CN104010647A - 用于治疗和/或减轻心功能障碍的双膦酸盐组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗、减轻和/或预防心功能障碍的方法和组合物，其通过向对象施用治疗有效量的双膦酸盐、其前药、其功能类似物或药学上有效的盐来实现，所述量足以增加所述对象的心脏组织中至少一种激酶的活性。

Description

用于治疗和/或减轻心功能障碍的双膦酸盐组合物及方法
相关申请的交叉参考
本PCT国际申请和发明要求2011年11月16日提交的美国临时申请No.61/560,328的优先权，所述临时申请的内容以引用的方式并入本文中用于所有目的。
技术领域
本发明涉及通过施用至少一种双膦酸盐化合物来减轻或抑制由心力衰竭引起的心功能障碍，并且更具体地，其中双膦酸盐化合物增加心脏组织中至少一种具有生物活性的激酶的表达和/或磷酸化。
背景技术
随着人口老龄化，心力衰竭(“HF”)的患病率已经发展到流行病比例。多种形式的心脏病可以导致HF。心力衰竭的常见原因包括：向心肌供应血液的动脉的狭窄(冠心病)；先前的心脏病发作(心肌梗塞)导致瘢痕组织大到足以干扰心脏的正常功能；高血压；由过去的风湿热或者出生时存在的异常所导致的心脏瓣膜疾病；心肌本身的原发性疾病(心肌病)；以及心脏瓣膜和/或心肌本身的感染(心内膜炎和/或心肌炎)。这些疾病过程中的每一种都可以通过降低心肌收缩强度、通过因机械问题或舒张期松弛受损而限制心脏搏动腔室充盈血液的能力、或者通过对心脏腔室充入过多血液而导致心力衰竭。
心血管疾病在西方国家中是死亡的主要原因，据估计每年导致超过1000万人死亡。这类疾病例如慢性高血压(高血压)、左心室肥大(心脏扩大)和心肌缺血(心肌细胞损伤)可以以心力衰竭而告终。
高血压的一个结果通常是肥大。心脏肥大是心脏尺寸的增加。在人类中，肥大是心肌对由血压或血量增加(血液动力超负荷)引起的工作增加的代偿性反应。由于扩大的心脏的代谢需求增加，心肌肥大可能变得越来越有害。而且，可发生缺血性心脏病和心律失常，从而增加死亡风险。心律失常可由脉冲形成、脉冲传导或两者的组合的异常而引起。对脉冲形成和脉冲传导的调节涉及自主神经***、心脏离子通道和心脏缝隙连接(gap junction)之间复杂的相互作用。
缝隙连接是直接连接两个相邻细胞的细胞质区室的细胞膜的特化区域。在心肌细胞中，缝隙连接簇集在闰盘处，闰盘是位于邻接的心肌细胞的末端处的独特微结构域，其帮助协调相邻心肌细胞的有序去极化。缝隙连接通道由两个半通道(连接子)构成，所述两个半通道(连接子)由两个相邻细胞各自提供。每个连接子由六个被称为连接蛋白的蛋白质组成。不同类型的连接蛋白(Cx)的分布在整个心脏内有所不同。缝隙连接通道可通过扭转运动在开放状态与关闭状态之间切换。电脉冲的传导通过缝隙连接来进行，因此，具有正常功能的缝隙连接是正常传导的必要条件，并因此也是正常心律的必要条件。缝隙连接组织的破坏是获得性肌病和遗传性肌病两者的常见的高度致心律失常的特征。而且，在缺血期间发生缝隙连接的动态重塑，从而有可能引起致命性心律失常。
迄今为止，抗心律失常药物的开发主要集中在自主神经***或离子通道，而很少关注可以改变缝隙连接的稳定性的药物。此外，目前可用的药物并不是没有消极的副作用。具体来说，消极作用分成两大类：使用许多药物时观察到的常见种类的副作用(例如过敏、失眠、胃肠道紊乱等)，以及致心律失常。致心律失常造成了抗心律失常药物的主要问题，因为离子通道调节剂通常抑制一种心律失常，而促使另一种心律失常。致心律失常也就意味着引起心律失常，因此，这些药物实际上可造成心律失常，而不是消除心律失常。
因此，迫切需要能够预防和/或逆转由心肌功能障碍引起的损伤而不会损害健康细胞的治疗剂。由于现有药物的严重副作用限制了它们的使用，因此需要一类新的具有完全不同的作用模式的药物。
发明内容
本发明包括用于治疗心功能障碍及其相关疾病的方法和组合物，其中所述组合物以有效增加心脏组织中至少一种激酶的表达和/或增加心脏组织中激酶的磷酸化的量包含至少一种双膦酸盐化合物或其前药。激酶的表达和/或磷酸化增加可表现出至少一种以下优点，包括：维持心脏闰盘的有序组装，减少连接蛋白43的去磷酸化，减少连接蛋白43的异源表达，维持心肌细胞之间通过通讯性缝隙连接进行的电学通讯和化学通讯两者，和/或降低缝隙连接的通透性。
在一个方面中，本发明包括用于治疗肥大、心力衰竭、缺血性心脏病、心房颤动、缺血再灌注损伤、进行性收缩功能障碍和心律失常的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的双膦酸盐、其前药、其功能类似物或其药学上有效的盐，所述治疗有效量能够增加心脏组织激酶的表达和/或磷酸化，由此降低心律失常和/或心脏闰盘结构的改变。
本发明的另一个方面涉及包含双膦酸盐或其前药以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。双膦酸盐化合物可以包括但不限于唑来膦酸，利塞膦酸盐，阿仑膦酸盐，斯孟膦酸盐(cimadronate)，氯屈膦酸盐，替鲁膦酸盐，米诺膦酸盐，WO10/33981、WO10/33980和WO10/33978中描述的双膦酸盐化合物，依替膦酸盐，伊班膦酸盐，吡利膦酸盐，帕米膦酸盐及其功能类似物。
在又一个方面中，本发明提供了治疗方法和治疗剂，其中所述治疗方法和治疗剂包含治疗有效量的至少一种双膦酸盐、其前药、其功能类似物或其药学上有效的盐，其中所述治疗有效量足以活化和/或增加心脏组织中激酶的磷酸化。激酶可包含一种或多种选自以下的激酶：细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)、IκB激酶(IKK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)、蛋白激酶B(Akt)、Jun NH2末端激酶(JNK)、酪蛋白激酶-1和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。
本发明的另一个方面涉及作为预防性剂量或在确诊心力衰竭后至少每天一次、每周一次、每月一次或每年一次施用双膦酸盐化合物。所施用的双膦酸盐化合物的量是有效治疗或预防患者心力衰竭的量。该量取决于施用方式、施用化合物的频率，并且可以在约0.01μg/kg到约100mg/kg的范围内。例如，每日口服剂量可以在约10μg/kg到约200μg/kg的范围内，而每年的静脉内剂量可以为约0.002mg/kg到约20.0mg/kg。
有效的治疗可以表现为射血分数的增加、舒张和/或收缩功能的增强、血液动力学的改善、心律失常的减轻以及心率变异性的改善，所有这些都可以由本领域技术人员用已知且可用的测试方案进行测试。
本发明的再一个方面涉及单独的双膦酸盐化合物或者双膦酸盐化合物与其它心脏治疗剂一起在制造用于预防心血管事件或血管重建术所需要的药物中的应用，所述其它心脏治疗剂包括但不限于硝酸盐、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道拮抗剂、抗高血压剂、降胆固醇剂、利尿剂、ACE抑制剂、非肽类血管紧张素II拮抗剂、IIb/IIIa拮抗剂和阿司匹林，所述心血管事件例如为中风、心力衰竭、心血管死亡、心肌梗塞、心绞痛恶化、心脏骤停。
本发明的另一个方面涉及治疗心血管疾病及其相关疾病的方法，其中以单剂量或多剂量向对象施用在约50,000-125,000IU剂量范围内的维生素D(胆骨化醇或麦角骨化醇)。维生素D可以在双膦酸盐化合物之前、之后或同时施用。
本发明的最后一个方面涉及用于治疗或预防心力衰竭及其消极的副作用的试剂盒，所述试剂盒包含治疗、减轻或预防心力衰竭症状的治疗有效量的至少一剂双膦酸盐或其前药。试剂盒可以任选地包含用于在用双膦酸盐治疗之前、期间和之后消耗的足够的维生素D每日剂量。
根据以下说明本发明的优选实施方案的详细描述，本发明的其它方面、目的、特征和优点对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
附图说明
图1是免疫印迹，其示出了在受试动物中施用双膦酸盐和进行SHAM手术后，与心肌裂解物中ERK的表达和随后的磷酸化有关的结果。
图2是免疫印迹，其示出了在施用双膦酸盐和进行SHAM或TAC手术后，与心肌裂解物中ERK的表达和随后的磷酸化有关的结果。
图3是示出了来自于图2的激酶水平的光密度测定分析的图。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗心力衰竭，同时最小化或减轻通常与以前使用的化合物有关的有害影响的组合物和方法，所述心力衰竭包括诸如心律失常、心脏收缩力降低、舒张或收缩顺应性异常、每搏输出量减少以及心输出量减少的病状。
双膦酸盐是作为焦磷酸盐类似物的一类化合物，其被用于治疗破骨细胞骨吸收增加所导致的骨骼疾病已经有三十(30)年(Rosen，2005)。被批准用于治疗骨佩吉特病(Paget’s disease)的第一种化合物是依替膦酸盐。随之为更有效的含氮双膦酸盐，例如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和伊班膦酸盐，所有这些都已经成为绝经后骨质疏松症的一线疗法。这些药剂可通过多种方式来递送，包括口服和静脉内。
双膦酸盐是骨质疏松症的当前选择药物，因为其降低了骨折率以及随之产生的残疾(Rosen，2005)。尽管两类骨质疏松性骨折(椎骨和髋关节)伴有死亡率增加，但直到最近尚没有使用双膦酸盐治疗这种疾病的临床试验表明死亡率降低。最近，进行了临床研究，其中手术修复髋关节骨折90天内的患者在基线时以及以后每年随机接受唑来膦酸或安慰剂，主要响应变量为新的临床骨折率(Colon-Emeric等，2004)。该试验具有积极成果，全部临床骨折风险降低35％(Lyles等，2007)。另外，观察到接受唑来膦酸的患者与安慰剂对象相比，死亡率降低28％。
另一个所关注的研究描述了显示出患有Hutchinson-Gilford早衰综合征(HGPS)的影响的基因工程小鼠的使用。确诊患有这种疾病的人通常像老人一样具有小的、脆弱的身体。以后，该病状导致皮肤皱纹、动脉粥样硬化和心血管问题。用普伐他汀和唑来膦酸治疗小鼠，以试图延缓早衰、发育迟缓、血管疾病、脱毛以及骨质疏松症(Varela2008)。总之，据报道，这些疗法使寿命中位数从101天增加到179天。
在看到这些研究结果的基础上，本发明人推测，双膦酸盐可能引起死亡率的降低，并且降低的死亡率与双膦酸盐之间的联系可能与心脏组织激酶的活性相关，所述心脏组织激酶的活性包括所述激酶的表达和/或磷酸化增加。激酶例如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的表达和/或磷酸化增加能够诱导多种有益于心脏组织的活性，包括维持心脏闰盘的有序组装，减少连接蛋白43的去磷酸化，减少连接蛋白43的异源表达，维持心肌细胞之间通过通讯性缝隙连接进行的电学通讯和化学通讯两者，和/或降低缝隙连接的通透性。
细胞之间经由缝隙连接通道进行的这种物质流动称为缝隙连接性细胞间通讯(GJIC)，它在细胞代谢、增殖和细胞间信号转导的调节中发挥重要的作用。对于缝隙连接、尤其是作为位于心室中的主要缝隙连接的由连接蛋白43构成的缝隙连接来说，GJIC调节或连接门控的方式已被广泛研究。具体地，连接蛋白43的细胞质羧基端结构域的特定位点的磷酸化的改变似乎对缝隙连接通道的开放和关闭十分关键。连接蛋白43的羧基端结构域含有多种蛋白激酶的推定的磷酸化位点，所述蛋白激酶包括cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶-C(PKC)、cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和酪氨酸激酶，其中由激酶引起的这种磷酸化直接或间接参与缝隙连接的调节，即，缝隙连接通道的敏锐受控门控。重要的是，已经发现，连接蛋白43缝隙连接分布的重塑以及连接蛋白43水平的总体降低是人体心脏的缺血性、肥大性和其它心肌病性疾病的常见特征。
据推测，本发明提供了包括一组双膦酸盐化合物的治疗，其解决了与心肌细胞之间的通讯有关的这类问题，并由此维持心脏闰盘的有序组装。
定义
在本文中使用时，术语“双膦酸盐”指作为内源性焦磷酸盐的中心氧被碳替代的类似物的任何化合物。术语“双膦酸盐”包括其前药和氨基双膦酸盐。双膦酸盐包括但不限于以下化合物：唑来膦酸，利塞膦酸盐，阿仑膦酸盐，斯孟膦酸盐，氯屈膦酸盐，替鲁膦酸盐，米诺膦酸盐，WO10/33981、WO10/33980和WO10/33978中描述的双膦酸盐化合物，依替膦酸盐，奥帕膦酸盐，奈立膦酸盐，伊班膦酸盐，吡利膦酸盐或帕米膦酸盐，其功能类似物及其前药。
在本文中使用时，术语“唑来膦酸”指包括游离酸本身，即1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1,1-二膦酸，以及其任何药学上可接受的盐和水合物及其由用于其结晶的其它溶剂形成的溶剂化物。1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1,1-二膦酸及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物从文献中是公知的。它们可以用本领域已知的方法例如美国专利No.4,939,130中所描述的方法来制备。也可参见美国专利No.4,777,163和4,687,767。后三个专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
在本文中使用时，术语“心力衰竭”指使心脏在休息或运动时不能维持正常血液输出或者在正常心脏充盈压条件下不能维持正常心输出量的心脏功能受损。左心室射血分数为约40％或更小表明心力衰竭(作为比较，约55％到60％的射血分数是正常的)。患有心力衰竭的患者表现出众所周知的临床症状和体征，例如呼吸急促、胸腔积液、在休息或运动时疲劳、收缩功能障碍、心房颤动和水肿。使用公知的方法例如体检、超声心动描记术、放射性核素成像、侵入性血液动力学监测、磁共振血管造影以及伴随摄氧量研究的运动平板试验来评估相对严重程度和疾病进展。
在本文中使用时，术语“缺血性心脏病”指由于心肌对氧的需求与氧供应的充足性之间失衡引起的任何病症。缺血性心脏病的大多数情况是由于冠状动脉狭窄引起的，冠状动脉狭窄发生在动脉粥样硬化或其它血管疾病中。
在本文中使用时，术语“心肌梗塞”指缺血性疾病导致一定区域的心肌被瘢痕组织替代的过程。
在本文中使用时，术语“心肌细胞”指心肌细胞谱系中显示出心肌细胞的至少一种表型特征的任何细胞。这样的表型特征可包括心脏蛋白的表达或电生理学特征。在本文中使用时，术语“心肌细胞”与“肌细胞”可互换。
在本文中使用时，术语“心肌病”指由任何原因引起的心肌(即，真正的心脏肌肉)功能退化。患有心肌病的人通常具有心律失常和/或心脏性猝死的风险。心肌病通常可分成外源性心肌病和内源性心肌病。外源性心肌病是主要病理在心肌本身以外的心脏病症。大多数心肌病是外源性的，因为潜在的心肌损伤是由外源性因素例如缺血引起的。外源性心肌病的实例包括缺血性心肌病以及由全身性疾病引起的心肌病。缺血性心肌病是由于递送至心肌的氧不足引起的心肌无力，其中冠状动脉疾病是最常见的原因。内源性心肌病是其中心肌无力并不是由可确认的外因引起的心脏病症。内源性心肌病包括扩张型心肌病(DCM)、肥大型心肌病(HCM或HOCM)、心律失常性右心室心肌病(ARVC)以及限制性心肌病(RCM)。
在本文中使用时，术语“心肌损伤”指心脏肌肉组织的损伤。它可由心肌梗塞、心脏缺血/再灌注、心脏毒性化合物或其它原因引起。根据临床病理学，心肌损伤可为急性损伤或非急性损伤。在任何情况下，它都涉及对心脏组织的损害并且通常导致结构或代偿性反应。
在本文中使用时，术语“缺血”指通常由血管中的因素引起的血液供应受限，从而导致组织(例如心脏组织)受损或功能障碍。再灌注损伤指在缺血一段时间后血液供应返回到组织时造成的组织受损。血液中缺乏氧和营养物造成了以下病状：其中循环的恢复通过诱导氧化应激而导致炎症和氧化损伤，而不是恢复正常功能。
在本文中使用时，术语“心脏重塑”指在心肌损伤后的代偿性或病理性反应。心脏重塑被认为是心脏病症的临床结果的重要决定因素。其特征在于，与心肌细胞肥大、成纤维细胞增殖和细胞外基质(ECM)蛋白的沉积增加有关的心脏腔室壁的结构重排。
在本文中使用时，术语“治疗”指相对于没有治疗时可能发生的疾病进展而言，双膦酸盐化合物的施用以统计学显著方式减缓或抑制治疗期间的心力衰竭进展。可以使用公知的指标来评估疾病进展，所述公知的指标例如为左心室射血分数、运动能力和上文列举的其它临床检验，以及存活率和住院率、事件率或复合终点。可以通过本领域公知的方法确定治疗是否以统计学显著方式减缓或预防疾病进展。
在本文中使用时，术语“类似物”指与参考分子结构类似但通过用可选的取代基代替参考分子的特定取代基而以靶向且受控的方式进行修饰后的分子。据本领域技术人员预期，与参考分子相比，类似物会表现出相同、相似或改善的效用。合成并筛选类似物以鉴定已知化合物的具有改善的特性(例如，对靶分子具有更高的结合亲和性)的变体是药物化学中公知的方法。
在本文中使用时，术语“预防”指在具有发生充血性心力衰竭风险的哺乳动物中使心力衰竭的发生最小化或者部分或完全抑制心力衰竭的发生。通过已知方法确定施用双膦酸盐是否使心力衰竭最小化或者预防心力衰竭。
在本文中使用时，术语“治疗有效量”指改善、减轻或消除本文所定义的心力衰竭的一种或多种症状或者预防或延缓心力衰竭的一种或多种症状的发作的化合物或化合物的组合的量。
在本文中使用时，术语“药学上可接受的”指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与制剂中的其它成分相容，并且对患者无害。化合物的药学上可接受的盐的实例包括衍生自适合的碱的盐，所述碱例如碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)、铵和NR’4 +(其中R’是C1-C4烷基)。氨基的药学上可接受的盐包括以下物质的盐：有机羧酸，例如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、乳糖酸、富马酸和琥珀酸；有机磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羟基的化合物的药学上可接受的盐由所述化合物的阴离子与适合的阳离子例如Na+、NH4 +或NR’4 +(其中R’是例如C1-C4烷基)组合构成。
在本文中使用时，术语“维生素D”指维生素D的任何形式以及功能活性类似物，包括维生素D2(麦角骨化醇或骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)；激素，包括骨化二醇、二氢速留醇和骨化三醇；维生素D类似物或代谢物，包括度骨化醇和帕立骨化醇。
在本文中使用时，术语“前药”指双膦酸盐化合物的无生物活性的衍生物，其具有可以化学方式或代谢方式裂解的基团并且在体内生理条件下变成具有生物活性的双膦酸盐化合物。优选地，前药足够亲水和亲脂，化学稳定，并且包括可在进入靶组织后以足够的速率容易地水解的前体部分。
在本文中使用时，术语“心脏组织”包括但不限于心脏的心肌(包括心肌细胞、心肌纤维、***(肌内膜)、神经纤维、毛细血管和***)；心脏的心内膜(包括内皮、***和脂肪细胞)；心脏的心外膜(包括弹性纤维***、血管、***、神经纤维、脂肪组织以及由鳞状上皮细胞组成的间皮膜)；以及心脏中存在的任何其它***(包括心包膜)、血管、***、脂肪细胞、祖细胞(例如侧群祖细胞)和神经组织。
双膦酸盐优选以药物组合物的形式使用，所述药物组合物含有任选地与适于施用的无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体一起或混合的治疗有效量的双膦酸盐活性成分。
例如，药物组合物可以是用于肠内施用例如口服、直肠、雾化吸入或鼻腔施用的组合物；用于胃肠外施用例如静脉内或皮下施用的组合物；或用于经皮施用例如被动或离子透入施用的组合物。优选地，药物组合物用于静脉内施用。药物组合物也可以用于直接冠脉内注射或从血管内或心内装置洗脱。
具体施用方式和剂量可以由主治医生考虑患者的具体情况而选择，尤其是适当考虑年龄、体重、生活方式、活动水平、激素状况(例如绝经后)和骨矿物质密度。
直接冠脉内注射或靶向血管内或心内递送双膦酸盐化合物的时机和位置可以取决于所治疗的病症。在一个优选的实施方案中，在急性心肌梗塞(AMI)期间的双膦酸盐治疗优选包括在介入再灌注时至少一次直接急性注射到供应受损心肌的冠脉中。在一个替代实施方案中，心脏移植后的双膦酸盐治疗可以包括在心脏移植后并在此后定期直接注射到所有冠状动脉中。此类患者经常为了活组织检查以及其它诊断或治疗程序而***管；这些插管术可以为在这些病症中靶向递送双膦酸盐疗法提供自然的机会。在另一个替代实施方案中，心肌炎的双膦酸盐治疗可以通过在确诊时并在此后定期冠脉内注射而进行。在又一个替代实施方案中，心肌病和多种病因的HF的双膦酸盐疗法可以作为单次(一次)治疗或者周期性治疗来施用。
单剂量单位形式的制剂优选含有约1％到约90％的双膦酸盐活性成分，并且非单剂量单位形式的制剂优选含有约0.1％到约20％的双膦酸盐活性成分。例如，用于肠内和胃肠外施用的药物制剂是剂量单位形式的制剂，例如糖衣片、片剂或胶囊以及安瓿。它们是用本身已知的方式制备的，例如，利用常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干工艺。
例如，可以通过以下方式获得用于口服施用的药物制剂：将活性成分与固体载体组合，在合适的情况下将所产生的混合物制粒，并且如果需要或必需，在添加适合的辅料后，将混合物或颗粒加工成片剂或糖衣片的芯。适合的载体具体来说是填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制备物和/或磷酸钙，例如，磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如使用例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉的淀粉糊，明胶，甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮；以及如果需要的话，崩解剂，例如上述淀粉、以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐例如藻酸钠。辅料具体来说是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。糖衣片的芯被提供有适合的可以抗胃液的包衣，正在使用的特别是任选地含有***胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩的糖溶液，或者在适合的有机溶剂或溶剂混合物中的涂布溶液，或者用以产生抗胃液的包衣的适合的纤维素制备物例如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。例如，为了识别或表明活性成分的不同剂量，可以向片剂或糖衣片的包衣中添加着色物质或色素。
其它可以口服施用的药物制剂是由明胶制成的干填充胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。干填充胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，所述活性成分例如与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或助流剂例如滑石粉或硬脂酸镁混合，并且在合适的情况下与稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选被溶解或悬浮于适合的液体例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，也可以加入稳定剂。
胃肠外制剂具体来说是可注射流体，其在多种方式下有效，例如动脉内、肌内、腹腔内、鼻内、皮内、皮下或优选静脉内。此类流体优选是可以在使用前制备、例如从只含有活性成分或者同时含有药学上可接受的载体的冻干制剂制备的等渗水溶液或悬浮液。药物制剂可以被灭菌和/或含有辅料例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
经皮应用的适合制剂包括有效量的双膦酸盐活性成分和载体。有利的载体包括可吸收的药学上可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。特征性地，经皮装置是绷带的形式，所述绷带包含背衬部件、含有化合物和任选的载体的储器、任选的将活性成分以受控和预定的速率长时间递送到宿主的皮肤的速率控制屏障、以及将装置固定到皮肤的机构。
递送双膦酸盐化合物的方法可使用介入技术以局部或靶向方式来进行。这在多个临床背景下可通过直接冠脉注射来实现。在一个实施方案中，可将双膦酸盐直接输注到在急性心肌梗塞(AMI)期间经历再灌注的紧急介入的患者的冠状动脉中。在这种情况下，双膦酸盐化合物的直接冠脉内输注可能对与再灌注和愈合或再灌注损伤有关的炎症、梗塞面积、后遗症例如心力衰竭的发生、或者临床结果具有显著影响。在一个替代实施方案中，可在心脏移植后将双膦酸盐化合物注射到冠状动脉中(例如经由左主动脉和右冠状动脉)。据预期，时机、剂量和剂量间隔将根据双膦酸盐意欲治疗或预防的疾病以及施用双膦酸盐时的临床背景来确定。
另外，局部或靶向药物递送方法可以包括将双膦酸盐化合物偶联到载体例如纳米粒子、支架、微球体或具有合适的尺寸、形状和其它特征以实现疗法的靶向和局部递送的另一种类型的粒子。相关的装置或递送介质优选被设计用于血管内或心内放置。这些方法可以包括其中装置或递送介质被设计成促进双膦酸盐化合物随时间递送的那些方法。此类方法可以包括但不限于被偶联到生物吸收性聚合物或完全由生物吸收性聚合物构造的血管内或心内假体。或者，双膦酸盐可以从持久的或生物吸收性的另一种材料洗脱。
在一些应用中，利用“载体化(vectorized)”形式的双膦酸盐化合物可能是有利的，例如将活性剂包封在脂质体或其它密封剂介质中，或者将活性化合物通过例如共价键合、螯合或缔合配位固定在适合的生物分子例如选自蛋白质、脂蛋白、糖蛋白和多糖的那些生物分子上。
在另一个方面中，双膦酸盐化合物可随时间穿过膜或其它屏障而从驻留在心脏或脉管***中的贴剂释放。此外，双膦酸盐化合物可通过从血管覆膜(vascular paving)或水凝胶洗脱来递送，包括通过利用涂覆有水凝胶的球囊或其它药物洗脱球囊。
另外，可将双膦酸盐化合物与目前用于治疗心血管病症的装置组合。例如，双膦酸盐化合物与抗再狭窄药物的组合或者单独的双膦酸盐化合物可以从在急性心肌梗塞(AMI)的治疗中放置的药物洗脱支架洗脱。
在另一个实施方案中，本发明涉及在施用双膦酸盐化合物、尤其是唑来膦酸之前确保对象具有足够的维生素D水平。通过测定骨化二醇(25-羟基维生素D)水平的简单血液试验可以容易地测定维生素D的水平。维生素D的单位剂量将由具体形式、施用天数、患者的年龄和状况、以及所测得的维生素D的不足水平来决定。例如，胆骨化醇在片剂中的单位剂量是约400IU到5000IU或者在肌内形式中的单位剂量是约50,000单位/cc到100,000单位/cc；麦角骨化醇在胶囊中的单位剂量为约400IU到50,000IU；口服骨化三醇的剂量为约0.10微克到约1微克，其可以一天至少施用一次或多次施用；均为维生素D类似物的骨化二醇或度骨化醇可以约300IU到2000IU的剂量单位施用。
在又一个实施方案中，本发明涉及包含双膦酸盐、一种形式的维生素D和任选的钙的制剂，所述制剂为基本上均质的混合物，其中溶液或固体单位剂量可以单剂量施用。根据双膦酸盐化合物，可以将该单剂量每日一次、每月一次或每年一次或者以一定的中间间隔进行施用。
实施例
实施例1
测试不同的双膦酸盐以测定对羟磷灰石的亲和性以及FFPP酶抑制。
羟磷灰石(HAP)的亲和性
通过对不同的双膦酸盐化合物进行色谱分析来评估对羟磷灰石的矿物质亲和性。将羟磷灰石(HAP)陶瓷球体(直径为20mm，BioRad)装填在0.66×6.5cm的玻璃柱()中。将HAP柱连接到Waters650E高级蛋白质纯化***(FPLC)(Millipore)中，运行缓冲液为pH6.8的1mM KPO3。将各化合物制备在pH6.8的1mM KPO3缓冲液中，并将400微摩尔注射到FPLC***中。将双膦酸盐化合物洗脱在浓度从1mM增加到1000mM的磷酸盐缓冲液梯度中，并在其最佳波长下由Waters484UV吸光度检测器(Millipore)进行检测。表1中列出的结果显示了各化合物的HAP保留情况，并且一些化合物具有较长的保留时间。显然，唑来膦酸盐和阿仑膦酸盐具有最长的保留时间，并且因此具有最大的对羟磷灰石的亲和性。
FPPS抑制
评估化合物对人类法尼基焦磷酸合酶(FPPS)的体外抑制，法尼基焦磷酸合酶是含氮的双膦酸盐化合物的主要分子靶标。FPPS的抑制与体内骨吸收的抑制有关。因此，FPPS抑制是双膦酸盐化合物的效能的指示。如Dunford等，J.Med.Chem.,51:2187-2195(2008)中所述表达并纯化重组人类FPPS。对于动力学分析来说，在最终体积为100μl的含有50mM Tris pH7.7、2mM MgCl2、0.5mM TCEP和20μg/mLBSA的缓冲液中分析40ng(1pmol)纯FPP合酶。底物GPP和IPP(14C-IPP，400KBq/μmol)的浓度在标准反应中各为10μΜ。反应还含有合适浓度的合适的双膦酸盐化合物。在酶稀释缓冲液(10mMHEPES pH7.5、500mM NaCl、5％甘油、2mM TCEP、20μg/mL BSA)中加入2μg/mL酶来开始反应，并允许反应在37℃下进行合适的时间段。然后用0.4mL轻石油萃取反应混合物，以将反应产物与未使用的底物分开，并在充分混合后，将0.2mL上部轻石油相与4mL通用闪烁体组合。计算最终的IC50值。表1中所示的这些数据证实了本文中所述的双膦酸盐化合物的酶抑制活性，并且显示唑来膦酸盐、Ox-14和米诺膦酸盐表现出最有效的抑制效能(IC50)，据显示，抑制50％的FPPS酶活性分别需要4.1nM、2.5nM和1.9nM的唑来膦酸盐、Ox-14和米诺膦酸盐。
表1
实施例2
测定双膦酸盐对心肌组织中ERK的表达和活化的影响
方法和材料
双膦酸盐化合物
唑来膦酸()骨密度保护剂
IUPAC：(1-羟基-2-咪唑-1-基-1-磷乙基)膦酸
MF：C5H10N2O7P2/Entrez PCCompound CID：68740
唑来膦酸被FDA批准用于治疗绝经后骨质疏松症、骨佩吉特病，以及用于预防患有某些癌症例如多发性骨髓瘤和***癌的患者的骨骼并发症。
Ox-14
如WO10/33978中所述制备1-氟-2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)-乙基-双膦酸，其具有以下结构：
唑来膦酸/Ox-14的活性
唑来膦酸的测试剂量为500μg/kg，并且Ox-14的测试剂量是唑来膦酸的摩尔当量。所有剂量都经皮下施用。制备各药物(唑来膦酸和Ox-14)的10mM原液，然后在无菌盐水中连续10倍稀释以使最终浓度为0.1mM。因此，唑来膦酸的最终原液浓度为0.0274微克/微升，并且Ox-14为0.0391微克/微升。因此，对于25克小鼠来说，施用12.5微克唑来膦酸以实现500微克/千克的剂量。注射456微升0.1mM的唑来膦酸原液是合适的剂量。同样，注射456微升摩尔当量的Ox-14递送17.8微克(712μg/kg)。
在第0天，在横向主动脉缩窄(TAC)之前即刻给予第一剂量，并且在方案的第3天施用第二相等剂量。
如先前所述(Rockman等，1991)进行横向主动脉缩窄(TAC)。简单地说，利用腹腔内注射***(100mg/kg)与赛拉嗪(5mg/kg)的0.1ml混合物来麻醉成年野生型雌性小鼠。在解剖显微镜(型号为ZDX-80；Scope Instruments，San Diego，CA)下，将各动物以仰卧位放置，并作中线颈部切口以暴露气管。在成功进行气管内插管术后，将动物连接到体积循环的啮齿类动物呼吸机(Harvard Apparatus,Inc.，South Natick，MA)，潮气量为0.2ml，呼吸速率为110次呼吸/分钟。然后通过小切口在左上胸骨缘处的第二肋间隙进入胸腔。通过针对27号针将7-0尼龙结扎线打结以在去除针时使直径变窄0.4mm，来进行TAC。这导致可再现地缩窄65-70％。在TAC后，排空气胸，并给动物除管，使其恢复。假手术的动物经历相同的手术操作，但未进行TAC。
对从测试动物的心脏(进行TAC或未进行TAC)提取的心肌裂解物进行心肌激酶的表达和磷酸化的免疫检测。在用抗ERK抗体和抗磷酸化ERK抗体从心肌提取物免疫沉淀后，通过对激酶进行免疫印迹来检测心肌激酶及其任何磷酸化。通过光密度测定法进行对应于总ERK和磷酸化ERK的免疫反应性的定量。
图1显示使用双膦酸盐的结果，其中所有测试动物均为假手术动物，这意味着未施加TAC结扎线。值得注意的是，无论动物是给予盐水、唑来膦酸或Ox-14，ERK的表达水平均未改变。然而，施用唑来膦酸的假手术动物显示可获得的ERK激酶的磷酸化增加，这表明唑来膦酸刺激ERK的活性。
当审视图2中所列的结果时，可以明显看出，施用双膦酸盐的动物在TAC手术后ERK的表达水平显著增加。另外，在TAC调制后的动物中，磷酸化水平增加，其中在施用Ox-14的动物中大幅增加。而且，可以明显看出，正如图1中所示，唑来膦酸治疗的SHAM组表现出增加的磷酸化水平，其不如在Ox-14治疗的SHAM组中明显。不管存在的信号转导通路包括上游接受体或下游靶标，ERK的表达和/或磷酸化增加似乎都是可以在心脏组织的代偿性活性的诱导中发挥作用的机制。
图3显示通过光密度测定分析来定量pERK/tERK比率。值被表示为相对于盐水治疗的SHAM动物的倍数增加。显然，在施用唑来膦酸的SHAM组中活性增加接近7倍，并且在施用Ox-14的SHAM组中活性增加约3倍，两者均由如图2中所示的ERK磷酸化的增加引起。令人感兴趣的是，相对于施用盐水的TAC组，在施用唑来膦酸的TAC组中活性没有显著的倍数增加。然而，在施用Ox-14的TAC组中，相对于盐水SHAM组，增加约5倍，并且为施用唑来膦酸的TAC组的活性的约两倍。结果显示，双膦酸盐能够用作心脏组织中激酶活性的诱导元件。
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Claims (15)

1.一种用于预防或减轻对象中心力衰竭的影响的方法，所述方法包括：向所述对象施用一定剂量的双膦酸盐、其前药、其功能类似物或药学上可接受的盐，其量足以增加所述对象的心脏组织中至少一种具有生物活性的激酶的活性。
2.权利要求1的方法，其中活性的增加包含(i)至少一种激酶的表达增加，(ii)心脏组织中至少一种激酶的磷酸化增加，或(iii)两者的组合，其中活性的增加是相对于未施用所述双膦酸盐的心脏组织中的活性而言的。
3.权利要求1的方法，其中将所述剂量每年一次、每半年一次、每月一次、每周一次或每天一次施用于所述对象。
4.权利要求1的方法，其中所述激酶选自细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)、IκB激酶(IKK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)、蛋白激酶B(Akt)、Jun NH2末端激酶(JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。
5.权利要求1的方法，其中所述双膦酸盐选自唑来膦酸、利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐、斯孟膦酸盐、氯屈膦酸盐、替鲁膦酸盐、米诺膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、吡利膦酸盐、帕米膦酸盐、1-氟-2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)-乙基-双膦酸及其功能类似物。
6.权利要求1的方法，所述方法还包括向所述对象施用至少一种选自以下的其它治疗剂：硝酸盐、β-肾上腺素能阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道拮抗剂、抗高血压剂、降胆固醇剂、利尿剂、ACE抑制剂、强心苷、非肽类血管紧张素II拮抗剂、IIb/IIIa拮抗剂和阿司匹林。
7.权利要求1的方法，其中所述心力衰竭是由以下引起的：高血压；缺血性心脏病；暴露于心脏毒性化合物；放射疗法；心肌炎；甲状腺疾病；病毒感染；药物滥用；酗酒；心包炎；动脉粥样硬化；血管疾病；肥大型心肌病；急性心肌梗塞；心室收缩功能障碍；心室舒张功能障碍；冠脉旁路手术；或遗传缺陷。
8.权利要求1的方法，其中所述对象经历过心肌梗塞。
9.权利要求1的方法，其中在所述对象确诊心力衰竭之前施用所述双膦酸盐。
10.权利要求1的方法，其中在所述对象确诊心力衰竭之后施用所述双膦酸盐。
11.权利要求11的方法，其中在施用一定剂量的维生素D之前、之后或同时施用所述双膦酸盐。
12.一种用于增加心脏组织中激酶的磷酸化的方法，所述方法包括：施用一定剂量的双膦酸盐、其前药、其功能类似物或药学上可接受的盐，其量足以增加或诱导心脏组织中激酶的磷酸化。
13.权利要求12的方法，其中将所述剂量每年一次、每半年一次、每月一次、每周一次或每天一次施用于所述对象。
14.权利要求12的方法，其中所述激酶选自细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)、IκB激酶(IKK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)、蛋白激酶B(Akt)、Jun NH2末端激酶(JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。
15.权利要求12的方法，其中所述双膦酸盐选自唑来膦酸、利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐、斯孟膦酸盐、氯屈膦酸盐、替鲁膦酸盐、米诺膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、吡利膦酸盐、帕米膦酸盐、1-氟-2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)-乙基-双膦酸及其功能类似物。
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