborni1

7,7-di-metilnorbcrnilo, e biciclo /2.2.

lo, 1-metilnorbornilo, P/octilo.

- 7â Ção 1,

Processo de acordo com a reivindica-| caracterizado por R¹ ser (2R)-exonorbornilo. ;

ção 1,

Processo de acordo com a reivindicaΊ caracterizado por R ser (2R)-endonorbornilo.

ga

Ção

1, caracterizado por

Processo de acordo com a R¹ ser (lR)-exopinalilo.

reivindica- 10§

Ção

1, caracterizado por

Processo de acordo com a n

R ser (2R)-exobornilo.

reivindica- 11&

Ção

1, caracterizado por

Processo de acordo com a ser (2R)-endobornilo.

- 9Ί

Processo de acordo com a reiviiidicaR¹ ser (2R)-exo-7,7-dimetilnorbornilo

1, caracterizado por

- 13a 1, caracterizado por

Processo de acordo com a reivindicaR^ ser (2R)-endo 7,7-dimetilnorborni14§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a parte R¹ ser um isómero aptico ou uma mistura de isómeros opticos.

- 15a Processo de acordo com a reivindica1 ção 1, caracterizado por a parte R ter uma configuração quiral R nos átomos de carbono na posição 2.

- 16a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a parte R¹ ter una configuração quiral R nos átomos de carbono na posição 2.

A requerente declara que 0 primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da Amé rica, em 27 de Março de 1987, sob 0 número de série 032, 129.