JPH0613551B2 - 強く甘いｌ―アスパルチル―３―（ビシクロアルキル）―ｌ―アラニンアルキルエステル - Google Patents
強く甘いｌ―アスパルチル―３―（ビシクロアルキル）―ｌ―アラニンアルキルエステルInfo
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- JPH0613551B2 JPH0613551B2 JP63503741A JP50374188A JPH0613551B2 JP H0613551 B2 JPH0613551 B2 JP H0613551B2 JP 63503741 A JP63503741 A JP 63503741A JP 50374188 A JP50374188 A JP 50374188A JP H0613551 B2 JPH0613551 B2 JP H0613551B2
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- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は高強度の甘味剤に関するものである。
背景の技術 甘味剤Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル（式１）は重量対重量でショ糖より約１８０倍
甘いことが公知である。また増大された甘味力を有する
他のベプチドも本分野で公知である。例えば、R.H.マズ
ル（Mazur）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイアティー（Ｊ．Am.Chem.Soc.）９１：２６
８４〜２６９１（１９６９）；ザンノ（Zanno）ら、米
国特許第４，５７２，７９９号；ザンノら、同第４，５
７１，３０８号；ザンノら、同第４，６０３，０１２
号；Ｈ．イワムラ（Iwamura）、ジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー（Ｊ．Med.Chem.）２４：５７
２〜５８３（１９８１）；Ｌ．Ｂ．Ｐ．ブルッセル（Br
ussel）ら、Z.Lebensm.Untersuch.-Forsch.１５９：３
３７−３４３（１９７５）；Ｙ．ミヤシタ(Miyashita）
ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー２
９；９０６〜９１２（１９８６）；サング（Tsang）
ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー２
７；１６６３〜１６６８（１９８４）；Ｒ．Ｈ．マズル
ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー１
６：１２８４（１９７３）；Ｗ．グロシュ（Grosch）
ら、Naturwissenschaften６４：３３５（１９７７）；
シーハルら、米国特許第３，９７８，０３４号参照。
エステル（式１）は重量対重量でショ糖より約１８０倍
甘いことが公知である。また増大された甘味力を有する
他のベプチドも本分野で公知である。例えば、R.H.マズ
ル（Mazur）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイアティー（Ｊ．Am.Chem.Soc.）９１：２６
８４〜２６９１（１９６９）；ザンノ（Zanno）ら、米
国特許第４，５７２，７９９号；ザンノら、同第４，５
７１，３０８号；ザンノら、同第４，６０３，０１２
号；Ｈ．イワムラ（Iwamura）、ジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリー（Ｊ．Med.Chem.）２４：５７
２〜５８３（１９８１）；Ｌ．Ｂ．Ｐ．ブルッセル（Br
ussel）ら、Z.Lebensm.Untersuch.-Forsch.１５９：３
３７−３４３（１９７５）；Ｙ．ミヤシタ(Miyashita）
ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー２
９；９０６〜９１２（１９８６）；サング（Tsang）
ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー２
７；１６６３〜１６６８（１９８４）；Ｒ．Ｈ．マズル
ら、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー１
６：１２８４（１９７３）；Ｗ．グロシュ（Grosch）
ら、Naturwissenschaften６４：３３５（１９７７）；
シーハルら、米国特許第３，９７８，０３４号参照。
高強度の甘味剤に対する調査の結果として発見されたあ
る化合物は式２に示されるフェンチルエステル置換基を
有し、そしてショ糖より２０，０００倍甘いと報告され
たＬ−アスパルチル−２−アミノマロニルメチルフェン
チルジェステルである。米国特許第３，９０７，７６６
号；同第３，９５９，２４５号；Ｍ．フジノ（Fujino）
ら、Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ，Ｂｕｌ１．２４：２１１２
〜２１１７（１９７６）；Ｍ．フジノら、Die Naturwis
senschaften６０：３５１（１９７３）参照。
る化合物は式２に示されるフェンチルエステル置換基を
有し、そしてショ糖より２０，０００倍甘いと報告され
たＬ−アスパルチル−２−アミノマロニルメチルフェン
チルジェステルである。米国特許第３，９０７，７６６
号；同第３，９５９，２４５号；Ｍ．フジノ（Fujino）
ら、Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ，Ｂｕｌ１．２４：２１１２
〜２１１７（１９７６）；Ｍ．フジノら、Die Naturwis
senschaften６０：３５１（１９７３）参照。
リュー・イン−ツエング（Liu Yin-Zeng）ら、「Sino A
mer.Symp.Chem.Nat.Prod.」、１９８０［ベイジング（B
eijing）：サイエンス・プレス（science press）１９
８２］、２５４〜２５６頁に化合物２の甘味の強さはフ
ェンチル基の立体化学により調節されることが示されて
いる。４つの可能な異性体フェンチルアルコールの他
に、Ｃ２位置でＲ立体配置「キラリティー（chiralit
y）］を持つ対のエクソ／エンドが最高の甘味強度値
（３０，０００〜５０，０００×ショ糖を生じると報告
された。
mer.Symp.Chem.Nat.Prod.」、１９８０［ベイジング（B
eijing）：サイエンス・プレス（science press）１９
８２］、２５４〜２５６頁に化合物２の甘味の強さはフ
ェンチル基の立体化学により調節されることが示されて
いる。４つの可能な異性体フェンチルアルコールの他
に、Ｃ２位置でＲ立体配置「キラリティー（chiralit
y）］を持つ対のエクソ／エンドが最高の甘味強度値
（３０，０００〜５０，０００×ショ糖を生じると報告
された。
Ｊ．Ｍ．シヤヌズ（Jamusz）による１９８６年１月１５
日付けヨーロッパ特許出願第０，１６８，１１２号及び
Ｊ．Ｍ．ゴードリック（Gordlik）による１９８６年１
月２２日付け同第０，１６８，８８２号にある甘味特性
を有する一連のＬ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシ
ンエステルが開示されている。この群における２Ｒ，エ
クソ−フェンチルエステル及びこの群における２Ｒ、エ
ンド−フェンシルエステルが高い甘味強度を有すること
が見い出された。
日付けヨーロッパ特許出願第０，１６８，１１２号及び
Ｊ．Ｍ．ゴードリック（Gordlik）による１９８６年１
月２２日付け同第０，１６８，８８２号にある甘味特性
を有する一連のＬ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシ
ンエステルが開示されている。この群における２Ｒ，エ
クソ−フェンチルエステル及びこの群における２Ｒ、エ
ンド−フェンシルエステルが高い甘味強度を有すること
が見い出された。
上記のリユー・イン−シェングらのものと同様にフェン
チルエステル甘味剤の食料用に対する１つの重要な欠点
は殊にそのソフト・ドリンクに対する使用においてエス
テル官能基の酸−触媒された加水分解の際にフェンチル
アルコールを放出することにある。低濃度でもフェンチ
ルアルコールが存在するとフェンチルアルコールの低い
味覚の閾値（２〜５ppm）及びその顕著な樟脳臭のため
にこれらの生成物の芳香特性に悪影響を及ぼす。
チルエステル甘味剤の食料用に対する１つの重要な欠点
は殊にそのソフト・ドリンクに対する使用においてエス
テル官能基の酸−触媒された加水分解の際にフェンチル
アルコールを放出することにある。低濃度でもフェンチ
ルアルコールが存在するとフェンチルアルコールの低い
味覚の閾値（２〜５ppm）及びその顕著な樟脳臭のため
にこれらの生成物の芳香特性に悪影響を及ぼす。
従って、本発明の目的はフェンチル基が加水分解されな
い状態でジペプチド部分に結合する高強度の甘味剤の製
造にある。
い状態でジペプチド部分に結合する高強度の甘味剤の製
造にある。
発明の開示 この目的及び他の目的は高い甘味力を有するＬ−アスパ
ルチル−３−（ビシクロアルキル）−Ｌ−アラニンアル
キルエステルに関する本発明により達成される。これら
の化合物は下記の構造式３ 式中、Ｒ1は置換されるか、または未置換のビシクロア
ルキル環であり、該環は炭素原子７〜８個を有し、２−
位置の環炭素がアラニン部分に結合し、２−位置の炭素
に接近する環の２個の炭素原子は各々水素または炭素１
〜５個の低級アルキルで置換され、接近する炭素に結合
するアルキル基の全数は３個より少なく、そしてＲ2は
炭素１〜５個の低級アルキル基である、 を有する。
ルチル−３−（ビシクロアルキル）−Ｌ−アラニンアル
キルエステルに関する本発明により達成される。これら
の化合物は下記の構造式３ 式中、Ｒ1は置換されるか、または未置換のビシクロア
ルキル環であり、該環は炭素原子７〜８個を有し、２−
位置の環炭素がアラニン部分に結合し、２−位置の炭素
に接近する環の２個の炭素原子は各々水素または炭素１
〜５個の低級アルキルで置換され、接近する炭素に結合
するアルキル基の全数は３個より少なく、そしてＲ2は
炭素１〜５個の低級アルキル基である、 を有する。
ビシクロアルキル環は接近する該炭素以外の位置で炭素
１〜５個の低級アルキルで置換し得る。本発明の好適な
個々の具体例において、１個のみの接近する炭素はアル
キル置換され、接近する炭素に結合するアルキル基は元
素原子１〜３個を有し、ここにメチルが最も好ましく、
そしてビシクロアルキル環に対する接近していない炭素
置換基はアルキルである。本発明の更に好適な具体例に
おいて、Ｒ2はメチルである。すべてのＲ1基のエナンチ
オマー、ジアステレオマー及び光学的混合物は本発明に
含まれる。Ｒ1基の「２Ｒ」立体配置エナンチオマーが
特に好ましい。
１〜５個の低級アルキルで置換し得る。本発明の好適な
個々の具体例において、１個のみの接近する炭素はアル
キル置換され、接近する炭素に結合するアルキル基は元
素原子１〜３個を有し、ここにメチルが最も好ましく、
そしてビシクロアルキル環に対する接近していない炭素
置換基はアルキルである。本発明の更に好適な具体例に
おいて、Ｒ2はメチルである。すべてのＲ1基のエナンチ
オマー、ジアステレオマー及び光学的混合物は本発明に
含まれる。Ｒ1基の「２Ｒ」立体配置エナンチオマーが
特に好ましい。
本発明の他の好適な具体例において、Ｒ1はボルニル、
カンフェアニル、ピナニル、ノルボルニル、１−メチル
ノルボルニル、３−メチルノルボニル、ビシクロ［2.2.
2］オクチルまたは7,7−ジメチルノルボニル環である。
カンフェアニル、ピナニル、ノルボルニル、１−メチル
ノルボルニル、３−メチルノルボニル、ビシクロ［2.2.
2］オクチルまたは7,7−ジメチルノルボニル環である。
本発明の他の具体例において、Ｒ1部分は光学異性体ま
たは光学異性体の混合物であるか、または２−位置炭素
でＲキラル立体配置を有する。これらの最も好適な具体
例には（２Ｒ）−エクソノルボニル、（２Ｒ）−エンド
ノルボルニル；（１Ｒ）−エクソ／エンドピラニル；
（２Ｒ）−エクソ／エンドボルニル；並びに（２Ｒ）−
エクソ及び（２Ｒ）−エンド7,7−ジメチルノルボルニ
ルが含まれる。
たは光学異性体の混合物であるか、または２−位置炭素
でＲキラル立体配置を有する。これらの最も好適な具体
例には（２Ｒ）−エクソノルボニル、（２Ｒ）−エンド
ノルボルニル；（１Ｒ）−エクソ／エンドピラニル；
（２Ｒ）−エクソ／エンドボルニル；並びに（２Ｒ）−
エクソ及び（２Ｒ）−エンド7,7−ジメチルノルボルニ
ルが含まれる。
他の具体例は式３の化合物の食用塩である。
また本発明は高強度甘味剤としての式３の化合物の使用
方法及び化合物の有効量を経口摂取物質に加えることに
よる甘味物質の製造方法を含む。
方法及び化合物の有効量を経口摂取物質に加えることに
よる甘味物質の製造方法を含む。
本発明の化合物は食用生成物例えば食品及び飲み物を甘
くする際に使用し得る。
くする際に使用し得る。
上記のフジノにより記載される２Ｒ−エンド−及び２Ｒ
−エクソ−フェンチルエステルは高強度の甘味を有す
る。しかしながら、下記の一般的方法に記載のように式
４ の加水分解されないフェンチル化合物をフェンコンから
製造し、次に水溶液中で味わった場合、殆んど甘味は感
じられなかった（第１表）。
−エクソ−フェンチルエステルは高強度の甘味を有す
る。しかしながら、下記の一般的方法に記載のように式
４ の加水分解されないフェンチル化合物をフェンコンから
製造し、次に水溶液中で味わった場合、殆んど甘味は感
じられなかった（第１表）。
しかしながら、Ｒ1がビシクロアルキル環であり、そし
てアラニル置換基に結合する２−位置の環炭素に接近す
る２個の炭素原子の少なくとも１個が水素を持つ上記式
３を有する化合物を合成した場合、驚くべきことにこれ
らのものが強力に甘いことが見い出された。例にはＲ1
が３−メチルノルボニルまたはカンファニルである式３
の化合物がある。化合物４のフェンチル基の３個のメチ
ルの１個またはそれ以上を除去する際に甘味能がかなり
増加することは予期されなかった。
てアラニル置換基に結合する２−位置の環炭素に接近す
る２個の炭素原子の少なくとも１個が水素を持つ上記式
３を有する化合物を合成した場合、驚くべきことにこれ
らのものが強力に甘いことが見い出された。例にはＲ1
が３−メチルノルボニルまたはカンファニルである式３
の化合物がある。化合物４のフェンチル基の３個のメチ
ルの１個またはそれ以上を除去する際に甘味能がかなり
増加することは予期されなかった。
本発明の範囲を限定せずに、かどのメチル基（フェンチ
ルからカンファニルに）またはジエム（gem）−ジメチ
ル基（フェンチルから１−メチルノルボルニルに）を除
去するか、またはＣ３〜Ｃ７からジエム−ジメチル基を
移行する（フェンチルからボルニルに）かのいずれかに
より、アラニル置換基を持つ二環式Ｃ２を周囲に群がる
レリーフ（relief）が本発明により見い出されたかなり
の甘味の徴候を生じさせることが仮定される。第Ｉ表は
これらの結果の要約を表わす。第Ｉ表において、報告さ
れる甘さはジアステレオマー混合物に対して測定され
る。本発明による各々の光学的に純粋な化合物の甘さは
混合物の甘さとは異なる。
ルからカンファニルに）またはジエム（gem）−ジメチ
ル基（フェンチルから１−メチルノルボルニルに）を除
去するか、またはＣ３〜Ｃ７からジエム−ジメチル基を
移行する（フェンチルからボルニルに）かのいずれかに
より、アラニル置換基を持つ二環式Ｃ２を周囲に群がる
レリーフ（relief）が本発明により見い出されたかなり
の甘味の徴候を生じさせることが仮定される。第Ｉ表は
これらの結果の要約を表わす。第Ｉ表において、報告さ
れる甘さはジアステレオマー混合物に対して測定され
る。本発明による各々の光学的に純粋な化合物の甘さは
混合物の甘さとは異なる。
本発明の新規な甘味剤はジペプチドＬ−asp−Ｌ−ala(O
CH3)中のＬ−アラニルのＣ３に結合するビシクロ（3.1.
1）ヘプチルまたはビシクロ[2.2.2]オクチル置換基の存
在に特徴がある。二環式の置換基の第二級及び／または
第三級炭素でのアルキル置換基は通常基本構造の甘味の
強さを増加し、但し置換のより広いパターンはアミノ酸
側鎖を持つ２−位置炭素に隣接（接近）する２個の炭素
の１個のみがいずれかの時点で十分に置換されるもので
ある。
CH3)中のＬ−アラニルのＣ３に結合するビシクロ（3.1.
1）ヘプチルまたはビシクロ[2.2.2]オクチル置換基の存
在に特徴がある。二環式の置換基の第二級及び／または
第三級炭素でのアルキル置換基は通常基本構造の甘味の
強さを増加し、但し置換のより広いパターンはアミノ酸
側鎖を持つ２−位置炭素に隣接（接近）する２個の炭素
の１個のみがいずれかの時点で十分に置換されるもので
ある。
第１表に示される各々の化合物の甘さの値は光学異性体
の混合物に対応し、その最大の異性体の理論的数を示
す。異なった異性体の甘さを評価するために、新規な化
合物の１つの４対の光学異性体を合成した。各々の対は
二環式樟脳環の立体化学においてのみ他のものと異なっ
ていた。ショ糖に対するこれらの化合物の甘さを第II表
に示す。
の混合物に対応し、その最大の異性体の理論的数を示
す。異なった異性体の甘さを評価するために、新規な化
合物の１つの４対の光学異性体を合成した。各々の対は
二環式樟脳環の立体化学においてのみ他のものと異なっ
ていた。ショ糖に対するこれらの化合物の甘さを第II表
に示す。
本発明を行う際の最良の方法 本発明の好適な化合物はＲ1が二環式環の炭素２位置で
「Ｒ」立体配置を有するエナンチオマーであり、その理
由はこれらのものが極めて甘いからである。光学的に純
粋な化合物は第II表に示される結果から異なった甘さを
有する。
「Ｒ」立体配置を有するエナンチオマーであり、その理
由はこれらのものが極めて甘いからである。光学的に純
粋な化合物は第II表に示される結果から異なった甘さを
有する。
本分野に精通せる者は式３に示される構造体がＬアミノ
酸部分を含むジペプチドであり、そしてジペプチド部分
中の両方の光学活性中心が立体配置Ｓを有することを理
解する。本分野に精通せる者には公知のように、化合物
の両性荷電はpH値により変化する。またＬ−アスパラギ
ン酸を生じる甘味剤の味覚の品質に悪影響を与えずに２
−アミノマロン酸残基に効果的に置換し得ることは本分
野に精通せる者には公知である。
酸部分を含むジペプチドであり、そしてジペプチド部分
中の両方の光学活性中心が立体配置Ｓを有することを理
解する。本分野に精通せる者には公知のように、化合物
の両性荷電はpH値により変化する。またＬ−アスパラギ
ン酸を生じる甘味剤の味覚の品質に悪影響を与えずに２
−アミノマロン酸残基に効果的に置換し得ることは本分
野に精通せる者には公知である。
本発明の甘味剤はいずれの経口摂取生成物において所望
の甘さの特性を与えるために使用し得る。甘味剤は飲み
物例えば炭酸ソフトドリンク、アイスクリーム、ゼリ
ー、チューインガム、歯磨粉、薬剤またはいずれかの他
の経口摂取物質中に使用できた。本発明の甘味剤はショ
糖より甘く、よりカロリーは少なく、そして齲蝕症にな
りにくい。
の甘さの特性を与えるために使用し得る。甘味剤は飲み
物例えば炭酸ソフトドリンク、アイスクリーム、ゼリ
ー、チューインガム、歯磨粉、薬剤またはいずれかの他
の経口摂取物質中に使用できた。本発明の甘味剤はショ
糖より甘く、よりカロリーは少なく、そして齲蝕症にな
りにくい。
また本発明の甘味剤は本分野で公知の他の甘味剤と配合
し得る。これらのものは式３の化合物の食用塩の状態で
使用し得る。かかる塩の例には硫酸塩、マレイン酸塩、
炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩などが含ま
れる。
し得る。これらのものは式３の化合物の食用塩の状態で
使用し得る。かかる塩の例には硫酸塩、マレイン酸塩、
炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩などが含ま
れる。
本発明を次の実施例により説明する。
アルファ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ，Ｌ−ビシクロアルキ
ルアラニルメチルエステルの合成に対する一般的方法 極めて甘い本発明のアルフア−Ｌ−アスパルチル−Ｄ，
Ｌ−ジシクロアルキル−３−アラニンメチルエステルを
次の一般的反応経路により合成することができる： 第一工程において式５の二環式メタノールを二環式メタ
ノールのヒドロキシ上の脱離し易い基を生成させる試薬
と反応させる。例にはトシル、ブロシル、メシルなどが
ある。かくして、式５の化合物は塩化p-トルエンスルホ
ニル／ピリジンを用いてトシル化し得る。第二工程にお
いて式６のトシレートまたは他の誘導体をジメチルマロ
ネートの陰イオンで置換する。第三工程において式７の
ジエステルを加水分解し、続いて酸性にして対応する式
８の二塩基酸が得られる。
ルアラニルメチルエステルの合成に対する一般的方法 極めて甘い本発明のアルフア−Ｌ−アスパルチル−Ｄ，
Ｌ−ジシクロアルキル−３−アラニンメチルエステルを
次の一般的反応経路により合成することができる： 第一工程において式５の二環式メタノールを二環式メタ
ノールのヒドロキシ上の脱離し易い基を生成させる試薬
と反応させる。例にはトシル、ブロシル、メシルなどが
ある。かくして、式５の化合物は塩化p-トルエンスルホ
ニル／ピリジンを用いてトシル化し得る。第二工程にお
いて式６のトシレートまたは他の誘導体をジメチルマロ
ネートの陰イオンで置換する。第三工程において式７の
ジエステルを加水分解し、続いて酸性にして対応する式
８の二塩基酸が得られる。
第四工程において、二塩基酸をハロゲン化、例えば塩素
化、ヨウ素化または好ましくは臭素化し、続いて加熱し
て二塩基酸を脱カルボキシル化する。第五工程におい
て、ハロ酸例えば式９のブロモ酸を水性アンモニアと処
理することにより式１０のアミノ酸に転化する。第六工
程において、このアミノ酸をメタノール性塩酸で処理し
てエステル化し、式１１のアミノエステル塩酸塩を生じ
させる。
化、ヨウ素化または好ましくは臭素化し、続いて加熱し
て二塩基酸を脱カルボキシル化する。第五工程におい
て、ハロ酸例えば式９のブロモ酸を水性アンモニアと処
理することにより式１０のアミノ酸に転化する。第六工
程において、このアミノ酸をメタノール性塩酸で処理し
てエステル化し、式１１のアミノエステル塩酸塩を生じ
させる。
第七工程において式１１のアミノエステルを混合無水物
法またはいずれかの他の適当なペプチド生成法により、
例えばカルボジイミド、酸塩化物、ピバロイルオキシな
どを用いてＮ−カーボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギ
ン酸−ベーターベンジルエステルにカップリングさせ、
式１２の保護されたジペプチドメチルエステルを生成さ
せる。最終工程において、パラジウム触媒を用いて加水
分解により保護基を除去し、式１３の甘味化合物を生成
させる。
法またはいずれかの他の適当なペプチド生成法により、
例えばカルボジイミド、酸塩化物、ピバロイルオキシな
どを用いてＮ−カーボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギ
ン酸−ベーターベンジルエステルにカップリングさせ、
式１２の保護されたジペプチドメチルエステルを生成さ
せる。最終工程において、パラジウム触媒を用いて加水
分解により保護基を除去し、式１３の甘味化合物を生成
させる。
式５の二環式メタノールは市販原料からか、または本分
野で公知の種々の合成法によるかのいずれかで得ること
ができる。これらの出発物質は多数の立体異性体を含む
式１３の最終甘味剤の調製物を生じさせる数種の不斉中
心を含有し得る。
野で公知の種々の合成法によるかのいずれかで得ること
ができる。これらの出発物質は多数の立体異性体を含む
式１３の最終甘味剤の調製物を生じさせる数種の不斉中
心を含有し得る。
実施例１ Ｌ−Asp−Ｄ，Ｌ−エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニル−３
−アラニンメチルエステルの合成 工程１：エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニルメチルトシレー
ト Ｒ，Ｓ−ノルボルニルメタノール（約１０：１エンド／
エクソ）22.0gにピリジン１５０ｍｌを加え、そして溶
液をN2下で０℃に冷却した。塩化トシル５０ｇを加え、
混合物を室温に加温し、次に一夜攪拌した。混合物を減
圧下で濃縮し、そして氷水１を残渣に加えた。この溶
液を６Ｍ ＨＣｌを用いてpH２に調整し、次に酢酸エチ
ル２×５００ｍｌで抽出した。一緒にした有機層をＮ
HCl２×２５０ｍｌ；飽和NaHCO3２×２５０ｍｌ；飽和N
aCl １００ｍｌで洗浄し、次にMgSO4上で乾燥した。溶
媒の除去により非結晶性固体が生じ、このものをヘキサ
ンから再結晶した。収量43.7g。融点４２〜３℃。
−アラニンメチルエステルの合成 工程１：エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニルメチルトシレー
ト Ｒ，Ｓ−ノルボルニルメタノール（約１０：１エンド／
エクソ）22.0gにピリジン１５０ｍｌを加え、そして溶
液をN2下で０℃に冷却した。塩化トシル５０ｇを加え、
混合物を室温に加温し、次に一夜攪拌した。混合物を減
圧下で濃縮し、そして氷水１を残渣に加えた。この溶
液を６Ｍ ＨＣｌを用いてpH２に調整し、次に酢酸エチ
ル２×５００ｍｌで抽出した。一緒にした有機層をＮ
HCl２×２５０ｍｌ；飽和NaHCO3２×２５０ｍｌ；飽和N
aCl １００ｍｌで洗浄し、次にMgSO4上で乾燥した。溶
媒の除去により非結晶性固体が生じ、このものをヘキサ
ンから再結晶した。収量43.7g。融点４２〜３℃。
工程２：ジメチル（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニルメチ
ル）マロネート メタノール５００ｍｌ中のナトリウム１６ｇの溶液にジ
メチルマロネート１５０ｇを加えた、これを２時間還流
させ、次にメタノール５００ｍｌ中のエンドＲ，Ｓ−ノ
ルボルニルメチルトシレート43.2gの溶液を加え、そし
てメチルトシレートの還流をN2下で続けた。２日後に混
合物を冷却し、半分の容量に濃縮し、そして氷水１及
び塩化メチレン５００ｍｌ中に取り入れた。更に塩化メ
チレン２×４００ｍｌで抽出後、一緒にした有機層をH2
O ５００ｍｌで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶
媒を蒸発させ、そして残渣を真空中で蒸留した。未反応
のジメチルマロネートの除去に続いて生成物の短経路の
蒸留ヘッドを用いて蒸留した、沸点８５〜８７℃（0.03
mm）。収量２１．０ｇ。
ル）マロネート メタノール５００ｍｌ中のナトリウム１６ｇの溶液にジ
メチルマロネート１５０ｇを加えた、これを２時間還流
させ、次にメタノール５００ｍｌ中のエンドＲ，Ｓ−ノ
ルボルニルメチルトシレート43.2gの溶液を加え、そし
てメチルトシレートの還流をN2下で続けた。２日後に混
合物を冷却し、半分の容量に濃縮し、そして氷水１及
び塩化メチレン５００ｍｌ中に取り入れた。更に塩化メ
チレン２×４００ｍｌで抽出後、一緒にした有機層をH2
O ５００ｍｌで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶
媒を蒸発させ、そして残渣を真空中で蒸留した。未反応
のジメチルマロネートの除去に続いて生成物の短経路の
蒸留ヘッドを用いて蒸留した、沸点８５〜８７℃（0.03
mm）。収量２１．０ｇ。
工程３：エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニルメチルマロン酸 メタノール５０ｍｌ中のジメチル（エンド−Ｒ，Ｓ−ノ
ルボルニルメチル）マロネートにH2O８０ｌ及びメタノ
ール１６０ｌ中のＫＯＨ２０ｇの溶液を加えた。このも
のを６時間還流し、次に冷却し、そして半分の容量に濃
縮した。氷水５００ｌを加え、そして水溶液をエーテル
２×２００ｍｌで洗浄した。次にこのものを氷浴中で冷
却し、そして６Ｎ HClを用いてpH２に調整した。この混
合物をエーテル４×３００ｍｌで抽出し、一緒にした有
機層を飽和NaCl１００ｍｌで洗浄し、そしてNa2SO4上で
乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣を真空中で一
度乾燥して二塩基酸を生成させた。収量１２．７ｇ。
ルボルニルメチル）マロネートにH2O８０ｌ及びメタノ
ール１６０ｌ中のＫＯＨ２０ｇの溶液を加えた。このも
のを６時間還流し、次に冷却し、そして半分の容量に濃
縮した。氷水５００ｌを加え、そして水溶液をエーテル
２×２００ｍｌで洗浄した。次にこのものを氷浴中で冷
却し、そして６Ｎ HClを用いてpH２に調整した。この混
合物をエーテル４×３００ｍｌで抽出し、一緒にした有
機層を飽和NaCl１００ｍｌで洗浄し、そしてNa2SO4上で
乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして、残渣を真空中で一
度乾燥して二塩基酸を生成させた。収量１２．７ｇ。
工程４：２−ブロモ−３−（エンド−Ｒ．Ｓ−ノルボル
ニル）プロピオン酸 エーテル５０ｍｌ中のエンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニルメ
チルマロン酸12.7ｇの溶液に臭素３．２ｍｌＮ２下にて
と滴下しながら加えた。３０分間攪拌した後、H2O １
０ｍｌを加え、そして攪拌を更に３０分間続けた。水を
分離し、そしてエーテル溶液を減圧下で濃縮した。残渣
を還流下（浴温１４０〜１５０℃）で５時間加熱し、次
に短経路の蒸留ヘッドを用いて真空中で蒸留した；融点
１１７〜１２０℃(0.1mm)。収量１３．１ｇ。
ニル）プロピオン酸 エーテル５０ｍｌ中のエンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニルメ
チルマロン酸12.7ｇの溶液に臭素３．２ｍｌＮ２下にて
と滴下しながら加えた。３０分間攪拌した後、H2O １
０ｍｌを加え、そして攪拌を更に３０分間続けた。水を
分離し、そしてエーテル溶液を減圧下で濃縮した。残渣
を還流下（浴温１４０〜１５０℃）で５時間加熱し、次
に短経路の蒸留ヘッドを用いて真空中で蒸留した；融点
１１７〜１２０℃(0.1mm)。収量１３．１ｇ。
工程５：Ｄ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニル）−
３−アラニン２−ブロモ−３−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノル
ボルニル）プロピオン酸13.1ｇにNH4OH１５０ｍｌを加
えた。この混合物に栓をし、そして室温で７日間攪拌し
た。次にこのものを水で５００ｍｌに希釈し、そして水
蒸気浴上にて一夜加熱した。このものを冷却し、濾過
し、濾液を濃縮し、そして再び濾過した。一緒にした固
体を水から再結晶した。収量５．４ｇ。融点２４８〜２
４９℃。
３−アラニン２−ブロモ−３−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノル
ボルニル）プロピオン酸13.1ｇにNH4OH１５０ｍｌを加
えた。この混合物に栓をし、そして室温で７日間攪拌し
た。次にこのものを水で５００ｍｌに希釈し、そして水
蒸気浴上にて一夜加熱した。このものを冷却し、濾過
し、濾液を濃縮し、そして再び濾過した。一緒にした固
体を水から再結晶した。収量５．４ｇ。融点２４８〜２
４９℃。
工程６：Ｄ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニル）−
３−アラニンメチルエステル塩酸塩 メタノール性HCl ２００ｍｌ（塩化アセチル１０ｍｌ
から）にＤ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニル）−
３−アラニン5.0Pｇを加えた。この溶液をN2下にて１５
時間還流させた。次にこのものを冷却し、減圧下で濃縮
し、そしてメタノール３×５０ｍｌと共に共蒸発させ
た。残渣を真空中で乾燥して非晶性固体7.7ｇを生じさ
せた。これを熱アセトニトリル５０ｍｌ中に取り入れ、
熱時濾過し、そして濾液を冷凍庫中で冷却した。これに
より吸湿性の生成物が生じた。収量5.4ｇ。
３−アラニンメチルエステル塩酸塩 メタノール性HCl ２００ｍｌ（塩化アセチル１０ｍｌ
から）にＤ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニル）−
３−アラニン5.0Pｇを加えた。この溶液をN2下にて１５
時間還流させた。次にこのものを冷却し、減圧下で濃縮
し、そしてメタノール３×５０ｍｌと共に共蒸発させ
た。残渣を真空中で乾燥して非晶性固体7.7ｇを生じさ
せた。これを熱アセトニトリル５０ｍｌ中に取り入れ、
熱時濾過し、そして濾液を冷凍庫中で冷却した。これに
より吸湿性の生成物が生じた。収量5.4ｇ。
工程７：Ｎ−カーボベンジルオキシ−ベーターベンジル
−Ｌ−アスパルチル−Ｄ，Ｌ−エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボ
ルニル−３−アラニンメチルエステル Ｎ−カーボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸−ベー
ターベンジルエステル５．４ｇをテトラヒドロフラン２
００ｍｌに溶解し、そしてＮ2下で−２０℃に冷却し
た。このものに４−メチルモルホリン２．１ｍｌ及びｉ
−ブチルクロロホルメート２．４ｍｌを加え、そして混
合物を−２０℃で４０分間攪拌した。このものにトリエ
チルアミン２．１ｍｌを加えた７：３ジオキサン／水７
０ｍｌ中のＤ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニル）
−３−アラニンメチルエステル塩酸塩3.3ｇの溶液を加
えた。混合物を室温に加温し、そして一夜攪拌した。次
にこのものを濃縮し、H2O １００ｍｌを加え、そして
エーテル３×２００ｍｌを用いて抽出した。一緒にした
有機層を５％クエン酸２×１００ｍｌ、飽和NaHCO3２×
１００ｍｌ、飽和NaClで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し
た。溶媒を蒸発させた際に透明な油が残り、このものを
シリカゲル上でのクロマトグラフィ−（ヘキサン／EtOA
c）により精製した。収量6.9ｇ。
−Ｌ−アスパルチル−Ｄ，Ｌ−エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボ
ルニル−３−アラニンメチルエステル Ｎ−カーボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸−ベー
ターベンジルエステル５．４ｇをテトラヒドロフラン２
００ｍｌに溶解し、そしてＮ2下で−２０℃に冷却し
た。このものに４−メチルモルホリン２．１ｍｌ及びｉ
−ブチルクロロホルメート２．４ｍｌを加え、そして混
合物を−２０℃で４０分間攪拌した。このものにトリエ
チルアミン２．１ｍｌを加えた７：３ジオキサン／水７
０ｍｌ中のＤ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボルニル）
−３−アラニンメチルエステル塩酸塩3.3ｇの溶液を加
えた。混合物を室温に加温し、そして一夜攪拌した。次
にこのものを濃縮し、H2O １００ｍｌを加え、そして
エーテル３×２００ｍｌを用いて抽出した。一緒にした
有機層を５％クエン酸２×１００ｍｌ、飽和NaHCO3２×
１００ｍｌ、飽和NaClで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し
た。溶媒を蒸発させた際に透明な油が残り、このものを
シリカゲル上でのクロマトグラフィ−（ヘキサン／EtOA
c）により精製した。収量6.9ｇ。
工程８：Ｌ−アスパルチル−Ｄ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ
−ノルボルニル）−３−アラニンメチルエステル Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−ベーターベンジル−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボル
ニル）−３−アラニンメチルエステル6.8ｇをメタノー
ル２００ｍｌに溶解し、そして１０％ Ｐｄ／Ｃ 0.6
ｇを加えた。このものをパー（Parr）圧力反応装置を用
いてH2圧力４０psigで還元した。H2の摂取の完了の際に
セライトの短いパッドを通して濾過により触媒を除去
し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O４００
ｍｌ中に取り入れ、そして凍結乾燥して羽毛状の、白色
の粉末を生成させ、このものをまたpH４の水から再結晶
した（木炭）。収量3.0ｇ。
−ノルボルニル）−３−アラニンメチルエステル Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−ベーターベンジル−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボル
ニル）−３−アラニンメチルエステル6.8ｇをメタノー
ル２００ｍｌに溶解し、そして１０％ Ｐｄ／Ｃ 0.6
ｇを加えた。このものをパー（Parr）圧力反応装置を用
いてH2圧力４０psigで還元した。H2の摂取の完了の際に
セライトの短いパッドを通して濾過により触媒を除去
し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O４００
ｍｌ中に取り入れ、そして凍結乾燥して羽毛状の、白色
の粉末を生成させ、このものをまたpH４の水から再結晶
した（木炭）。収量3.0ｇ。
本分野に精通せる者は式３に示される構造がＬ−化合物
であり、そして、ジペプチド部分における両方の光学活
性中心がＳであることを理解する。化合物の両性荷電は
本分野に精通せる者には公知のようにpHに従って変化す
る。
であり、そして、ジペプチド部分における両方の光学活
性中心がＳであることを理解する。化合物の両性荷電は
本分野に精通せる者には公知のようにpHに従って変化す
る。
実施例２ コーラ飲料 Ｌ−アスパルチル−Ｄ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボ
ルニル）−３−アラニンメチルエステル（1.5ｇ）を水
５００ｍｌに溶解し、容量を１に調整した。クエン
酸、(1g)、リン酸(2g)、メラメル色素(10g)、コーラ風
味(10g)及びベンゾエート保存剤(2g)を１の甘味剤溶
液に溶解した。生じたコーラ濃厚物を水３で希釈して
単一の強い飲物を与えた。炭酸を加えて満足できる泡立
った炭酸コーラドリンクを製造した。
ルニル）−３−アラニンメチルエステル（1.5ｇ）を水
５００ｍｌに溶解し、容量を１に調整した。クエン
酸、(1g)、リン酸(2g)、メラメル色素(10g)、コーラ風
味(10g)及びベンゾエート保存剤(2g)を１の甘味剤溶
液に溶解した。生じたコーラ濃厚物を水３で希釈して
単一の強い飲物を与えた。炭酸を加えて満足できる泡立
った炭酸コーラドリンクを製造した。
実施例３ シトロン（citrus）飲み物 Ｌ−アスパルチル−Ｄ，Ｌ−（エンド−Ｒ，Ｓ−ノルボ
ルニル）−３−アラニンメチルエステル５００mgを水１
に溶解した。このものにクエン酸4.5ｇ、安息香酸ナ
トリウム２ｇ及びシトロン風味１０ｇを加えた。生じた
シトロン濃厚物を水３で希釈して単一の強い飲み物を
与え、このものに所望の通りに炭酸を加えて風味の良い
甘味を有する満足できる泡立った飲み物を生じさせた。
ルニル）−３−アラニンメチルエステル５００mgを水１
に溶解した。このものにクエン酸4.5ｇ、安息香酸ナ
トリウム２ｇ及びシトロン風味１０ｇを加えた。生じた
シトロン濃厚物を水３で希釈して単一の強い飲み物を
与え、このものに所望の通りに炭酸を加えて風味の良い
甘味を有する満足できる泡立った飲み物を生じさせた。
工業的用途 本発明の甘味剤は飲み物例えばフルーツジュース、ドリ
ンク、炭酸ソフトドリンク、凍結したデザート、ゼリ
ー、チューインガム、歯磨粉、薬剤またはいずれかの他
の経口摂取物中に利用できる。本発明の甘味剤はショ糖
より齲蝕症の原因となることが少なく、そしてまたショ
糖よりカロリーが少ない。
ンク、炭酸ソフトドリンク、凍結したデザート、ゼリ
ー、チューインガム、歯磨粉、薬剤またはいずれかの他
の経口摂取物中に利用できる。本発明の甘味剤はショ糖
より齲蝕症の原因となることが少なく、そしてまたショ
糖よりカロリーが少ない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キング，ジヨージ・エイ アメリカ合衆国ジヨージア州30306アトラ ンタ・エヌダブリユー・アムステルダム 951
Claims (22)
- 【請求項１】式 式中、Ｒ1はビシクロアルキル環であり、該環は炭素原
子７〜８個を有し、２−位置の環炭素はアラニン部分に
結合し、該２−位置の炭素に隣接する環の２個の炭素原
子は各々水素または炭素１〜５個の低級アルキルで置換
され、隣接する炭素に結合するアルキル基の全数は３個
より少なく、そしてＲ2は炭素１〜５個の低級アルキル
基である、 の強力に甘い化合物及びその食用に適する塩。 - 【請求項２】隣接する炭素の１個のみがアルキル置換さ
れている請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】隣接する炭素に結合するアルキル基が炭素
原子１〜３個を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】隣接する炭素に結合するアルキルがメチル
である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ2がメチルである請求の範囲第１項記載
の化合物。 - 【請求項６】環がカンファニル、またはノルボルニル、
３−メチルノルボルニル、１−メチルノルボルニル、及
びビシクロ［２．２．２］オクチルよりなる群から選ば
れる請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ1が（２Ｒ）−エクソノルボルニルであ
る請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ1が（２Ｒ）−エンドノルボルニルであ
る請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】Ｒ1部分が光学異性体または光学異性体の
混合物である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｒ1部分が２−位置の炭素でＲキラルな
立体配置を有する請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ1部分が２−位置の炭素でＲキラルな
立体配置を有する請求の範囲第６項記載の化合物。 - 【請求項１２】少なくとも１つのビシクロアルキル環の
非隣接炭素が炭素１〜５の低級アルキルによってアルキ
ル置換されている請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１３】環がボルニル及びピナニルからなる群か
ら選ばれる請求の範囲第１２項記載の化合物。 - 【請求項１４】Ｒ1が（１Ｒ）−エクソピナニルである
請求の範囲第１２項記載の化合物。 - 【請求項１５】Ｒ1が（２Ｒ）−エクソボルニルである
請求の範囲第１２項記載の化合物。 - 【請求項１６】Ｒ1が（２Ｒ）−エンドボルニルである
請求の範囲第１２項記載の化合物。 - 【請求項１７】Ｒ1が（２Ｒ）−エクソ−７，７−ジメ
チルノルボルニルである請求の範囲第１２項記載の化合
物。 - 【請求項１８】Ｒ1が（２Ｒ）−エンド−７，７−ジメ
チルノルボルニルである請求の範囲第１２項記載の化合
物。 - 【請求項１９】有効量の請求の範囲第１項記載の化合物
を経口的に摂取できる物質に添加することを特徴とする
経口的に摂取できる物質の甘味付与方法。 - 【請求項２０】請求の範囲第１項記載の化合物を含む、
甘味が付与された食品生成物。 - 【請求項２１】請求の範囲第１項記載の化合物を含む甘
味が付与された飲み物。 - 【請求項２２】式 式中、Ｒ1は７，７−ジメチルノルボルニル環であり、
２−位置の環炭素原子はアラニル部分に結合し、該２−
位置の炭素に隣接する環の２個の炭素原子は各々水素ま
たは炭素１〜５個の低級アルキルで置換され、隣接する
炭素上に結合するアルキル基の全数は３個より少なく、
そして Ｒ2は炭素１〜５個の低級アルキル基である、 の強力に甘い化合物及びその食用に適した塩。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/032,129 US4788069A (en) | 1987-03-27 | 1987-03-27 | Intensely sweet L-aspartyl-3-(bicycloalkyl)-L-alanine alkyl esters |
| US32,129 | 1987-03-27 | ||
| PCT/US1988/000937 WO1988007522A1 (en) | 1987-03-27 | 1988-03-24 | Intensely sweet l-aspartyl-3-(bicycloalkyl)-l-alanine alkyl esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01501940A JPH01501940A (ja) | 1989-07-06 |
| JPH0613551B2 true JPH0613551B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=21863259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63503741A Expired - Lifetime JPH0613551B2 (ja) | 1987-03-27 | 1988-03-24 | 強く甘いｌ―アスパルチル―３―（ビシクロアルキル）―ｌ―アラニンアルキルエステル |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788069A (ja) |
| EP (1) | EP0284084B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0613551B2 (ja) |
| KR (1) | KR910009056B1 (ja) |
| CN (1) | CN88101653A (ja) |
| AR (1) | AR242587A1 (ja) |
| AT (1) | ATE64742T1 (ja) |
| AU (1) | AU611909B2 (ja) |
| CA (1) | CA1321675C (ja) |
| DE (2) | DE284084T1 (ja) |
| EG (1) | EG18489A (ja) |
| ES (1) | ES2010642B3 (ja) |
| FI (1) | FI884255A (ja) |
| GB (1) | GB2226556B (ja) |
| GR (2) | GR3002400T3 (ja) |
| IE (1) | IE60934B1 (ja) |
| IL (1) | IL85744A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ224047A (ja) |
| PH (1) | PH25135A (ja) |
| PT (1) | PT87087B (ja) |
| TR (1) | TR23381A (ja) |
| WO (1) | WO1988007522A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA881987B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991002711A2 (en) * | 1989-08-21 | 1991-03-07 | The Coca-Cola Company | 7,7-dimethylnorbornane derivatives |
| AT402925B (de) * | 1995-05-26 | 1997-09-25 | Chemie Linz Gmbh | L-aspartyl-l-thienylalaninmethylester, verfahren zu deren herstellung und verwendung als süssstoff |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH489571A (de) * | 1967-09-07 | 1970-04-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen Azofarbstoffen |
| BE758860A (fr) * | 1969-11-12 | 1971-05-12 | Squibb & Sons Inc | Dipeptides |
| GB1299265A (en) * | 1970-06-04 | 1972-12-13 | Ici Ltd | (alpha-CARBOXY)GLYCYL DIPEPTIDE DERIVATIVES |
| ZA723683B (en) * | 1971-07-12 | 1973-06-27 | Hoffmann La Roche | Improved effervescent preparations |
| NL7304290A (ja) * | 1972-03-29 | 1973-10-02 | ||
| US3907766A (en) * | 1972-07-17 | 1975-09-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | L-aspartyl-aminomalonic acid diester |
| US4633006A (en) * | 1983-12-29 | 1986-12-30 | General Foods Corporation | 3-hydroxy-4-alkyloxyphenyl aliphatic carboxylates |
| US4626442A (en) * | 1983-12-29 | 1986-12-02 | General Foods Corporation | 3-hydroxy-4-alkyloxyphenyl heterocyclic aromatic carboxylates |
| US4883888A (en) * | 1984-07-13 | 1989-11-28 | The Procter & Gamble Company | Oxa-fenchyl amines useful for preparing high intensity sweeteners |
| CA1276394C (en) * | 1984-07-13 | 1990-11-13 | John M. Janusz | Alpha-l-aspartyl-d-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners |
| US4638071A (en) * | 1984-12-27 | 1987-01-20 | General Foods Corporation | Cycloalkyl ethers and thioethers of dipeptides |
| US4622417A (en) * | 1984-12-27 | 1986-11-11 | General Foods Corporation | L-aminodicarboxylic-(O-cycloalkyl)-L-aminocarboxylate alkyl ester sweeteners |
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