PT85044B

PT85044B - Dispositivo para distribuicao de uma droga difusional

Info

Publication number: PT85044B
Application number: PT85044A
Authority: PT
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1986-06-13
Filing date: 1987-06-08
Publication date: 1994-03-31
Also published as: KR940009524B1; ES2028074T3; GR3003534T3; NO872412L; ZA874129B; KR880000115A; EP0249343B1; ATE71287T1; AU7365387A; DE3775830D1; CA1297369C; PT85044A; DK301487A; US5141750A; JPS62298520A; EP0249343A1; AU590921B2; FI872626A; AR241217A1; US5284660A

Description

A invenção refere-se a um dispositivo de distribuição difusionai, e mais particularmente, a um dispositivo que distribui drogas em intervalos de tempo pré-determinados depois de ser colocado no local de administração.

São encontrados nas Patentes N2s 3.598.122 e

3.948.262 dos EUA para Zaffaroni e na Patente NS 4.379.454 dos EUA para Campbell et al, exemplos ilustrativos de—d-is- ” ' positivo de distribuição de droga difusionai, que são aqui incorporados por referência. Nesses dispositivos a droga ou outro agente activo é distribuída por difusão a partir dum reservatório, através da superfície de distribuição do agente do dispositivo, para o meio biolóqico ao qual o dispositivo é. aplicado. Tais dispositivos actuam bem na distribuição de vários agentes mas não estão adaptados para distribuir um agente cujo regime de dosagem requer que o início da acção do efeito terapêutico seja atrasado por um período de tempo significativo, depois da aplicação do dispositivo na posição de distribuição. Isto é assim porque a superfície através da qual o agente e distribuído, no tem5 po de aplicação, contém o agente numa quantidade, que é significativa comparada com a quantidade no corpo que dá -aiitnen- · -to a uma concentração terapêutica. Nesse dispositivo que usa um reservatório de agente que contém um agente numa concentração acima da concentração de saturação do agente no material i0 de que o reservatório é formado, o agente estará presente na superfície de distribuição de agente na concentração de saturação do agente no material de que a superfície de distribuição de agente é formada. A concentração de saturação é equivalente a uma actividade termodinâmica de 1 (unidade de actividade). Quando um processo anterior e aplicado, o agente esta imediatamente disponível para a difusão dentro do corpo e a concentração do agente, na superfície de distribuição, decresce rapidamente, assim que o gradiente de concentração necessário para a distribuição difusional estável é estabele2Q eido pela absorção do agente a partir da superfície de distribuição para o corpo. Nalguns casos,a média inicial da distribuição é inaceitávelmente alta e um método para reduzir esta explosão de distribuição de agente é descrito na Patente N2 3.923.939 dos EUA para Baker et al. Mesmo nesta patente,

-5 a superfície de distribuição de agente do processo difusional, contém o agente na concentração, de saturação do agente no material em que este é disperso e a distribuição começa imediatamente, segundo o processo acima descrito.

São conhecidos dispositivos para a não-difusão, que não apresentam imediatamente a droga ao meio biológico quando instalado, tais dispositivos contêm material em micro-cápsu1 as quebráveis, ou o fluido inibidor da bomba descrito na Patente N2 06/85362 dos EUA, de Theeuwes, et al, depositada em 17 de Abril de 1986 para Fluid Imbibing Pump

With Self-Regulating Skin Patch. Os dispositivos de distribuição difusional, conhecidos nos processos anteriores, não possuem,contudo, esta capacidade.

Adicionalmente, para fornecer um atraso, também existe a necessidade de fornecer a regularidade, distribuição modelo de agentes diferentes, que pode ser necessária em regimes de múlti-drogas.

Geralmente, formas de dosagem oral são prescritas numa tentativa de conciliar objectivos administrativos com15 plexos. Este método requer um alto grau de cooperação e disciplina da parte do paciente e muitas vezes resulta numa dosagem imprópria. Dispositivos de difusão de distribuição difusional de inserção, de implantação ou t r a nsderma i s , fornecem uma melhor concordância da parte do doente e uma dosagem

2Q segura, mas, por várias razões, até agora ainda não foram adaptados a complexa administração das dosagem variadas de drogas semelhantes ou diferentes, em intervalos pré-determl - nados a partir de um único dispositivo de distribuição simples

Os dispositivos desta invenção são particularmente uteis ao fornecerem um inicio de acção do efeito terapêutico pré-determina do, para qualquer período de tempo desejado depois de aplicado a pele. Assim, um dispositivo poderia ser removido e outro aplicado simultaneamente, em que o intervalo desejado de droga-livre fosse obtido.

É divulgada, na Patente N2 2.381.621 dos EUA para Schmelkes, uma tentativa de indicar os problemas asso ciados as misturas de agentes diferentes, e que se refere a uma preparação para a lesão húmida contendo medicação múltipla. As medicações estão dispersas em camadas separa das de material impermeável, antes do uso, e depois da apli cação na lesãoy absorvendo a mistura rapidamente a agua, e permitindo que as camadas separadas se tornem permeáveis às medicações, e prontamente administradas à lesão. Os dispositivos de Schmelkes começam todos por distribuir a medicação sobre a aplicação, o que resulta numa administração ordenada substancialmente concorrente, e não numa administração ordenada das medicações múltiplas.

Uma das vantagens duma forma de dosagem de distribuição contínua, tal como um dispositivo de distribuição transdermal, é o aumento da colaboração do paciente que é obtido a partir da remoção corrente de um aparelho e a apli_ cação de um aparelho novo, ao mesmo tempo. Esta vantagem perde-se quando a remoção e a aplicação ocorrem, em tempos diferentes, ou quando o início da acção dum efeito terapêutico e desejado num momento inconveniente, tal como pouco antes do acordar.

- 4 Não é possível, usando aplicações concorrentes e a remoção dos dispositivos de distribuição difusional do processo . anterior para atrasar substancialmente o inicio da operação da distribuição a partir do momento da aplicação, tal como 5 ao deitar, até pouco antes do acordar. Enquanto que outros dispositivos de distribuição não - difusional existem e que podem distribuir a droga depois de um atraso extensivo, dipositivos difusionais do processo anterior não possuem esta capacidade e iniciam rapidamente a distribuição da droga nas suas médias terapêuticas estipuladas.

É deste modo, um dos objectivos desta invenção fornecer um dispositivo de distribuição de agente difusional, que proporcione o inicio da reacção atrasada da administração do agente.

^5 Outro objectivo desta invenção, é o de fornecer um dispositivo de administração difusional para distribuir agentes múltiplos num processo ordenado, pre-determinado, de distribuição.

Um objectivo adicional é o de proporcionar a manuten20 ção da potência da droga e da eíicácia do dispositivo, durante períodos de armazenamento prolongados, em que o instrumento é inactivo enquanto armazenado e activo quando aplicado à posição de distribuição.

Outro objectivo da invenção, é o de proporcionar a distribuição pre-programada duma pluralidade de drogas em que as drogas Individuais são mantidas separadas.

É ainda outro objectivo desta invenção, fornecer um dispositivo de distribuição difusional que atribua, de forma contínua, o agente terapêutico no meio biológico, depois de um período de não distribuição de droga.

Outro objectivo desta invenção e o de fornecer um dispositivo de distribuição funcional, que tenha, pelo menos, uma membrana de atraso que altere o estado, depois da aplicação, para a posição de administração, para libertar a droga na media desejada num intervalo de tempo pre-determina d o depois da aplicação.

Outro objectivo desta invenção é o de fornecer um dispositivo de distribuição transdermal difusional capaz de uma distribuição padrão.

Para completar os objectivos acima descritos, a invenção fornece um dispositivo medico difusional para a distribuição de agentes, tais como drogas ou outros agentes biologicamente activos num processo controlado e pré-programado. Como usado aqui, os termos droga e agente são usados com possibilidade de troca e pretende-se que tenham a sua mais ampla interpretação como qualquer substância terapêuticamente activa, que é distribuída num organismo vivo para produzir o efeito desejado, usualmente benéfico. Um dispositivo de distribuição difusional, no seu sentido mais amplo, compreende um reservatório de agente, através do qual o agente passa—por difusão, para a superfície de distribuição de agente do dispositivo e a partir daí para o meio biológico a

- 6 q-ue e aplicado. Em certas partes desta invenção, uma ou mais membranas de atraso estão dispostas entre o reservatório do agente e a superfície através da qual o agente é distribuido a partir do instrumento, para produzir um início atrasado da administração do agente numa média terapêutica estabelecida. Amembrana de atraso esta liberta substancialmente de agente não dissolvido e pode ser formada a partir dum material, que no seu 13 estado tem uma baixa permeabilidade, e que num segundo estado tem uma alta permeabilidade, para o agente cuja distribuição está a ser atra±J sada. Tipicamente, haverá pelo menos um factor de duas diferenças na permeabilidade entre o primeiro e o segundo estado, de preferencia, pelo menos uma ordem de magnitude. Em certos processos preferidos o líquido engatilha a alteração do estado. —·

Certos processos desta invenção, possuem características únicas através das quais eles podem distinguir-se, rapidamente, de outros dispositivos de distribuição difusional. Como acima discutido, quando os dispositivos difusionais convencionais são postos em funcionamento, a concentração do agente, na superfície de distribuição de agente,decresce assim que o agente, na superfície, é absorvido pelo corpo. Contudo, de acordo com certos processos da nossa invenção, a concentração do agente na superfície de distribuição do agente aumenta depois do instrumento ser colocado em funcionamento.

Isto ocorre porque a membrana de atraso funciona para manter a concentração inicial do agente, na superfície de distribuição do dispositivo, substâncialmente abaixo da concentração que existirá quando o dispositivo estiver em funcionamento, na sua média de distribuição de agente propositávelmente es-.. tável . É de se notar que esta característica também pode ser obtida com uma membrana de atraso, que não sofra uma altera5 ção de estado. Um dispositivo de distribuição difusional que use uma membrana de atraso, que não sofra alteração de estado, é divulgado na,correlacionada pendente e transmitida, Patente de Urquhart, et al, com ο N2 de serie 06/87A.262 Um dispositivo de Distribuição de Início de Acção Atrasada (que é ¹θ aqui incorporado, por referencia) cujo aparelho também esta contido no âmbito desta invenção.

Outra característica, pela qual certos processos da nossa invenção podem ser distinguidos dos outros dispositivos difusionais têm que ver com a concentração ou carga do agente na superfície de distribuição do agente. Como anotado acima, e desejado, em certos processos, que no seu primeiro estado a membrana de atraso seja muito impermeável ao agente quando atra sada. Apesar de tudo, deve ser reconhecido que nada é absolutamente impermeável e quando em processos preferidos deve ha20 ver poucas concentrações de agente na superfície de distribuição. As membranas de atraso típicas que sofrem alteração no seu estado, exibem no seu primeiro estado uma solubilidade e difusidade do agente extremamente baixas. Como um resultado, mesmo se a membrana de atraso atingiu o seu equilíbrio com o reservatório, e pode ser uma actividade termodimâmica da unidade, a concentração e carga actual do agente na superfície de li-, bertação será demasiadamente baixa para poder suster uma média de distribuição efectiva terapêuticamente. Assim, se a membrana de atraso é a superfície de distribuição do agente do instrumento, a pequena quantidade de agente na superfície, será rápidamente absorvida no corpo no momento da aplicação e o agente não estará disponível ate a membrana alterar o estado e a concentração ser permitida a aumentar, como acima descrito.

Uma condição similar existirá mesmo que haja outra camada, tal como um adesivo, que tenha uma alta solubilidade para o agente, disposta entre a membrana de atraso e o corpo. Se a tal instrumento fosse permitido estar por tempo suficiente para atingir o equilíbrio (quando a actividade termodinâmica no reservatório, a membrana de atraso e o adesivo são os mesmos), então a concentração do agente no adesivo seria substâncialmente mais alta que na membrana de atraso. Se, contudo, a espessura do adesivo e pequena, a quantidade actual do agente disponível, para a administração imediata, é igualmente pequena. Esta pequena quantidade será absorvida rapidamente,· como descrito acima, e não sera reabastecido até a membrana de atraso alterar o estado, ou de outro modo passa o agente na alta média terapêuticamente efectiva. Esta condição indicada de acordo com esta invenção mantém a camada de adesivo tina, estabelecendo uma vida inactiva para o produto, que é suficientemente curta em retação a'v tempo para atingir o equilíbrio da concentração, a fim de que a concentração na camada adesiva seja mantida baixa ou numa combinação semelhante.

Deste modo, as superfícies de distribuição do agente de certos processos da nossa invenção, são caracterizados por serem substâncialmente livres do agente, no momento em que são aplicadas ao corpo. A expressão substancialmente livre de agente aqui usada, significa livre de agente ou contendo uma quantidade de agente insuficiente para estabelecer ou manter as médias de distribuição de agente efectivo terapêuticamente, no momento da aplicação à posição de distribuição.

De acordo com um dos processos da invenção, um dispositivo adaptado para a administração transdermal tem_uma camada de protecção que não e permeável ao agente a ser distribuido. 0 agente está contido num reservatório contíguo à .0 camada de protecção. 0 agente pode ser em solução, em combinação com outros componentes, em suspensão ou em pó. Uma membrana de atraso está disposta contíguamente ao reservatório do agente. Num estadc, a membrana não é permeável ao agente, pelo que o agente não se pode difundir a partir do dis15 positivo. Noutro estado, a membrana é permeável ao agente e permitirá a difusão do agente na média desejada.

De acordo com um processo preferido desta invenção, a membrana de atraso é activada pela mistura, tal como e rápidamente disponível a partir do local de administração tal como a superfície cutânea, particularmente em regiões fechadas. A membrana pode ser alternativamente misturada mergulhando-a num líquido contendo vaselina, imediatamente antes da aplicação. A água serve como líquido activante onde a membrana e um polímero hidrofilico. Outros líquidos, como por exemplo o etanol, podem alterar a permeabilidade de membranas especiais.

Membranas de polímero preferidas são polímeros hidrofílicos ou semi-hidrpfílicos, incluindo o polivinilafcool, opolivinilpirolideno ou celulose de hidroxipropilmetil. A camada de protecção e a membrana podem ser seladas a quente, onde a membrana de polímero é fabricada com plastificador integral. Alternativamente, as camadas são fixas com adesi5 vo, como por exemplo, um copolimero de polisobuti1eno ou silicone basicamente adesivos.

De acordo com outro processo desta invenção, membranas activaveis formam câmaras, que separam componentes até activados. Num processo, os agentes incompatíveis são impedidos de inter-actuarem através de uma barreira de membrana. Alternativamente, agentes que actuam sobre o agente são armazenados dentro de uma câmara até à activação, em que logo a seguir os agentes são mútuamente expostos. Noutro processo, os agentes a serem distribuídos, em tempos diferentes, são fornecidos em camaras separadas de modo não coplanar.

De acordo com ainda outro aspecto da invenção, a membrana hidrofilica é laminada com material vedado a quente, tal como politileno, pelo que as camadas protectora e laminada estão vedadas a quente para encerrar um reservatório de agente.

De acordo com outro processo da invenção, é instalado um dispositivo que não apresenta droga para o meio biológico quando instalado inicialmente, e que distribui droga por difusão depois de um atraso.

Outros aspectos da invenção tornar-se-ão aparentes depois de se considerarem alguns aspectos ilustrativos juntamente com os desenhos em que ás Figuras 1-7 são prespectivas transversais dos instrumentos de acordo com a invenção, em que :

Fig. 1- Ilustra um reservatório de agente simples e a membrana de atraso;

Fig. 2- É o instrumento da Fig. 1, incluindo ainda uma camada de controlo da média e uma camada adesiva;

Fig. 3- Apresenta um dispositivo multi-agente que tem 3 membranas de atraso; —Fig. 4- Apresenta um instrumento multi-agente, em que os agentes são separados dentro das câmaras formadas pelas membranas ;

Fig. 5- Apresenta um dispositivo não vedado;

Fig. 6- Apresenta um dispositivo não vedado com dois agentes e duas membranas;

Fig. 7- Apresenta a configuração do dispositivo usada em consequência dos resultados dos testes apresentados nas Figs. 11, 12 e 13, e em que as Figs. 8-10 são trechos teoricos da média de distribuição versus tempo para os dispositivos apresentados,em que:

Fig. 8-	Refere-se	ao dispositivo da Fig.3,
Fig. 9-	Refere-se	ao dispositivo da Fig. A;
Fig.10-	Re fere - se	ao dispositivo da Fig.6; e em que as Figs.lJ,
	e 13 são curvas da média de distribuição actuais para

agente distribuído, a partir de dispositivos construídos de acordo com a Fig. 7 em que:

Fig.il- Representa um dispositivo com uma membrana de atraso em polivinilalcool;

Fig.12- Representa um dispositivo com uma membrana de atraso em polivinipi rolideno ;

Fig.13- Representa um dispositivo com uma membrana de atraso em hidroxipropi1 meti1ce1ulose.

Com referência às figuras, os dispositivos representam, com a finalidade de ilustrar, dispositivos de distribuição transdermal porque estes são os processos preferidos desta invenção. Contudo, deve ser reconhecido que esta invenção é aplicável a dispositivos de distribuição vulgares e que numa aplicação não-transdermal certas componentes, como por exemplo, adesivos e camadas de protecção, podem ser omitidos. Um dispositivo de distribuição transdermal, para esta invenção, pode incluir um membro de protecção impermeável, um reservatório de agente e uma membrana de atraso, que num primeiro estado é impermeável ao agente e que num segundo estado é permeável ao agente. A membrana de atraso pode ser um polímero vítrio que bloqueia a difusão do agente para a pele e que, na presença da mistura, dilata devido à absorção da água tornando-se permeável ao agente.

dispositivo transdermal 100, da Fig. 1, incluí uma camada de suporte protectora impermeável 102, uma matriz de agente 104 e uma membrana de atraso 106. Quando mantida em contacto com a pele do utilizador, por um adesivo sobreposto ou um cinto, uma fivela ou uma banda elástica (não representada), por exemplo, a membrana 106 sofre uma alteração de estado, pelo que a permeabilidade da membrana-i06 para o agente e a concentração de agente começa a aumentar.

A camada de suporte protectora 102 não é permeável qo agente. Materiais apropriados incluem fitas de polies-ter metalizado, polietileno ou polipropi1eno. A matriz de agente 104 contém a droga desejada permeável à pele, para ser distribuida, dissolvida ou dispersa num portador para esse fim.

A matriz de agente 104, também contem agentes estabilizadores, substâncias para engrossar, realçadores de permeabilidade ou outros aditivos como é conhecido nestes assuntos.

A membrana de atraso 106 é, de preferência, substâncialmente livre de agente não dissolvido e é fabricada a

IQ partir de um material que é impermeável ao agente num primeiro estado, por exemplo seco ou frio, e permeável ao~a'gente num segundo estado, como por exemplo húmido ou quente. Polimeros vítrios ou hidrofílicos que se tornam permeáveis depois de expostos à agua, são preferido em certos processos devido à água suficiente ser normalmente encontrada na pele, para causar a alteração do estado, particularmente quando a pele esta fechada.

Os exemplos incluem polivinilalcool (PVA), poliacrilamido, celulose de hidroxipropilmetilo (HPMC), hidroxie20 tilcelulose, hidroximetilcelulose, acido po1iacrí1ico, polivinilpirolideno (PVP) e hidroxietilmetacrilato (HEMA). Também pode ser usada a albumina, gelatina e celulose. Adiciohalmente, membranas de atraso que são activadas por agentes não-aquosos podem ser proporcionadas. A activação é encontra25 da imergindo o adesivo no líquido, como o etanol, água ou salina amortizada de fosfato, ou através do fornecimento de líquido distribuível isolado dentro do dispositivo. Outros mecanismos através dos quais a membrana de atraso pode ser çonvertida controlavelmente, do estado de impermeável a permeável, estão contidos no âmbito desta invenção.

dispositivo 100A, apresentado na fig.2, tem uma membrana de controlo de media 108 disposta em combinação com a membrana de atraso 106. A membrana de controlo de média

108, pode controlar a média de distribuição do agente a partir do dispositivo, a média de inibição do fluido de activação no dispositivo ou ambos. Se a membrana 108 controla a média de distribuição do agente, tanto a membrana de atraso ±0 106 como a membrana 108 podem ser posicionadas em conformidade contígua a matriz de agente 104·. Se a membrana controla a media de inibição da água dentro do dispositivo e por conseguinte, o tempo necessário para provocar uma alteração de estado na membrana 106, deve estar posicionada como apresentado.

A membrana de controlo de média 108, pode ser fabricada a partir de materiais permeáveis,semi-permeáveis ou microporosos , que são conhecidos nestes processos, para controlar as médias dos agentes ou fluidos, dentro e fora dos dispositivos de distribuição.

A lâmina 110 é uma camada adesiva que, de acordo com um processo, contém uma quantidade pré-determinada de droga, que serve para saturar a pele para que os efeitos terapêuticos, quando desejado, sejam mais rápidos. Compostos de silicone são usualmente usados como adesivos, contudo, são conhe eidos numerosos materiais que possuem a resistência necessária e a compatibilidade da pelé'. Um adesivo sobreposto ou outros processos para manterem o dispositivo sobre a pele podem ser usados em vêz de, ou em combinação com, a lâmina adesiva 110.

Na Fig. 3, um dispositivo alternativo 100B tem uma pluralidade de camadas de agente 104a, 104b e 104c separadas por membranas de atraso 106, 106a e 106b. Os agentes nas ca5 madas 104a, 104b e 104c podem ser os mesmos ou podem ser diferentes, ou uma camada pode conter um agente diferente do das outras duas camadas, dependendo do regime terapêutico desejado. A membrana 106a evita a mistura do agente nas camadas 104a e 104b, enquanto que a membrana 106b separa o agente nas camadas 104b e 104c. As membranas também podem ter a mesma ou diferente espessura, dependendo do modelo de distribuição temporal desejado e, como apresentado, a membrana 106b tem uma espessura maior que a membrana 106a. A membrana de controlo de media 108 pode controlar a média de ini15 bição de agua no dispositivo 100B, para que a activação das membranas 106a e 106b possa ser substâncialmente atrasada, além da activação da membrana de atraso 106, para fornecer uma distribuição ordenada dos agentes nos reservatórios.

Em funcionamento, a água entra nos dispositivos

100, 100A ou 100B, vinda da superfície da pele ou de outra fonte, normalmente por osmose ou difusão, passando através da camada interveniente 110, da membrana de controlo 108, se houver, e depois para a membrana de atraso 106. Depois do contacto com a agua, a membrana de atraso torna-se progressivamente mais permeável ao agente. 0 agente no reservatório 104c difunde-se através da camada de controlo de média 108, e desse modo, através do adesivo 110 para a superfície da pele.

A água atravessa as membranas de atraso 106b e 106a numamé- -O dia estabelecida pela membrana 108, que por sua vez se tornam mais permeáveis aos agentes e os agentes são ordenadamente distribuidos a partir das camadas lOAb e lOAa respectivamente. Como as médias de distribuição dos agentes em ca5 da um dos reservatórios aumenta em relação às suas médias estabelecidas, a concentração do agente no adesivo 110 também aumenta. Como resultados dos testes, abaixo demonstrado, as membranas de atraso requerem um período de tempo de hidrata-

	ção maior	assim que a espessura aumenta.	Deste modo, a mem-
.0	brana de	atraso 106a será mais rápidamente	activada que a mem-
	brana de	atraso 106b, se for usado o mesmo	material nãs duas
	membranas

Como pode ser observado na Fig. A, o dispositivo 100C tem uma pluralidade de câmaras de agente lOAd e lOAf, formadas pela membrana de atraso 106d, em que as câmaras lOAd e lOAe são coplanares. Uma porção de divisão 106e separa as câmaras lOAd e lOAe e serve para conduzir o líquido para a porção da membrana de atraso 106f, que está sob a câmara de agente lOAf. A activação desta membrana de atraso sobreposta, pode ser particularmente regulada pela espessura da porção de ligação 106e. Em funcionamento, o agente é distribuido a partir das câmaras lOAd e;10Ae em simultâneo, enquanto o agente na câmara lOAf é distribuido numa quantidade substancial num momento posterior. Como apresentado na Eif. A, os agen25 tes são todos mantidos separados até o dispositivo estar activado, mesmo se certos agentes são distribuidos simultâneamente. Adicionalmente, a Fig.A apresenta uma camada adesiva permeável de agente 112, para aderir o dispositivo à pele e um revestimento interno de distribuição removível 114, nqrmalmente de papel siliconizado.

As Figs. 5 e 6 ilustram os dispositivos laminados 100D e 100E, de acordo com esta invenção, que não são vedados por fim. As lâminas de reservatório de agente 104f, 104g e

104h podem, em adição aos realçadores de permeabilidade e aos agentes de estabilização, conter modificadores reológicos, propugnadores de viscosidade ou agentes tixotrópicos/geles para evitar o fluxo da matriz do agente atrás dos confins do *0 dispositivo. As membranas de atraso 106e, 106f e 106g não fluem, como estas membranas, geralmente tem uma reologia rígida, quase vitria quando secas. Quando misturadas ou secas as membranas de atraso continuam a manter a integridade.

dispositivo da Fig. 5, está adaptado para atrasar o inicio de acção do efeito terapêutico durante um período de tempo depois da aplicação. 0 dispositivo da Fig. 6 ilustra uma configuração que é capaz de distribuir dois agentes em se quencia ou, se o mesmo agente é contido nos reservatórios 104g e 104h, capaz de fornecer uma interrupção pré-determina 20 da na administração acoplada a um atraso pré-determinado no início da acção terapêutica. Aplicando concorrentemente um dispositivo fresco e removendo o dispositivo exausto ao mesmo tempo, em cada dia ou dia-sim dia-não, por exemplo, um padrão repetitivo e complexo de administração do agente pode ser ob25 tido com um alto grau de aceitação da parte do doente. Assim se a nitroglicerina foi a drogá distribuída nos processos das Figs. 5 e 6, períodos de lavagem de nitroglicerina periódica poderiam ser experimentados, pelo paciente e serviriam para reduzir o desenvolvimento de uma tolerância a droga, que pode ser associada à distribuição contínua. Neste exemplo, o dispositivo da Fig. 5 seria um dispositivo de 24 horas e o dispositivo da Fig. 6 seria um dispositivo de 48 horas. As membranas de atraso seriam seleccionadas para produzir os períodos de lavagem desejados, normalmente considerados para serem feitos numa média de 4-12 horas.

As Figs. 8 e 9 ilustram a média de distribuição teó rica versus curvas de tempo, para processos apresentados nas

Figs. 3, 4 e 5 respectivamente. Na Fig. 8, o agente contido no reservatório 104C é primeiramente distribuido, seguido pela distribuição dos agentes dos reservatórios 104b e 104a ordenadamente. A membrana de controlo de média 108 controla a entrada do líquido de activação, tal como água em que são usadas membranas de atraso hidro f i 1 icas , em que cont(Td'ô as membranas de atraso 106, 106b e 106a são activadas ordenadamente.

Na Fig. 9 é apresentado o padrão de distribuição do dispositivo 100C. As Figs. 9a e 9b em separado, são fornecidas para ilustrar com clareza a distribuição simultânea dos agentes das matrizes 104e e 104d. 0 agente da matriz

104f é distribuido posterlormente, e é mantido numa média de distribuição diferente.

A Fig. 10 ilustra o efeito da lavagem produzido pelo dispositivo 100E, no qual, a membrana 108 controla tanto a média de inibição da água no dispositivo como a média de distribuição do agente a partir do dispositivo. 0 interva19 lo de tempo que falta, indicado pelo n2 101, representa a média de distribuição do agente substancialmente constante, através da membrana 108. A membrana 108 é também seleccionada para controlar a média de inibição da agua, para que a membrana 106f se torne permeável ao agente, so depois da quantidade de agente no reservatório 104h se ter tornado substâncialmente esgotada. Isso permite que os níveis de sangue do agente pinguem num período de tempo, escorrendo do fim do período 101 até que a distribuição a partir do reservatório 104-g atinja médias.efectivas, que ocorrem quando a curva 104g continua a aumentar dum modo semelhante ao da curva 104h. Tendo deste modo descrito, de uma maneira geral, a nossa invenção, fornecemos de seguida os exemplos específicos seguintes:

EXEMPLO 1 - 3

Médias de distribuição sobre o tempo, dos processos desta invenção, através duma membrana de Hytrel de l,5mm, que simula as propriedades de transporte da água da pele humana, dentro de uma solução aquosa a 35 C, foi determinada para um dispositivo de distribuição de nitroglicerlna do tipo apresentado na Eig. 7. A camada de suporte 7a é formada de um composto laminado de polipropileno tingido, poliester, alumi25 nio e acetato de etilene-vinil. 0 reservatório de agente 7b contém 1 parte de nitroglicerina para 9 partes de lactose,

9,3 partes de fluido silicone e 0,7 partes de dióxido de silicone coloidal. A membrana de controlo da média de distri- 20 buição 7c tem uma espessura de 2mm, e e composta de um polímero vinilacetato de etileno (EVA) com 9% de vinil acetato, como controlo de media. A camada 7d e um adesivo silicone. A camada 7e é a membrana de atraso e e fabricada a partir de polivini1 a 1cool (Fig. 11), de po1ivini1 pirolideno (Fig. 12) ou de hidroxipropi1 metilcelu1ose (Fig. 13) com uma espessura indicada nos gráficos nas Figuras. A camada 7f é uma camada adesiva adicional. As curvas de controlo nas

Figs. 12, 13 e 14 são as médias de distribuição teóricas através de uma película de Hytrel com 1 , 5mm, num banho aquoso a 35 C de um dispositivo de distribuição de nitrog1icerina Transderm-Nitro, disponível na corporação Oiba-Gelgy, que corresponde ao dispositivo da Fig. 7 sem as camadas 7e e 7f.

É visível a partir das Figs 11, 12 e 13 que os dispositivos que incorporam membranas de atraso, comparadas com as de controlo, não distribuem o agente imediatamente quando a membrana de Hytrel, que simula a media através da qual a água deveria estar disponível > para o dispositivo a partir da pele á qual deve ser aplicado, é exposta a uma solução aquosa. Isto é devido ao facto da membrana de Hytrel, que foi seleccionada para este teste, devido a ser altamente permeável à nitroglicerina, não impor uma resistência substancial à difusão do agente dos dispositivos de teste, para a agua e porque as superfícies de distribuição de agente 7e dos processos desta invenção são substâncialmente livres de agente quando expostos as soluções, visto que as superfícies__çorrsApondentes 7d dos controlos contêm nitroglicerina numa única actividade termodinâmica.

- 2i

As Figuras mostram que as membranas de atraso são capazes, in vivo, de operações como desvios, evitar a distribuição de agente até o dispositivo estar tapado e estarem munidas de mistura suficiente para a activação a partir da pele. Os controlos, 1n vivo, apresentarão imediatamente nitroglicerina para a pele e começarão a distribuição de nitroglicerina. Contudo, os dispositivos de acordo com esta invenção, todos eles exibirão os atrasos apresentados antes da distribuição na média contígua pretendida que será achada.

±0 Como acima anotado, durante o período de atraso a concentração do agente na superfície de distribuição de agente esta a aumentar, pelo que nos controlos está a decrescer. 0'* polivinilalcool apresenta-se como modelo de maior atraso, enquanto que o polivini1 pi rolideno é o de menor atraso Dara es15 pessuras comparáveis das-membranas de atraso. Também é visivel que as características da distribuição podem ser ajustadas alternando a espessura da membrana de atraso. As membranas de atraso espessas provocam um maior atraso que as membranas de atraso finas.

Os dispositivos de acordo com as Figs. 1, 2, 3,. 4,

5, 6 e 7 podem ser produzidas por processos de entufar convencionais, laminação ou técnicas de prensar como é conhecido nestes processos. 0 dispositivo da Fig. 4, e dispositivos de configuração similar que compreendem camaras separadas e/ou coplanares, podem também ser produzidas por técnicas modificadas. De acordo com um método desta invenção, tiras de droga são contínuamente prensadas contra uma base de membrana de atraso. A membrana de atraso líquida é colocada sobre as tiras, preenchendo o espaço entre as tiras coplanares. As camadas adicionais são laminadas ou prensadas sobre a membrana de atraso. 0 produto é fixo ou selado a quente e cortado à medida. Alternativamente, blocos discretos da matriz de droga podem ser registados dentro dos espaços pre-cortados na membrana de atraso.

De acordo com esta invenção, são possíveis varias configurações, em que uma vasta variedade de médias de distribuição e de caractrísticas de atraso são obtidas. Adicionalmente, agentes dife&entes, ou diferentes graus de concentação do mesmo agente, são distribuidos em intervalos de tempo pre - determina dos, pelo que são obtidos resultados altamente terapêuticos com uma quantidade mínima de agente. Mais ainda, modelos de dosagem complicada podem ser aplicados sem dependência ou aceitação do doente e sem interrupção do estilo de vida do paciente. De acordo com um processo, a câmara 104d contém a mais estável forma de sai do agente e a câmara 104e contém um agente modificador do pH. Como o divisor Í06e se torna permeável, uma mistura de sal e base é formada para providenciar óptimas características de permeabilidade do agente. As câmaras 104e e 104d são alternativamente usadas, de modo vantajoso, em que os agentes que contêm são quimicamente incompatíveis, particularmente quando a degradação de um ou dos dois ocorre durante o armazenamento.

De acordo com os processos acima descritos, pode ser também apreciado como a invenção fornece meios, poderosos e fléxiveis, de programação, ou de coordenação da dis23 tribuição difusional de um ou mais agentes, a partir de un único dispositivo, numa unica aplicação. Os médicos podem prescrever um programa de administração do agente complexo, com uma segurança muito maior, de que o sistema sera aderido.

0 paciente não precisa de interromper a sua rotina diária para ter a medicação, nem deuse esquecer ou de fazer confusão, no que respeita ao horário e ao tipo de medicação que deve ter . Mais ainda, a quantidade de agente pode ser reduzida, desde que o sistema terapêutico possa ser definido e mais ajustado às membranas de atraso, tanto sozinhas ou em combinação com membranas de controlo de media convencionais. Ao fornecer a lavagem do agente, particularmente com agentes como os nitratos para os quais os pacientes podem desenvolver uma tolerância, a eficácia do agente é aumentada enquanto que a aceitação do paciente é mantida. Adicionalmente, agentes que tenham meias-vidas biologicamente limitadas podem ser usados em pequenas quantidades, na medida em que agora foi criado por esta invenção um processo de, repetida e ordenadamente, introduzir quantidades pré-determina 20 das de agente.

Enquanto que esta invenção foi descrita em relação a certos processos específicos, não deve ser construída sendo a eles limitada. Numerosas modificações e substituições surgirão por elas próprias aos peritos neste assunto, e podem

-5 ser feitas sem fugir ao âmbito desta invenção que é apenas limitada pelas reivindicações que se seguem.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1- Um dispositivo para distribuição de uma droga difusional, para distribuir controladamente, pelo menos um agente num meio biológico, caracterizado pelo facto de o dito dispositivo compreender um reservatório, contendo agente, que tem uma superfície através da qual o dito agente é distribuído para o.dito meio biológico, pelo qual o início da distribuição do agente, numa média terapêuticamente efectiva, é atrasado por um tempo pré-determinado depois da colocação do dito dispositivo no dito meio biológico, cujo aprefeiçoamento compreende meios de atraso dispostos entre o meio biologico e o dito reserva

10 torio, sendo os,ditos meios de atraso substâncialmente impermeáveis ao dito agente num primeiro estado e permeáveis num segundo estado; pelo que a media de distribuição do dito agente, a partir do dito reservatório para o dito meio biológico na dita média terapeuticamente efectiva, é atrasada ate os meios de atraso se-

rem convertic. s ao seu primeiro estado para c seu seaundo 2 - Um disposit i v o . conforme rei v inoicado na reivindicação caracteri zado p elo facto o os d i t os meios de atrase serem

tancialmente livres do agentí não d; sso.. v i α o .

3- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracteri z a d o dito segundo ã - Um disposit caracteri zado oe1 o facto do oiro primeiro e estado ser humjdo.

i v o. conforme r ei vi nc j caao n _c pelo facto dos ditos meios de sia u o ser seco reivindicação atraso serem i ficados pelos líquidos cutâneos.

5 - Um dispositivo, conforme reivindicado na r e i v i n d i c a c; ã c terizado pelo facto dos ditos meios d e atra so serem um. Dr ana Dolimera seieccionada a oartir do grupe α e □ o 1imeros

filicos e polim&ros semi - h i dr o f i J i cc s .

6- Um dispositivo, conforme reivindicano na reivindicação 5.

caracterizado pelo facto da memoana Dolimera ser sejeccionaoa a partir do qrupo que consiste em poli vinilalcooi . poi i \ i ni 1 pi r oi ; dono, celulose de hidroxipropilmetil, poliacrilamica, hiaroxictilcelulose, h i d r ox i,ne t i 1 cel ul ose , ácido poliacrilico e hidroxietilmetacrilato.

7- Um dispositivo. conforme reiviodicauc na reivindicação 5.

c a racter izao o o e i o f a c t o o o c j t o .·; - c r f e j çcar.fr.to ainda c ο π o r e ·.· i c ? :

um seaundo reservatório de agente.’ tendo uma superfície de distrinuiç.ão do agente, através da qual o agente e distribuído, a partir do primeiro e do segundo reservatórios mencionados. para c m <: i o biológico, estando os ditos meios de distribuição dispostos entre as superfícies oe distribuição do agente do primeiro e do segundo reservatórios mencionados; peio que a cistribuição do agente a partir do dito primeiro reservatório sera atrasada em relação à distribuição do agente do dito segundo reservatório.

S- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 7 . caracterizado pelo facto do dito aperfeiçoamento ainda conoreender um segundo meio de atraso entre o meio bioloaico e o segundo reservatório mencionado, sendo o dito meio de atraso substancialmente impermeável ao dito agente num primeiro estado e contuoo permeável no seu segundo estado, pelo que a media de distribuição do dito agente, a partir do segundo reservatório mencionado para o dito meio na dita media terapêuticamente efectiva, e atrasada ate os meios de atraso serem convertidos do seu primeiro estaco no seu segundo estado.

9 - Um oispositivo, conforme reivindicado na reivindicação i· caracterizado pelo facto dos segundos meios de atraso serem uma membrana polímera seleccionada a partir do grupo que consiste em polímeros hidrofílicos e polímeros semi-hidrofí1icos.

10- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto da dita membrana polímera ser seleccionada a partir do grupo que consiste de pol i vi ni 1 a 1 cool , polivini1 pirolidona, celulose de hidroxipropi1 meti 1 , pol ia cri 1amido, lidroxietiiceiulose, hidroxime111celu1 ose, acido pollacrílico e bi27 íroxietilmetacriI aro.

U rr dispositivo,conforme reivinaicaao na reivincicòçào 7. caracteriza d o peio facto do diro dispositivo ainda compreender:

eios de controlo de media, para controlar a media a que os ditos meios de atraso se tornam hidratados quando colocados no seu

- e i c o e u s o . ___

12- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 5, oaracrerizaao pelo facto do dito dispositivo ainoa compreender:

pelo menos um meio de controlo, para controlar a media a que pelo menos um dos ditos meios se torna hidratado quando coiocaao no seu meio para uso.

13- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 12, taracterizado peio facto dos meios de controlo estarem dispostos entre os primeiros e segundos meios de atraso meneionados.

ld. Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 12.

caracteriza do pelo facto dos meios de controlo da media estarer dispostos entre os ditos segundos meios ae atraso e o meio

P i o 1oqico.

15- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 13, caracteriza d o pelo facto dos meios de atraso estarem dispostos entre os ditos segundos meios de atraso e o meio biológico.

ló- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 1. caracteriza d o pelo facto do dito agente ser um nitrato.

17- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação ló, caracteriza d o pelo facto do dito nitrato ser nitrog1icerina .

28 16- Um dispositivo. conforme reivindicado na caracterizado pelo facto dos ditos primeiros reivindicação 7 . e seaundos reservatórios conterem o mesmo agente.

19- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 15, 5 caracterizado pelo facto do dito agente ser um nitrato.

20- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 19, caracterizad o pelo facto do dito nitrato ser nitroglicerina.

21- Um dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 7.

caracteriza d o pelo facto dos ditos primeiro e segundo reservatórios conterem agentes diferentes.

22- Um dispositivo, caracterizado pelo um nitrato.

23- Um dispositivo, caracterizado pelo
2 4- (Jm dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 21, facto do dito primeiro reservatório conter conforme reivindicado na facto do dito nitrato ser conforme reivindicado na reivindicação 22, nitroglicerina. reivindicação 21, caracterizado pelo

25- Um dispositivo facto do dito segundo reservatório conter um nitrato, conforme reivindicado na reivindicação 24, caracterizado pelo facto do dito nitrato ser nitroglicerina.

20 4 requerente declara que o primeiro pedido desta Patente foi apresentado sob o N° 06/874.263, nos Estados Unidos da América em 13 de Junho de 1986, cuja prioridade reivindica, e cujo Certificado se junta·