KR100368949B1 - 피페리딘유도체 - Google Patents

피페리딘유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100368949B1
KR100368949B1 KR1019960012232A KR19960012232A KR100368949B1 KR 100368949 B1 KR100368949 B1 KR 100368949B1 KR 1019960012232 A KR1019960012232 A KR 1019960012232A KR 19960012232 A KR19960012232 A KR 19960012232A KR 100368949 B1 KR100368949 B1 KR 100368949B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
cyclohepten
dibenzo
ylidene
benzyloxycarbonylamino
Prior art date
Application number
KR1019960012232A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960037657A (ko
Inventor
헨크 팀머만
밍키앙 즈항
Original Assignee
코와 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코와 가부시키가이샤 filed Critical 코와 가부시키가이샤
Publication of KR960037657A publication Critical patent/KR960037657A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100368949B1 publication Critical patent/KR100368949B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

본 발명은 일반식(1)
[식중, R1및 R2는 각각 수소원자를 나타내는가 또는 함께 산소원자를 나타내고, R3는 수소원자, 기 -R5-COOR6또는 -COOR6(여기서 R5는 저급 알킬렌기, CONH- 또는 -CONHCH2-를 나타내고, R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다)을 나타내고, R4는 수소원자, 아르알킬옥시카르보닐기, 아미노메틸카르보닐기 또는 아르알킬옥시 카르보닐 아미노메틸카르보닐기를 나타내고, A는 산소원자 또는 2중결합을 나타내고, 점선은 결합손이 존재하여도 좋은 것을 나타낸다]로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그의 염, 이를 유효성분으로 하는 알레르기성 질환의 예방 및 치료제, 항히스타민제, 항로이코트리엔제를 개시한다.
화합물(1)은 우수한 항히스타민 및 항로이코트리엔 작용을 가지며, 이들 작용의 밸런스가 양호하며, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 담마진 등의 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

피페리딘 유도체
본 발명은 우수한 항히스타민 작용 및 항로이코트리엔 작용을 가지며, 각종 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 피페리딘 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
히스타민은 세포막에서 특정의 리셉터와 상호작용에 의해 각종 생리작용을 발휘한다. H1-리셉터를 매개로 하여 히스타민은 기관지와 같은 평활근을 수축시키는 작용을 갖는다. 기관지의 수축은 폐로 공기유입 및 폐에서의 공기유출을 저해하고, 천식증상을 일으킨다. 또한, 히스타민은 모세혈관 투과성을 항진시키기 때문에 조직간극으로의 혈액성분의 누출을 증진시키고, 임파액 및 단백성분의 증가에 의해 부종을 형성한다. 따라서, 항히스타민제는 여러 가지 알레르기성 질환, 예를 들면 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 담마진 등의 치료에 유효하다. 그러나, 천식 등의 중증 알레르기성 질환에 대해서는 히스타민 H1-리셉터 길항제는 그다지 유효하지 않은 것으로 판명되었다.
한편, 아라키돈산 대사산물의 하나인 로이코트리엔류는 장기간, SRS-A(slow-reacting substance of anaphylaxis)로서 알려져 있다. 로이코트리엔류의 생리작용으로서는 기관지협착, 점액과잉 분비 및 폐부종이 있으며, 이들은 천식특유의 증상인 기도협착에 영향을 미친다. 또한, 로이코트리엔류는 세포손상부위로 백헐구 유인작용을 가지며, 염증발상에도 영향을 미친다. 히스타민에 비해 로이코트리엔류는 장시간의 기관지협작용을 갖는다. 그리하며, 로이코트리엔 D4(LTD4)리셉터에 길항하는 화합물은 천식에 대하여 유효한 것이 임상실험에서 확인되어 있다. [Manning, P.J. et al : N. Engl. J. Med. 1990, 323, 1736-1739 및 Taylor, I. K. et al: Lancel 1991, 337, 690-694]
이러한 관점에서 히스타민 H1-리셉터 및 로이코트리엔 리섭터의 양자에 대하여 길항작용을 갖는 화합물은 광범한 알레르기성질환, 특히 천식에 대한 예방 및 치료제로서 유용하다.
종래, 히스타민 H1-리셉터 길항작용 또는 로이코트리엔D4리셉터 길항작용의 한쪽을 갖는 다수의 삼환성 화합물은 알려져 있다. [일본국 특개평 5-239002호 공보, 일본국 특개평 6-116213호공보, 스페인 공개특허 2042421호 및 PCT공개특허 9419345호]
그러나, 이들 화합물은 히스타민 H1-리셉터와 로이코트엔D4리셉터의 양자에 대하여 동일하게 길항작용을 갖는 화합물은 없고, 천식과 같은 중증의 알레르기성 질환의 치료에 충분한 치료효과를 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 항히스타민작용과 항로이코트리엔작용의 양자를가지며, 충분한 치료효과를 갖고, 또한 중추이행성이 낮고, 부작용이 적은 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 담마진 등의 예방 및 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 다수의 피페리딘 유도체를 합성하고, 그의 약리작용을 검토한 바, 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물이 우수한 항히스타민작용, 항로이코트리엔작용 및 항알레르기작용을 가지며, 또한 중추에의 이행성이 적고, 중추제어 등의 부작용이 없으며, 천식 등의 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명을 다음 일반식
[식중, R1및 R2는 각각 수소원자를 나타내는가 또는 함께 산소원자를 나타내고, R3는 수소원자, 기 -R5-COOR6또는 -COOR6(여기서 R5는 저급 알킬렌기, -CONH- 또는 -CONHCH2-를 나타내고, R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다)을 나타내고, R4는 수소원자, 아르알킬옥시카르보닐기, 아미노메틸카르보닐기 또는 아르알킬옥시 카르보닐 아미노메틸카르보닐기를 나타내고, A는 산소원자 또는 2중결합을 나타내고, 점선은 결합손이 존재하여도 좋은 것을 나타낸다]로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 식(1)로 표시되는 피페리딘 유도체를 유효성분으로 하는 항히스타민제, 항로이코트리엔제 및 항알레르기제에 관한 것이다.
본 발명에서 저급 알킬렌기로서는 탄소수 2∼5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 들 수 있으며, 그 중 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기가 바람직하다. 보다 바람직한 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 및 프로필렌기를 들 수 있으며, 이중 메틸렌기 및 에틸렌기가 특히 바람직하다.
또한, 저급 알킬기로서는 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있으며, 이중 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기가 바람직하다. 보다 바람직한 알킬기로서는 메털기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 이소프로필기, tert-부틸기를 들 수 있으며, 이중 메틸기 및 에틸기가 특히 바람직하다.
또한, 아르알킬로서는 페닐 C1-4알킬기, 나프틸 C1-4알킬기, 비페닐메틸기 등을 들 수 있으나, 이중, 페닐C1-4알킬기가 보다 바람직하고, 벤질기가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명 화합물(1)은 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로 존재할 수 있으나, 당해 용매화물도 본 발명에 속한다. 또한, 본 발명화합물(1)에는 부제탄소원자에 의한 입체이성체가 존재하나, 이들 입체 이성체 및 광학불활성체 모두 본발명에 포함된다.
본 발명 화합물(1)의 염으로서는 약리학상 허용되는 염이면 특히 제한되지 않으나, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염과 같은 광산의 산부가염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술산염, 벤젠술폰산염, P-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염과 같은 유기산의 산부가염, 또는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 망간염, 철염, 알루미늄염과 같은 금속염을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1) 또는 그의 염은, 예를 들면 하기 반응식에 의해 제조된다.
(2) (3)
(1)
[식중, Z는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기, 파라톨루엔술포닐옥시기 등의 탈리할 수 있는 원자 또는 기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, A 및 접선은 전술한 바와 같다]
즉. 화합물(2)와 화합물(3)을 반응시키고, 필요에 따라 얻어진 생성물을 가수분해, 에스테르화, 아미드화 등으로 함으로써 본 발명 화합물(1)이 제조된다.
이 제법에 사용되는 화합물(2)는 예를 들면, [E. L. Engelhardt et al., J. Med. Chem., 1965, 8, 829-835, 및 C. van der Stelt et al., Arzneim. -Forsch. 1966, 16, 1342.]에 의해 제조된다. 또한, 이 제법에 사용되는 화합물(3)은 예를 들면, [N. Tamura et al., Tetrahedron, 1988, 44, 3231-3240; R. A. Boissonnas et al., Helv, Chem. Acta, 1955, 38, 1491-1501; M. Goodman et al., J. Am. Chem. SOC. 1692, 84, 127S-1281; 및 M. Bergman et al., Ber. 1932, 65, 1192-1201.]에 의해 제조된다.
화합물(2)와 화합물(3)의 반응은 염기 존재하에 행하는 것이 바람직하고, 여기에 사용되는 염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피코린, 루티닌, 콜리딘 등의 제 3급 아민류; 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 금속 알콕사이드; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기를 들 수 있다. 반응용매로서는 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 아세톤, 아세토니트릴 등의 비극성 유기용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 알코올류; 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 유기용매를 들 수 있다. 반응은 통상 실온하 또는가열하에서 행한다.
반응종료후, 본 발명의 목적화합물은 통상의 방법에 따라 반응 혼합물을 처리함으로서 얻어지며, 또한 필요에 따라 재결정법, 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 정제수단을 사용하여 정제할 수 있다. 또한 필요에 따라, 통상의 방법에 따라 전술한 소망의 염으로 할 수 있다.
이렇게 떨어진 본 발명 화합물(1) 또는 그의 염은 후기 실시예에 나타낸 바와 같이 우수한 항히스타민 작용 및 항로이코트리엔 작용을 가지며, 사람 및 동물의 각종 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
당해 알레르기성 질환의 예방 및 치료제의 투여형태로서는 예를 들면, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이와 같은 각종 제형의 의약제제를 조제하기 위하여는 종래 공지의 부형제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피복제 등의 적의 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 알레르기성 질환의 예방 및 치료제의 투여랑은 연령, 제충, 증상, 투여형태 및 투여회수 등에 따라 다르나, 통상 성인에 대하여 1일 약 1~1000mg을 1회 또는 수회로 나누어 경구투여 또는 비경구투여하는 것이 바람직하다.
실시예:
이하 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예에 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
메틸 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오네이트의 합성.
4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘 2.73g (10mmol), L-메틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로프로피오네이트 2.71g (10mmol), 요드화 나트륨 1.50g (10mmol) 및 탄산나트륨 1.06g (10mmol)을 건조 아세톤 250㎖중에서 하룻밤 환류했다. 반응후, 용매를 유거하고 잔사를 메틸렌클로라이드로 추출하고, 황산나트륨으로 건조후 용매를 증발 건조하여 얻은 담갈색 유상물의 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 걸고, 에테르로 용출하여 표기 화합물을 미황색 고체로서 2.49g(49%) 얻었다.
실시예 2
메틸 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오네이트의 합성:
4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘 대신에 4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘(2.75 g, 10 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물을 백색결정으로서 2.55 g (50%) 얻었다.
실시예 3
메틸 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오네이트의 합성:
L-메틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로프로피오네이트 대신에 D-메틸2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로프로피오네이트를 사용하여 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물을 백색결정으로서 (54%) 얻었다.
1H-NMR(CDCI3)는 실시예 2의 화합물과 동일한 δ치를 나타내어 표기 화합물을지시하고 있다.
실시예 4
메틸 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일옥시)피페리딘-1-일]프로피오네이트의 합성:
4-(5-H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘대신에 4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일옥시)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여 표기화합물을 담황색 유상물로서 4.12g (78%) 얻었다.
실시예 5
메틸 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵턴-5-일옥시)피페리딘-1-일]프로피오네이트의 합성:
L-메틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로프로피로네이트 대신에 D-메틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로프로피로네이트를 사용하여 실시예 4와 동일하게하여 표기 화합물을 미갈색 유상물로서 (71%) 얻었다.
1H-NMR(CDCI3)는 실시예 4의 화합물과 동일한 δ치를 나타내어 표기 화합물을 지시하고 있다.
실시예 6
(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피온산의 합성:
메틸 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오네이프 2g (3.9mmol)을 에탄올 30 ㎖에 용해하고, 1규정의 수산화나트륨 용액 10㎖를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압하 대부분의 에탄올을 증류한 후, 빙수를 가해 희석하고, 아세트산으로 중화했다. 그런 다음, 클로로포름으로 추출 (2 × 30㎖)하고, 포화 식염수로 세정후, 황산나트륨으로 건조했다. 글로로포름을 증류한 후, 잔사를 에탄올로 재결정하여 표기 화합물을 백색 결정으로 1.77g (91%) 얻었다.
실시예 7
(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피온산의 합성:
메틸 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오네이트를 사용하여 실시예 6와 동일하게 하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 (95%) 얻었다.
실시예 8
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피온산의 합성:
메틸 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오네이트를 사용하여 실시예 7과 동일하게 하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 (92%) 얻었다.
1H-NMR(CDCI3)는 실시예 7의 화합물과 동일한 δ치를 나타내어 표기 화합물을 지시하고 있다.
실시예 9
(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일옥시)피페리딘-1-일]프로피온산의 합성:
메틸 (S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일옥시)피페리딘-1-일]프로피오네이트를 사용하여 실시예 6와 동일하게하여 표기 화합물을 미황색 결정으로서 (83%) 얻었다.
실시예 10
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일옥시)피페리딘-1-일]프로피온산의 합성:
메틸 (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일옥시)피페리딘-1-일]프로피오네이트를 사용하여 실시예 9와 동일하게 하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 (85%) 얻었다.
1H-NMR(CDCI3)는 실시예 9의 화합물과 동일한 δ치를 나타내어 표기 화합물을 지시하고 있다.
실시예 11
에틸 α-{(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오닐아미노}아세테이트의 합성:
(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피온산 1.0g (2mmol) 및 트리에틸아민 0.2g (2mmol)을 건조 메틸렌클로라이드 20㎖에 용해하고, 식염 빙욕에서 0℃로 냉각했다. 에틸클로로포르메이트 0.22g (2mmol)의 건조 메틸렌클로라이드 용액 5㎖를 가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 그런 다음, 글리신에틸에스테르 염산염 0.28g (2mmol)과 트리에틸아민 0.2g (2mmol)의 건조 에테르 용액 10㎖를 가하고, 0℃에서 다시 30분간 교반한다. 그 후, 실온에서 15분간 교반하고, 다시 30분간 가열 환류했다. 냉각후, 반응액을 포화 식염수로 세정하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류했다. 유상물의 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, 석유 에테르 : 애틸아세테이트 (1:1)로 용출했다. 얻어진 유상물의 잔사에 옥살산의 에테르 용액을 가하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 0.83g (71%) 얻었다.
실시예 12
에틸α-{(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노산-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오닐아미노}아세테이트의 합성.
(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피온산을 사용하여 실시예 11과 동일하게 하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 (58%) 얻었다.
실시예 13
α-{(S)-2-아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오닐아미노}아세트산의 합성:
에틸 α-{(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오닐아미노}아세테이트 1g (1.7mmol)을 에탄올 20㎖에 용해하고, 1규정의 수산화나트륨 용액 20㎖를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 그런 다음, 농염산을 가하여 산성으로 하고, 수시간 실온에서 교반했다. 탄산수소나트륨을 가하여 중화한 후, 반응액을 여과하여 백색의 침전물을 여취하고 감압하 건조했다. 메탄올로 재결정하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 0.5g (69%) 얻었다.
실시예 14
α-{(S)-2-아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오닐아미노}아세트산의 합성:
에틸α-{(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피오닐아미노}아세테이트를 사용하여 실시예 13과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다 (67%).
실시예 15
메틸 (S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부틸레이트의 합성:
γ -메틸-N-벤질옥시카르보닐-L-글루타메이트 3.25g (11mmol)과 트리에틸아민 1.11g (11mmol)을 건조 클로로프름 25㎖에 용해하고, 0℃에서 에틸클로로포르메이트 1.19g (11mmol)을 교반하면서 적하했다. 적하 종료 후, 0℃에서 다시 30분간 교반하면서 그의 현탁액을 4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리딘 3g (11mmol)과 트리에틸아민 1.11g (11mmol)의 건조 클로로포름 용액 25㎖에 서서히 가하였다. 가함을 종료한 후, 실온에서 30분간 교반하고, 그런 다음, 20분간 가열 환류했다. 냉각후, 반응액을 물, 0.5규정의 탄산수소나트륨 용액, 물의 순서로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, 에테르 : 석유 에테르 (4:1.5)로 용출하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 3.63g (60%) 얻었다.
실시예 16
(S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부탄산의 합성:
메틸 (S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부틸레이트 1g (1.8mmol)을 메탄올 20㎖와 1규정의 수산화나트륨 용액 5㎖의 혼합액에 용해하고, 실온에서 2시간 교반했다. 메탄올을 감압하 증류한 후, 1규정의 염산을 가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름을 증류후, 잔사를 톨루엔으로 2회 공비하고 냉각하여 표기 화합물을 백색 고체로서 (100%) 얻었다.
실시예 17
메틸 (S)-4-아미노-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부틸레이트·브롬화수소산염의 합성:
메틸 (S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부틸레이트 2.5g (4.5mmol)을 메탄올:아세트산(4:1)의 혼합액 25㎖에 용해하고, 팔라듐-탄소(5%) 0.5g을 가하고, 질소개스 분위기하, 실온에서 교반했다. 10분후, 수소개스 기류하로 하고, 실온에서 다시 2시간 교반했다. 반응액을 여과후, 여액의 메탄올을 감압하 증류하고, 잔사에 브롬화수소산의에테르 용액을 가했다. 석출한 백색 침전물을 여과하고, 메탄올로 재결정하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 1.25g (56%) 얻었다.
실시예 18
(S)-2-아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피패리딘-1-일]프로피온산의 합성:
(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘-1-일]프로피온산을 사용하여 실시예 17 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다(83%).
실시예 19
메틸 (S)-4-(2-벤질옥시카르보닐아미노아세트아미도)-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부틸레이트의 합성:
메틸 (S)-4-아미노-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1 -피페리디노카르보닐]부틸레이트 브롬화수소산염 1g (2mmol)과 트리에틸아민 0.75g (7.4mmol)을 건조 클로로포름 용액 10㎖에 용해하고, N-벤질옥시카르보닐글리신클로라이드 1.68g (7.4mmol)의 건조 에테르 용액 10㎖를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 물, 0.5규정의 탄산수소나트륨 용액의 순서로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, 에테르 : 에틸아세테이트 (1:1)로 용출하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 0.6g (52%)얻었다.
실시예 20
(S)-4-아미노-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부탄산 브롬롬화수소산의 합성:
(S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부탄산을 사용하여 실시예 17과 동일하게 하여 표기 화합물을 백색결정으로서 (36%)얻었다.
실시예 21
(S)-4-(2-벤질옥시카르보닐아미노아세트아미도)-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부틸산의 합성:
메틸 (S)-4-(2-벤질옥시카르보닐아디노아세트아미도)-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부틸레이트를 사용하여 실시예 16과
동일하게 하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 (90%) 얻었다.
실시예 22
1-(2-벤질옥시카르보닐아미노아세틸)-4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘의 합성:
4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘과 N-벤질옥시카르보닐글리신클로라이드를 사용하여 실시예 19와 동일하게 아실화하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 (61%) 얻었다.
실시예 23
(S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]프로피온산의 합성:
4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리ELS 1g (3.66mmol)을 건조 피리딘 10㎖에 용해하고, 무수 N-벤질윽시카르보닐아스파라긴산 무수물 0.92g (3.66mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응후, 빙수 25㎖를 가하고, 5규정의 냉염산으로 산성으로 하고, 석출한 백색 침전물을 여과했다. 침전물을 물로 잘 세정하고, 에탄올로 재결정하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 1.87g (98%)얻었다.
실시예 24
(S)-3-아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]프로피온산 · 브롬화수소산염의 합성:
(S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]프로피온산을 사용하여 실시예 17과 동일하게 하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 (75%)얻었다.
실시예 25
(S)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노아세트아미도)-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]프로피온산의 합성:
(S)-3-아미노-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]프로피온산·브롬화수소산을 사용하여 실시예 19와 동일하게 하여 표기 화합물을 백색 결정으로서 (45%) 얻었다.
실시예 26
(S)-3-(2-아미노아세트아미도)-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]프로피온산의 합성:
(S)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노아세트아미도)-3-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피패리디노카르보닐]프로피온산을 사용하여 실시예 17과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
실시예 27
(S)-4-(2-아미노아세트아미도)-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부탄산의 합성:
(S)-4-(2-벤질옥시사프보닐아미노아세트아미도)-4-[4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디노카르보닐]부틸산을 사용하여 실시예 17과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
시험예 1
(1) 히스타민- 또는 LTD4-유도 수축 저해작용:
기니아 피그의 회장 약 2cm를 절취하고, 양단을 각각 실로 묶고, 크랩스 완충액을 채운 20㎖의 용기내에 매었다. 완충액은 37℃로 유지하고, 95% O2- 5% CO2의 혼합개스를 통기시켰다. 최초에 3회의 용량반응을 히스타민 또는 로이코트리엔 D4를 기관욕조에 첨가하여 측정했다. 완충액을 수회 세정후, 시험화합물을 기관욕조내에 첨가하고 30분간 인큐베이트한 후, 용량반응을 다시 행하였다. 길항작용의 지표로서 해리정수 (Kb)를 첸-프루조프(Chen-Prosoff)식을 사용하여 계산하였다.
(2) 기니아 피그 소뇌의 막 단백질에 결합된 [3H] 매피라민의 저해작용:
이 방법은 전술에 기초로 한다. 간략히 설명하면 0.5nM [3H]매피라민 (활성 21 Ci/mmol), 기니아 피그 소뇌의 막 단백질(=370㎍/㎖) 및 50mM 인산 완충액(pH 7.5)중의 시험화합물을 함유하는 총량 1.0 ㎖를 37℃에서 30분간 인큐베이트하고, 빙냉 인산 완충액 5 ㎖를 첨가하여 반응을 정지하고, 곧 와트만 GF/C 필터로 여과했다. 필터를 냉 완충액 20㎖로 2회 세정하고, 신틸레이션 액체 5㎖을 첨가한 후, 액체 신틸레이션 카운터로 잔사의 방사활성을 측정했다.
포화 실험에서는 10-4M의 R(-)디메틴덴을 비특이적 결합량의 측정에 사용하였다. 포화 실험으로부터 1종류이며, 포화 결합량이 Bmax=278±24 fmol/mg 프로테인인 것이 판명되었다. 또한, [3H]메피라민의 해리정수(KD)는 3.30±0.26×10-9M이며, 힐 플롯트(Hill Plot)로 해석했을 때 그의 기울기는 1.005이였다.
(3) 기니아 피그의 폐막 단백질에 결합된 [3H]-LTD4의 저해작용
이 방법은 문헌[D. Aharony et al: J. Pharmacol, Exp. Ther. 1987, 243, 921-926]에 기재된 방법에 준하여 행하였다. 즉, 0.2nM [3H]-LTD4, 기니아 피그의 폐막 단백질(±170 ㎍/㎖) 및 시험화합물을 함유하는 10mM 피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산) 완충액(pH 7.5)을 함유하는 총랑 0.3㎖를 22℃에서 30분간 인큐베이트했다. 피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산) 완충액은 10mM CaCl2, 10mM MgCl2, 50mM NaCl, 2mM 시스테인 및 2mM 글리신을 함유한다. 빙냉 tris-HCl/염화나트륨 완충액(10mM/100mM, pH 7.5)를 첨가하여 반응을 정지하고, 즉시 감압 여과(Whatman GF/C 필터)했다. 필터를 빙냉 완충액 20㎖로 1회 세정하고, 잔사의 방사활성을 액체 신틸레이션 카운터로 측정했다.
포화 실험에서는 2μM LTD4를 비특이적 결합량의 측정에 사용하였다. 포화 실험으로부터 1종류이며, 포화 결합량이 Bmax=988 fmol/mg 프로테인인 것이 판명되었다. 또한, [3H]-LTD4의 해리정수(KD)는 2.16 × 10-10M이며, 힐 플롯트(Hill plot)로 해석했을 때 그의 기울기는 0.99이었다.
표 1
*1 : 10-5M 의 농도에서 약제에 의해 기니아 피그 리셉터중 [3H]-LTD4의 결합의 저해.
*2 : J. Med. chem., Vol. 20, No. 3, 371-379(1977)
전술한 바와 같이, 본 발명 화합물(1)은 우수한 항히스타민 및 항로이코트리엔 작용을 가지며, 이득 작용의 밸런스가 양호하며, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 담마진 등의 알레르기성 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (4)

  1. 일반식(1)
    [식중, R1및 R2는 각각 수소원자를 나타내는가 또는 함께 산소원자를 나타내고, R3는 수소원자, 기 -R5-COOR6또는 -COOR6(여기서 R5는 탄소수 2~5의 알킬렌기, -CONH- 또는 -CONHCH2-를 나타내고, R6는 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타낸다)을 나타내고, R4는 수소원자, 아르알킬옥시카르보닐기(여기서, 아르알킬기는 페닐 C1-4알킬기, 나프틸 C1-4알킬기, 비페닐메틸기를 의미한다), 아미노메틸카르보닐기 또는 아르알킬옥시 카르보닐 아미노메틸카르보닐기(여기서, 아르알킬기는 페닐 C1-4알킬기, 나프틸 C1-4알킬기, 비페닐메틸기를 의미한다)를 나타내고, A는 산소원자 또는 2중결합을 나타내고, 점선은 결합손이 존재하여도 좋은 것을 나타낸다]
    로 표시되는 피페리딘 유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1항 기재의 피페리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 알레르기성 질환의 예방 및 치료제.
  3. 제 1항 기재의 피페리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 항히스타민제.
  4. 제 1항 기재의 피페리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 항로이코트리엔제.
KR1019960012232A 1995-04-24 1996-04-22 피페리딘유도체 KR100368949B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP98797/1995 1995-04-24
JP09879795A JP3779349B2 (ja) 1995-04-24 1995-04-24 ピペリジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960037657A KR960037657A (ko) 1996-11-19
KR100368949B1 true KR100368949B1 (ko) 2003-05-16

Family

ID=14229354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960012232A KR100368949B1 (ko) 1995-04-24 1996-04-22 피페리딘유도체

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5714501A (ko)
EP (1) EP0739881B1 (ko)
JP (1) JP3779349B2 (ko)
KR (1) KR100368949B1 (ko)
AT (1) ATE214050T1 (ko)
DE (1) DE69619577T2 (ko)
ES (1) ES2173993T3 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7211582B1 (en) 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US6248308B1 (en) 1998-04-14 2001-06-19 Sepracor Inc. Methods of using norastemizole in combination with leukotriene inhibitors to treat or prevent asthma
JP4337138B2 (ja) * 2001-08-31 2009-09-30 味の素株式会社 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
US7189757B2 (en) * 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356184A (en) * 1980-06-04 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4783465A (en) * 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5231105A (en) * 1987-06-02 1993-07-27 Ajinomoto Co., Inc. Ethylamine derivatives and antihypertensives containing the same
FR2620121B1 (fr) * 1987-09-09 1990-01-05 Synthelabo ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4863931A (en) * 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
CA2015949A1 (en) * 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5508280A (en) * 1990-05-18 1996-04-16 Merrell Pharmaceuticals, Inc. 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
JP2624372B2 (ja) * 1990-11-15 1997-06-25 宇部興産株式会社 ジアリールメトキシピペリジン誘導体
JPH05239002A (ja) * 1992-02-27 1993-09-17 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 三環系化合物
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
JPH06116273A (ja) * 1992-10-08 1994-04-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 三環系化合物
DE69428783T2 (de) * 1993-02-16 2002-07-18 Ube Industries Quinolin-derivate
JP3193508B2 (ja) * 1993-03-05 2001-07-30 興和株式会社 ピペリジン誘導体
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
TW366343B (en) * 1994-04-20 1999-08-11 Ajinomoto Kk Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0739881B1 (en) 2002-03-06
JP3779349B2 (ja) 2006-05-24
DE69619577T2 (de) 2002-07-18
ES2173993T3 (es) 2002-11-01
US5714501A (en) 1998-02-03
JPH08291142A (ja) 1996-11-05
EP0739881A2 (en) 1996-10-30
EP0739881A3 (en) 1999-02-03
ATE214050T1 (de) 2002-03-15
DE69619577D1 (de) 2002-04-11
KR960037657A (ko) 1996-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0738262B1 (en) Novel heterocyclic compounds
EP1428820B1 (en) Non-imidazole alkylamines as histamine H-3-receptor ligands and their therapeutic applications
US4929621A (en) 1-1[(2-pyrimidinyl)amino-alkyl]piperidines, their preparation and their application in therapy
US5874428A (en) N-substituted aza-heterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US4356184A (en) Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US5491152A (en) Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
KR100368949B1 (ko) 피페리딘유도체
AU600378B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6110913A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
LT3798B (en) Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof
KR20150098614A (ko) 신규 벤조아제핀 유도체 및 그 의약 용도
US6071901A (en) Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
WO1991009030A1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
EP0869954B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation
US6239148B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6214816B1 (en) Heterocyclic compounds
EP0820443B1 (en) Heterocyclic compounds for treating diabetes
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
JP2002515914A (ja) 新規へテロ環式化合物
JPS6022711B2 (ja) トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物
PT100223B (pt) Processo para a preparacao de imidazopiridinas antagonistas de paf/h1

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20071207

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee