PT86259B - Processo de preparacao de novos derivados de pirrolo - Google Patents

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Marc Capet
Claude Cotrel
Gerard Roussel
Richard Labaudiniere
Philippe Pitchen
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Rhone Poulenc Sante
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Description

LG/MB η2 2716/87 SC 4888
MEMÓRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se a processos de preparação de novos derivados do pirrolo e, desde que existam, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e isómeros ópticos, de fórmula geral: 0
Y-R (I) em que A forma com o ciclo pirrolo um anel iso-indolina, 6,7--di-hidro-5H-pirrol/3,4-b/pirazina, 2,3,6,7-tetra-hidro 5H /1,47 oxatiino /2,3-ç7pirrolo ou 2,3,6,7-tetra-hidro-5H /1,47 ditiino /2,3-c/pirrolo, Y representa um átomo de oxigánio ou de enxofre ou um radical imino, Het representa um radical na-ftiridinilo ou quinolilo, não substituídos ou substituídos por um átomo de halogánio ou um radical alquilo (1 a 4 C), al^ quiloxilo (1 a 4 C), alquiltio (1 a 4 C), ciano ou trifluoro-metilo e R representa um radical alcenilo, contendo 3 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada ou alquilo não substituído ou substituído por um radical alquiloxilo, al quiltio, cicloalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo ou cicloalquilcarbamoílo, em que as porções cicloalquilo contêm 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilami-no, alquilcarbonilamino, 1- ou 2-piperazinilo, piperidilo, pi. peridino, morfolino, 1-azetidinilo, pirrolidinilo, carbamoí-lo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, (l-piperazinil)car-bonilo, piperidinocarbonilo, piperidilcarbonilo, (1-pirrolidi niUcarbonilo, morfolinocarbonilo, aminoalquilcarbamoílo, al-quilaminoalquilcarbonilo, dialquilaminoalquilcarbamoílo, alco xialquilcarbamoílo, fenilo, piridilo, 1-imidazolilo, ou entSo R representa um radical 2- ou 3-pirrolidinilo ou 2-, 3- ou 4--piperidilo, assumindo-se que os radicais alquilo possuem cadeia linear ou ramificada e contêm, salvo menção especial, 1 a 10 átomos de carbono e que os radicais piperazinilo, piperi -6 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 dino, piperidilo, pirrolidinilo e azetidinilo se podem encontrar não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou mais radicais alquilo, hidróxilo, alquilcarbonilo, benzilo ou hidroxialquilo ou então formar i) com o átomo de azoto do ciclo, uma função lactama, ou ii) com um carbono do ciclo, um resto 2-espirodioxolano.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) em que Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, Het é definido como anteriormente com a excepção de represen tar um radical naftiridinilo substituído por um radical al-quiloxilo ou alquiltio e os outros símbolos são defenidos co mo anteriormente, podem ser preparados por acção de um produ to de fórmula geral:
C
M - Het' (II)
Cl em que Het' tem a definição dada anteriormente para Het com a excepção de representar um radical naftiridinilo substituí do por um radical alquiloxilo ou alquiltio e A é definido co mo anteriormente, sobre um produto de fórmula geral: R - Y' - Η (III) em que Y' representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e R ê definido como anteriormente·
Actua-se geralmente num solvente orgânico tal como um éter, como o tetra-hidrofurano, ou tal como a dimetilformami da em presença de uma base tal como um hidreto de metal alca lino como o hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre -5 e +25°C.
Os produtos de fórmula geral (II) podem ser preparados por cloração de um produto de fórmula geral: 0 -7- 66 899 LG/MB ηs 2716/87 SC 4888
(IV) na qual A e Het são definidos como anteriormente.
Actua-se geralmente na presença de um agente de cio-ração como o cloreto de sulfinilo ou o oxicloreto de fósforo em presença de quantidades catalíticas de dimetilformami da a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, ou na presença de qual quer outro agente conhecido dos entendidos na especialidade que permita transformar um radical hidroxilo num radical cloro sem tocar no resto da molécula.
Os produtos de fórmula geral (IV) podem ser preparados por aplicação ou adaptação dos processos descritos na patente belga 835 325, 815 019 ou 808 152.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (i) podem igualmente ser preparados por acção de um pro duto de fórmula geral (IV) definido como anteriormente, sobre um derivado de fórmula geral: RX (V) em que R é definido como anteriormente e X representa um áto mo de halogénio ou um resto de éter reactivo tal como o mesi loxilo ou tosiloxilo.
Actua-se geralmente num solvente orgânico como a dime tilformamida ou um hidrocarboneto aromático como o tulueno ou numa mistura destes solventes, na presença de um hidreto alcalino como o hidreto de sódio, a uma temperatura compreen dida entre 0 e 80°C.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 (I) em que Y representa um átomo de enxofre e os outros sím bolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados por acçâo de um produto de fórmula geral:
fr- Ket (VI) CCC2C6H5 em que A e Het são definidos como anteriormente (ou por ac-ção de um carbonato equivalente) sobre um mercaptano de fórmula : R - SH (VII) na qual R á definido como anteriormente.
Actua-se geralmente num solvente orgânico como o ace-tonitrilo a uma temperatura compreendida entre 25°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) na qual Y representa um radical imino e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados por acção de um produto de fórmula geral (n) ou (IV) defini dos como anteriormente, sobre uma amina de fórmula geral: R - nh2 (VIII) na qual R é definido como anteriormente.
Actua-se geralmente por simples aquecimento a uma tem peratura compreendida entre 25°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, num solvente orgânico como o tetra-hi drofurano ou a dimetilformamida.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) em que Y representa um átomo de oxigénio, R representa um radical metilo substituído por um radical carbamoílo, al-quilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, (1-piperazinil)carbonilo, -9- 66 899 LG/MB η5 2716/87 SC 4888 piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, aminoalquiIcarbamo_í lo, alquilaminoalquilcarbamoílo, dialquilaminoalquilcarbamoí lo, alcoxialquilcarbamoílo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados por acção de um composto de fórmula geral:
C
0CH2CC0H (IX) ou de uma forma activada deste ácido, em que A e Het são definidos como anteriormente, sobre um produto de fórmula geral:
HN
\ R (X) em que R^ e representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou então representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um radical alquilo, aminoalquilo, alquilami-noalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, ou então R^ e R2 formam com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados um ciclo piperazina, piperidina ou morfolina, podendo esses ciclos encontrar-se substituídos tal como anteriormente referido com a excepção destes ciclos formarem com o átomo de azoto uma função lactama,
Actua-se geralmente num solvente orgânico como a di-metilformamida na presença de diimidazolcarbonilo ou de qualquer outra forma activada do ácido, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C, C ácido de fórmula geral (IX) pode ser obtido por ac-ção de um bromoacetato de alquilo de fórmula geral: (XI)
Br - CK2CCOR3 em que R_ representa um radical alquilo, contendo 1 a 4 áto- -10- .. *-*»*»40* 66 899 LG/MB η 2 2716/87 SC 4888 mos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, sobre um pro duto de fórmula geral (IV) na qual A e Het são definidos como anteriormente, seguida de uma hidrólise do éster correspondente · A condensação do produto de fórmula geral (xi) sobre o produto de fórmula geral (iv) efectua-se geralmente num sol vente orgânico como a dimetilformamida na presença de uma base tal como um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, a uma temperatura compreendida entre -5 e +25°C. A hidrólise do éster correspondente efectua-se por qualquer processo conhecido para transformar um éster num áci do. Nomeadamente, quando R^ representa um radical terc-buti-lo, torna-se vantajoso efectuar a hidrólise no meio de ácido trifluoroacético a uma temperatura próxima de 20°C.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) em que Y representa um átomo de oxigénio e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem igualmente ser preparados por acção de um produto de fórmula geral: ROMe (XII) em que R é definido como anteriormente e Me representa um metal alcalino como sódio ou potássio, sobre um produto de fórmula geral:
- Het (XIII) c em que R4 representa um radical alquilo, contendo 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada ou um radical fenilo e A e Het são definidos como anteriormente.
Actua-se geralmente num solvente orgânico como a dime- -11- -11- ../f V,...... .,»*!*· aí" 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 tilformamida a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C.
Os produtos de fórmula geral (XIII) podem ser prepara dos por acçSo de um produto de fórmula geral:
Cl - P (OR.)0 (XIV)
II 0 em que representa um radical alquilo, contendo 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada ou um radical fenilo, sobre um produto de fórmula geral (IV) em que A e Het sSo definidos como anteriormente.
Actua-se geralmente num solvente orgânico como a dime tilformamida na presença de uma base tal como um hidreto de metal alcalino como o hidreto de sódio a uma temperatura com mm preendida entre -5 e +25°C. Néfo 4 necessário isolar o produto de fórmula geral (XIII) para por em prática o processo do invento. Basta efe-ctuar a condensação dos produtos de fórmula (XIV) e (IV). Co mo se acabou de referir e em seguida adicionar o produto de fórmula geral (xil) à mistura reaccional.
De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) em que Y representa um radical imino e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem igualmente ser preparados por acçâfo de um derivado de fórmula geral (V) definido como anteriormente, sobre um produto de fórmula geral:
Gt c Λ N- Het (XV) nh2 em que A e Het sSo definidos como anteriormente.
Actua-se geralmente num solvente clorado como o cloro fórmio na presença de um aceitador de ácido tal como uma ba- -12- -12- ........ 66 899 LG/MB ns 2716/87 SC 4888 se como atrietilamina ou um carbonato ou bicarbonato alcalino, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
Os produtos de fórmula geral (XV) podem ser preparados por acção do amoníaco sobre um produto de fórmula geral (XI) em que A 4 definido como anteriormente e Het' tem a de finição anteriormente dada para Het·
Como o entendido na especialidade se poderá aperceber, alguns dos radicais que entram na definição do símbolo R são incompatíveis com certos reagentes utilizados no decurso das reacçÕes e devem portanto ser protegidos antes de se porem em prática os processos, ou certas fases dos processos, anteriormente expostos. Nomeadamente, verifica-se uma situação deste tipo quando o radical R contém funções amina primárias ou secundárias ou funções hidroxiladas sus-ceptíveis de dar origem a reacçÕes secundárias na presença de hidretos metálicos ou de reagentes de halogenação. Neste caso, as funções referidas deverão ser protegidas por qualquer dos processos conhecidos do entendido na especialidade e desprotegidas após a reacção.
Os novos produtos de fórmula geral (I) podem ser purificados pelos processos habituais, por exemplo por cristã lização, cromatografia ou extracções sucessivas em meio áci do e básico.
Os novos produtos de fórmula geral (i) podem ser transformados em sais de adição de ácido por aeção de um ác^ do, em água ou num solvente orgânico como um álcool, uma ce-tona, um éter ou um solvente clorado. 0 sal formado precipita eventualmente após concentração da sua solução; o sal 4 separado por filtração ou decantação*
Os produtos de fórmula geral (I) apresentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes, revelado ras de uma actividade ansiolítica, hipnótica, anticonvulsiva anti-epilética e miorrelaxante. á por esta razão que estes produtos apresentam uma boa afinidade in vitro pelos centros receptores das benzodiazepinas em concentrações cujos valo- 66 899 LG/MB η9 2716/87 SC 4888 /f 7'β' -13- res estão compreendidos entre 0,4 e 200 nM de acordo com a técnica descrita por J. C. BLANCHARD e L. JULOU, J. of Neu-rochemistry, 40, 601 (1983) inspirada nos trabalhos de SQUIRSS e BRAESTRUP, Nature, 266, 732 (1977).
Em animais (rato), os produtos de fórmula geral (I) mostraram ser activos em doses compreendidas geralmente entre 3 e 200 mg/Kg por via oral face a convulsões induzidas pelo pentetrazol de acordo com uma técnica semelhante à de EVERETT e RICHARDS, J. Pharmacol., 81, 402, (1944).
Os novos produtos de fórmula geral (I) e os seus sais apresentam por outro lado uma toxidade fraca. 0 seu DLC^ 30 é geralmente superior a 300 mg/Kg, por via oral em ratos.
Para emprego medicinal, pode fazer-se uso dos novos produtos de fórmula geral (i) como tais ou no estado de sais far macêuticamente aceitáveis, isto é, não tóxicos nas doses de utilização.
Como exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis po dem citar-se os sais de adição dos ácidos minerais como os clorohidratos, sulfatos, citratos e fosfatos ou orgânicos co mo os acetatos, propionatos, succinatos, benzoatos, fumara-tos, maleatos, metano-sulfonatos, isotionatos, teofilino-ace tatos, salicilatos, fenolftalinatos, metileno-bis-^-oxinafto atos ou os derivados de substituição destes compostos. São particularmente interessantes, os produtos de fór mula geral (I) em que A forma com o ciclo pirrolo um anel iso-indolina, 6,7-di-hidro 5H-pirrolo /3,4-b/pirazina, ou 2, 3,6,7-tetra-hidro 5H /1,4/ditiino /2,3-c/pirrolo, Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um radical imino, Het representa um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído por um átomo de halogénio ou um radical alquilo (1 a 4 C), alqui. loxilo (1 a 4 C) e R representa um radical alcenilo contendo 3 a lo átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, ou alquilo não substituído ou substituído por um radical alqui-loxilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo ou cicloalquilcarbamoílo, em que as porções cicloalquilo con têm 3 a 6 átomos de carbono, dialquilamino, alquilcarbonila- 66 899 LG/MB ne 2716/87 SC 4888
14- mino, 1-piperazinilo, piperidilo, piperidino, alquilcarba-moílo, dialquilcarbamoílo, (l-piperazinil)carbonilo, piperi-dinocarbonilo, morfolinocarbonilo, dialquilaminoalquilcarba moílo, alcoxialquilcarbamoílo, piridilo ou 1-imidazolilo, ou então R representa um radical 2-, 3- ou 4-piperidilo, as, sumindo-se que os radicais alquilo contém, salvo menção especial, 1 a 6 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e que os radicais piperazinilo, piperidino, piperidilo, se podem encontrar não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou mais radicais alquilo, hidroxilo ou alquilcarbonilo, ou então formar i) com o átomo de azoto do ciclo* uma função lactama ou ii) com um carbono do ciclo, um resto 2-espirodioxalano. São mais particularmente interessantes os produtos de fórmula geral (I) em que A forma com o ciclo pirrolo um anel iso-indolina, Y representa um átomo de oxigénio, Het re presenta um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído por um átomo de halogénéo ou um radical alquilo (l a 4 C) ou alqui-loxilo (l a 4 C) e R representa um radical alquilo não substituído ou substituído por um radical alquiloxilo, cicloal-quilo, alquilcarbonilo ou cicloalquilcarbamollo em que as porçBes cicloalquilo contêm 3 a 6 átomos de carbono, dialquil amino, piperidilo, piperidino, alquilcarbamollo, dialquilcarbamoílo, (l-piperazinil)carbonilo, piperidinocarbonilo ou mo.r folinocarbonilo, assumindo-se que os radicais alquilo possuem cadeia linear ou ramificada e contêm, salvo menção especial, 1 a 10 átomos de carbono e que os radicais piperazinilo, pip.e ridino, piperidilo e pirrolidinilo se podem encontrar não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um radical alquilo ou alquilcarbonilo ou então formar com o átomo de az.o to do ciclo uma função lactama. São muito particularmente interessantes os produtos sjj guintes t /”2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il) 3-oxo-l-iso-indolinil7--N-(2-metilpropil)-oxiacetamida. -15- 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 /2-(7-cloro-l,8-naftiridino—2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil7 -N-prpil-oxiacetamida. - 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-/2-(4-metil-l-pipera-zinil)-2-oxo-etoxi7-l~iso-indolinona. /2-(7-cloro-l,8-na£tiridino-2~il)-3-cxo-l-iso-indolinil/ -Ν,Ν-pentametileno-oxiacetamida. 2-(7-cloro-l, 8-naftiridino—2-il)-3-(5-metil-hexiloxi)-1--iso-indolinona. - /2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil/ -N-isopropil-oxiacetamida. - /2-(7-metoxi-l,8-na£tiridino-2-il}-3-oxo-l-iso-indolinil/ -N-butil-oxi-acetamida·
Os exemplos seguintes, dados a titulo não limitativo, mostram como se pode por em prática o processo do presente invento. EXEMPLO 1 A uma solução de 3,1 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi 1,8- -naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 40 cm de dimetilfor- mamida anidra, mantida sob atmosfera de Argon, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 0°C, em pequenas porções, 0,3 g de hidreto de sódio. Agita-se a suspensão obtida durante 45 minutos a uma temperatura próxima de 0°C e em seguida adicio 3 nam-se 8,5 cm de uma solução de N,N-dimetil-2-cloro etilamjL na, 1,4 M em tolueno. A mistura reaccional ê aquecida, com agitação, a uma temperatura de 65°C durante 4 horas e em seguida arrefecido a uma temperatura próxima de 10°C, vertida 3 em 350 cm de água destilada e extraída por 3 vezes com 50 cm de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas que são então lavadas 4 vezes com 30 cm^ de água destilada, secas so bre sulfato de magnásio, filtradas e em seguida concentradas -16- 66 899 LG/MB ns 2716/87 SC 4888 à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. Ao resíduo oleoso obtido, adicionam-se 8 cm^ de etanol aquecido a 45°C. Após eliminação do sólido por filtração, adiciona-se ao filtrado 1 g de ácido fumárico e aquece-se até à dissolução com pleta, A solução obtida 4 arrefecida a uma temperatura próx_i ma de 5°C durante 1 hora. o sólido formado 4 separado por filtração, lavado por 2 vezes com 5 cm de etanol arrefecido a uma temperatura próxima de 0°C e em seguida lavado por 2 vezes com 20 cm^ de éter dietílico. Ao sólido obtido adicio-nam-se 200 cm de água destilada aquecida a 40°C. Após elimj. nação dos sólidos por filtração, arrefece-se o filtrado até uma temperatura próxima de 10°C, adiciona-se uma solução aquo sa saturada de bicarbonato de potássio até um pH próximo de 3 9 e extrai-se por 3 vezes com 120 cm de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas que são então lavadas por 3 ve-zes com 50 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a secura sob pressão reduzi o , obtido 3“ da (2,7 KPa) a 60 C. 0 resíduo oleoso/é dissolvido em 3 cm de etanol aquecido a 45°C. Adicionam-se a esta solução 0,4 g de ácido fumárico e aquece-se até è dissolução completa. A solução obtida 4 arrefecida a uma temperatura próxima de 5°C durante 1 hora. 0 sólido formado é separado por filtração, 3 lavado por 2 vezes com 1 cm de etanol arrefecido a uma temperatura próxima de 0°C, em seguida lavado por 2 vezes com 2 cm de éter dietílico e seco ao ar. Obtêm-se assim 1,4 g de fumarato de 3-(2-dimetilamino etoxi)-2-(7-metoxi-l,8-na-ftiridino-2-il)-1-iso-indoltnona, que funde a 205°C, A 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso--indolinona pode ser preparada pelo processo descrito na patente belga 815 019. EXEMPLO 2 A uma solução de 12,3 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi~l,8- 3 -naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 150 cm de dimetilfor mamida anidra, adicionam-se, em pequenas porções e a uma tem peratura próxima de 0°C, 2,1 g de uma suspensão oleosa (50% -17- 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 em peso) de hidreto de sódio. Agita-se a suspensão durante 45 minutos a esta temperatura. Adicionam-se em seguida 29,4 cm de uma solução toluénica de l-cloro-3-dimetilamino pro-pano 1,5 N. A mistura á aquecida a uma temperatura próxima de 75°C durante 3 horas. A suspensão obtida 4 vertida em 900 cm de água e extraída por 3 vezes com 150 cm de cloreto de metileno. Após lavagem com água e secagem sobre sulfato de magnásio, os extractos orgânicos são concentrados à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. 0 resíduo obtido 4 dis 3 ” solvido em 50 cm de metanol eliminando-se o insolúvel restan te por filtração. 0 filtrado é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 70°C. 0 resíduo obtido é dissolvido em 20 cm^ de etanol. A solução obtida adiciona-se uma solução de 2,8 g de ácido fumárico em 35 cm de etanol. Após 2 horas a uma temperatura próxima de 4°C, obtêm-se em dois jactos, 4.7 g de um sólido cristalizado que 4 purificado uma primeira 3 vez, por recristalização em 250 cm de etanol. Obtêm-se assim 3.8 g de produto. Este produto é novamente tomado em 200 cm^ de água e 100 cm de cloreto de metileno e a fase aquosa 4 al calinizada a pH 9 com uma solução aquosa de soda (hidróxido de sódio) 4 N. Sfectua-se novamente extracçâo por 3 vezes com 3 100 cm de cloreto de metileno. Após lavagem com água e secagem sobre sulfato de magnásio, os extractos orgânicos são con centrados atá à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. 0 óleo obtido (2,5 g) 4 dissolvido em 15 cm de etanol. A solução obtida, adiciona-se uma solução de 0,75 g de ácido fumá rico em 10 cm^ de etanol. O produto cristalizado que se forma é separado por filtração, lavado com 5 cm de etanol e seco sob pressão reduzida (o,07 KPa) a 45°C. cbtêm-se assim 2,5 g de fumarato de 3-(3-dimetilaminopropoxi)-2-(7-metoxi-l,8-na-ftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, que funde a 215-218°C. EXEMPLO 3
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 15,4 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridj. no-2-il)-l-iso-indolinona, de 1,5 g de hidreto de sódio e de -18- LG/MB ns 2716/87 SC 4888 3 32 cm de uma solução 0,65 M de l-(3-cloropropil)-4-metilpi perazina em tolueno, obtêm-se 5,4 g de difumarato de 2-(7--metoxi-1,8-naftiridino-2-il)-3-/3-(4-metil-l—piperazinil) propoxi7-l-iso-indolinona, que funde a 195°C. A l-(3-cloropropil)-4-metilpiperazina pode ser obtida pelo método descrito por HROMATKA 0., GRASS I., SAUTER F Monatsh. Chem., 1956, 87, 701. EXEMPLO 4 A uma solução de 3,1 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8- 3 -naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 50 cm de dimetilfor mamida anidra, mantida sob atmosfera de Argon, adicionam-se em pequenas porçóes e a uma temperatura próxima de 0°C, 0,25 g de hidreto de sódio. Agita-se a suspensão obtida durante 45 minutos a uma temperatura próxima de 0°C e adicio-nam-se então 1,3 g de N,N-dimetil-2-cloroacetamida. A mistu ra reaccional 4 aquecida sob agitação a uma temperatura de 70°C durante 3 horas e depois arrefecida a uma temperatura próxima de lo C, vertida em 200 cm de água destilada e ex- o traída por 3 vezes com 70 cm de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas que são então lavadas por 2 vezes com 40 3 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, fil tradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida C2,7 KPa) a 40°C. Após recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 2 g de N,R-dimetil-/2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2--il)-3-oxo-l-iso-indolinil/-2-oxi-acetamida, que funde a 166°C. A N,N-dimetil-2-cloroacetamida pode ser preparada pe lo processo descrito por JACOBS W. A., HSIDELBERGSR M., J. Biol. Chem. 1915, 21, 145. EXEMPLO 5 A uma solução de 6,2 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8- 3 -naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 100 cm de dimetil-formamida anidra, mantida sob atmosfera de Argon, adicionam ff ff .r" 66 899 LG/MB ne 2716/87 SC 4888 -19- οι ΌΙ -se, era pequenas porções e a uma temperatura próxima de 0°C, 1,2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de só dio. Agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 0°C e adicionam-se em seguida 16 cm de uma solução de 3-clorometilpiridina 1,4 M em tolueno. A mistura reaccional é aquecida, com agitação, a uma temperatu ra de 70°C durante 1 hora e em seguida arrefecida a uma tem-peratura próxima de 10°C, vertida em 600 cm"3 de água destila da e extraída por 3 vezes com 200 cm de diclorometano. Reu-nem-se as fases orgânicas que são lavadas por 4 vezes com 50 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 4o°C. Ao resíduo obtido adicionam-se 30 cm^ de uma s lução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Após eliminação dos s lidos por filtração, o filtrado é alcalinizado com uma solução aquosa de soda 10 N até um pH próximo de 11 e extraído 3 por 3 vezes com 150 cm de diclorometano. Reunem-se as fases 3 orgânicas que são então lavadas por 3 vezes com 25 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. Após recristalização em acetonitrilo, obtêm-se 3,7 g de 2- -(7-metoxi-l,8-naf tiridino-2-il)-3-/(3-piridil)metoxi7-l-ii?o -indolinona que funde a 175°C. A 3-clorometilpiridina pode ser preparada pelo proces so descrito por MOSHER H. S., TESSISRI J. E., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 4925. EXEMPLO 6 A uma solução de 3,6 g de 4-dimetilaminobutanol em 3 150 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de Argon, adicionam-se, em pequenas porções e a uma temperatura próxima de 0°C, 1,5 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio. A suspensão obtida é agitada durante 20 minutos a uma temperatura próxima de 0°C e em segui, da arrefecida à temperatura de -10°C. Adicionam-se em seguida 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-
Jf * 66 899 LG/MB ηs 271^87 SC 4888 £ -20- -indolinona, prosseguindo-se a agitação durante 6 horas a uma temperatura próxima de C°C. A mistura reaccional é em 3 seguida vertida em 600 cm de água destilada e extraída por 3 3 vezes com 150 cm de diclorometano. Reunem-se as fases or 3 gânicas que são então lavadas 3 vezes com 40 cm de água des 3 tilada e extraídas 3 vezes com 100 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Reunem-se as fases aquosas, que são alcalinizadas com uma solução aquosa de soda 10 N até um pH próximo de 11 e extraídas 3 vezes com 20C cm de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas, que são então lavadas 3 vezes com 25 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. 0 resíduo oleoso é dissolvido em 25 cm^de eta-nol. A esta solução, adicionam-se 1,25 g de ácido fumárico e aquece-se até à dissolução total. A solução obtida é arrefecida a uma temperatura próxima de 5°C, durante 1 hora. 0 sólido formado é separado por filtração, lavado duas vezes com 5 cm de etanol arrefecido a uma temperatura próxima de 0°c 3 e depois lavado duas vezes com 20 cm de éter dietílico e se co ao ar. Obtêm-se assim 4 g de fumarato de 2-(7-cloro—1,8--naftiridino-2-il)-3-(4-dimetilaminobutoxi)-1-iso-indolinona que funde a 190°C. A 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indo linona pode ser preparada da maneira seguinte: a 15,5 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino—2-il)-1-iso-indolinona adicionam-se gota a gota e com agitação, 200 cm de cloreto de sulfinilo. A mistura reaccional é aquecida à temperatura de refluxo com agitação durante 1 hora, adicionando-se-lhe 3 então 0,5 cm de dimetilformamida e aquecendo novamente à temperatura de refluxo durante 3 horas após o que a mistura é arrefecida a uma temperatura próxima de 60°C e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. Ao resíduo 3 obtido adicionam-se 100 cm de diclorometano e concentra-se a mistura à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. Ao sólido residual obtido, adicionam-se 100 cm de diclorometano e agita-se durante lc minutos, o produto é separado por
66 899 LO/MB ne 2716/87 SC 4888 -21- 3 filtração e lavado com 15 cm de diclorometano, em seguida 3 , duas vezes com 25 cm de óxido de diisopropilo e seco ao ar* Obtêm-se assim 12,4 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino —2—i1)-l-iso-indolinona, infusivel a 30C°C. 0 4-dimetilaminobutanol pode ser preparado pelo processo descrito por SZARVASI E., Buli. Soc. Clin. France, (1949), 647. EXEMPLO 7 A uma solução de 3,1 g de 3-dimetilamino-l-propanol 3 em 75 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de Argon, adicionam-se em pequenas porções e a uma tempe ratura próxima de 0°C, 1,5 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 0°C. Adicio nam-se então 10,1 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino--2-il)-l-iso-indolinona e prossegue-se a agitação durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C. A mistura reac- cional 4 em seguida concentrada à secura sob pressão reduzi o 3** da (2,7 KPa) a 40 C. 0 resíduo obtido 4 vertido em 200 cm 3 de água destilada e extraído duas vezes com 150 cm de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas duas vezes com 25 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnásio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C, 0 resíduo oleoso obtido 4 dissolvi 3 ~ do em 100 cm de 2-propanol e à solução obtida adicionam-se 3 7,65 cm de uma solução de ácido clorídrico 4 N em éter die tílico. 0 sólido formado 4 separado por filtração, lavado 3 3 vezes com 15 cm de 2-propanol e, em seguida 3 vezes com 25 3 cm de óxido de diisopropilo e seco sob pressão reduzida (0,07 KPa) a 40°C. 0 produto assim obtido é recristalizado 2 vezes, primeiro em 2-propanol e depois numa mistura de acetonitrilo e de óxido de diisopropilo (60/40 em volume)·
Obtêm-se assim 6,3 g de cloridrato de 2-(7-cloro-l,8 -naftiridino-2-il)-3-(3-dimetilaminopropoxi)-1-iso-indolino -22- 66 899 ..... LG/MB ns 2716/87 SC 4888 na, que funde a 204°C. EXEMPLO 8 A uma solução de 4,4 g de 2-(2-piridil)etanol em 100 cm^ de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de Ar gon, adicionam-se em pequenas porções e a uma temperatura próxima de -10°C, 0,9 g de hidreto de sódio e agita-se a sus pensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura próxima de -5°C. Adicionam-se então 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8--naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona e prossegue-se a agitação durante 2 horas a uma temperatura próxima de 0°C. A mis- o tura reaccional 4 em seguida vertida em 400 cm de água des-
O tilada e extraída 4 vezes com 15o cm de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 2 vezes com 25 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnásio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. Após recristalização em etanol, obtêm-se 5 g de 2-(7-cloro--1,8-naftiridino-2-il)-3-/2-(2-piridil)etoxi7-l-iso-indolino na, que funde a 142°c. EXEMPLO 9 A uma solução de 5,4 g de 3-hidroxi-N,N-dimetilpropa- 3 namida em 175 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de Argon, adicionam-se em pequenas porções e a uma temperatura próxima de -5°C, 1,1 g de hidreto de sódio e agi ta-se a suspensão obtida durante 30 minutos, a uma temperatu ra próxima de 0°C. Adicionam-se então 11,5 g de 3-cloro-2--(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona e prossegue -se a agitação durante 3 horas a uma temperatura próxima de o 3 20 C. A mistura reaccional é em seguida vertida em 600 cm
O de água destilada e extraída 3 vezes com 200 cm de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 3 vezes com 75 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnásio filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. 0 resíduo oleoso obtido 4 purificado por croma- -23- 66 899 LG/MB nS 2716/87 SC 4888 tografia sobre 100 g de sílica gel contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro /“eluente: diclorometano-metanol (97-3 em 3 volume) Efectua-se a eluição primeiro com 100 cm de so_l vente; o eluído correspondente é eliminado; efectua-se em seguida a eluição com 600 cm^ de solvente; o eluído correspondente é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. Após recristalização em acetonitrilo, obtêm-se 4,7 g de /2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indo linil7-3-oxi-N,N-dimetilpropanamida que funde a 168°C. A 3-hidroxi-N,N-dimetilpropanamida pode ser preparada pelo processo descrito na patente americana 2 548 156, EXEMPLO 10
Procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 9, mas a partir de 2,1 g de 4-metil-l-pentanol, de C,5 g de hidreto de sódio e de 5,3 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-nafti-ridino-2-il)-1-iso-indolinona, obtêm-se 3,3 g de 2-(7-cloro--1,8-naftiridino-2-il)-3-(4-metilpentiloxi)-1-iso-indolinona que funde a 104°C, EXEMPLO 11
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 6 , mas a partir de 7,35 g de l-(3-hidroxipropionil)-4-metil-pi-perazina, de 2,1 g de uma suspensão oleosa (50% em peso)de hidreto de sódio, de 11,5 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-nafti-ridino-2-il)-1-iso-indolinona e de 1,75 g de ácido fumárico, obtêm-se 7.4 g de fumarato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino—2--il)-3-/74-metil-l-piperazinil)-2-carboniletoxi7-l”iso-indo- 3 linona que se dissolvem em 350 cm de água destilada, A solu ção aquosa assim obtida é alcalinizada por meio de uma solução aquosa de soda lo N atá um pH próximo de 11, em seguida extraída 3 vezes com 200 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 3 vezes com 300 cm de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. -24- 66 899 LO/MB η 2 2716/87 SC 4888
Após recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 2,8 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-/T4-metil-l-piperazi nil)-2-carboniletoxi/-l-iso-indolinona, que funde a 150°C. A l-(3-hidroxipropionil)~4-metil-piperazina pode ser 3 preparada da maneira seguinte: a uma solução de 7 cm de N- 3 -metilpiperazina em 130 cm de éter dietílico anidro, roanti da sob atmosfera de Argon, a uma temperatura próxima de -5°C adicionam-se gota a gota 3,15 g de 3-propiolactona e agita--se a mistura reaccional durante uma hora a uma temperatura próxima de 20°C. A mistura reaccional é então filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40^C. Obtêm-se assim 8,6 g de l-(3-hidroxipropio nil)-4-metil-piperazina, sob a forma de óleo, utilizada em estado bruto nas sínteses posteriores. EXEMPLO 12
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 6, mas a partir de 4,3 g de 1-metil-piperidinol, 0,9 g de hidre to de sódio e de 12,4 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridi-ηο-2-il)-1-iso-indolinona e por aquecimento da mistura reaccional durante 90 minutos ao refluxo , obtêm-se, após re-cristalização em etanol, 3 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino--2-il)-3-/^l-metil-4-piperidil)oxi/-l-iso-indolinona que fun de a 204°C. EXEMPLO 13
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 6, mas a partir de 3,5 g de 2-(l-imidazolil)-etanol, de 1,8 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio, de 8,25 g de 3-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona e agitando a mistura reaccional durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C, obtêm-se após recristalização em etanol, 4,9 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-/2-(1-imida zolil)etoxi7-l-iso-indolinona, que funde a 198°C. C 2-(1-imidazolil)etanol pode ser preparado pelo pro- Λ'·':
66 899 LG/MB ns 2716/87 SC 4888 -25 cesso descrito por GIESEMANN H., J. Prakt. Chem., 1957, 4 (4), 169. EXEMPLO 14
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 9, mas a partir de l-acetil-4-(2-hidroxietil)-piperidina, de 2,1 g de hidreto de sódio e de 11,6 g de 3-cloro-2-(7-cloro -l,8-naftiridino-2-il)~l-iso-indolinona, obtém-se, após re-cristalizaçSo em acetato de etilo, 3,9 g de 3-/2-(l-acetil--4-piperidil)etoxi7-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso--indolinona que funde a 155°C. A l-acetil-4-(2-hidroxietil)piperidina pode ser preparada pelo método descrito por MEYSR W. L., OLSBN R. G., Can. J. Chem., 1967, 45_ (13) 1459. EXEMPLO 15
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 6, mas a partir de 5,4 g de 2-(l-metil-4-piperidil)etanol, de 1,8 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de só dio, de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-na£tiridino-2-il)-l--iso-indolinona, e agitando a mistura reaccional durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C, obtêm-se, após re-cristalizaçêo em acetonitrilo, 3,65 g de 2-(7-cloro-l,8-na-ftiridino-2-il)-3-/2-(l-metil-4-piperidil)etoxi7-l-iso-indo-linona, que funde a 185°C. C 2-(l-metil-4-piperidil)etanol pode ser preparado p£ lo mátodo descrito por KATMETANI T. e col., 1968, 88 (5), 573. Chem. Abstr., 1969, 70, p 3790. EXEMPLO 16
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 9, mas a partir de 2,7 g de 3-metil-l-butanol, de 0,75 g de hidreto de sódio e de 6,6 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiri- -26- 66 899 LG/MB ηδ 2716/87 SC 4888 dino-2-il)-1-iso-indolinona, obtêm-se, apôs recristalizaçâío em óxido de diisopropilo, 4,7 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridi ηο-2-il)-3-(3-metilbutoxi)-1-iso-indolinona, que funde a 95°C. EXEMPLO 17
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 9, mas a partir de 3,32 g de 1-pentanol, de 0,9 g de hidreto de sódio e de 8,25 g de 3-cloro-2~(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, obtêm-se, após recristalizaçâío numa mistura de acetato de etilo e de óxido de diisopropilo (2-1 em volume), 5 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-penti loxi-l-iso-indolinona, que funde a 98°C. EXEMPLO 18
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 9, mas a partir de 3,6 g de 5-metil-l-hexanol, de 0,72 g de hidreto de sódio e de 6,6 g de 3-cloro-2-(7-cloro—1,8-naftiri-dino-2-il)-1-iso-indolinona, obtêm-se, após recristalizaçâío em óxido de diisopropilo, 5,7 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridi-ηο-2-il)-3-(5-metil-hexiloxi)-l-iso-indolinona, que funde a 96 °C. 0 5-metil-l-hexanol pode ser preparado pelo método descrito por GRIGNARD V., C. R. Acad. Sc, Paris, 1903, 136, 1260. EXEMPLO 19
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 9, mas a partir de 11,4 g de 3-ciclo-hexil-propanol, de 1,44 g de hidreto de sódio e de 13,2 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8--naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, obtêm-se, após recristalizaçâío em etanol, 9,8 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2--il)-3-3-ciclo-hexil-propoxi)-1-iso-indolinona que funde a 128°C. 66 899 LG/MB η 2 2716/87 SC 4888
-27- C 3-ciclo-hexil-propanol pode ser preparado pelo método descrito por HIERS G. S., ADAMS r., J. Am. Chem. Soc., 1926, 48, 2385. EXEMPLO 20
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 9, mas a partir de 3,6 g de 3-metoxi—propanol, de 1,2 g de hi-dreto de sódio e de 13,2 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-nafti-ridino-2-il)-1-iso-indolinona, e agitando a mistura reaccio nal durante 4 horas à temperatura de refluxo do tetra-hidro furano, obtêm-se, após duas recristalizações sucessivas em etanol, 5,8 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-metoxi--propoxi)-1-iso-indolinona que funde a 117°c. 0 3-metoxi-propanol pode ser preparado pelo processo descrito por PUMMERSR R., SCHONAMSGRUBER M., Chem. Ber., 1939, 72, 1838. EXEMPLO 21
Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 9, mas a partir de 6 g de 4-metil-3-pentenol, de 1,1 g de hidre to de sódio e de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino -2-il)-1-iso-indolinona, obtêm-se após recristalizaçâfo em etanol, 6,6 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(4-metil -3-penteniloxi}-l-iso-indolinona que funde a 138° C. 0 4-metil-3-pentenol pode ser preparado pelo método descrito por ROGAN J. B., J. Org. Chem., 1962, 27, 3910. EXEMPLO 22 A uma solução de 6,5 g de N,N-pentametileno-glicolami 3 “ da em 300 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmo£ fera de azoto, adicionam-se, em pequenas porções e a uma tem peratura próxima de 0°C, 2,2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e em seguida 15 g de 3-cloro-2- 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 ,// *·/ '1- -28- -(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona. A mistura 4 em seguida agitada durante 18 horas a uma temperatura pró o 3 xima de 20 C e vertida em 1500 cm de água. o precipitado obtido ê separado por filtração e purificado por cromatogra fia sobre 400 g de sílica (0,063-0/2 mm), contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro /"eluente: cloreto de metileno-me-tanol (95-5 em volume)Jt recolhendo-se fracçSes de ICC cm3. As fracções 21 a 61 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) . Após recristalização em 2-propanol e a seguir em acetonitrilo, obtêm-se 7,3 g de /2-(7-cloro-1,8-naf tiridino-2-il) -3-oxo-l-iso-indolin.il/-N, N-pentametilenooxiacetamida, que funde a 185°c. A Ν,Ν-pentametileno-glicolamida pode ser obtida da maneira seguinte: agita-se uma solução de 15 g de glicolato de metilo e de 15,8 g de piperidina, durante 48 horas a uma temperatura próxima de 20°C. A mistura reaccional ê em seguida concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa). Obtêm-se assim, 22,8 g de N,N-pentametileno-glicolanú da na forma de um óleo que ê empregue em bruto nas sínteses ulteriores· EXEMPLO 23
Procede-se como no exemplo 7, mas a partir de 5,3 g
O de l-hidroxiacetil-4-metil-piperazina em 200 cm de tetra--hidrofurano, de 1,5 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 10 g de 3-cloro-2-(7-cloro—1,8-na-ftiridino-2-il)-1-iso-indolinona. 0 resíduo obtido ê purificado por cristalização em acetonitrilo seguida de recristali zação em 2-propanol. Obtêm-se assim 3,8 g de N-2-(7-cloro--1,8-naftiridino-2-il)-3-/2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxo--etoxi7-l-iso-indolinona que funde a 175°C. A l-hidroxiacetil-4-metil-piperazina pode ser prepara da pelo método descrito no exemplo 22 para a preparação da N, N-pentametileno-glicolamida, mas a partir de 14 g de glicolato de metilo e de 16 g de N-metilpiperazina. Obtêm-se assim 66 899 // LG/MB n? 2716/87 SC 4888 *.; v " . , tf' -2 9- 20,2 g de l-hidroxiacetil-4-metil-piperazina na forma de um óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores, EXEMPLO 24
Procede-se como no exemplo 22, mas a partir de 4,7 g de l-acetil-4-hidroximetil-piperidina em 200 cm de tetra--hidrofurano anidro, de 1,45 g de suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro--1,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, 0 produto obtido é purificado por cromatografia flash sobre 100 g de sílica (0,040-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro Zêluente: acetato de etilo-metanol (98-2 em volume)_7, reco- 3 lhendo-se fracções de 50 cm sob uma pressão de 0,3 bar. As fracções 75 a 140 são concentradas à secura sob pressão redu zida (2,7 KPa), 0 produto obtido 4 novamente purificado por cromatografia flash sobre 110 g de sílica (0,040-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro (eluente: acetato de etilo), recolhendo-se fracções de 50 cm sob uma pressão de 0,3 bar. As fracções 51 a 15o são concentradas até à secu ra sob pressão reduzida (2,7 KPa), 0 sólido obtido 4 cristalizado por agitação em água e, em seguida, em acetato de etilo e obtêm-se assim 3,3 g de 3--£{ l-acetil-4-piperidinil)metoxi/-2-(7-cloro-l,8-naftiridino -2-il)-1-iso-indolinona, que funde a 160°C, A l-acetil-4-hidroximetil-piperidina pode ser prepara do da forma seguinte: adicionam-se durante 15 minutos 20,5 3 cm de anidrido acético a uma solução de 23,8 g de hidroxime tilpiperidina em 100 cm de etanol, a uma temperatura próxima de 10°C e agita-se durante 18 horas a uma temperatura pró xima de 20°C, A mistura reaccional ê concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa); o resíduo obtido é tomado em 50 cm de água e 50 g de carbonato de potássio e a solução 4 extraída por 3 vezes com 150 cm^ de cloreto de metile-no? os extractos orgânicos são reunidos, secos e concentrados à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa), Obtêm-se assim -30- 66 899 .. ' · - - ‘ —v C « LG/MB ns 2716/87 SC 4888 33,6 g de l-acetil-4-hidroximetil-piperidina na forma de um óleo que 4 empregue em bruto nas sínteses ulteriores. EXEMPLO 25
Procedendo como no exemplo 22, mas a partir de 7 g 3 de l-hidroxiacetil-4metil-piperidina em 25o cm de tetra-hi-drofurano, de 2,3 g de uma suspensão oleosa (50¾ em peso) de hidreto de sódio e de 10 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiri dino-2-il)-1-iso-indolinona, obtêm-se após recristalização em 2-propanol, 2,3g de N-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3--/1?-(4-metil-piperidino)-2-oxo-etoxi7-l~iso-indolinona que funde a 170°C. A l-hidroxiacetil-4-metil-piperazina pode ser prepara da como no exemplo 22, para a N,N-pentametileno-glicolamida, mas a partir de 14 g de glicolato de metilo e de 15,9 g de 4 -metil-piperidina. obtêm-se assim 21,8 g de 1-hidroxiacetil--4-metil-piperidina na forma de um óleo que 4 empregue em bruto nas sínteses ulteriores. EXEMPLO 26 A uma soluçfo de 12,3 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8--naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 150 cm de dimetilfor mamida anidra, mantida sob atmosfera de azoto, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 0°C, 2,1 g de uma suspensão oleo sa (50% em peso) de hidreto de sódio. Agita-se a suspensão obtida durante 45 minutos a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se em seguida 7,7 g de N-ciclo-hexil-cloroacetami-da e aquece-se a mistura a 8C°C durante 18 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional 4 vertida em 700 cm3 de água e o precipitado obtido é separado por filtração, lavado com água e seco ao ar. c sólido obtido 4 purificado por cromato— grafia sobre 220 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa co luna de 4 cm de diâmetro (eluentej cloreto de metileno), re— colhendo-se fracções de 50 cm , As fracções 41 a 60 são reunidas e concentradas atá à secura sob pressão reduzida (2,7 -31- 66 899 *....... jíT*· LG/MB η5 2716/87 SC 4888 KPa). Por recristalização do resíduo obtido em acetonitrilo, obtêm-se 1/8 g de /2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo--l-iso-indolinil7-N-ciclo-hexil-oxiacetamida, que funde a 175°C. A N-ciclo-hexil-cloroacetamida pode ser preparada da forma seguinte: verte-se durante 2G minutos/ 11,3 g de clore to de cloroacetilo sobre uma solução de 9,9 g de ciclo-hexi-lamina e de 15,2 g de trietilamina em 5o cm de cloreto de metilenO/ mantendo a temperatura próxima de 10°C. A mistura 4 em seguida agitada durante 2 horas a uma temperatura próxi ma de 20°C e então vertida em 100 cm^ de água. A fase orgâni ca 4 separada, lavada com água e concentrada atá à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa). Obtêm-se assim 14,7 g de N--ciclo-hexil-cloroacetamida na forma de óleo que 4 empregue em bruto nas sínteses ulteriores* EXEMPLO 27 A uma solução de 9,2 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8--naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 120 cm^ de dimetilfor mamida anidra, mantida sob atmosfera de azoto, adicionam-se, a uma temperatura próxima de C°C, 1,6 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio. Agita-se a suspensão obtida durante 45 minutos a uma temperatura próxima de 0°C e adicionam-se depois 7,2 g de l-cloroacetil-4-propionil^ -piperazina. A mistura reaccional 4 aquecida a 80°C durante 20 horas e depois arrefecida e vertida em 700 cm de água. Extrai-se então 3 vezes com 200 cm de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos são reunidos, lavados com água, secos e concentrados à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) . 0 resíduo obtido 4 cristalizado por agitação em 2-pro panol e em seguida purificado por recristalização primeiro em tetracloreto de carbono e em seguida em etanol. Cbtêm-se assim 2,3 g de 2-(7-metoxi—1,8-naftiridina—2-il)-3-/2-(4-pro pionil-l-piperidinil)-2-oxoetoxi7-l-iso-indolinona, que funde a 160°C. -32- -32- juNir* 66 899 LG/MB ns 2716/87 SC 4888 A l-cloroacetil-4-propionil-piperazina pode ser prepa rada de acordo com o método descrito no exemplo 26 para a preparação de N-ciclo-hexilcloroacetamida, mas a partir de 4,5 g de cloreto de cloroacetilo, de 7,1 g de 1-propionil- 3 -piperazina, de 9,1 g de trietilamina e de 20 cm de cloreto de metileno. Obtém-se assim 7,2 g de l-cloroacetil-4-propio-nil-piperazina que funde a 80°C« EXEMPLO 28
Procede-se como no exemplo 22, mas a partir de 9,4 g 3 de l-hidroxiacetil-4-isopropil-piperazina em 250 cm de te-tra-hidrofurano, de 2,3 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 10 g de 3-cloro-2-(7-cloro--1,8-naftiridino-2-il)-1-iso—indolinona. Após duas recrista— lizaçSes sucessivas em etanol, obtêm-se 2 g de 2-(7-cloro-—1,8-naftiridino—2—il)—3-/2-(4-isopropil-piperazina)-2-oxo-etoxi7-l-iso-indolinona, que funde a 186°C. A l-hidroxiacetil-4-isopropil-piperazina pode ser pre parada de acordo com o método descrito no exemplo 22 para a preparação da Ν,Ν-pentametilenoglicolamida , mas a partir de 7 g de glicolato de metilo e de 11,1 g de l-isopropil-piper£ zina. obtêm-se assim 15,7 g de l-hidroxiacetil-4-isopropil--piperazina na forma de óleo que é empregue em bruto nas sín teses ulteriores, EXEMPLO 29 A uma solução de 9,3 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8--naftiridino-2-il)—1—iso—indolinona em 120 cm^ de dimetilfor mamida anidra, mantida sob atmosfera de Argon, adicionam-se em pequenas porçSes e a uma temperatura próxima de -5°C, 1,8 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma tempe ratura próxima de 0°C. Adicionam-se então, gota a gota e man tendo a temperatura em 0°C, 8,1 g de 1-cloro-4-meti1-2-penta -33- 66 899 LG/MB η 9 2716/87 SC 4888 nona, e prossegue-se a agitação durante mais 1 hora a o°C e
depois durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°c. A mistura reaccional é em seguida vertida numa mistura de 150 g de gelo e 35o cm de água, neutralizada com uma solução de ácido clorídrico 1 N e extraída 3 vezes com 250 cm“ de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 4 ve 3 zes com 75 cm de água, secas sobre sulfato de magnésio, fil tradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. 0 resíduo obtido é tomado em 25 cm^ de acetato de etilo e o produto insolúvel é separado por filtração, la- 3 3 vado sucessivamente com 10 cm de acetato de etilo, 10 cm de óxido de diisopropilo e em seguida eliminado, o filtrado é concentrado até è secura sob pressão red\izida (2,7 KPa) a 40°C. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre 120 g de sílica contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro /êlu ente: diclorometano-metanol (98,5-1,5 em volume 17. Efectua-se 3 primeiro a eluição com 170 cm : o eluído correspondente é eli 3 minado; efectua-se em seguida a eluição com 800 cm de solven te e o eluído correspondente é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa). Após recristalização do resíduo em acetato de etilo, obtêm-se 3 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiri-dino-2-il)-3-(4-metil-2-oxo-pentiloxi)-1-iso-indolinona, que funde a 120°C. A l-cloro~4-metil-2-pentanona pode ser prepara da pelo método descrito por ASINGEP F., e Col., Ann. Chenr., 1964, £72, 156. EXEMPLO 30
Procede-se como no exemplo 22, mas a partir de 5,3 g de N-isopropilglicolamida em 250 cm de tetra-hidrofurano, de 2,2 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidreto de sódio e de 10 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1--iso-indolinona. Após purificação por recristalização em ace- tonitrilo, obtêm-se 4 g de /2-(7-cloro—1,8-naftirídino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil7-K-isopropil-oxiacetamida, que funde a 188°C. A N-isopropil-glicolamida pode ser preparada de acordo 66 899 GL/MB ne 2716/87 SC 4888
-34- com o método descrito no exemplo 22 para a preparação da N, N-pentametileno-glicolamida, mas a partir de 14 g de glicol£ to de metilo e de 9/5 g de isopropilamina. Obtêm-se assim 17,5 g de N-isopropilglicolamida na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores. EXEMPLO 31
Procede-se como no exemplo 22, mas a partir de 7 g
O de N-(3-hidroxipropil)-2-piperidona em 150 cm de tetra-hi-drofurano anidro, de 2,15 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 10 g de 3-cloro-2-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-1-iso—indolinona. O produto obtido é purificado por cromatografia sobre 240 g de sílica (0,063--0,2 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro, recolhen- 3 do-se fracçSes de 50 cm · As fracções 23 a 27, eluídas por uma mistura de cloreto de metileno e metanol (95-5 em volume) sâo concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. 0 resíduo obtido é cristalizado por agitação em ace-tonitrilo e depois recristalizado em tetracloreto de carbono. Obtêm-se assim 2 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-/1--(2-oxo-piperidino)propoxi7-l-iso-indolinona, que funde a 140°C. A N-(3-hidroxi-propil)piperidona pode ser preparada pelo método descrito por PARHAm W. E. e ANDSRSCN S. L., J.
Am. Chem. Soc., 70, 4187 (1948). EXEMPLO 32
Procede-se como no exemplo 26, mas a partir de 12,3 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolino 3 ” na em 150 cm de dimetilformamida, de 2,4 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 8,2 g N-cloro--acetil-morfolina. 0 resíduo obtido é purificado uma primeira vez por cromatografia sobre 180 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 4 cm de diâmetro jTeluente: cloreto de metileno-metanol (mistura 95-5 em volume) J7, recolhendo-se 3 66 899 LG/MB η9 2716/87 SC 4888 -3 5- fracçôes de 100 cm · As fracçôes 190 a 210 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa). o resíduo obtido é de novo purificado por cromatografia flash sobre 82 g de silica (0,040-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro /“eluente: clorato de metileno-metanol
O (98-2 em volume)Jt recolhendo-se fracçôes de 10 cm . As fracçôes 220 a 235 são reunidas e concentradas até,à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. 0 sólido/e^ecristali zado sucessivamente em acetonitrilo e em etanol. Obtêm-se as sim 2 g de 2-(7-metoxi-l,8- naftiridino-2-il)-3-(2-morfolino -2-oxo-etoxi)-1-iso-indolinona que funde a 192°C. A N-cloroacetil-morfolina pode ser preparada pelo método descrito no exemplo 26 para a preparação da N-ciclo-he-xil-cloroacetamida, mas a partir de 11,3 g de cloreto de cio roacetilo, de 8,7 g de morfolina, de 15,2 g de trietilamina e de 50 cm^ de cloreto de metileno. Obtêm-se assim, 13,7 g de N-cloroacetil-morfolina na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores, EXEMPLO 33
Procede-se como no exemplo 22, mas a partir de 9,4 g de N-propil-glicolamida em 375 cm de tetra-hidrofurano, de 3,3 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de só dio e de 15 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1--iso-indolinona. Após recristalização em acetonitrilo 10,5 g de /2—(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo—l-iso-indolinil7--N-propil-oxiacetamida que funde a 167°C. A N-propil-glicolamida pode ser preparada pelo método descrito no exemplo 22 para a preparação da N,N-pentametile-no-glicolamida, mas a partir de 18 g de glicolato de metilo 3 e de 18 cm de propilamina. Obtêm-se assim 22,2 g de N-pro-pil-glicolamida na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores, EXEMPLO 34
Procede-se como no exemplo 22, mas a partir de 8,9 g
.....η •í"......... 66 899 LG/MB η5 2716/87 SC 4888 -36- de N—(2-metil-propil)-glicolamida em 357 cm^ de tetra-hidro furano, de 3,3 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 15 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-nafti-ridino-2-il)-1-iso-indolinona* Após recristalização em eta-nol, obtêm-se 10,1 g de /2-(7-cloro-l,3-naftiridino-2-il)-3 -oxo-l-iso-indolinil7-N-(2-metil-propil)-oxiacetamida que funde a 146°C. A N-(2-metil-propil)-glicolamida pode ser preparada pelo método descrito no exemplo 22, para a preparação da n, N-pentametileno-glicolamida, mas a partir de 15 g de glico-lato de metilo e de 13,5 g de isobutilamina. Obtêm-se assim 21,9 g de N-(2-metil-propil)-glicolamida na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores. EXEMPLO 35
Procede-se como no exemplo 7, mas a partir de 8 g de 5 4-(2,6-dimetil-l-piperidil)-butanol em 220 cm'J de tetra-hi-drofurano anidro, de 1,9 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 8,6 g de 3-cloro-2-(7-cloro--1,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona. o resíduo obtido é 3 tomado em 20 cm de acetato de etilo* o produto insolúvel é eliminado por filtração e o filtrado 4 concentrado até à se cura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 4C°C. 0 resíduo obti- 3 3 do é tomado em 50 cm de água e 20 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 4N; o produto insolúvel restante é eliminado por filtração. C filtrado é neutralizado com uma solução aquosa de soda 4 N e em seguida extraído 3 vezes com 100 cm^ de cloreto de metileno^ os extractos orgânicos são reunidos e lavados com água, secos e concentrados até à secu ra sob pressão reduzida (3 KPa) a 40°C. 0 resíduo obtido é recristalizado sucessivamente em acetato de etilo e em 2-pro panol, obtendo-se assim 1,6 g de cloridrato de 2-(7-cloro--1,8—naftiridino-2-il)-3-/4-(2,6-dimetil-piperidino)butoxi7--1-iso-indolinona. 0 4-(2,6-dimetil-l-piperidil)-butanol pode ser prepa-
0* 66 899 LG/MB n? 2716/87 SC 4888 -37- rado da maneira seguinte: adiciona-se durante 45 minutos uma solução de 15 g de 4-C2,6-dimetil~l-piperidil)butirato de etilo em 50 cm de éter etílico a uma suspensão de 5 g de hi dreto de lítio e alumínio em 250 cm^ de éter etílico, à temperatura de refluxo do éter e agita-se a mistura durante 2 horas em refluxo* Após arrefecimento, adicionam-se durante 3 30 minutos, 20 cm de acetato de etilo e depois, sucessiva- 3 3 mente, 5 cm de água, 5 cm de uma solução aquosa de soda 4N e 15 cm de água. o produto insolúvel é eliminado por filtra ção e lavado com éter; o filtrado é seco sobre sulfato de só dio e em seguida concentrada até à secura sob pressão reduz_i da (2,7 KPa) a 4C°C. Obtêm-se assim 8 g de 4-(2,6-dimetil-l--piperidil)butanol na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores* 0 4-(2,6-dimetil-l-piperidil)butirato de etilo pode ser preparado da maneira seguinte: aquece-se durante 2 horas em refluxo uma mistura composta por 25,8 g de 3-bromopropio- 3 nato de etilo, 30 g de 2,6-dimetilpiperidina e 40 cm de eta nol. A mistura reaccional é concentrada até à secura sob pre£ são reduzida (2,7 KPa) e o resíduo é retomado por 30 cm^ de uma solução aquosa de soda 5 N que é em seguida extraída por 3 3 vezes com 50 cm de cloreto de metileno. A fase orgânica é seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à se cura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. Cbtêm-se assim 29 g de 4-(2,6-dimetil-l-piperidil)butirato de etilo na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores. EXEMPLO 36
Procedendo como no exemplo 4 , mas a partir de 15,4 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indoli-nona, de 3 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidre-to de sódio e de 16 g de 2-cloro-l-ciclo-hexil-l-etanona e agitando a mistura reaccional durante 16 horas a uma tempera tura próxima de 2C°C, obtêm-se, após recristalização em ace-tonitrilo, 8,4 g de 3-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etoxi)-2-(7-meto- ./ ./
66 899 LG/MB ne 2716/87 SC 4888 -3 8 xi-1,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona que funde a 176°C. A 2-cloro-l-ciclo-hexil-l-etanona pode ser preparada pelo método descrito por MOUSSERON M. e col., Buli. Soc. Chim. Fr., (1952), 767. EXEMPLO 37
Procedendo como no exemplo 4 , mas a partir de 9,3 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, de 1,8 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hi-dreto de sódio e de 9 g de l-cloro-5-metil-2-hexanona, obtêm -se , após recristalização em acetato de etilo, 3,6 g de 2--(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexiloxi)--1-iso-indolinona que funde a 120°C. A l-cloro-5-meti1-2-hexanona pode ser preparada pelo método descrito por DETOEUF A., Buli. Soc. Chim. Fr., (1922), 31, 174. EXEMPLO 38 A uma solução de 7,1 g de 4-metil-pentanotiol em 125 3 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de Ar gon, adicionam-se, em pequenas porçSes e a uma temperatura próxima de -20°C, 1,1 g de hidreto de sódio e agita-se a sus pensão obtida durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C. Adicionam-se então 9,9 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-na-ftiridino-2-il)-l-xso-indolinona, prosseguindo-se a agitação da mistura reaccional durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Adicionam-se à mistura reaccional 100 cnf* de água e 100 cm de acetato de etilo, arrefecidos a uma temperatura próxima de 0°C. A fase aquosa é separada por decanta-
O ção e extraída 2 vezes com 100 ctn de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 4 vezes com 5o cm de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentra das até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. 0 resíduo obtido é purificado por 6 recristalizaçSes 66 899 LG/MB ns 2716/87 SC 4888
"'li £-111:. '-Μ»* -3 9 sucessivas em etanol anidro. Obtêm-se assim 1,1 g de 2-(7--cloro—1,8-naftiridino-2-il)-3-(4-metil-pentiltio)—1-iso--indolinona que funde a 141°C. 0 4-metil-pentanotiol pode ser preparado pelo método descrito por BORDWELL F. G. e HEWETT W. A., j. Crg. Chem., (1957), 22, 980. A 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-in-dolinona pode ser preparada como descrito no exemplo 6. EXEMPLO 39 A uma suspensão de 6r6 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8- 3 -naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 100 cm de tetra-hi-drofurano anidro, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 4,1 g de 3-dimetilamino-propilamina e aquece-se a mistura reaccional, em refluxo, durante 6 horas. Depois de se agitar durante mais 20 horas a uma temperatura próxima de 20°C, filtra-se a mistura reaccional. 0 sólido isolado é lavado 3 vezes com 25 cm de acetato de etilo. 0 filtrado é lavado 3 vezes com 25 cm de água destilada, seco sobre sul fato de magnésio, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. Ao resíduo obtido, adicio nam-se 20 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. 0 produto insolúvel é separado por filtração, lavado 2 vezes com 5 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e em seguida eliminado. Os filtrados aquosos são reunidos e alca-linizados por uma solução aquosa saturada de bicarbonato de potássio até um pH próximo de 8 e então extraídas 3 vezes com 4o cm^ de acetato de etilo. As fases orgânicas são reuni das, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. Após recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 3 g de 2-(7--cloro-1,8-naftiridino-2-il)-3-(3-dimetilamino-propilamino)--1-iso-indolinona que funde a 143°c. A 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indo linona pode ser preparada como descrito no exemplo 6. 66 899 LG/MB ns 2716/87 SC 4888
ir#·?***» c 40- EXEMPLO 40 A uma solução de 12,4 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8- 3 -naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, em 200 cm de dimetil-formamida anidra, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 5,1 g de 3-dimetilamino-propilamina e aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 8 horas. A-pós arrefecimento, a mistura reaccional 4 vertida numa mistu ra de 1200 cm de água e de 500 cm de acetato de etilo e filtrada para eliminação do produto insolúvel. A fase aquosa é separada por decantação e extraída 2 vezes com 250 cm^ de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas lavadas 5 vezes com 80 cm^ de água secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. Após recristalização em acetato de etilo, obtém-se 5,1 g de 3-(3-dimetilamino-propilamino)-2-(7-metoxi -1,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona que funde a 128°C. A 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso--indolinona pode ser preparada pelo método descrito na paten te belga 815 019. EXEMPLO 41 A uma solução de 11 g de carbonato misto de 2-(7-meto xi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinilo e de fenilo 3 em 130 cm de acetonitrilo, adicionam-se 4,7 g de 3-dimetila mino-propanotiol e aquece-se a mistura reaccional em refluxo durante 6 horas. A mistura é em seguida concentrada até à se^ cura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C e o resíduo obti-do é dissolvido em 600 cm de acetato de etilo. A solução 3 obtida é lavada 4 vezes com 40 cm de água destilada e extraí 3 ~ da 3 vezes com 150 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. As fases aquosas são reunidas, alcalinizadas com uma solução aquosa de soda 5 N até um pH próximo de 11 e en- 3 tão extraídas 3 vezes com 150 cm de acetato de etilo. As fa 3 ” ses orgânicas são reunidas, lavadas 4 vezes com 40 cm de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentra -41- 66 899 LG/MB ηs 2716/87 SC 4888 das até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa). Após recris talização numa mistura de acetonitrilo e óxido de diisopropi lo (50/50 em volume), obtêm-se 3,8 g de 3-(3-dimetilamino-propiltio)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolino-na que funde a 113°C. 0 carbonato de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3--oxo-l-iso-indolinilo e de fenilo pode ser preparado da maneira seguinte: a uma suspensão de 12,3 g de 3-hidroxi-2-(7--metoxi-1,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona em 15o cm de piridina anidra, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 0°C, 18,8 g de cloroformiato de fenilo. A solução obtida é agitada durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C e depois vertida em 500 cm de água destilada, 0 produto insolúvel formado é separado por filtração e dissolvido em 800 3 cm de diclorometano. A solução obtida é lavada 3 vezes com 75 cm de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa).
Após recristalização em acetonitrilo, obtêm-se 15,6 g de car bonato de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indo linilo e de fenilo, que funde a 145°c. A 3-dimetilamino-l-propanotiol pode ser preparada pelo método descrito por ANDREWS K. J. M. e col., J. Chem. Soc., (1953), 2998-3002. A 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso- indolinona pode ser preparada pelo método descrito na patente belga 815 019, EXEMPLO 42
Procedendo como no exemplo 1, mas a partir de 1,75 g de 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-2,3,6, 7-tetra-hidro-5H /1,4/ditiino /2,3-c7pirrolo, de 0,15 g de 3 hidreto de sódio e de 4 cm de uma solução de l-cloro-3-dime tilamino 1,5 V em tolueno, e aquecendo a mistura reaccional durante 45 minutos a 75°C, obtêm-se 0,3 g de fumarato de 5--(3-dimetilamino-propoxi)-6-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)- -42- -42- . / 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 -7-oxo-2,3,6,7-tetra-hidro-5H /1.,4/ditiino /2, 3-c7pirrolo que funde a 240°C* C 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-2, 3,6,7-tetra-hidro-5H /1/4/ditiino /7,3-c/pirrolo pode ser preparado pelo método descrito na patente belga 808 152. C l-cloro-3-dimetilamino-propano pode ser preparado pelo método de GRAY A. F. e col., J. Am. Chem. Soc., (1955), 77/ 3533. EXSMPLO 43
Procede-se como no exemplo 22, mas a partir de 4,6 g de Ν,Ν-dimetil-glicolamida em 200 cm de tetra-hidrofurano, de 2,2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 10 g de 5-cloro-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)--6,7-di-hidro-7-oxo-5H-pirrol /3,4-b7-pirazina. Após recris-talização em dimetilformamida, obtém-se 2,25 g de /6-(7-clo-ro-1,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hidro-7-oxo-5H-pirrol-/3,4-b£ -5-pirazinil7“N,N-dimetil-oxiacetamida que funde a 309°C. A 5-cloro-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hi-dro-7-oxo-5H-pirrol-/3,4-fe/pirazina pode ser preparada de ma neira análoga à descrita no exemplo 6 para a preparação da _3 -cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridina-2-il)-l-iso-indolinona, mas a partir de 23,2 g de 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol /3,4-b7pirazina, de 300 3 3 cm de cloreto de sulfinilo e de 1 cm de dimetilformamida. Obtém-se assim, 21 g de 5-cloro-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2--il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol /3,4-fc/pirazina que funde a 264°C. A 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo--6,7-di-hidro—5H-pirrol /7,4-b/ pirazina pode ser preparada pelo método descrito na patente belga 815 019. C cloridrato do ácido 3-dimetilamino propiónico pode ser preparado pelo método de CLARKS Η. T. e col., j. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 4571. 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 í-_____ $ -43- EXEMPLO 44 A uma solução de 3 g de ácido /2-(7-metoxi-l,8-nafti o ridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil7oxiacático em 70 cm de dimetilformamida anidra adicionam-se 1,35 g de N,N-carbonil diimidazoloe agita-se durante 2 horas a uma temperatura pró xima de 25°C, Adicionam-se em seguida C,4 g de propilamina e agita-se de novo durante 16 horas a uma temperatura próx_i ma de 25°c. A mistura reaccional 4 em seguida vertida em 150 cm de água e o precipado obtido 4 separado por filtração, lavado com água, seco sob pressão reduzida (C,05KPa) e recristalizado em etanol. Obtêm-se assim 2,95 g de /2-(7-me toxi-1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil^-N-propil -oxiacetamida que funde a 174°C. C ácido /2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l--iso-indolinil7oxiacético pode ser preparado da maneira seguinte: agita-se uma solução de 29,4 g de /2-(7-metoxi-l,8--naftiridino-2-il)-l-iso~indolinil_7oxiacetato de ter-tiobu tilo em ácido trifluoroacático, durante 2 horas a uma tempe ratura próxima de 25°C* A mistura reaccional 4 em seguida concentrada atá à secura e o resíduo obtido 4 agitado em 200 3 cm de óxido de diisopropilo. 0 sólido cristalizado obtido 4 separado por filtração e dissolvido em 400 cm de água. A mistura 4 levada a pH 10 com uma solução aquosa de soda 4 N· 0 produto insolúvel 4 separado por filtração; o filtrado 4 lavado 3 vezes com 200 cm^ de acetato de etilo e acidificado a pH 2 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 4 N. 0 pre cipitado obtido 4 separado por filtração, lavado com água e seco ao ar. Obtêm-se assim 14,6 g de ácido /2-(7-metoxi-l,8--naftiridino-2-il)-l-iso-indolinil7-oxiacético que funde a 190°C. C /2-(7-metoxi-1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-I-iso-indo linil/oxiacetato de ter-tiobutilo pode ser preparado da forma seguinte: a uma suspensão de 46 g de 3-hidroxi-2-(7-meto-xi-1,8-naftiridino-2—il)—1—iso—indolinona em 60C cm de dime tilformamida mantida a uma temperatura próxima de 0°C, adi- 66 899 LG/MB ηδ 2716/87 SC 4888
4F -44- cionam-se, em 15 minutos, 7,2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se durante 1 hora e 30 minutos a esta temperatura. Adicionam—se então, em 10 minutos, uma solução de 32,1 g de bromoacetato de ter-tiobutilo o em 100 cm de dimetilformamida e agita-se durante 2 horas a 60°C. 0 produto insolúvel formado é separado por filtração. 0 filtrado é vertido em 300 cm de água e o produto insolúvel obtido é separado por filtração, lavado e seco ao ar. Obtãm-se assim 32,6 g de /2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)--3-oxo-l-iso-indolinil7oxiacetato de ter-tiobutilo que funde a 188°C· EXEMPLO 45
Procede-se como no exemplo 44, mas a partir de 4,5 g de ácido /2-(7-metoxi-l,8—naftiridino—2-il)—3—oxo—1-iso—in-dolinil7oxiacático em 100 cm de dimetilformamida anidra, de 2 g de N,N'-carbonildiimidazolo e de 0,73 g de butilamina. Após recristalização em acetonitrilo, obtém-se 2,35 g de /2--(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil/-N-bu til-oxiacetamida que funde a 170°C. EXEMPLO 46 A uma solução de 4 g de ácido /2-(7-metoxi-l,8—nafti-
O ridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil/oxiacético em 85 cm de di metilformamida anidra, adicionam-se 1,8 g de N-Ν'-carbonildi^ imidazoloa uma temperatura próxima de 25°C e agita-se durante 2 horas a esta temperatura. Adicionam-se em seguida 0,7 g de 2—dimetilaminoetilamina e agita-se durante 18 horas à mes ma temperatura. A mistura reaccional é então vertida em 200 3 cm de água e extraída 3 vezes com cloreto de metileno. Cs extractos orgânicos são lavados com água, secos e concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 4o°c. 0 re síduo/e cristalizado por agitação em éter etílico. Cbtém-se assim 3,5 g de /2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l- -45- 66 899 LG/MB η3 2716/87 SC 4888 -iso—indolinil7,-N-(2-dimetilamino etil)-oxiacetamida que fun de a 146°C. SXEMPLO 47
Procede-se como no exemplo 44, mas a partir de 3,5 g de ácido /2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indo 3 — linil_7oxiacático em 80 cm de dimetilformamida anidra, de 1,6 g de N-Ν'-carbonildiimidazolo e de 0,65 g de 2-metoxi-etí lamina. Após recristalizaçêo em etanol, obtêm-se 3 g de /2--(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il) -3-oxo-l-iso-indolinil7-N-(2--metoxi-etil)oxiacetamida que funde a 172°C* EXEMPLO 48
Procede-se como no exemplo 44, mas a partir de 3 g de ácido /2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indoli-nil7oxiacático em 65 cm de dimetilformamida anidra, de 1,35 g de N,Ν'-carbonildiimidazoloe de 1 g de l,4-dioxa-8-aza-es-piro /3,57decano. Após duas recristalizaçóes sucessivas em tetracloreto de carbono e em óxido de isopropilo, obtêm-se 2,8 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il}-3-/2(4-etilenodioxi piperidino)-2-oxo-etoxi/-l-iso-indolinona que funde a 137°C, SXEMPLO 49
Procede-se como no exemplo 44, mas a partir de 3,1 g de ácido /2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indo linil/oxiacático em 70 cm de dimetilformamida anidra, de 1,4 g de N,Ν'-carbonildiimidazolo e de 0,6 g de N-metil-prop_i lamina. Após recristalizaçêo em etanol, obtêm-se 2,7 g de /2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil7-N--metil-N-propil-oxiacetamida que funde a 160°C. EXEMPLO 50
Procede-se como no exemplo 44, mas a partir de 3 g de 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888
....... ϋί'" -46- ácido /2-(7-metoxi-l,8-naftirldino-2-il)-3-oxo-l-iso-indoli- 3 nil/oxiacático em 65 cm de dimetilformamida anidra, de l,3g de N,N‘-carbonildiimidazolo e de 0,61 g de 3—metil—butilamina, Após recristalização em etanol, obtêm-se 2,45 g de /2-(7-me-toxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil7-N-(3-meti_l -butil)-oxiacetamida que funde a 136°C. EXEMPLO 51
Procede-se como no exemplo 22, mas a partir de 7,75 g *3 de l-(2-hidroxi-etil)-4-acetil-piperazina em 25o cm de te-tra-hidrofurano anidro, de 2,3 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 10 g de 3-cloro-2-(7--cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona. Após cristaljL zação sucessivamente em 2-propanol e em etanol, obtêm-se 4,3 g de 3-/2-(4-acetil-l-piperazinil)etoxi7-2-(7-cloro-l,8-na-ftiridino-2-il)-1-iso-indolinona que funde a 172°C. A l-(2-hidroxi-etil)-4-acetil-piperazina pode ser pre parada pelo método descrito por HALL Η. K,, J, Am.Chem. Soc., 78, 2570 (1956). EXEMPLO 52
Procede-se como no exemplo 44, mas a partir de 3,5 g de ácido /2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo—1-iso-indo 3 "~ linil/oxiacético em 70 cm de dimetilformamida anidra, de 1,6 g de N,N‘ -carbonildiimidazoiD e de 0,82 g de 4-hidroxi-pj. peridina. Após recristalização em etanol, obtêm-se 3,7 g de 3-/2-(4-hidroxi-l-piperidil)-2-oxo-etoxi7-2-(7-metoxi-l,8-na ftiridino-2-il)-1-iso-indolinona que funde a 167°C. EXEMPLO 53
Procede-se como no exemplo 7, mas a partir de 6 g de 3 4-acetilamino-butanol em 250 cm de tetra-hidrofurano anidro, de 2,3 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 10 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1- -47- 66 899 LG/MB η3 27X6/87 SC 4888 -iso-indolinona. 0 produto obtido á purificado por cromato-grafia sobre 40 g de alumina neutra, contidos numa coluna de 1,5 cm de diâmetro, fazendo a eluição com cloreto de roetile-no e recolhendo fracções de 10 cm . As fracções 3 a 50 são reunidas, concentradas atâ à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C e o resíduo obtido 4 cristalizado por agit«a ção em 2-propanol. Obtêm-se assim 0,8 g de 3-(4-acetilamino--butoxi)-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona que funde a 120°C. 0 4-acetilamino-butanol pode ser preparado da maneira seguinte: a uma solução de 22,3 g de 4-amino-l-butanol em 3 75 cm de acetonitrilo, adiciona-se, em 45 minutos e a uma temperatura próxima de 25°c, uma solução de 34 g de acetato 3 de fenilo em 50 cm de acetonitrilo e aquece-se em refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional 4 em seguida concentra da atá à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa a 4o°C e depois 0/1 KPa a 75°C). obtêm-se assim 29,3 g de 4-acetilamino-buta-nol na forma de óleo que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores . EXEMPLO 54
Procede-se como no exemplo 26, mas a partir de 7,3 g de 2-(7-metil-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolino 3 “ na em 200 cm de dimetilformamida anidra, de 1,8 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 5,lg de N-propil-clorocetamida. Após cristalização em áter de petróleo, obtêm-se 1,5 g de /2-(7-metil-l,8-naftiridino-2-il)--3-oxo-l-iso-indolinil7-N-propil-glicolamida que funde a 128-130°C · EXEMPLO 55
Procede-se como no exemplo 22, mas a partir de 5,3 3 3 cm de 1-butanol em 625 cm de dimetilformamida anidra, de 3,1 g de uma suspensão oleosa (5C% em peso) de hidreto de só dio e de 20,7 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)- -48- 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 -1-iso-indolinona, obtêm-se, após recristalização em óxido de isopropilo, 5,6 g de 3-butoxi-2-(7-cloro-l,8-naftiridino —2 —i1)-1-iso-indolinona que funde a 12S°C. EXEMPLO 56
Procede-se como no exemplo 26, mas a partir de 12 g de 2-(7-brorno-1,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indoli- 3 nona em 300 cm de dimetilformamida anidra, de 2,4 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 6,9 g de N-propilcloroacetamida. Após recristalização em aceto-nitrilo, obtêm-se 2,1 g de /2-(7-bromo-l,B-naftiridino-2-il2 -3-oxo-l-iso-indolinilo7-N-propil~glicolamida que funde a 174°C. A 2-(7-bromo-l,S-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso--indolinona pode ser preparada como descrito na patente be^ ga 815 019. EXEMPLO 57 A uma suspensão de 6,15 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi--l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 50 cm de dimetil formamida anidra, adicionam-se, em 15 minutos, 0,96 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio, mantendo a temperatura nas proximidades de 0°C. Agita-se ainda durante 30 minutos a esta temperatura e adicionam-se em seguida 3 durante 1 hora, 2,9 cm de clorofosfato de dietilo e em seguida uma solução de 4-metil-pentilato de sódio preparada a 3 partir de 2,45 g de 4-metil-pentanol em 30 cm de dimetilfo£ mamida anidra e de 0,96 g de uma suspensão oleosa (50% em pe so) de hidreto de sódio. A mistura ê em seguida agitada durante 20 horas a uma temperatura próxima de 20°C e então ver 3 tida em 4C0 cm de água. Sfectua-se 3 vezes a extracção com 3 200 cm de cloreto de metileno e reunem-se as fases orgânicas que são lavadas com água, secas e concentradas atá à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. C resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre 250 g de sílica (o,C63- .::/ 66 899 € LG/MB η5 2716/87 SC 4888 -4 9- -0/2 mm) contidos numa coluna de 4 cm de diâmetro /""eluente: acetato de etilo-ciclo-hexano (1-1 em volume) J, recolhendo--se fracçSes de 5c cm3. As fracçSes 22 a 43 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (0/15 KPa). Após recristalização do resíduo numa mistura de óxido de di-isopropilo e óxido de dietilo (50-50 em volume) obtém-se 1,8 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(4-metil-pentiloxi)--1-iso-indolinona que funde a 88°C. EXEMPLO 58 A uma suspensão de 5 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-na- 3 ftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 50 cm de dimetilformami da anidra, mantida sob atmosfera de Argon, adicionam-se 2 cm3 de trietilamina e 2 g de 4-metil-pentilamina. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora e 30 minutos a uma tempe ratura próxima de 20°C e em seguida aquecida com agitação a uma temperatura de 6C°C, durante 3 horas. Após arrefecimento a mistura é vertida em 100 g de gelo e 300 cm3 de água e ex-φ 3 traída 2 vezes com 200 cm de diclorometano. As fases orgâni cas são reunidas, lavadas 4 vezes com 50 cm de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à se cura sob pressão reduzida (2,7 Kpa) a 40°C. Ao resíduo obti- 3 do adicionam-se 300 cm de acetato de etilo. C produto insolúvel é eliminado por filtração e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C. 0 resíduo obtido é recristalizado sucessivamente em acetato de eti lo e acetonitrilo. Obtém-se assim 1,4 g de 2-(7-cloro-l,8-na ftiridino-2-il)-3-(4-metil-pentilamino —1-iso-indolinona que funde a 131°C. A 4-metil-pentilamina pode ser preparada pelo método descrito por SHAPIRO S. L. e col., j. Am. Chem. Soe., (1959), 81, 3728. 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888
-50- 0 presente invento refere-se igualmente aos medicamen tos que contêm os produtos de fórmula (I) no seu estado puro ou sob a forma de composições em que se encontrem associados a um adjuvante, um diluente e/ou um revestimento compatível e farmacêuticamente aceitável. Estes medicamentos podem ser empregues por via oral, rectal, parentérica ou percutânea,
Como composições sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (geralmente em cápsulas de gelatina) ou grânulos. Nestas composições o produto activo de acordo com o invento é misturado com um ou mais diluentes inertes, tais como sacarose# lactose ou amido. Sstas composições podem igualmente compreender outras substâncias que não diluentes, por exemplo um lubrificante como o estearato de magnésio.
Como composições líquidas para administração oral podem utilizar-se emulsões farmacêuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes iner tes como a água ou o óleo de parafina. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias que não diluen tes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes ou aromati zantes.
As composições de acordo com o invento para adminis-) tração parentérica podem ser soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode empregar-se o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite, ou ésteres orgânicos injectáveis por exemplo o oleato de etilo. Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes mo lhantes, emulsionantes e dispersantes. A esterilização pode ser feita de diversas maneiras, por exemplo com o auxílio de um filtro bacteriológico, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. As composições podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento de utilização, em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável. 66 899 LG/MB ns 2716/87 SC 4888 <r -51-
As composições para administração rectal são supositórios que podem conter além do produto activo, excipientes como a manteiga de cacau ou a "suppocire" ·
As composições para administração percutânea são os cremes, pomadas, loções e linimentos em que o produto activo se encontra associado a excipientes líquidos ou pastosas, de preferência em associação com um veículo que favoreça a mi gração percutânea.
Cs medicamentos e composições de acordo com o invento são particularmente úteis em terapêutica humana devido à sua acção ansiolítica, hipnótica, anticonvulsiva, anti-epilépti-ca e miorrelaxante.
Em terapêutica humana, as doses dependem do efeito pretendido e da duração do tratamento, encontrando-se geralmente compreendidas entre 10 e 500 mg por dia, por via oral para um adulto.
De uma maneira geral, o médico determinará a posologia que julgue rrtais apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do indivíduo a tratar.
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram uma composição de acordo com o invento.
EXEMPLO A
Prepararam-se de acordo com a técnica habitual, compri midos doseados a lo mg de produto activo, com a composição se guinte: -cloridrato de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)- -3-(3-dimetilamino-propoxi)-1-iso-indolinona...... .o,cilg -amido...................................................... -silica precipitada........ .C,c35g -estearato de magnésio................ *0,C04g • 66 899 LG/MB ηs 2716/87 SC 4888 -52-
Procedendo da mesma maneira, podem preparar-se compri midos cujo principio activo seja constituído pelos produtos seguintes: - /2-(7-cloro-l# 8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l~iso-indolinil7--N-(3-metilpropil}-oxiacetamida * - /2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil/--N-propiloxiacetamida; - 2-(7-cloro—1,8-naftiridino-2-il)-3-/2-(4-metil—1-piperaz i-nil)-2-oxo-etoxi/-l-iso-indolinona; - /2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil/--N,N-pentametileno-oxiacetamida; “ 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-hexiloxi)-1- —iso-indolinona; “ /2-(7-cloro—1# 8—naftiridino—2—il7-3-oxo—1—iso—indolinil/--N-isopropil-oxiacetamida; - /2~(7-metoxi-l,8-na£tiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil/--N-butiloxiacetamida »

Claims (1)

  1. 66 899
    LG/VB η5 2716/87 SC 4888 REIVINDICAÇÃO Processo de preparação de novos derivados do pirrolo de fórmula geral: 0
    N - Ket Y-R (I) em que A forma com o ciclo pirrolo um núcleo iso-indolina, 6#7-di-hidro-5H-pirrol/3‘,4-b7pirazina, 2,3,6,7-tetra-hidro--5H-ZT#47-oxatiino/2'/3-ç/pirrolo, ou 2,3,6,7-tetra-hidro-5H -/l,47ditiino /2,3-ç/pirrolo, Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um radical imino, Het representa um radical naftiridinilo ou quinolilo, não substituídos ou substituídos por um átomo de halogánio ou um radical alquilo (1 a 4 C), alquiloxilo Cl a 4 C), alquiltio Cl a 4 C), cia-no ou trifluorometilo e R representa um radical alcenilo contendo 3 a 10 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou alquilo não substituído ou substituído por um radical alquiloxilo, alquiltio, cicloalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo ou cicloalquilcarbamoílo, em que as porçSes cicloalquilo contêm 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, 1- ou 2-p^ perazinilo, piperidilo, piperidino, morfolino, 1-azetidini-lo, pirrolidinilo, carbamoílo, aIquilcarbamoílo, dialquilcar bamoílo, Cl-piperazinil)carbonilo, piperidinocarbonilo, pipe^ ridilcarbonilo, C1—pirrolidinil)carbonilo, morfolinocarboni-lo, aminoaIquilcarbamoílo, aIguilaminoaIquilcarbamoílo, dia_l quilaminoalquilcarbamoílo, alquiloxiaIquilcarbamoílo, fenilo, piridilo, 1-imidazolilo ou então R representa um radical 2-ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3- ou 4-piperidilo assumindo-se que os radicais alquilo possuem cadeia linear ou ramificada e
    66 899 LG/MB nS 2716/87 SC 4888 -54- contêm# salvo menção especial# 1 a 10 átomos de carbono e que os radicais piperazinilo# piperidino# piperidilo# pirrolidini lo e azetidinilo se podem encontrar não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um ou vários radicais alquilo# hidróxilo# alquilcarbonilo, benzilo ou hidroxialquilo ou então formar i) com o átomo de azoto do ciclo uma função la-ctama ou ii) com um carbono do ciclo um resto 2-espirodioxola no# e, desde que existam# dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis e isómeros ópticos dos produtos de fórmula (l)# caracterizado por: A - para a preparação de um produto de fórmula geral (X) em que Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, Het é definido como anteriormente com a excepção de representar um radical naftiridinilo substituído por um radical alqui loxilo ou alquiltio e em que os outros símbolos são definidos como anteriormente# se fazer reagir um produto de fórmula geral: 0
    em que Het' tem o significado atribuído anteriormente para Het com a excepção de representar um radical naftiridinilo su bstituído por um radical alquiloxilo ou alquiltio e em que A é defenido como anteriormente, com um produto de fórmula geral: R - Y' - Η (III) em que Y1 representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e R é definido como anteriormente# e em seguida se isolar o produto obtido transformando-o, caso se deseje e seja adequado# num sal farmacêuticamente aceitável; ou por: -55- -55- 66 899 LG/MB η5 2716/87 SC 4888 * ^ - '''‘-•njjílll» •i *' B - para a preparação de um produto de fórmula geral (Γ) definido como anteriormente, se fazer reagir um produto de fórmula geral: 0
    (IV) em que Het 4 definido como anteriormente, com um produto de fórmula geral: R - X (V) em que R 4 definido como anteriormente e X representa um áto mo de halogánio ou um resto de áster reactivo e em seguida se isolar o produto obtido, transformando-o eventualmente, caso seja adequado, num sal farmacáuticamente aceitável; ou por: C - para a preparação de um produto de fórmula geral (I) em que γ representa um átomo de enxofre e os outros símbolos são definidos como anteriormente, se fazer reagir um produto de fórmula geral: 0
    (VI) em que A e Het são definidos como anteriormente, ou um carbo nato equivalente, com um mercaptano de fórmula geral: (VII) R - SH -56- 66 899 ,......,.'«***» LG/MB η5 2716/87 SC 4888 em que R é definido como anteriormente, e em seguida se iso lar o produto obtido, transformando-o, caso se deseje e seja adequado, num sal farmacêuticamente aceitável; ou por: D - para a preparação de um produto de fórmula geral (I) em que Y representa um radical imino e os outros símbolos são definidos como anteriormente, se fazer reagir um produto de fórmula geral:
    nas quais A e Het são definidos como anteriormente e Ket' é definido como Het com a excepção de representar um radical naftiridinilo substituído por um radical alquiloxilo ou al-quiltio, com uma amina de fórmula geral: R - nh2 Cviii) em que R ê definido como anteriormente, e em seguida se iso lar o produto obtido, transformando-o, caso se deseje e seja adequado, num sal farmacêuticamente aceitável; ou por: E - para a preparação de um produto de fórmula geral (I) em que Y representa um átomo de oxigénio, R representa um radical metilo substituído por um radical carbamoílo, aJL quilcarbamoílo, dialquilcarbamollo, (l-piperazinil)carboni-lo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, aminoalquilcar bamoílo, alquilaminoalquilcarfcamoílo, dialquilaminoalquilca£ bamoílo ou alquiloxialquilcarbamoílo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, se fazer reagir um compos- 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888
    ou uma forma activada deste ácido, em que A e Het são definidos como anteriormente, com um produto de fórmula geral
    em que R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio ou um radi_ cal alquilo ou então R^ representa um átomo de hidrogénio e r^ representa um radical alquilo, aminoalquilo, alquilamino-alquilo, dialquilaminoalquilo, alquiloxialquilo ou então e R2 formam com o átomo de azoto a que se encontram ligados o ciclo piperazina, piperidina ou morfolina, podendo estes ciclos ser substituídos de acordo com o referido anteriormen te, excepto formarem com o átomo de azoto uma função lactama e em seguida se isolar o produto obtido, transformando-o, se se desejar e caso seja adequado, num sal farmacêuticamente aceitável; ou por; F - para a preparação de um produto de fórmula geral (I) em que Y representa um átomo de oxigénio e os outros sím bolos são definidos como anteriormente, se fazer reagir um produto de fórmula geral: ROMe (XII) em que R 4 definido como anteriormente e Me representa um me tal alcalino, com um produto de fórmula geral; -58- 66 899 LG/MB η2 2716/87 SC 4888 C * t
    0 (XIII) em que representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou fenilo, e A e Het são definidos como anteriormente e em seguida se isolar o produto obtido transformando-o, caso se deseje e seja adequado, num sal farmacêuticamente aceitável; ou por: G - para a preparação de um produto de fórmula geral Cl) em que Y representa um radical imino e os outros símbolos são definidos como anteriormente, se fazer reagir um pro duto de fórmula geral: R - X (V) em que R é definido como anteriormente e X representa um át£ mo de halogánio ou um resto de áster reactivo, com um produto de fórmula geral:
    em que A e Het são definidos como anteriormente e em seguida se isolar o produto obtido, transformando-o, caso se deseje e seja adequado, num sal farmacêuticamente aceitável. ► 66 899 LG/MB ns 2716/87 SC 4888 -5 9- Lisboa # ' i.. —... ’ Por RHÔNS-PGUL3C SANTtí
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