PT86167B - Processo para a preparacao de acidos alcanodifosfonicos substituidos - Google Patents

Processo para a preparacao de acidos alcanodifosfonicos substituidos Download PDF

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Description

presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novos ácidos alcanodifosfónicos substituídos, em particular de ácidos heteroarilalcanodifosfónicos da fórmula
PO3h?.
Ri-CHa-à-Ra
PO3H2 em que R^ representa um radical heteroarilo com 5 membros que contêm, como heteroãtomos, 2 a 4 átomos de azoto ou 1 a 2 átomos de azoto bem como 1 átomo de oxigénio ou de enxofre, não está substituído ou está substituído no carbono com alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogéneo ou com alcoxi inferior, hidroxi, di-alquil inferior-amino, alquil inferior-tio e/ou halogéneo, e/ou está substituído num átomo de azoto que possa estar substituído com alquilo inferior, alcoxiinferior e/ou halogéneo e R_2 representa hidrogénio, hidroxi, amino, alquil inferior-tio ou halogéneo e aos seus sais.
São exemplos de radicais heteroarilo contendo 2 a 4 átomos de azoto ou 1,ou 2 átomos de azoto e 1 átomo de oxigénio ou de enxofre como heteroâtomos: imidazolilo, por exemplo imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo ou imidazol-4-ilo, pirazolilo, por exemplo pirazol-1-ilo ou pirazol-3-ilo, tiazolilo, por exemplo tiazol-2-ilo ou tiazol-4-ilo ou com menos preferência azolilo, por exem pio oxazol-2-ilo ou oxazol-4-ilo, isoxazolilo, por exemplo isoxazol-3-ilo ou isoxazol-4-ilo, triazolilo, por exemplo 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-3-ilo ou 4H-1.2,
4- triazol-4-ilo ou 2H-1,2,3-triazol-4-ilo, tetrazolilo, por exemplo tetrazol-5-ilo, tiadiazolilo, por exemplo 1,2,
5- tiadiazol-3-ilo e oxadiazolilo, por exemplo 1,3,4-oxadia
zol-2-ilo. Estes radicais podem conter um ou mais substituintes iguais ou diferentes, de preferêcia um ou dois substituintes iguais ou diferentes, seleccionados do grupo atrás mencionado. Os radicais Rp não substituídos ou substituídos do modo indicado são., por exemplo, radicais imidazol-2-ilo ou imidazol-4-ilo não substituídos ou substituídos no carbono com fenilo ou fenilo substituído do modo indicado, ou substituídos no carbono ou no azoto com alquilo CpCp por exemplo metilo, e são tipicamente imidazol-2-ilo, 1-alquil C1-C^-imidazol-2-ilo tais como 1-meti1imidazol-2-ilo, ou 2- ou 5-alquil -C^-imidazol-4-ilo tais como 2- ou 5-meti1imidazol-4-ilo, radicais tiazolilo não substituídos, por exemplo tiazol-2-ilo, ou radicais 1H-1,2,4-triazol não substituídos ou substituídos com alquilo tal como metilo, por exemplo radicais alquilo
CpC^-1 H-1,2,4-triazol-5-i lo tal como 1-meti1-1H-1,2,4-triazol-5-ilo ou imidazol-1 -i1 o, pirazo1i1 -1 -i1 ο, 1H-1,
2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo ou tetrazol-1-ilo não substituídos ou substituídos no carbono com fenilo ou fenilo substituído da forma indicada ou com alquilo CpC^ tal como metilo por exemplo imidazol-1-ilo, 2-, 4ou 5-alquil C1-C^-imidazol-1-ilo tal como 2-, 4- ou 5-meti 1 imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 3- ou 4-alquil CpC^ alqui lpirazol-1-i lo tal como 3- ou 4-meti lpirazol-1.-i lo, 1H-1,2,4-tetrazol-1-iIo, 3-alquilo-C^^-IH-l,2,4-tri azo1-1-ilo tal como 3-meti1-1H-1,2,4-triazo 1-1 -i1o, 4H-1,2,4-triazol-1-ilo, 3-alquil C-C4~4H-1,2s4-tr*iazo 1-4-i 1 o ta 1 como 3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ílo ou 1H-1,2,4-tetrazol-1-ilo.
Pelos radicais e compostos daqui em diante qualificados de inferiores devem entender-se tipicamente aquelas que contêm um máximo de 7 ãtomos de carbono inclusive, de preferência um máximo de 4 átomos de carbono, inclisive. Os termos gerais têm, por exemplo, os significados seguintes.
Alquilo inferior significa por exemplo alquilo tal como metilo, etilo, propilo ou butilo e ainda esobutilo, s-butilo ou t-butilo e pode ainda significar alquilo C^-Cy tal como pentilo, hexilo ou heptilo.
Feni1-alquilo inferior significa por axemplo fenil-alquilo de preferência 1-fenil-alquilo tal como benzilo.
Alcóxi inferior por exemplo alcoxi C^-C^ tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, esobutoxi, s-butoxi ou t-butoxi.
Di-alquil inferior amino significa por exemplo di-alquil C^C^-amino tal como dimetilamino, N-eti1-N-metilamino, dipropilamino, N-meti1-N-propilamino ou dibutilamino.
Alquil inferior tio representa por exemplo alquil C^C^-tio tal como metiltio, etiltio, propiltio ou butiltio e também isobutiItio, s-butiltio ou t-butiltio.
Halogéneo representa por exemplo halogéneo com um número atómico até 35 inclusive tal como flúor, cloro ou bromo.
Os sais dos compostos da fórmula
I são em particular os sais destes compostos combases farmaceuticamente aceitáveis tais como sais metálicos não tóxicos derivados de metais dos grupos Ia, Ib, lia e Ilb, por exemplo sais de metal alcalino, de preferência sais de sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso, de preferência sais de cálcio ou de magnésio, cobre, sais de alumínio ou zinco e também sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas ou bases de amónio quaternário tais como aminas livres ou aminas alifáticas C-hidroxiladas, de pre-
-6ferência mono-, di- ou tri-alqui1 inferior, por exemplo metilamina, etilamina, dimetilamina ou dietilamina, mono-, di- ou tri (hidroxi-alqui1 inferior) aminas tais como etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano ou 2-hidroxi-t-butilamina ou N-(hidroxi-alquil inferior)-N,N-di-alquil inferior-aminas ou N(polihidroxi-alquil inferior)-N-alqui1 inferior-aminas tais como 2-(dimetilamina)etanol ou D-glucamina ou hidróxidos de amónio alifâticos quaternários, por exemplo com hidroxido de tetrabutilamónio.
A este respeito deve mencionar-se que os compostos da fórmula I também podem ser obtidos sob a forma de sais internos desde que o grupo R1 seja suficientemente básico. Estes compostos também podem, por conseguinte, ser convertidos nos correspondentes sais de adição de ácido mediante tratamento com um ácido prótico forte como um ácido halídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, por exemplo ácido metanossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico, ou ácido sulfâmico, por exemplo ácido NciclohexiIsulfâmico.
Os compostos da fórmula I e os seus sais possuem propriedades farmacológicas úteis. Em particular apresentam uma pronunciada acção reguladora do metabolismo dos animais de sangue quente. Mais particularmente, têm uma marcada acção inibidora de reabsorção Óssea em ratos, como se pode demonstrar através do procedimento exprimental descrito em Acta Endrocinol. 78, 61324 (1975), mediante aumento induzido por PTH do nível de cálcio no soro após a administração subcutânea de doses situadas entre 0,01 e 1,0 mg/Kg bem como no modelo do rato TPTX (tiroparatiroidectomizado) mediante a hipercalcémia induzida pela vitamina D3 após a administração subcutânia de uma dose de cerca de 0,0003 a 1,0 mg. A calcêmia induzida por tumores Walker 256 também é inibida após a administração perorai de cerca de 1,0 a 100 mg/Kg. Além
disso, quando adiministrados subcutaneamente em doses situadas entre cerca de 0,001 e cerca de 1,0 mg/Kg segundo o procedimento experimental de acordo com Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) e de acordo com Kaibara e outros, J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984), os compostos da fórmula I e os seus sais produzem uma marcada inibição da progressão de estados artríticos em ratos com artrite adjuvante. São portanto eminentemente adequados como medicamentos para o tratamento de doenças associadas com deficiências no metabolismo do cálcio, por exemplo estados inflamatórios das articulações, processos degenerativos das cartilagens articulares, osteoporose, periodontite, hiperparatiroidesnio e depósitos de cálcio nos vasos sanguíneos ou implantações de próteses. Também são alcançados resultados no tratamento de doenças em que se observa o depósito anormal de sais de sódio fracamente solúveis tais como doenças artríticas, por exemplo espandilose anquilosante, nevrite, bursite, periodontite e tendinite, fibrodisplasia, osteoartrose ou arteriosclerose bem como aquelas em que a decomposição anormal de tecido duro é o sintoma principal, por exemplo hidrofosfatasia hereditária, estados degenerativos da cartilagem articular, osteoporose de diversas proveniências, doença de Paget e osteodistrofia fibrosa bem como estados osteolíticos induzidos por tumores.
movimento diz particularmente respeito à preparação de compostos da fórmula I em que representa um radical imidazolilo, pirazolilo, 2H-1,
2,3-triazolílo, 1H-1,2,4-triazolilo ou 4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo não substituído ou substituído no carbono com um ou dois membros seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo ou fenilo substituído, por sua vez, com um ou dois membros seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogêneo, hidroxi, di-alquil inferior-amino, alquil inferior-
-tio e/ou halogéneo e/ou está substituído num átomo de azoto que possa ser substituído com alquilo inferior ou feni1-alquilo inferior não substituído ou substituído com um ou dois membros seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogéneo; e R2 representa hidrogénio, hidroxi, amino, alquil inferior-tio ou halogéneo, e dos seus sais, em especial dos sais internos e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis com bases.
invento compostos de imidazolilo, 4-triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, exemplo resI em que R1 , 2H-1,2,3diz por fórmula pirazolilo tetrazolilo, oxazolitiazolilo ou tiadiazolilo no carbono com um ou dois alquilo inferior, alcoxi por sua vez, com num átomo de azoto que possa ser substituído membros seleccionapeito à preparação de representa um radical -triazolilo ou 4H-1,2 lo, não substituído ou substituído membros seleccionados de entre inferior, fenilo ou fenilo substituído, um ou dois membros saleccionados de entre alquilo inferior alcoxi inferior, e/ou halogéneo, hidroxi, di-alquil inferior-amino, aiquil inferior-tio e/ou halogéneo e/ou está substituído com alquilo inferior ou feni1-alquilo inferior não substituído ou substituído com um ou dois dos de entre alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogéneo; e R2 representa hidrogénio, hidroxi, amina, alquil inferior-tio ou halogéneo bem como aos seus sais, especialmente aos seus sais internos e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis com bases.
invento diz respeito mais particularmente à preparação de compostos da fórmula I em que R1 representa um radical imidazolilo tal como imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo ou imidazol-4-ilo, um radical 4H-1,2,4-triazolilo 4H-1,2,4-triazol-4-ilo ou um radical tiazolilo tal como tiazol-2-ilo, não substituído ou substituído no carbono com um ou dois membros seleccionados de entre alquilo C^-C^ tal como metilo, alcoxi Cj-C^ tal como metoxi, fenilo, hidroxi, di-alquil C^-C^-amino tal como dimetilamino ou dietilamino, alquil C^-C4-tio tal como metiltio e/ou halogéneo com um número atómico até 35 inclusive tal como cloro, e/ou substituído num átomo de azoto que possa ser substituído com alquilo C1-C4 tal como metilo ou fenil-alquilo C1-C4 tal como benzilo; e R2 representa de preferência hidroxi ou menos preferivelmente hidrogénio ou amino, bem como a sais destes compostos, especialmente a sais internos e a sais farmaceuticamente aceitáveis com bases.
invento diz respeito preferencialmente por um lado à preparação de compostos da fórmula I em que R^ representa um radical imidazol-2- ou -4-ilo não substituído ou substituído no carbono com fenilo ou substituído no carbono ou no azoto com alquilo C^-C4 tal como metilo, por exemplo imidazol-2-ilo, 1-alqui1 C1-C4-imidazol-2-ilo tal como 1-meti 1imidazol-2-ilo ou
2- ou 5-alquil -C4-imidazol -4-ilo tal como 2- ou 5-meti1imidazol-4-i1 o ou representa um radical tiazolilo não substituído , por exemplo tiazol-2-ilo ou representa um radical 1H-1,2,4-triazolilo não substituído ou substituído com alquilo C1-C4 tal como metilo, por exemplo 1-alquil C-C4-1H-1,2,4-triazo 1-5-i1 o tal como 1-meti 1-1H-1,2,4-triazol-5-ilo e R2 representa hidroxi ou, com menor preferência, hidrogénio, bem como aos sais, em especial sais farmaceuticamente aceitáveis, destes compostos.
invento diz preferencialmente respeito, por um lado, à preparação de compostos da fórmula I em que R1 representa um radical imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo não substituído ou substituído no carbono com fenilo ou alquilo C^-C4 tal como metilo, por exemplo imidazol-1-ilo, 2-, 4- ou 5-alquil ^-(^-imidazol-l-ilo tal
-10como 2-, 4- ou 5-meti1im1dazo1-1 -11 o, pirazol-1-ilo, 3ou 4-alquil C^-C^-pirazol-1-ilo tal como 3- ou 4-metil-pirazol-1-ilo, 1H-1 ,-2,4-tetrazol-l-ilo, 3-alquil CpC^-1H-1,2,4-triazo 1-1 -i1 o tal como 3-metiI-1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-l-ilo, 3-alquil C^-C^-1,2,4-triazol-4-ilo tal como 3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ilo ou 1H-tetrazol-1-ilo e R2 representa hidroxi ou com menor preferência, hidrogénio, bem como aos seus sais, em especial aos sais farmaceuticamente aceitáveis, destes compostos.
invento diz principalmente respeito à preparação de compostos da fórmula I em que R1 representa um radical imidazolilo não substituído ou substituído com alquilo C^-C^ tal como metilo, por exemplo imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilmidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou 2- ou 5-meti1imidazol-4-ilo e R2 representa hidroxi ou, com menor preferência, hidrogénio, bem como aos seus sais, em especial aos sais farmaceuticamente aceitáveis, destes compostos.
invento diz especificamente respeito à preparação de compostos da fórmula I e a sais destes compostos, especialmente a sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos com bases mencionados nos Exemplos.
invento diz ainda respeito a um processo baseado em métodos em si conhecidos para a preparação de compostos da fórmula I e sais destes compostos caracterizado por
a) num composto da fórmula
Xi
Rj - CH2 - ç - Ri (II),
X2
-11em que X^ representa um grupo fosfono funcionalmente modificado e X2 representa um grupo fosfono livre ou funcionalmente modificado, que pode estar temporariamente protegido num átomo de azoto do radical que possa ser sub£ tituído se converter X^ e, se apropriado, X2 no grupo fosfono livre; ou
b) se fazer reagir um composto da fórmula
Ri - ch2 - x3 (in), em que X3 representa um grupo carboxi, carbomilo, iminoéter, iminoéster ou ciano, que pode estar temporariamente protegido num átomo de azoto do radical R1 que possa ser substituído com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo e tricloreto de fósforo e, nos casos em que se parte de um composto da fórmula III em que Xg representa um grupo carbomilo, iminoéter, iminoéster ou ciano, se hidrolisar subsequentemente para se obter um composto da fórmula I em que R2 representa amino e se, desejado, se converter um composto resultante noutro composto da fórmula I e/ou um composto livre resultante num sal ou um sal resultante no composto livre ou noutro sal.
Na variante a) do processo os grupos fosfono modificados a ser convertidos em fosfono estão, por exemplo, -sob a forma de ésteres, de preferência sob a forma de diêsteres da fórmula -P(=0)(0R)2 (IV), em que OR representa, por exemplo, alcoxi inferior ou um grupo fenoxi não substituído ou substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior, halogêneo, trifluorometilo e/ ou hidroxi.
A conversão de um grupo fosfono funcionalmente modificado no grupo fosfono livre é efectuada de forma convencional mediante hidrólise, por exemplo na presença de um ácido mineral tal como ácido bromí-
-12drico, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou mediante a reacção com um tri-alquil inferior-halossilono, por exemplo com trimetilclorossilano ou trimetilbromossilano, de preferência sob arrefecimento, por exemplo a temperaturas situadas entre 0 e 259C.
Os compostos de partida da fórmula II em que representa hidroxi ou amino podem sei* preparados por exemplo mediante a reacção de um composto da fórmula
Ri - CH2 - COOH (Ha) ou preferencialmente, o nitrito ou cloreto ácido desse compostos com um trifosfito adequado da fórmula P(OR)g (Ilb) em que R representa por axemplo alquilo inferior, na presença de uma tri-alquil inferior-amina, por exemplo trietilamina, para dar origem a um intermediário, presumivelmente um composto da fórmula
(IIc; Ró - oxo, imino) e reagindo subsequentemente o referido composto com um difosfito da fórmula Η-P(=0)(OR)g (I Id) ou P(OH)(OR)g (lie), em que R representa por exemplo alquilo inferior, na presença de di-alquil inferior-amina, por exemplo dietilamina, ou um alcanolato inferior de metal alcalino, por exemplo metanolato de sódio, para dar origem ao correspondente composto da fórmula (Ilf; R - hidroxi, amino)
OR
Ο = P “ OR
Ri - CH2 - C - R
O = P - OR
OR
Os compostos da fórmula lia são obtidos por exemplo mediante a conversão de um composto adequado da fórmula
Ri - CH3 (Hla) com uma base forte, por exemplo uma das bases metálicas mencionadas na variante a) do processo, no sal carbeniato e a reacção do referido sal com dióxido de corbono ou mediante a conversão de um composto da fórmula
Rj-CHs-Y em que Y representa hidroxi esterificado reactivo, de preferência halogéneo tal como bromo, com um cianeto de metal alcalino, por exemplo cianeto de sódio ou de potássio, no correspondente nitrilo (Ilg; Y=CN) e a hidrolisação do nitrilo para dar origem ao ácido, de preferência sob condições básicas.
Os compostos de partida II, em que R2 representa hidrogénio, são obtidos por exemplo mediante a reacção de um composto da fórmula
Ri-CH2-Y (Hg) em que Y representa hidroxi esterificado reactivo, de preferência halogéneo tal como bromo, na presença de uma base metálica tal como o hidreto, uma amina ou um hidrocar-
-14boneto de um metal alcalino, por exemplo hidreto de sódio, amida de sódio, amida ditrimetilsi1í1ica de sódio ou butil lítio com um difosfanatú de metano, por exemplo da fórmula or
0=r-0R ÇHz
O-P-OR OR em que R representa por exemplo alquilo inferior.
Os compostos de partida da fórmula II em que o radical R1 está ligado por intermédio de um átomo de azoto e R2 representa hidrogénio ou hidroxi também podem ser preparados mediante um composto apropriado da fórmula
Ri—H (Ili).
na presença de uma base metálica forte tal como um hidreto de metal alcalino ou um hidreto de metal alcalino-terroso, por exemplo hidreto de sódio, com um composto da fórmula cHa í x2 (iiji) b2w> (iij?) em que e X2 representam de preferência grupos da fórmula IV.
Os compostos da fórmula II em que R2 representa alquil inferior tio ou halogéneo podem ser preparados, por exemplo a partir dos compostos II, em que R2 representa hidrogénio, que são convertidos por meio
-15de uma base forte, por exemplo uma das atrás mencionadas, no sal carbeniato que é subsequentemente obrigado a reagir com um dador alquil inferior-tio, por exemplo um dissulforeto de di-alquilo inferior ou um cloreto de alcano inferior-sulfenilo, ou com um dador halogéneo, por exemplo um halogéneo tal como cloro ou bromo, fluoreto de perclorilo (FClOg) etc.
Nos compostos de partida da fórmula III para a variante b do processo os grupos iminoéter e iminoéster são por exemplo, os da fórmula -C(=NH)-Xg (III1) em que X'g representa hidroxi eterificado ou esterificado tal como alcóxi inferior, um grupo fenoxi, alcanoil inferior-oxi, um grupo benzoiloxi ou um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro. Os compostos da fórmula III em que Xg representa um grupo da fórmula III' também podem estar sob a forma de sais tais como sais de ácidos minerais, por exemplo hidrohaletos.
A reacção de compostos da fórmula III com ácido fosforoso e pentacloreto de fósforo é efectuada da forma convencional, de preferência de modo a que a componente ácido fosforoso seja formada in situ mediante a reacção de um excesso de tricloreto de fósforo com ácido fosfórico aquoso, por exemplo com ácido fosfórico comercial entre 75 a 95%, de preferência a cerca de 85%. A reacção ê convenientemente efectuada sob aquecimento, por exemplo a temperaturas situadas entre cerca de 702 e cerca de 1209C num solvente adequado tal como tetracloroctano, tricloroctano, clorobenzeno, clorotolueno ou óleo de parafina e subsequentemente processamento por hidrólise.
Os compostos de partida da fórmula III podem, caso não sejam conhecidos, ser preparados por exemplo mediante a conversão de um composto adequado da fórmula
Rl - CH3 (IHa) com uma base forte, por exemple com uma das bases metlicas mencionadas na variante a) do processo no sal carbeniato e a reacção do referido sal com dioxido de carbono ou com um composto da fórmula Y-X3 (Illb) em que Y representa halogéneo tal como cloro ou bromo, por exemplo com um haleto de carbomilo, haleto de iminóeter ou, de preferência com um haleto de cianogénio tal como cloreto de cianogénio.
Para proteger temporariamente um átomo de azoto do radical R1 que possa ser substituído podem usar-se os grupos protectores de azoto usuais e os métodos usuais de introdução e remoção dos referidos grupos, por exemplo grupos di-alcoxi inferior-metilo tais como dimetoximetilo, que pode ser removido mediante tratamento com um ácido, e radicais 2,2,2-trihaloetoxicarbonilo tais como 2,2,2-triiodo-, 2,2,2-tribromo- ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo que podem ser removidos por exemplo mediante o tratamento com zinco em ácido acético, radicais <x-fenil-alcoxi inferior-carbonilo tais como carbobenzoxi ou tritilo, que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação catalítica bem como grupos alcano inferior-sulfonilo tais como metanossulfonilo que pode ser removido por exemplo mediante o tratamento como com hidre to de bis (2-metoxietoxi) sódio alumínio, e também grupos «-fenilalquilo ou alquilo cuja remoção será descrita adiante.
Os compostos da fórmula I obtidos pelo processo deste invento ou por outros’processos em si conhecidos podem ser convertidos noutros compostos da fórmula I de uma forma em si conhecida.
-17Assim, por exemplo, os compostos da fórmula I em que R2 representa amino podem ser convertidos mediante o tratamento com ácido nitroso nos correspondentes compostos da fórmula I1 em que R2 representa hidroxi. 0 tratamento com ácido nitroso é efectuado de uma forma convencional com a formação do mesmo em solução aquosa e a partir de um seu sal, por exemplo nitrito de sódio, por tratamento com um ácido, por exemplo ácido clorídrico, para dar origem a um correspondente sal de diazónio instável como intermediário, por exemplo cloreto de diazónio, que liberta azoto apôs a introdução do grupo ·λ-hidroxi.
Em compostos da fórmula I em que o radical está substituído no azoto com alquilo inferior ou com feni1-alquilo inferior não substituído ou substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halo géneo também é possível remover o substituinte do azoto: alquilo inferior por exemplo mediante o tratamento com um haloformiato tal como bromoformiato de alquilo inferior ou cloroformiato de alquilo inferior e a subsquente hidrólise do carbomato resultante e os radicais x-feni1-alquilo inferior por hidrogenólise, por exemplo mediante o tratamento com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo paládio sobre carbono e/ou oxido de platina ou mediante a redução com um metal, por exemplo o tratamento com um metal alcalino em amónia.
Os compostos livres da fórmula I, incluindo os seus sais internos da fórmula I podem ser convertidos em sais básicos mediante neutralização parcial ou completa com uma das bases mencionadas no início. De forma semelhante ê também possível converter os sais de adição de ácido nos correspondentes compostos livres ou seus sais internos.
Reciprocamente, os compostos livres da fórmula I podem ser convertidos nos sais de adição de ácido da fórmula Γ' mediante o tratamento com um dos ácidos próticos mencionados no início.
Os sais podem ser convertidos de forma em si conhecida nos compostos livres, por exemplo mediante o tratamento com um reagente ácido tal como um ácido mineral ou uma base, por exemplo uma solução de hidróxido de metal alcalino.
Os compostos, incluindo os seus sais , também podem ser obtidos sob a forma dos hidratos ou podem conter □ solvente usado na cristalização não na estrutura cristalina.
Dada a estreita relação entre novos compostos sob a forma livre e sob a forma dos seus sais, as referências feitas nesta memória aos compostos livres e aos seus sais também se aplicam, por analogia, aos correspondentes sais e compostos livres.
invento também diz respeito àquelas formas de execução do processo em que se usa um composto obtido como intermediário em qualquer uma das etapas do processo como materlai de partida e se efectuam os restantes passos do processo ou em que se usa um composto de partida sob a forma de um sal ou, de preferência, em que ele se forma sob as condições da reacção.
No processo deste invento ê preferivelmente usar aqueles compostos de partida que dão origem aos compostos considerados especialmente preferidos no início. Os novos compostos de partida e processos para a sua preparação também constituem objectos deste invento.
As composições farmacêuticas que
contêm compostos da fórmula I ou sais farmacêuticamente aceitáveis e.nao tóxicos destes compostos destinam-se a serem administradas por via entérica tal como oral ou rectal ou via parentérica a animais de sangue quente conten do o ingrediente activo isoladamente ou em conjunto com um veículo farmacêuticamente adequado.
As novas composições farmacêuticas contêm por exemplo entre cerca de 10 e cerca de 80%, de preferência entre cerca de 20 e cerca de 60% do ingrediente activo. As composições farmacêuticas destinadas à administração por via entérica ou parentérica são, por exemplo, as que se encontram sob a forma de unidades de dosagem tais como comprimidos, grajeias, cápsulas e supositórios bem como ampolas. Estas composições farmacêuti cas são preparadas de forma em si conhecida, por exemplo mediante métodos convencionais de mistura, granulação, confecção, dissolução e 1iofi1ização. Por exemplo, as com posições farmacêuticas destinadas à administração por via oral podem ser obtidas mediante a combinação do ingredien te activo com veículos sólidos, a facultativa granulação de uma mistura resultante granulado, se desejado ou cipientes adequados, para e o processamento da mistura ou necessário após a adição de exdar origem a comprimidos ou nú cleos de grajeias.
São veículos adequados em particu lar os agentes de enchimento tais como açúcar, por exem pio lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações celulósicas e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou bifosfato de cálcio, bem como agentes de ligação tais como pastas de amido, por exemplo amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, celi£ lose metílica e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, agentes de desintegração tais como os amidos atrás mencionados bem amido carboximetí1ico, polivinilpirroli-
-20dona de ligação cruzado, agar, ácido algínico ou um seu sal tal como alginato de sódio. São escipientes em particular os melhorantes do fluxo e os lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio e/ou polietilenoglicol. Os núcleos das grajeias são revesti dos apropriadamente de forma a serem resistentes aos su cos gástricos usando, entre outras, soluções concentradas de açúcar que podem conter goma arábica, talco, polivinij_ pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes ou, no caso da preparação de revesti mentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de prepa. rações celulósicas adequadas tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem adicionar-se corantes ou pigmentos aos comprimidos ou revestimentos das grajeias,por exemplo para identificá-los ou indicar diferentes doses do ingrediente activo.
OUtras composições farmacêuticas para a administração por via oral são as cápsulas de conteúdo seco feitas de gelatina e também cápsulas de invó lucro mole constituídas por gelatina e um agente plástico tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de conteúdo se co podem conter o ingrediente activo sob a forma de grânulos por exemplo em mistura com agentes de enchimento tais como lactose, agentes de ligação tais como amidos e/ou melhorantes do fluxo tais como talco ou estearato de magnésio e, facultativamente, estabilizantes. Nas cápsu las moles, o ingrediente activo encontra-se de preferên cia dissolvido ou em suspensão num líquido adequado tal como um óleo gordo, óleo de parafina ou polietileno glicol líquido a que pode ser adicionado um estabi1izante.
As composições farmacêuticas ade quadas à administração por via rectal são por exemplo supositórios constituídos por uma combinação do ingrediente activo com uma base para supositórios. São exemplos de bja ses para supositórios adequadas os triglicéridos naturais ou sintéticos, os hidrocarbonetos de parafina, os polieti lenoglicóis e os alcanóis superiores. Também é possível usar cápsulas rectais de gelatina que contêm uma combinação do ingrediente activo com um material de base. São mai teriais de base adequados por exemplo os trig1icéridos líquidos, os polietilenoglicóis e os hidrocarbonetos de parafina.
As formas de dosagem particularmente adequadas à administração por via parentérica são as soluções aquosas de um ingrediente activo sob a forma solúvel em água, por exemplo um sal solúvel em água, e também as suspensões do ingrediente activo tais como as correspondentes suspensões para injecção oleosa em que se usam solventes ou veículos liofílicos adequados tais como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo ou ésteres de ácido gordo sintéticos, por exemplo oleato de etilo ou triglicéridos, ou suspensões para injecção aquosa contendo substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, facultativamente, estabi1izantes.
presente invento também diz re£ peito ao uso dos compostos da fórmula I e dos seus sais de preferência no tratamento de estados inflamatórios, em primeiro lugar de doenças associadas a deficiências no me tabolismo do cálcio e, em particular, osteoporoses.
As doses inferiores a 0,001 mg/ kg de peso corporal só afectava de forma não significativa a esclerose patológica e a decomposição do tecido rijo. Podem ocorrer a longo prazo efeitos secundários tóxicos com doses superiores a 100 mg/kg do peso corporal. Os com postos da fórmula I e os seus sais podem ser administra dos oralmente bem como subcutaneamente, intramuscularmen te ou intravenosamente em solução hipertónica. As doses diárias preferidas situam-se, no caso da adinistração por via oral, entre 0,1 e 5mg/kg, no caso da administração por via subcutânea ou intramuscular entre cerca de 0,1 e 1 mg/kg e, no caso da administração por via intravenosa, entre cerca de 0,01 e 2 mg/kg.
A dosagem dos compostos da fórmu la I e dos seus sais é, contudo, variável, dependendo de condições tais como a natureza e severidade do doença, a duração do tratamento e o composto respectivo. As doses únicas contêm por exemplo entre 0,01 e 10 mg; a unidade de dosagem para a administração por via parentárica, por exemplo intraveno-sa, contém, por exemplo, entre 0,01 e 0,1 mg, de preferência entre 0,02 e 0,08 mg e a unidade de dosagem para a administração por via oral contém, por exemplo, entre 0,2 e 2,5 mg, de preferência entre 0,3 e
1,5 mg por kg do peso corporal.
A dose única para a administra ção por via oral preferida contém 10 a 100 mg e, para a administração por via intravenosa, entre 0,5 e 5 mg. E, contudo, possível administrar até 4 doses únicas diáriamente. As doses mais elevadas na administração por via oral são necessárias em função da absorção limitada. Em tratamentos prolongados a dosagem pode ser normalmente reduzida para um nível inferior, após uma dosagem inicial mais elevada, a fim de manter o efeito desejado.
Os Exemplos seguintes ilustram o invento sem de forma alguma lhe limitar o âmbito.
EXEMPLO 1
Aquecem-se sob agitação e até 100sC e mantêm-se à temperatura de refluxo 8,6 g (0,053 mol) de hidrocloreto do ácido imidazol-4-ilacêtico, 7,1 ml de ácido fosfórico a 85% e 25 ml de clorobenzeno. Em seguida adicionam-se gota a gota e a 1009C 13,9 ml de tri_ cloreto de fósforo após o que se liberta gás. No decurso de 30 minutos precipita-se uma massa densa a partir da mistura de reacção. A mistura é aquecida durante 3 horas até 1009C e o clorobenzeno sobrenadante é removido por de cantação. Sob agitação e à temperatura de refluxo a massa viscosa residual é aquecida até à ebulição durante 3 ho ras com 40 ml de ácido clorídrico 9N. A mistura é filtrada quando quente com a adição de carbono è o filtrado é diluido com acetona após o que se precipita o ácido 2-(imidazol-4-i1)-1-hidroxi-etano-1,1-difosfôrico bruto. Este produto é recristalizado a partir de água. Ponto de fusão: 238-2409C (dec.) Rendimento: 40% do valor teórico.
EXEMPLO 2
Aquecem-se sob agitação até 1009C e mantêm-se à temperatura de refluxo 19,7 g (0,1 mol) de
1-benzilimidazol-2-ilacetonitrilo, 13,4 ml de ácido fosfórico a 85% e 50 ml de clorobenzeno. Adicionam-se depois gota a gota 27 ml de tricloreto de fósforo após o que se liberta gás. No decurso de 30 minutos separa-se uma massa densa da mistura de reacção. A mistura é aquecida durante 3 horas até 1009C e o clorobenzeno sobrenadante é removido por decantação. A massa viscosa ê aquecida até à ebulição sob agitação e refluxo, com 100 ml de ácido clorídrico 9N. A mistura é filtrada enquanto quente com adição de carbono e o filtrado é arrefecido após o que se
-24precipita o ácido 1-amino-2-(1-benzi 1imidazol-2-i1 )-etano -1,1-difosfórico.
EXEMPLO 3
Repete-se o procedimento do Exem pio 1 partindo de 0,05 mol de (1 -meti 1 imidazol-4-i 1)acêtj_ co para se obter o ácido 2-(1-meti1imidazol-4-i1)-1-hidro xietano-1,1-difosfórico e sais deste composto, por exem pio sais dissôdicos.
EXEMPLO 4
Repete-se o procedimento do Exem pio 2 partindo de 0,1 mol de (1-meti 1imidazol-4-i1)acetonitrilo para se obter o ácido 1-amino-2-(1-metilimidazol-4-i1)etano-1,1-difosfórico e sais deste composto, por exemplo sais dissôdicos.
EXEMPLO 5
A reacção entre brometo de 1-meti 1 imidazol-2-i lmeti lo, cloreto de benzi 1imidazol-2-ilmetilo (imidazol-1-metil)toluenossulfonato, cloreto de imidazol-4-ilmetilo e brometo de tiazolil-2-ilmetilo com metanodifosforato de tetraetilo e a hidrólise dos etanodi fosfonatos primários resultantes de acordo com os Exem pios 9 ou 12 também da origem ao ácido
2-(1-meti 1imidazol-2-i1)etano-1,1-difosfórico, p.f. 2952G (dec);
ao monohidrato do ácido 2-(1 -benzi1imidazo 1-2-i1)etano-1,1-difosfónico, p.f. 181-183SC;
ao ácido 2-(imídazo1-1 -i1)etano-1,1-difosfónico, p.f. 2559C (dec.), · ao ácido 2-(imldazol-4-il)etano-1,1-difosfóníco e, ao ácido 2-(tiazol-2-i1)etano-1,1-difosfóníco, p.f. 259SC (dec.) bem como aos seus sais destes compostos, por exemplo sais dissódicos.
EXEMPLO 6
Repete-se o procedimento do Exem pio 1 partindo de hidrocloreto do ácido 1-meti 1imidazol-2-acético para se obter o monohidrato do ácido 2-(1-metillmidazol-2-il)-1-hidróxietano-1,1-difosfônico, p.f. 261SC (dec.)
Os compostod de partida podem ser obtidos do seguinte modo: Aquecem-se até à temperatura de ebulição durante 24 horas sob refluxo 0,5 g (0,032 mol) de hidrocloreto de 1-meti1-2-cianometi1imidazol, 15 ml de ácido acético glacial e 15 ml de ácido clorídrico a 36%. A mistura de reacção é depois evaporada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo é recolhido em 30 ml de ácido acético glacial sendo o cloreto de amonio não dissolvido removido por filtração. 0 filtrado é concentrado por evaporação e o recolhido em acetona dando origem a hidrocloreto de 1-metil-2-carboximetilimidazole, p.f. 163a-164SC com um rendimento de 91% do valor teórico.
-26Repete-se o procedimento do Exemplo 1 partindo de hidrocloreto do ácido 4(5j-metiiimidazol-5(4)-acético dando origem ao ácido 2-f4(5)-meti1imidazol-5(4)-i1/-1-hidroxietano-1,1-difosfõnico, p.f. 217-218SC (dec.) o hidrocloreto do ácido 4(5)-metilimidazol-5(4)-acético incial pode ser obtido por um processo semelhante ã descrita no Exemplo 2.
EXEMPLO 8
Repete-se o procedimento do Exemplo 1 partindo do hidrocloreto do ácido 1-benzi 1imidazol-2-acético e do hidrocloreto do ácido 1-meti 1imidazol-2-acético para se obter, respectivamente, o ácido 2-(1-benzi1imidazol-2-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfônico, p.f.
171SC (dec.), e o monohidrato do ácido 2-(1-metilimidazol-2-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, p.f. 261SC (dec.), bem como os sais destes compostos, por exemplo os sais de sódio. 0 hidrocloreto do ácido 1-benzilimidazol-2-acético inicial, p.f. 124-125aC pode ser obtido por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 9
Adicionam-se gota a gota 14,8 g (0,051 moljde metanodifosfonato de tetraetilo a uma suspensão de 2,4 g de hidreto de sódio em 35 ml de tetrahidrofurano absoluto e agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente até cessar a libertação de gás. Adicionam-se então 11,3 g (0,0465 mol) de hidrocloreto de 1-
-27-benzi1-2-clorometi1imidazole em porções. Sob agitação aquece-se a mistura de reacção sob refluxo durante 20 horas até à ebulição. 0 cloreto de sódio precipitado é depois removido por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação sob pressão reduzida para dar origem ao (1-benzi 1imidazol-2-iImeti1)metanodifosfonato de tetraetilo bruto. Aquecem-se sob refluxo durante 20 horas até à temperatura de ebulição 3,0 g (0,065 mol) de (1-benzilimidazol-2-iImeti1)-metanodifosfonato de tetraetilo e 12 ml de ácido clorídrico a 36%. A mistura de reacção é depois concentrada po.r evaporação e o resíduo é cristalizado a partir de metanol aquoso para dar origem ao monohidrato do ácido 2-(1-benzi1imidazo1-2-i1)etano-1,1-difosfónico, p.f. 181-1832C. Rendimento: 80% do valor teórico.
EXEMPLO 10
Seguindo o procedimento do Exemplo 9 a reacção de hidrocloreto de 1-meti1-2-clorometi1 imidazol, hidrocloreto de 1-meti1-5-clorometi1-1H-1,2,4-triazol e hidrocloreto de 2-clorometiltiazol para dar origem aos correspondentes etanodifosfonatos de tetraetilo e a subsequente clivagem éster com trimetilbromossilano pelo processo descrito dá origem ao ácido:
2-(1-meti Iimidazol-2-i1)etano-1,1-difosfónico, p.f. 2952C (dec,), ao ácido 2-(1-meti 1-1H-1,2,4-triazol-5-i1)etano-1,1-difosfónico, p.f. 274-2752C,e, o ácido 2-(tiazol-2-il)etano-1,1-difosfónico, p.f. 2592C (dec.), bem como aos seus sais, por exemplo sais dissódicos, e hidratos.
hidrocloreto de 1-meti1-5-clorometil-1H-1,2,4-triazol inicial pode ser preparado do seguinte modo: Dissoivem-se 11,1 g (0,10 mol) de 5-hidroxi-28-
metil-1-metil-1H~1,2,4-triazol em 25 ml de diclorometano.
Adicionam-se gota a gota sob arrefecimento com gelo e sob agitação 29,7 g de cloreto de tionilo. Agita-se então a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida durante 20 minutos à temperatura de refluxo. 0 precipitado é filtrado com sucção, lavado com éter dietílico e secado sob vácuo. P.f. 136-1379C.
EXEMPLO 11
Repete-se o procedimento do Exemplo 1 partindo de hidrocloreto do ácido 1-imidazolacético hidrocloreto do ácido 1 -(1H-1,2,4-triazol)acético, hidrocloreto do ácido 1-pirazolacético e hidrocloreto do ácido
3-pirazolacético para se obterem os seguintes compostos: ácido 2-(imidazol-1-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, p.f. 2399C (dec.), ácido 2-(1H-1,2,4-triazol-1-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, p.f. 2559C (dec.), ácido 2-(pirazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, p.f. 2349C (dec.) e ácido 2-(pirazol-3-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, p.f.
EXEMPLO 12
Dissolvem-se 3,3 g (0,0072 mol) de 2-(benzi1imidazol-1-i1)etano-1,1-difosfonato de tetraetilo em 50 ml de amónia líquida e, sob agitação, adicionam-se gradualmente, em pequenas porções, 1,0 g de sódio até a cor azul da solução se manter durante algum tempo. Adicionam-se então 2,35 g de cloreto de amónio em porções. A amónia é removida por evaporação, o resíduo é também
tomado em éter dietilico, a solução é filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação dando origem ao 2-(imidazol-2-i1)etano-1,1-disfosfonato de tetraetilo sob a forma de um Óleo incolor.
Dissolvem-se 2,3 g (0,0062 mol) de 2-(imidazol-2-il)etano-1,1-difosfonato de tetraetilo em 20 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se à solução 4,8 ml de trimetiIbromossilano e a mistura de reacção é deixada em repouso durante 24 horas à temperatura ambiente e depois concentrada por evaporação sob pressão reduzida. 0 residuo é cristalizado a partir de 10 ml de metanol e 1 ml de âgua para dar origem do ácido 2-(imidazol-2-il)etano-1,1-difosfónico, p.f. 279-2822C (dec.).
EXEMPLO 13
Aquecem-se até 100sC sob agitação e refluxo 8,6 g (0,053 mol) de hidrocloreto do ácido imidazol -1 -i1acético, 7,1 ml de ácido fosfórico a 85% e 25 ml de clorobenzeno. Adicionam-se então 13,9 ml de tricloreto de fósforo após o que se liberta gás. No decurso de 30 minutos precipita-se uma massa densa a partir da mistura de reacção. Esta mistura é aquecida durante 3 horas a 100sC e o dorobenzeno sobrenadante é removido por decantação. A massa viscosa residual é aquecida durante 3 horas até à ebulição, sob agitação e refluxo, com 40 ml de ácido clorídrico 9N. A mistura ê então filtrada enquanto quente com adição de carbono e o filtrado é diluído com acetona após o que se precipita o ácido 2-(imidazol-1-i1)-hidroxietano-1,1-difosfónico bruto. Este produto é recri£ talizado a partir de âgua. P.f. 2399C (dec.). Rendimento: 41% do valor teórico.
-30Repete-se o procedimento do Exemplo 12 partindo de 2-(pirazol-i-il)etano-1,1-difosfonato de tetraetilo e 2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfonato de tetraetilo. 0 tratamento com trimetilbromossilano e o processamento com metanol aquoso dá origem ao ácido 2-(pirazol-1-il)etano-1,1-difosfónico, p.f. 277SC (dec.) e ao ácido 2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico, p.f. 255SC (dec.).
Os ésteres de partida podem ser preparados por exemplo do seguinte modo: Suspendem-se 0,10 g de hidreto de sódio em 4,0 ml de tetrahidrofurano absoluto. Adiciona-se lentamente e gota a gota uma solução de 0,27 g (0,04 mol) de pirazol em 2,0 ml de tetrahidrofurano, à solução de reacção límpida adicionam-se
1,2 g de vimi1idenodifosfonato de tetraetilo e a mistura de reacção é mantida durante 24 horas à temperatura ambiente. Adicionam-se então 2 ml de ácido clorídrico etanólico 2N. 0 cloreto de só dio precepitado é removido por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação.
EXEMPLO 15
Repete-se o procedimento do Exemplo 13 partindo de 0,05 mol de ácido 4H-1,2,4-triazol-4-ilacético para se obter o ácido 2-(4H-1,2,4-trizol-4-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico bem como sais deste composto, por exemplo sais dissódicos.
-31A reacção do p-toluenossulfonato de imidazol-1-ilmetilo com metanodisfosfonato de tetraetilo e a hidrólise do etanodifosfonato primário em confor. midade com o Exemplo 5 dá origem ao ácido 2-(imidazol-1-i 1 )etano-1,1-difosfónico, p.f. 255s (dec.) e aos sais deste composto, por exemplo o sol dissódico.
EXEMPLO 17
Seguindo o procedimento de Exemplo 6 obtém-se o hidrocloreto de 1-benzil-2-carboximetilimidazol, p.f. 124-125SC, a partir de 1-benzi1-2-cianometi1imidazol.
Seguindo do procedimento do Exemplo 13 obtém-se o ácido 2-(1-benzi1imidazo1-2-i1)-1-hidroxi etano-1,1-difosfónico, p.f. 171SC (dec.) a partir do hidrocloreto de 1-benzi 1-2-carboximeti1imidazol.
EXEMPLO 18
Dissolvem-se 3,4 g (0,0094 mol) de ácido 2-(1-benzi1imidazo 1 -2-i1)-1-hidroxietanodifosfónico em 40 ml de amónia líquida e em seguida adiciona-se gradualmente 1 g de sódio, sob agitação, em pequenas porções, até a cor da solução se manter durante um tempo considerável. Adicionam-se então 2,35 g de cloreto de amónio em porções. A amónia é depois removida por evaporação o resíduo é recolhido em 20 ml de água quente, a solução é filtrada e adicionam-se 10 ml de ácido clorídrico con-32-
centrado ao filtrado. Os cristais precipitados são isolados por riitração e recristalizados a partir de metanol aquoso dando origem ao ãcido 2-(imidazo 1-2-i1)-1-hidroxi etanod if osf ôn i co, p.f. 235aC (dec.). Rendimento: 49% do valor teórico.
EXEMPLO 19
Dissolvem-se 3,5 g (0,01 mol) de ácido 1-amino-2-(1-benzi 1imidazol-2-i1)-etano-1,1-difosfónico em 20 ml de solução de hidróxido de sódio 1N, adicionam-se 0,28 g de nitrito de sódio e arrefece-se a solução para 0sC. Adicionom-se lentamente e gota a gota, sob agitação, 18 ml de ácido clorídrico 2N. Continua-se a agitar durante 1 hora a 0-102C e isola-se por filtração o produto precipitado. A recristalização a partir de água dá origem ao ácido 2-(1-benzilimidazol-2-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, p.f. 1719C (dec.). Rendimento: 47%.
Exemplo 20
De acordo com o procedimento descrito nos Exemplos 1 a 19 também é possível preparar o ácido 2-/2-meti 1imidazol-4(5)-il/etano-1,1-difosfórico, p.f. 261-262SC (dec.), o ácido 2-2-feni1imidazol-4(5)il/etano-1,1-difosfónico, o ácido 2-(4,5-dimetilimidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico e o ácido 2-(2-meti1lmidazol-1-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfórico, p.f. 245-2469C (dec.), bem como os seus sais, por exemplo os sais dissódicos.
i
-33Podem preparar-se do seguinte mo do comprimidos contendo 100 mg do ingrediente activo, por exemplo ácido 2-(imidazol-4-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfôrico ou um seu sal, por exemplo o sal dissódico:
Composição (para 100 comprimidos):
ingrediente activo 100,0 g lactose 100,0 g amido de milho 47,0 g estearato de magnésio 3,0 g
Procedimento: Peneiram-se os ingredientes sólidos atra vés de um crivo com malha de dimensão 0,6 mm. 0 ingredien te activo é então misturado com lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido num misturador adequado. A outra metade do amido é suspendida em 40 ml de água e a suspensão é adicionada a uma solução em ebulição de polie tilenoglicol em 100 ml de água. A mistura resultante é granulada, se necessário com mais adição de água. 0 grang lado é secado de um dia para o outro a 35SC, peneirado através de um crivo com malha de dimensão 1,2 mm e compr£ mido para dar origem a comprimidos com 6 mm de diâmetro concavos de ambos os lados.
Do mesmo modo podem preparar-se comprimidos contendo cada um 100 g de outro da fórmula I obtido nos Exemplos 1-20 que também se pode encontrar sob a forma de um sal com uma base, por exemplo um sal de sódio.
34Podem preparar-se do. seguinte mo do losangos contendo 75 mg de ingrediente activo, por exem pio ácido 2-(imidazol-4-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfórico ou um seu sal, por exemplo o sal dissódico:
EXEMPLO 22
Composição (para 100 comprimidos):
ingrediente activo 75,0
manitol 230,0
lactose 100,0
talco 21,0
glicina 12,5
ácido esteárico 10,0
sacarina 1,5
solução de gelatina a 5% q.b
Procedimento: Peneiram-se primeiro todos os ingredientes sólidos através de um crivo com malha de dimensão 0,25 mm. Misturam-se a lactose e o manitol, a mistura é granulada sob adição de solução de gelatina, peneira atravéz de um crivo com malha de dimensão 2 mm, secada a 502C e mais uma vez peneirada através de um crivo com malha de dimensão 1,7 mm. 0 ingrediente activo, a gllcina e a sacarina são cuidadosamente misturados, adicionam-se o manitol, o granulado de lactose, o ácido esteárico e o talco. Misturam-se intimamente todos os ingredientes e comprimen-se para se obterem losangos com 10 mm de diâmetro, côncavos de ambos os lados e providos de uma ranhura de quebra no lado superior.
-35Do mesmo modo se podem preparar losangos contendo 75 mg de outro composto da fórmula I obtido nos Exemplos 1-20 que também se pode encontrar sob a forma de um sal com uma base, por exemplo o sal de só dio.
EXEMPLO 23
Podem preparar-se do seguinte mo do comprimidos contendo 10 mg do ingrediente activo, por exemplo ácido 2-(imidazol-4-i1)-hidroxietano-1,1-difosfórico ou um seu sal, por exemplo o sal dissôdico):
Composição (para 1000 comprimidos):
ingrediente activo 10,0 g lactose 115,7 g amido de milho 17,5 g polietilenoglicol 6000 5,0 g talco 5,0 g estearato de magnésio 4,0 g água desmineralizada q.b.
Procedimento: Peneiram-se os constituintes sólidos atra vês de um crivo com malha de dimensão 0,6 mm. Mistura-se depois o ingrediente activo com a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido num misturador adequado. A outra metade do amido é suspendida em 65 ml de água e a suspensão é adicionada a uma solução em ebulição de polietilenoglicol em 260 ml de água. A pasta resultan te é adicionada aos pós e granulada, facultativamente com adição de mais água. 0 granulado é secado de um dia para
-36o outro a 35SC, peneirado através de um crivo com malha de dimensão 1,2 mm e comprimido para dar origem a comprimidos de 10 mm de diâmetro com uma ranhura para quebra no lado superior e côncavos de ambos os lados.
Do mesmo modo se podem preparar comprimidos contendo 10 mg de outro composto da fórmula I obtido nos Exemplos 1-20 que também se pode encontrar sob a forma de um sal com uma base, por exemplo o sal de só dio.
EXEMPLO 24
Podem preparar-se do seguinte mo do cápsulas de gelatina dura te activo, por exemplo ácido contendo 100 mg do ingredien.
2-(imidazol-4-i1 )-1-hidroxie tano-1,1-difosfórico ou um seu sal, por exemplo o sal de sódio:
Composição (para 1000 cápsulas) ingrediente activo 350,0 g celulose microcristalina 30,0 g laurilsulfato de sódio 2,0 g estearato de magnésio 8,0 g
Peneira-se o laurilsulfato de sódio através de um crivo com malha de dimensão 0,2 mm, adiciona-se ao ingrediente activo (liofilizado e mistu ram-se intimamente ambos os componentes durante 10 minutos. Em seguida peneira-se a celulose microcristalina através de um crivo com malha de dimensão 0,9 mm, adiciona-se à mistura precedente e misturam-se intimamente os
-37ingredientes durante 10 minutos. Finalmente, peneira-se o magnésio através de um crivo com malha de dimensão 0,8 mm adíciona-se à mistura e misturam-se todos os ingredientes durante 3 minutos. Enchem-se cápsulas de gelatina dura, tamanho 0, elongadas com 390 mg desta mistura.
Do mesmo modo se preparam cápsulas contendo 100 mg de outro composto da fórmula I obtido nos Exemplos 1-20 que também se podem encontrar sob a for ma de um sal com uma base, por exemplo o sal dissódico.
EXEMPLO 25
Prepara-se do seguinte modo uma solução em infusão para injecção a 0,2%:
ingrediente activo, por exemplo ácido 2-(imidazol-4-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfórico ou um seu sal 5,0 g cloreto de sódio tampão fosfato (pH=7,4) água desmineralizada para perfazer
22,5 g
300,0 g
2500,0 ml
Dissolve-se o ingrediente activo em 1000 ml de água e filtra-se através de um microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e em seguida água até perfazer 2500 ml. Para preparar unidades de dosagem, enchem-se ampôlas de vidro com 1,0 ou 2,5 ml da solução (contendo cada ampôla 2,0, ou 5,0 mg de ingrediente activo).

Claims (33)

1â. - Processo para a preparação de um ácido alcanodifosfónico, em particular de um ácido heteroarilalcanodifosfónico de fórmula
PO3H2 R^-CHj—C—Rj em que
R1 representa um radical heteroarilo com 5 membros que contém como heteroátomos 2 a 4 átomos de azoto ou 1, ou 2 átomos de azoto e 1 átomo de oxigénio ou enxofre, que não estâ substituído ou que estâ substituído no carbono com alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogéneo ou.com alcoxi inferior, hidroxi, di-alquil inferior-amino, alquil inferior-tio e/ou halogéneo e/ou estâ substituído num átomo de azoto que possa ser substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogéneo, e R2 representa hidrogénio, hidroxi, amino, alquil inferior-tio ou halogéneo ou de um seu sal caracterizado por
a) num composto de fórmula r - CH2 - c - r2 f
em que (II),
X1 é um grupo fosfono modificado na sua função e X2 é um grupo fosfono livre ou modificado na sua função, em que o radical R1 que pode ser substituído por ter um átomo de azoto temporariamente protegido, se converter X^ e, se apropriado, X2 no grupo fosfono livre; ou
b) se fazer reagir um composto da fórmula B1-CH2-X3 <!«>· em que
Χ^ é um grupo carboxi, carbamoilo, iminoéter, iminoéster, ou ciano, em que o radical R^ pode ser substituído pode ter um átomo de azoto temporariamente protegido com ácido fosforoso e tricloreto fosforoso e, quando se parte de um composto da fórmula III, em que Xg representa um grupo carbamoilo, iminoéter,iminoéster ou ciano se hidrolisar, subsequentemente o composto resultante e se obter um composto da fórmula I em que R2 é amino e, se desejado se converter um composto resultante noutro composto da fórmula I e/ou um composto livre resultante num sal ou um sal do composto livre ou noutro sal.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
a) num composto de fórmula em que
X^ representa um grupo fosfono modificado na sua função e
X2 é um grupo fosfono livre ou modificado na sua função se converter X^ e, se apropriado, X2 no grupo fosfono li-
-40vre; ou
b) se fazer regir um composto de fórmula R1 ~ CH2 “ *3 em que x (III),
X3 representa carboxi cloreto de fosforo e, ou ciano, com ácido fosforoso e triquando se parte de um composto de fórmula III em que subsequentemente 0
Xg representa ciano composto resultante se hidrolisar e se obter um composto de fórmula I em que representa amino e, se desejado, se converter um composto resultante noutro composto de fórmula I e/ou um composto livre resultante num sal ou um sal resultante num composto livre ou noutro sal.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, ou um seu sal, em que R1 representa um pírazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H4H-1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxaoxadiazolilo, radical imidazoiilo,
-1,2,4-triazolilo ou zolilo, isoxazolilo, não substituído ou substituído membros seleccionados de entre lo is xi tiazolilo ou tiadiazolino carbono com um ou do-, alquilo inferior, alcoinferior, fenilo ou fenilo substituído, por sua vez, membros seleccionados de inferior e/ou halogéneo, entre alquilo inhidroxi, di-alquil com um ou dois ferior, alcoxi inferior-amino alquil inferior-tio e/ou halogéneo e/ou substituído num átomo de azoto que possa ser substituído com alquilo inferior ou feníl-alquilo inferior não substituído ou substituído com um ou dois membros seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogeneo e R2 representa hidrogénio, hidroxi, amino, alquil inferior-tio ou halogéneo.
*
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I ou um seu sal, em que R^ representa um radical imidozolilo, pirazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo ou 4H-1,
2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo ou tiadiazolilo, não substituído ou substituído, no carbono com um ou dois membros seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo ou fenilo substituído, por sua vez, com um ou dois membros seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogêneo hidroxi, di-alquil inferior-amino, alquil inferior-tio e/ou halogêneo e/ou substituído num átomo de azoto que possa ser substituído com alquilo inferior ou feni1-alquilo inferior não substituído ou substituído com um ou dois membros seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou halogêneo e R2 representa hidrogénio, hidroxi, amino, alquil inferior-tio ou halogêneo ou sais, em especial os seus saís internos e os seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis.
5á. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, ou um seu sal em que R^ representa um radical imidazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo ou tiazolilo não substituído ou substituído no carbono com um ou dois membros seleccionados de entre alquilo C^-C^, alcoxi fenilo, hidroxi, di-alquil C^C^-amino, alquil C^-C^-tio e/ou halogêneo com um número atómico até 35 inclusivé e/ou substituído no azoto com alquilo-C1-C4 ou feni1-alquilo C^-C4 e R2 representa hidroxi, hidrogénio ou amino.
6â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I, ou um seu sal em que R^ representa um radical imidazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo ou tiazolilo não subs-42- tituído ou substituído no carbono com um ou dois membros seleccionados de entre alquilo-C1-C4, alcóxi C,j-C4, fenilo, hidroxi, di-alquil C^-C^-amino, alquil C^-C^-tio e /ou halogêneo com um número atómico atê 35 inclusivê e/ou substituído no azoto com alquilo C^-C4 ou fenil-alquilo C^-C4 r R2 representa hidroxi, hidrogénio ou amino.
7a. - Processo de acordo com a reivindicação T, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I ou um seu sal em que R^ representa um radical imidazol-2-ilo ou imidazol-4-ilo não substituído ou substituído no carbono com fenilo ou substituído no carbono ou no azoto com alquilo C1-C4 ou representa um radical tiazolilo não substituído ou um radical 1H-1,2,4-triazolilo não substituído ou substituído no azoto com alquilo C^-C4 e R2 representa hidroxi ou hidrogénio.
8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I ou um seu sal em que R^ representa imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilo ou tetrazol-4-ilo não substituído ou substituído no carbono como fenilo ou alquilo C^-C^ e R2 representa hidroxi ou hidrogénio.
9a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula I ou um seu sal em que R1 representa um radical imidazol não substituído ou substituído com alquilo C1~C4 e R2 representa hidroxi ou halogeneo.
10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido *
2-(imidazo1-4-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfônico ou um seu sal.
11â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o acido 2-/*4- (5 )-meti I imidazol-5(4)-i 1_7-1 - hidroxietano-1,1 -difosfónico ou um seu sal.
12â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido
2-(imidazol-2-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfônico ou um seu sal.
13â. - Processo de acordo com a reivindicação ís caracterizado por se preparar o ácido 2-(1-metilimidazol-2-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfônico ou um seu sal
145. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(1-benzi 1imidazo1-2-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfônico ou um seu sal.
15â. - Processo de acordo com a reivindicação í, caracterizado por se preparar o ácido 2-(1-metilimidazol-4-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfônico ou um seu sal.
16â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido
1-amino-2-(1-metilimidazol-4-i1)etano-1,1-difosfônico ou um seu sal.
175. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido
1-amino-2-(1-benzilimidazol-4-il)etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
183. _ processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o acido
2-(1-meti 1imidazol-2-i1)etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
19â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido
2-(1-benzilimidazol-2-il)etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
203. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
21â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
22â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-hidroxietano -1,1-difosfónico ou um seu sal.
23®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(pirazol-1-il)-1-hidroxietano-1, 1-difosfónico ou um seu sal.
24®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ãcido 2-(pírazol-1,1-i1)etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
25®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(imidazol-4-i1)etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
26®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(tiazol-2-i1)etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
27®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(imidazol-2-i 1 )etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
28®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
29®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(pirazol-3-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
30â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-/2-meti1imidazol-4(5)-il/etano-1,1-difosfônico ou um seu sal.
31â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-/2-fenilimidazol-4(5)-il/etano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
322 _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(4,5-dimeti1imidazol-1-i1)-1-hidroxietano-1,1-difosfônico ou um seu sal.
33â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(2-metilimidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
34â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o ácido 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico ou um seu sal.
35â - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar os ácidos 2-(imidazol-4-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, 2-(imidazo i-2-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfônico, 2-(1-meti1imidazol -2-i 1 )-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, 2-(1-benzilimidazol-2-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, 2-(1-meti 1imidazol -4-il )-1 -hidroxietano-1,1 -difosfônico, 1 -amirio-2-47-(1-metil-imidazol-4-i1)etano-1,1-difosfónico, 1-amino-2-(1-benzi 1imidazo1-4-i1)-etano-1,1-difosfónico, 2-(1-meti1imidazol-2-i1)etano-1,1-difosfónico, 2-(1-benzi 1imidazol-2-il)etano-1,1-difosfónico, 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico, 2-(imidazo1-1 -i1)etano-1,1-difosfónico, 2-(pirazo1-1 -i1)etano-1,1-difosfónico, 2-(imidazol-4-i1)etano-1,1-difosfónico, 2-(tiazol-2-il)etano-1,1-difosfónico ou 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-hidroxietano-1,1-difosfónico ou um sal de qualquer um destes compostos.
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