ITPA20070034A1 - Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico. - Google Patents

Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico. Download PDF

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ITPA20070034A1
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leukemia
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IT000034A
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Francesco Dieli
Nicola Gebbia
Francesco Paolo Invidiata
Daniele Simoni
Manlio Tolomeo
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Tetrapharm S R L
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Description

DESCRIZIONE
Annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE avente per tìtolo
“BIFOSFONATI GEMINALI, LORO PREPARAZIONE E LORO IMPIEGO IN CAMPO ONCOLOGICO"
La presente invenzione ha per oggetto composti bifosfonici geminali (o bifosfonati geminali), aventi struttura correiabile con quella dell’acido zoledronico, un metodo per la loro preparazione, le loro composizioni farmaceutiche ed il loro utilizzo in oncologia, per il trattamento di patologie tumorali.
In particolare, la presente invenzione ha per oggetto l’uso di detti bifosfonati per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di patologie tumorali che non sono correlate, né correlabili né dipendenti dal calcio.
I bifosfonati geminali sono composti aventi struttura chimica analoga a quella del pirofosfato endogeno: infatti, in detti composti un atomo di carbonio sostituisce l'atomo centrale di ossigeno. Questa sostituzione rende detti composti resistenti all’idrolisi (cioè, più stabili al l'interno dell organismo) ed inoltre consente di inserire su detto atomo di carbonio due catene addizionali di struttura variabile, che possono influenzare l’attività farmacologica delle molecole. Quasi sempre una di queste due catene contiene un gruppo ossidrile che consente al composto di avere un’alta affinità per il calcio e per la parte minerale dell osso, L'affinità per ίl calcio conferita da detto gruppo ossidrile sì somma significativamente a quella conferita dalla presenza dei gruppi ossidrilici liberi (acidi) sui due residui dell’acido fosforico .
Grazie alla loro elevala affinità per il calcio e per la parte minerale dell OSSO, i bifosfonati geminali di cui sopra sono ben noti, e come tali utilizzati in terapia, per la loro abilità di Inibire il riassorbimento osseo,
Di conseguenza, l'attività farmacologica di detti derivati è, notoriamente, strettamente correlata e dipendente dal calcio e la parte minerale dell osso.
Tra detti bifosfonati, è possibile citare, a titolo di esempio, composti scelti dal gruppo comprendente: acido zoledronico alendronìco, ibandronico, etìdronico pamìdronico.
A causa della forte affinità per il calcio sopra descritta, alcuni di detti fosfonati sono risultati dotati anche di una certa attività antitumorale (ad esempio, antimieloma) in quelle specifiche patologie tumorali che sono correlate e/o correlabili e o dipendenti dal calcio.
Sarebbe tuttavia utile poter disporre di composti che siano strutturalmente appartenenti al gruppo dei bifosfonati geminali, ma che siano caratterizzati da una significativa attività specifica nei confronti di quelle patologie tumorali che sono non correlate e o non correlabili e/o non dipendenti dal calcio.
Composti rispondenti ai requisiti sopra descritti non risultano noti. In particolare, non risultano noti composti dotati della suddetta attività specifica nei confronti dì quelle patologie tumorali che sono non correlate e/o non correlabili e/o non dipendenti dal calcio, la cui struttura sia riferibile a quella dell’acido zoledronico.
Resta, perciò, viva la necessità di poter disporre di composti caratterizzati dalia capacità di agire in modo significativo nei trattamento specifico di patologie tumorali che sono non correlate e/o non correlabilì e/o non dipendenti dal calcio. Scopo della presente invenzione è quello di dare risposta alla necessità dì cui sopra.
Questo scopo ed altri ancora, che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono stati raggiunti dalla Richiedente, la quale ha inaspettatamente trovato che un opportuno gruppo di composti, aventi una struttura riferibile a quella dell'acido zoledronico, è in grado di dare una adeguata risposta alla necessità sopra evidenziala.
Forma un oggetto della presente invenzione l’uso di detti composti di cui sopra per la preparazione di un medicamento (cioè, di una composizione farmaceutica) per il trattamento di patologie tumorali (e/o patologie ad esse riferìbili o da esse derivabili) che sono non correlate e/o non correlabìli e/o non dipendenti dal calcio, come riportato nella unita rivendicazione indipendente.
Inoltre, forma un oggetto della presente invenzione l’uso di detti composti per la preparazione di una composizione farmaceutica per il trattamento di patologie correlale o dovute ad anormale angiogenesi, come riportato nelle unite rivendicazioni.
Fonnano un ulteriore oggetto delia presente invenzione i nuovi composti bis fosfonati geminali dotati dell’attività di cui sopra e le loro composizioni farmaceutiche, come riportato nelle unite rivendicazioni.
Forme di realizzazione preferite della presente invenzione sono riportate nelle unite rivendicazioni dipendenti.
La presente invenzione è dettagliatamente illustrata nella descrizione che segue. Detta invenzione è ulteriormente illustrata anche con l'ausilio delle allegate Tavole da 1 a X
Tavola 1 riporta in grafico l effetto inibitorio esercitato, a differenti dosaggi, uno dei composti preferiti della presente invenzione (indicato, in sigla, come MM32 e descritto nel prosieguo della descrizione) sulla crescita di diverse linee cellulari (rispettivamente, H.UT78: IC562: CEM e CEM VBL300).
Tavola 2 riporta in grafico l'effetto Inibitorio esercitato (agli stessi dosaggi riportati nella Tav. 1 per MM32) dall’acido zoledronico sulla crescila delle stesse linee cellulari di Tav. 1 (rispettivamente, HUT78; K562; CEM e CEM VBL300).
Tavola 3 riporta in grafico a blocchi la percentuale di apoptosi indotta da MM32 ad una concentrazione 100 μΜ. in confronto a quella indotta dal faci do zoledronico, rispettivamente, sulle linee cellulari HUT78, K562, CEM e CEM VBL300
Tavola 4 riporta in grafico a blocchi la percentuale di apoptosi Indotta dalla combinazione imatinib acido zoledronico e, rispettivamente, dalla combinazione imatinib MM32, in confronto a quella indotta da imatinib da solo, sulla linea cellulare K562; il composto imatinib è usato ad una concentrazione 0,25 μΜ; entrambi acido zoledronico e MM32 sono usati ad una concentrazione 30 μΜ.
Tavola 5 illustra in grafico a blocchi la bassa citotossicità di MM32. in confronto a quella dell’acido zoledronico, su cellule staminali emopoietiche normali della linea CFU-CM: l’effetto citotossico è stato determinato,- per entrambi i composti, a. concentrazioni variabili da 20 a 100 μΜ,
E’ un oggetto preferito dell· invenzione l<'>uso di uno o più composti di formula fi):
i loro enantiomeri, diastereoisomeri, o le loro rispettive miscele, e/o i loro sali farmaceuticamente compatibili per la preparazione di una composizione farmaceutica per il trattamento di almeno una patologia tumorale che è non correlata e/o non correiabile e/o non dipendente dal calcio.
Preferibilmente, detti composti di formula (!) sono scelti dal gruppo in cui:
i loro enantiomeri. diastereoisomeri. e/o le loro miscele, e/o i loro sali farmaceuticamente compatibili.
Più preferibilmente, detti composti di formula (T) sono scelti dal gruppo in cui: R, è H. C:H5;
Y è H;
X è CHg
R3è un gruppo di formula:
loro enantiomeri, diastereoisomeri, e/o le loro miscele, e/o i loro sali farmaceuticamente compatibili ,
Sostanzialmente. I composti di formula (I) sono analoghi strutturali dell<'>acido zoledronico, in cui il groppo OH. sul carbonio centrale della molecola é stato eliminato, allo scopo di diminuire l affinità del composto per il calcio. Inoltre, il residuo imidazolieo dell’ acido zoledronico è stato variamente sostituito con residui eterocìclici, aromatici e non. Detti residui sono preferibilmente scelti dal gruppo comprendente: benzimidazolo, benzopirrolo, indole, indazoio, pirazolo, piridina*piridazina. pirazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, imidazopiridazina. imidazopirazma. imidazopiridina, purine. ;Del tutto inaspettatamente, i composti di formula (I) si sono mostrati molto attivi nell’ attivale i yδ T -linfociti. Infatti, rispetto, ad esempio, all'acido zoledronico, hanno mostrato di possedere un’azione attivante mediamente superiore dì almeno 100 volte, fino a 1000 volte superiore ed anche più. ;Alcuni dei composti preferiti hanno addirittura mostrato di possedere un’attività attivante nei confronti dei yδ T-linfocitt comparabile con quella esibita dal fosfoantigene naturale (E)-4-idrossi-3-metil-buL-2-enil-pirofosfato. ;Altrettanto inaspettatamente, detti composti hanno inoltre mostrato di possedere un'elevata attività citotossica ed apoptotica, in tal modo proponendosi come ottimi candidati come agenti anticancro. ;in modo particolarmente inaspettato, i composti di formula (I) si sono dimostrati particolarmente utili per il trattamento specifico di quelle patologie tumorali che sono non correlate e/o non correi abili e/o non dipendenti dal calcio. ;In una realizzazione preferita dell'invenzione, detti composti si sono rivelati utilizzabili per il trattamento di almeno una patologìa tumorale sensibile all azione di sostanze attivanti i yδ T-linfociti. ;In un’altra realizzazione preferita detti composti sì sono rivelali utilizzabili per il trattamento di almeno una patologia tumorale sensibile all’azione di sostanze dotate di attività citotossica. ;In un’ulteriore realizzazione preferita , detti composti si sono rivelati utilizzabili per il trattamento di almeno una patologia tumorale sensibile all’azione di sostanze dotate di attività apoptotica. ;Con riferimento a quanto di cui sopra, a titolo di esempio assolutamente non limitativo, uno o più composti di formula (J) della presente invenzione, come pure i loro enantiomeri dìastereoisomeri. e/o le loro miscele, e/o 1 loro sali farmaceuticamente compatibili, sono utilizzabili per la preparazione di una composizione farmaceutica per il trattamento di almeno una patologia tumorale non correlata e/o non correlabile e/o non dipendente dal calcio, in cui detta patologia tumorale è scelta dal gruppo comprendente: sarcoma, carcinoma, carcinoide carcinoma renale, cancro del colon, cancro del seno, cancro osseo, cancro neuroendocrino, cancro della prostata, leucemia, leucemie Ber-Abl positive. leucemia cronica mie lagena, leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia megacariocitica. linfomi non-Hodgkin, melanoma, morbo di Hodgkin. patologie tumorali sensibili a immunoterapie, tumori stremali gastrointestinali (GISTs), ;1 composti di formula {1} si sono anche mostrati dotati di attività nei confronti di patologie riferibili e/o dovute a quelle tumorali sopra descritte, ad esempio, ad anormale angiogenesi. ;Di conseguenza, è un ulteriore oggetto della presente invenzione l uso di detti composti per la preparazione di una composizione farmaceutica per i trattamento di una patologia correlata e/o correiabile ad anormale angiogenesi. A titolo di esempio, delta patologia correlata, e/o correiabile ad anormale angiogenesi è scelta dal gruppo comprendente: artrite, tumori rispondenti ad attività angiogenica, diffusione metastatica, retinopatia diabetica, psoriasi, infiammazioni croniche, aterosclerosi. ;In una realizzazione particolarmente preferita dell’invenzione, detto uno o più composti di formula (I) è formulato in combinazione con almeno un composto dotato di attività antiblastica. ;Detto almeno un composto dotato di attività antiblastica è. preferibilmente, scelto dal gruppo comprendente: agenti alchilanti, gli inibitori della topoi somerasi, i veleni del fuso, agenti intercalanti, antimetaboliti , prodotti di origine naturale, quali. Vinca alcaloidi, epipodofilloiossine, antibiotici, enzimi, texani, vaccini anticancro. ;La preparazione dei composti di formula (I) viene illustrata nel seguente Schema 1 di sintesi, con specifico riferimento ai composti maggiormente preferiti. Tuttavia le stesse condizioni sono facilmente applicabili, da parte del tecnico esperto anche alla preparazione degli altri composti di formula (I). ;In particolare, detto Schema 1 sommatizza il metodo impiegalo per la preparazione di differenti classi dì bifosfonati di formula (I), in cui i rispettivi bifosfonati geminali (cioè gii esteri bifosfonici) vengono preparati dal corrispondente metìlen-bifosfonato per trattamento con l opportuno NH-derivato, come mostrato nello schema, e con TBD (cioè 1,5,7-trìazabìciclo[4*4.0]dec-5-ene) come catalizzatore, in presenza o meno di un opportuno solvente.
Alternativamente, i bifosfonati geminali dell’ invenzione vengono preparati dal corrispondente metilen-bifosfonato per trattamento con l opportuno NH-derivato a 140-170QC per cima 10 — 20 min in un forno a microonde (MW), A loro volta, i corrispondenti acidi bifosfonici vengono preparati per trattamento addo dei rispettivi esteri di cui sopra.
Preparazione dell'estere tetraetilico dell acido etenilidenbifosfonico di formula (1) dello Schema 1
1 equiv. dì paraformaldeide e I equiv. di dietilammina vengono mescolati in metanolo (20, 30 mi) e scaldati fino ad ottenere una soluzione limpida. Quindi, sì aggiunge 1. equiv, di tetractìl-metilen-bifosfonato e si scalda a riflusso per 18h. Il grezzo risultante viene concentrato sotto vuoto, ripreso con metanolo e riconcentrato sotto vuoto; dopodiché, viene ripreso con toluene e nuovamente concentrato sotto vuoto. Il residuo viene solubilizzato in toluene, trattato con una quantità catalitica di pTSA (acido p-toluen solforico), quindi, viene rifluito attraverso trappola di Dean-Stark per 18h. Il residuo viene poi concentrato sotto vuoto, sciolto in cloroformio, lavato due volte con acqua, essiccato su sodio solfato anidro e riconcentrato sotto vuoto. Il residuo è un olio giallo che viene usato come tale, senza purificazione ulteriore. Resa: 90%.
Preparazione dei tetractil bifosfonati di formula (2 a-1) dello Schema 1 Metodo A): una soluzione dì uno dei composti a-l (1,1 equiv.) e 1 (1 equiv.) in T1IF ( tetra! dro furano) viene posta in una fiala sigillata e scaldala a 150- 160°C per 15 min in una stufa a microonde (MW), Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente (20-25°C), ii solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo viene sciolto in acqua ed estratto con diclorometano. Le fasi organiche vengono riunite, essiccate su sodio solfato anidro, filtrate ed evaporale. Il residuo grezzo viene purificato tramite cromatografia flash su silice con diclorometa -metanolo (98:2/v:v). Resa: 50-90%.
Metodo B); una miscela di un composto a-l ( 1.1 equiv.) e 1 (I equiv.) in THF viene mandata a riflusso sotto agitazione per 4h, dopo di che il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il residuo grezzo viene solubilizzato in acqua ed estratto con diclorometano; le fasi organiche vengono riunite, essiccate su sodio solfato anidro, filtrate ed evaporate. Il residuo viene purificato tramite cromatografia flash su silice con diclorometano-metanolo (98:2/v;v), Resa: 40-70%.
Olio giallo. Resa: 70%
Preparazione degli acidi eternarli aikiliden bifosfonici di formula (3 a-t) di Schema 1
Metodo A): la soluzione di uno dei composti 2 a-1 in HCI concentrato viene mantenuta a riflusso sotto agitazione per 3h. quindi, il solvente viene evaporalo sotto vuoto. li residuo solido viene cristailizzato da H2Ο-metanolo a dare il corrispondente composto 3 a-1 in forma di solido bianco o giallo.
Resa: 60-90%.
Metodo B): ad una soluzione, raffreddata esternamente con bagno dì ghiaccio, dì uno dei composti 2 a-1 (1 equiv.) In CCl4viene aggiunto goccia a goccia iodotrimelilsilano (4,2 equiv.) e la miscela risultante viene agitata per tre ore mantenendo la temperatura al di sotto di 5°C. Dopo di ciò. la miscela di reazione viene bloccata per aggiunta di metanolo ed il precipitato formatosi viene raccolto e cristallizzato da H2O -metanolo a dare il corrispondente composto 3 a-1 in forma di solido bianco o giallo.
Resa: 40-80%.
Con il metodo sopra descritto sono stati, ad esemplo, preparati i composti:

Claims (15)

  1. RIVENDICAZIONI Uso dì uno o più composti di formula (T):
    in cui: A e Z. indipendentemente tra loro»sono C. CH, N, NH, S; Ri e Ri. uguali o diversi tra loro, sono H. CH .. C<,Hs, GOL, ΝΗ:>, NOs, CNfCOGLI, alogeno,
    28 in cui: R è alchile C i — C4o ad le, i loro enant iomeri, diastereoi someri, o le loro rispettive miscele, e/o i loro sali farmaceuticamente compatibili per la preparazione dì una composizione farmaceutica per il trattamento dì almeno una patologia tumorale che è non correlata e/o non correiabile e/o non dipendente da! calcio.
  2. 2. L'uso secondo la rivendicazione I»in cui delti composti di formula (1) sono scelti da! gruppo in cui”
  3. i toro enanliomeri, diastereoi someri, e/o le loro miscele, e/o ì loro sali farmaeeutì cam ente compati bili, 3, L'uso secondo la rivendicazione 1 o 2,· in cui detti composti di formula (1) sono scelti dal gruppo in cut:
  4. i loro enantiomeri, dìastereoisomeri. e/o le loro miscele, e/o i loro sali farmaceuticamente compatibili
  5. 5. L'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta almeno una patologia tumorale è sensibile all'azione di sostanze attivanti i γδ T linfociti.
  6. 6. L’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta almeno una patologia tumorale è sensibile all’azione di sostanze dotate di attività citotossica.
  7. 7. L’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta almeno una patologia tumorale è sensibile all’azione di sostanze dotate di attività apoptotica,
  8. 8. L’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta almeno una patologia tumorale è scelta dal gruppo comprendente: sarcoma. carcinoma, carcinoìde. carcinoma renale, cancro del colon, cancro del seno, cancro osseo, cancro neuroendocrino, cancro della prostata, leucemia, leucemie Bcr-Abl positive, leucemia cronica mielogena. leucemia linfoide, leucemia micloide, leucemia megacariodtica, linfomi non-Hodgkin. melanoma, morbo di Hodgirin. patologie tumorali sensibili a immunoterapie, tumori, stroma li gastrointestinali (GlSTs).
  9. 9. Uso di uno o piu composti di formula (I), in accordo con una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3. per la preparazione di una composizione farmaceutica per il trattamento di una patologia correlata e/o correiabile ad anormale angiogenesi.
  10. 10. L<'>uso secondo la rivendicazione 9. in cui detta patologìa è scelta dai gruppo comprendente: artrite, tumori rispondenti ad attività angiogenica. diffusione metastatica, retinopatia diabetica, psoriasi, infiammazioni croniche, aterosclerosi,
  11. 11. L<'>uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto uno o più composti di formula (1) è formulato in combinazione con almeno un composto dotato di attività antiblastica.
  12. 12. L<'>uso secondo la rivendicazione 11, in cui detto almeno un composto dotato di attività antiblastica è scelto dal gruppo comprendente: agenti alchìlanti, gli inibitori della topoìsomerasi. agenti veleni de) fuso, agenti intercalanti, antimetaboliti, prodotti di origine naturale, quali. Vinca alcaloidi, epipodofillotossine. antibiotici, enzimi, taxani vaccini anticancro.
  13. 13. Un composto di formula (I), in accordo con una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, scelto dal gruppo consistente dì;
  14. 14. Un composto secondo ia rivendicazione 13 per uso come un medicamento. 14. Una composizione Farmaceutica comprendente almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 13.
  15. 15. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, ulteriormente comprendente almeno un eccipiente e/o un diluente farmacologicamente accettabile.
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