PT84941B - Processo para a preparacao de compostos cefalosporinicos - Google Patents

Description

Este invento relaciona-se a umas novas series de compostos cefalosporínicos que têm valor como agentes anti-bacterianos. Mais particularmente, diz respeito a novos compostos 3-cefém, que contêm um grupo 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxi-imino-acetamido substituído) , na posição 7.

As cefalosporinas são uma família de antibióticos bem conhecidos, que alcançaram uma utilização amplamente difundida, em anos recentes no tratamento de infecções patogénicas em humanos e animais.

Um largo numero de cefalosporinas têm vindo a ser preparadas, por variação dos substituintes nas posições 3- e 7- do núcleo cefalosporinico, contudo, a busca ainda contínua para compostos que tem alta actividade e um alto grau de estabilidade.

Embora algumas cefalosporinas recentemente descobertas terem provado serem inestimáveis devido ao seu longo largo espectro anti-bacteriano contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, elas parecem não ser eficazes contra certas especies de bactérias, como por exemplo, Klebsiella pneumoniae, Proteus Vulgaris, Proteus morganii, domonas aeruginosa.

Proteus mirabillisci, e particularmente PseuEstes são conhecidos como patogé nios que causam uma serie de infecções em hospitais e clinicas.

pedido de patente japonesa

55.1 75.263 (Patente Japonesa 57.99.592) publicada em junho

21, 1982, descreve (cefalosporinas de formula):

em que R é hidrogénio ou alquilo e X é -CH^-B, em que o substituinte B pode ser um grupo aromatico substituído. Unicamente, os compostos em que R ê alquilo não-substituídos são descritos, mas naqueles em que R ê alquilo substituídos por carboxilo, nitrilo, halo, etc., não são mencionados no referido pedido.

A patente dos EUA No.4.409.214, descreve compostos de formula (I) em que R pode ser alquilo inferior sendo substituído por grupo carboxi, ciano ou um grupo carboxilo protegido e X ê vinilo.

No pedido da patente japonesa co-pendente 60.191.459, apresentado em 30 de Agosto de 1985, e cedida ao mesmo cessionário, são descritos compostos de formula (I) em qúe R é metilo e X é

são descritos.

Os novos compostos 3-cefem do presente invento são representados pela seguinte formula estrutural :

em que R¹ é alquilo substituído por grupo carboxilo, ciano, halogenio ou um grupo carboxilo protegido; e A ê fenilo fenilo substituído, tienilo ou tienilo substituídos, onde o substituinte é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxilo e halo., ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel ou um seu ester hidrolisavel in vivo.

termo alquilo inferior é entendido como incluir um alquilo com até 6 átomos de carbono, preferencialmente até 4 átomos de carbono, e com conforme aprorpiado, tal grupo pode ser de cadeia linear ou ramificada.

termo halo significa fluor, cloro, bromo ou iodo.

termo grupo carboxilo protegido significa grupos vulgarmente empregados para proteger o grupo carboxilo como benzilo, benzidrilo, p-nitrobenzilo, etc.

Sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se tanto a sais de adição de ácidos como sais catió nicos. Os primeiros sais, incluem, mas não estão limitados aqueles que são formados com ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosforico, ácido cítrico, acido p-toluenossulfonico, ácido 2-naftalenossulfonico, ácido metanossulfónico e semelhantes. Os seguintes sais incluem, mas não estão limitados aqueles que são formados com sodio, potássio, cálcio, N,N¹-dibenzi1-etilenodiamina, tri-etilamina, procaína e semelhantes.

termo esteres hidrolisáveis in vivo refere-se a esteres que são hidrolisaveis sob condições fisiológicas como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 1-etoxicarboniloximetilo, 3-ftalidilo, gama-butirolacton -4-ílo e 5-metil-2-oxo-1,3-dioxo-4-i1-metilo. Tais ésteres são geralmente usados para aumentar a absorção oral e estão agora bem documentados na técnica dos penicilinas ou cefalosporinas.

grupo R' pode ser um grupo alquilo que está substituído por carboxilo, ciano, ou flúor. Os valores preferíveis são os da formula ^CH3 ^CH3 x X -CH₂-C00H, -CH₂-CH₂-F, -CH₂-CN, e -C-COOH

Quando A é fenilo substituído, ê preferivelmente fenilo substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente seleccionado a partir de alquilo inferior, hidroxilo, e halo. Exemplos de A como fenilo substituído são:

2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo,

3,5-dimeti 1-4-hidroxi-fenilo, 3,4-di-hidroxi-fenilo,

2.4- di-hidroxi-feni lo, 2,5-di-hidroxi-fenilo ,

3.5- di-hidroxi-fenilo, e 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo.

Os valores preferidos são 4-hidroxi-fenilo, 3,5-dimetil-4-hidroxi-fenilo, 3,4-di-hidroxi-fenilo, e 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo. Os valores mais preferíveis são 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo e 3,4-di-hidroxi-fenilo.

Quando A é tienilo substituído, é preferencialmente tienilo substituído por um ou mais substituintes cada um independentemente seleccionados a partir de alquilo inferior, halo e hidroxilo. Exemplos de A como tienilo substituído são: 3-metil-tien-2-ilo, 4-metil-tien-2-ilo, 5-metil-tien-2-ilo. 0 valor mais preferido é 3-metil-tien-2-ilo.

Alguns exemplos de compostos de fromula (II) são: ácido de 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2sin-carboximetoxi-imino-acetamido) -3 - (3-f luoro-4-h idroxi-fenil) metil- X -cefem-4-carboxi1ico;

ácido 7-(2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-sin-carboxi-metoxi-iminoac‘etamido)-3-(3,4-di-hidroxi-feni 1)-meti 1- δ -cefem-4-car. boxilico; e ácido 7-(2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-sin-(1-carboxi-1-meti1-eto xi-imino)acetamido- 3 -(3,4-di-hidroxi-feni1)meti1- -cefem-4-carboxi1ico.

E de notar que devido ao isomeris mo geométrico da porção imino-éter no composto (II) isómeros geométricos podem existir. Contudo, unicamente a for ma isomerica sin é representada na fórmula estrutural (II) e isso ê preferido. 0 isomero anti é também possivel. Ambos isomeros e a sua mistura estão incluídas no âmbito do presente invento.

Está atmbem incluído pelo presente invento a composição farmacêutica que compreende o compo_s to de formula (II) e um diluente ou suporte farmacêutica-10mente aceitáveis; e um método de tratamento de infecção bacteriana em mamíferos que compreende a administração duma quantidade anti-bacteriana efectiva do composto de formula (II).

Os novos compostos cefalosporínicos do presente invento podem ser preparados por acilaçao de cefalosporinas 7-amino-3-substituídos com um agente acilante apropriadamente protegido e depois remoção do grupo protector, quando presente.

A via típica para os compostos de fórmula (II) é seguidamente esquematizado.

No esquema anterior R' e A são como atras definidos e Q é amino ou um grupo amino protegido. 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, por métodos descritos no pedido de Patente Japonesa 59.160. 998, por reacção do 7-ACA com um agente de deslocamento apropriado (isto é, AH) na presença de um acido de Lewis.

grupo acido carboxilico do agente acilante é activado por qualquer dos métodos padrão, como por conversão no andidrido misto, no cloreto de acido na imidazolida de acido ou no éster activado.

-11Um detivado activado preferido é i um haleto de acido, por exemplo, o cloreto de acido. Quan- j do um agente acilante contem um grupo carboxilico livre, ele pode ser bloqueado ou protegido, preferencialmente pelo uso dum grupo que pode ser na última fase removido para gerar o grupo ácido livre. Grupos protectores adequados incluem t-butilo, benzidrilo, benzilo, p-metoxi-benzilo, e p-nitrobenzilo. Eles podem ser todos removidos por meios ' convencionais. j í

i ί i

Quando Q ê um grupo amino prote- ; gido, a remoção é convenientemente realizada pelo método

I conhecido nesta técnica. Grupos protectores adequados para I este fim, incluem azido, tri-cloro-etoxi-carbonilo, t-butoxi-l

I -carbonilo, benzi1-metoxi-carbonilo, tri-metil-sililo, p- j -metoxi-benziloxi, cloro-acetal e formamido. ,

A reacção de acilação é tipicamen- te realizada, usando um cloreto de acido do acido a tempera- ! tura baixa (-20°C a 0°C) num sohente orgânico, por exemplo, ! diclorometano. Outros solventes que podem ser empregados I nesta reacção, incluem clorofórmio, éter di-etílico, tetra- -hidrofurano, acetato de etilo, acetona, Ν,Ν-dimetilformamida, etc.

Para cada uma mole do material de partida, é necessário usar pelo menos um equivalente do agente acilante, preferencialmente 1, 2 a 3 equivalentes. A temperatura reaccional não é critica, mas estâ preferenciaj mente na gama de -40°C a 50°C.

Qualquer grupo protector, se preser te, pode ser removido após acilação. Por exemplo, quando Q é formamida, o grupo protector pode ser removido simplesmente por exposição a uma pequena quantidade de um ácido aquoso forte, como ácido clorídrico. Quando R¹ contem benzidrilo, este pode ser removido por tratamento em ácido tri-fluoro-acetico ou anisole/AlClg.

convencionais para recristalização

Finalmente, as cefalosporinas dese jadas, podem ser purificadas por métodos compostos cefalosporinicas, por exemplo, ou cromatografia.

Os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do presente invento são fácilmente preparados por métodos padrão. Por exemplo, um equivalente do correspondente hidroxido, carbonato ou bicarbonato, cationico, é combinado com o ácido carboxilico num solvente orgânico ou aquoso. De particular valor é o sal de sódio.

De modo idêntico, os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são também preparados por métodos padrão. Se esses sais precipitam, eles são recuperados por filtração. Em alternativa, eles podem ser recuperados por evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas, por 1iofi1ização.

Os compostos do presente invento podem existir como o zwiterião, que também está no âmbito do presente invento.

-13Os esteres hidrolizáveis in vivo dos compostos do presente invento podem também ser preparados convencionalmente. Na maior parte dos casos, estes esteres são rapidamente hidrolisáveis, após exposição ao sangue ou tecidos de mamíferos, obtendo-se as cefalosporinas correspondentes: acredita-se que eles melhoram as caracteristicas de absorção dos cefalosporínas. Assim, estes ésteres são também considerados como objectivo do presente invento.

A utilidade dos compostos de formula (II) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e dos esteres hidrolísáveis in vivo será bem evidente a partir das suas actividades anti-bacterianas. Eles são activos contra ambos organismos Gram-positivos e Gram-negativos particularmente contra organismos Gram-negativos como Escherichia coli, klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Enterobacter cloacae, serratia marcescers e Pseudomonas aeruginosa.

As concentrações inibitórias mínimas (CIM), medidas de acordo com o método disco-placa bem conhecido, por testes in vitro, estão na gama de 0,1 a 100 ug/ml.

Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente ou parenteralmente, isto é, intra-muscularmente, subcutâneamente, intraperitionalmente ou intravenosamente, isoladas ou combinadas com um veículo farmaceuticamente aceitavel. Para a administração oral, os compostos podem ser usados na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, pôs, xaropes, elixires, so

-14luções e suspensões aquosas e semelhantes. Para administração parenteral, são soluções estéreis normalmente usadas.

As dosagens diarias a serem usadas I não defirirão significantemente de outros cefalosporinos clinicamente usados. 0 médico receitador determinará por último a dose apropriada para dar ao ser humano, e é de esperar que essa dose varie de acordo com a idade, peso e resposta individual do paciente, assim como a natureza i e a gravidade dos sintomas do paciente. Os compostos do presente invento serão normalmente usados em dosagens na gama desde dos 20 a cerca de 200 mg por quilograma de peso corporal por dia, e parenteraImente em dosagens desde cerca de 10 até cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, normalmente em doses divididas. Em alguns casos pode ser necessário usar doses para fora destas gramas.

I

Os seguintes exemplos ilustram o invento, mas não devem ser vistos como limitadores do seu âmbito.

Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram medidos de/a 60MHz para soluções em perdeutero-dimeti1-sulfoxido (DMSO-Dg) e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm), para campos mais baixos a partir do TMS. As abreviações seguintes usadas para a forma dos picos são; s, singeleto;

bs, singeleto largo; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto;.

-15Exemplo 1

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-sin-(2-terc-butoxi-2-oxo-etoxi-imino)acetamido-3-(3,4-di-hidroxi-feni1)-meti 1-3-cefem-4-carbóxi1ico

A uma mistura de Ν,Ν-dimeti1-acetamida (DMAc) (0,7 ml) e de diclorometano (5 ml) adicionou-se oxi-cloreto fosforoso (0,66 ml) a 0°C.

Apôs agitação da mistura a 0°C durante 30 minutos, adicionou-se ácido 2-(2-aminotiazol-4-i 1)-2-sin-(2-terc.-butoxi-2-oxo-etoxi-imino)acético (1,09 g) a -15 - 20°C e a agitação foi continuada durante mais 20 minutos.

Misturou-se ácido 7-amino-3-(3,4di-hidroxi-feni1)-metil-3-cefém-4-carboxi1ico (0,968 g) em diclorometano (10 ml), com bis-(trimetiIsi1i1)acetamida (BSA) (3,0 ml) à temperatura ambiente, durante uma hora. Isto foi combinado com a solução anteriormente mencionada a -30°C, durante 10 minutos.

A agitação foi continuada a -30°C durante mais uma hora e depois deixou-se subir a temperatura até à temperatura ambiente. Adicionou-se metanol (20 ml) e a solução foi concentrado a 30°C sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo (140 ml) e água (70 ml), e os produtos insolúveis foram removidos por decantação. 0 pH foi ajustado a 2,5 com bicarbonato de sodio.

-16A camada orgânica foi separada, lavada com água e filtrada para remover insolúveis. 0 filtrado foi seco sobre sulfato de sodio e concentrado a solido, que foi lavado com éter e seco para dar o compo^ to em epígrafe (992mg, 54,2%):

RMN 1,40 (s, 9H); 3,0-3,9 (m); 4,55 (bs, 2H); 5,15 (d, j=5Hz, 1H); 5,73 (dd, j=5 Hz, 8Hz, 1H); 6,4-6,9 (m, 3H);

6,79 (s, 1H); 7,20 (bs); 9,54 (d, J=8 Hz); espectro de infra-vermelho (KBr): 1765 cm .

Exemplo 2

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-carboxi-metoxí-imino-acetamido)-3-(3,4-di-hidroxi-fenil)-meti 1-3-cefem-4-carboxi lico.

produto da epígrafe do Exemplo precedente (250 mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (1,5 ml). Apôs agitação â temperatura ambiente, durante uma hora, a solução resultante foi concentrada 0 resíduo foi titulado em éter (5 ml), filtrado e seco in vacuo para dar o composto em epígrafe como sal de ácido trifluoroacético (242 mg, 83,7%):

RMN 3,1-4,1 (m); 4,64 (s, 2H); 5,16 (d, J=5Hz, 1H);

5,76(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,4-6,8 (m, 3H); 6,90 (s, 1H);

9,55 (d, J=Hz, 1H);

espectro de infravermelho (KBr): 1765, 1670 cm .

-17Exemplo 3

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-sin-(2-difeni1-metoxi-2oxo-1,1-dimetil-etoxi-imino)acetamido)-3-(3,4-di-hidroxi-feni1)metil-3-cefem-4-carboxi1ico.

Segundo o procedimento do Exemplo 1, faz-se reagir o ácido 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-(2-di-feni1-metoxi-2-oxo-1,1-di-meti 1-etoxi-imino) acético com o ácido 7-amino-3-(3,4-di-hidroxi-feni1)meti1-3-cefem-4-carboxilico.

produto foi isolado como um ôleo com 52% de rendimento. Este produto tem:

RMN 1,50(s, 6H); 3,0-4,1 (m); 5,15(d, J=5 Hz, 1H);

5,80 (dd, J=5 Hz, 8Hz, 1H); 6,3-6,9 (m); 7,0-7,6 (m);

_ 1

Espectro de infravermelho (KBr) 1765; 1740 cm

-18Exemplo 4

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-(1-carboxi-1-metil-etoxi-imino)acetamido)-3-(3,4-di-hidroxi-fenil)meti1-3-cefem-4-carboxílico.

composto em epígrafe do Exemplo precedente (0,3 g) foi tratado com uma mistura de anisole (0,9 ml) e acido trifluoroacetico (0,9 ml) à temperatura ambiente durante duas horas.

A mistura foi concentrada e o óleo resultante foi titulado em éter di-isopropilico (10 ml), filtrado e lavado com éter di-isopropilico. Os solidos foram colocados em âgua ( 20 ml) e dissolvido por ajustamento do pH a 8,0 com bicarbonato de sodio aquoso.

pH foi depois re-ajustado a 2,2 com HC1 6N. Os solidos resultantes foram filtrados, lavados com água e secos in vacuo para dar o composto em epígrafe (84,5 mg, 36,3%):

RMN 1,43 (s, 6H); 3,0-4,2 (m); 5,16 (d, J=5Hz, 1H);

5,80 (dd, J=5 Hz, 8Hz, 1H); 6,4-7,5 (m); 8,75 (bs);

9,33 (d, J=8 Hz, 1H);

_ 1

Espectro infravermelho (KBr): 1760 cm

-19Exemplo 5

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-s_i_n-ciano-metoxi-iminoacetamido)-3-(3-fluoro-4-hidroxi- feni1)metil-3-cefem-4-carboxilico

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir o acido 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-£i_n-ciano-metoxi-imino-acetico com acido 7-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxi-feni1)meti1-3-cefem-4-carboxilico.

Obteve-se o ácido 7-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-£/n-ciano-metoxi-imino-acetamido)-3-(3fluoro-4-hidroxi-feni1)meti 1-3-cefem-4-carboxilico, com um rendimento de 20%:

RMN 2,9-4,1 (m); 5,05 (s, 2H); 5,20 (d, J=5Hz, 1H);

5,80 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,8-7,3 (m, 3H); 7,53 (s, 1H)

8,55 (s, 1H); 9,66 (bs, 1H); 9,85 (d, J=8Hz, 1H); 12,66 (s, 1H);

_ 1

Espectro de infravermelho (KBr): 1770, 1675 cm

Tratou-se este produto (0,2 g) em metanol (1,2 ml) com HC1 concentrado (0,12 ml), à temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sodio saturada (10 ml) ao óleo resultante. A mistura foi lavada com acetato de etilo (10 ml) e a camada aquosa foi ajustada a um pH de 2,5 com HC1, 6N. Os sólidos foram recuperados por filtração, lavado com água e seco

-20in vácuo sobre pontoxido de fosforo para dar o produto em epígrafe (103 mg, 54,2%):

RMN 3,0-4,1 (m); 5,01 (s, 2H); 5,18(d, J=5Hz, 1H); 5,75 (dd, j=5Hz, 8Hz, 1H); 6,92(bs); 9,80 (d, J=8Hz, 1H);

espectro de infravermelho (KBr): 1760 cm

Exemplo 6

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-(2-fluoro-etoxi-imino) acetamido)-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)metil-3-cefem-4-ca£ boxilico.

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir o ácido 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-s_iji-(2-fluoro-etoxi-imino)acetico com o ácido 7-amino-3-(3fluoro-4-hidroxi-feni1)metil-3-cefem-4-carboxilico.

Obteve-se o acido 7-(2-(2-formamido-tiazol-4-il ) - 2-s_i_n-2 - (f luoro-etoxi - imi no) - acetamido-3(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metil-3-cefem-4-carboxi1ico com um rendimento de 45%:

RMN 3,0-5,2 (m); 5,16 (d, J=5Hz, 1H); 5,73 (dd, J=5 Hz,

-218Hz, 1H); 6,78 (s, 1H); 6,8-7,3 (m); 9,55 (d, J=8Hz, 1H);

_ 1

Espectro de infravermelho (KBr): 1770, 1670 cm

Exemplo 7

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-£iji-(carboximetoxi-imino) acetamido)-3-(4-hidroxi-feni1)metil-3-cefem-4-carboxi1ico

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir o acido 2-(2-aminotiazol-4-i 1)-2-sin-(2terc.-butoxi-2-oxo-etoxi)imino)acetico com o acido 7-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-meti 1-3-cefem-4-carboxi1ico.

produto bruto, numa solução de acetato de etilo foi tratado com difeni1-diazo-metano. A mistura foi concentrada para dar solidos.

Após lavagem com éter de petróleo, cromatografia de coluna de/em silica gel, usando acetato de etilo: dicloro-metano 2:3, obteve-se difeni1-meti1 7-(2-(2-amino-tiazoI-4-i1)-2-sin-(2-tercrbutoxí-2-oxo-etoxi-imino)acetamido-3-(4-hidroxi-feni1)meti 1-3-cefem-4-carboxilato, com um rendimento de 36%:

-22RMN 1,39 (s, 9H); 4,53 (s, 2H); 5,23 (d, J=5Hz, 1H);

5,83 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,5-7,7 (m);

_ 1

Espectro de infravermelho (KBr): 1770, 1740 cm

Seguindo o procedimento do Exemplo 2, este produto (0,40g) foi convertido por desprotecção dos grupos carboxilicos no composto em epigrafe (265 mg, 73%):

RMN 3,1-4,2 (m); 4,63(s, 2H); 5,15(d, J=5Hz, 1H); 5,73 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,67 (d, J=8Hz, 1H); 6,90 (s, 1H);

7,09 (d, J=8Hz, 1H);

- 1 Espectro de infravermelho (KBr): 1765, 1670 cm .

Exemplo 8

Acido 7-(2-(2-aminoti azo 1-4-i1)-2-sin-(2-t-butoxi-2-oxoetoxi-imino)acetamido)-3-benzil-3-cefem-4-carboxi1ico.

Pelo procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir o acido 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-s_i_n-(2-tercbutoxi-2-oxo-etoxi-imino)acetico com o ácido 7-amino-3fenil-metil-3-cefem-4-carboxilico, para se obter o composto em epígrafe:

RMN 1,40 (s, 9H); 3,0-4,2 (m, 4H); 4,53 (s, 2H); 5,18 (d, J=5Hz, 1H); 5,75 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,78 (s, 1H);

7,27 (s, 5H); 9,42 (d, J=8Hz, 1H);

Espectro de infravermelho (KBr): 1765 cm

Exemplo 9

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-£Í£-carboxi-metoxi-imino-acetamido)-3-benzi1-3-cefem-4-carboxi1ico

Seguindo o procedimento do Exemplo 2, o produto em epígrafe do Exemplo precedente foi convertido ao ácido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-£in-carboxi-metoxi-imino-acetamido)-3-benzil-3-cefem-4-carboxi1ico:

RMN 3,1-4,2 (m); 4,60 (s, 2H); 5,20 (d, J=5 Hz, 1H);

5,76 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,30 (s, 5H);

9,55 (d, J=8 Hz, 1H);

Espectro de infravermelho (KBr): 1770, 1670 cm

Exemplo 10

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-sin-(1-carboxi-1-metil-etoxi-imino)acetamido)-3-(3-fluoro-4-hidroxi-feni1 )meti1-3-cefem-4-carboxi1ico.

Pelo procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir o acido 2-(2-aminotiazoI-4-i 1)-2-sj_n-(2-difeni1-2-oxo-1,1-dimeti1-etoxi-imino)acetico com o acido

-257-amino-3-(3-fluoro-4-hidróxifeni1)metil-3-cefem-4-carboxili co, para dar o acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin.-(2-difeni1-metoxi-2-oxo-1,1-di-metil-etoxi-imino)acetamido)-3(3-fluoro-4-hidroxi-feni1)meti1-3-cefem-4-carbóxi1ico.

Seguindo o procedimento do Exemplo

4, este produto foi convertido no composto em epígrafe:

RMN 1,45 (s, 6H); 3,1-4,0 (m); 5,18(d, J=5Hz, 1H); 5,80 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,88 (s); 6,8-7,2 (m); 9,48 (d,

J=8Hz, 1H);

Espectro de infravermelho (KBr). 1760, 1670, 1630 cm¹.

Exemplo 12

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-i l)-2-£i_n-carboxi-metoxi-imino-acetamido)-3-(3,5-di-meti 1-4-hidroxi-fenil)meti1-3-cefem-4-carboxi1i co.

Pelo procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-(2-terc-butoxi-2-oxo-etoxi-imino)acetico com o acido 7-amino-3-(3,5-di-meti1-4-hidroxi-feni1)meti1-3-cefem-4-carbóxi1ico para dar o acido 7-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-sin-(2-terc.-butoxi-2-oxo-etoxi-imino)acetamido-3-(3,5-dimeti1-4-hidroxi-feni 1)meti1-3-cefem-4-carbóxi1i co.

Seguindo o procedimento do Exemplo

2, este produto foi convertido, por desprotecção no composto em epígrafe:

RMN 2,12 (s, 6H); 3,0-4,0 (m); 4,63 (s, 2H); 5,15 (d,

J=5Hz, 1H); 5,95 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,8-7,1 (bs, 3H);

9,53 (d, J=8Hz, 1H);

Espectro de infravermelho (KBr): 1770, 1200 cm .

Exemplo 13

Acido 7-(2-(2-aminotíazol)-2-sin-carboxi-metoxi-imino-acetamido)-3-(3-meti1-ti en-2-i1)metil-3-cefem-4-carboxi1ico.

Pelo procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir o acido 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin(-2-terc-butoxi-2-oxo-etoxi-imino)acetico com o acido 7-amino-3-(3-metil-tien-2-i1)metil-3-cefem-4-carboxilico, obtendo-se o acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sín-(2-terc-butoxí-2-oxo-etoxi-imino)acetamido-3-(3-meti 1-ti en-2-i1)meti 1-3-cefem-4-carboxilico.

Seguindo o procedimento do Exemplo

2, este produto foi convertido, por desprotecção, no composto em epigrafe:

-27RMN 2,16 (s, 3H), 3,0-4,1 (m); 5,15 (d, J=5 Hz, 1H);

5,87(dd, J=5Hz, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,83 ; 7,28 (AB=

J=4Hz); 9,53 (d, J=8Hz, 1H);

Espectro de infravermelho (KBr): 1770, 1670 cm .

Exemplo 14

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-s in-(2-terc-butoxi-2-oxo-etoxi-imino)acetamido)-3-(3-metil-tien-2-il)meti1-3-cefem-4-carboxilico.

Pelo procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir o acido 2-(2-aminotiazol-4-i1)-2-sin-(1,2-difeni1-metoxi-2-oxo-1,1-dimeti1-etoxi-imino)acético com o ácido 7-amino-3-(3-metiltien-2-i1)metil-3-cefém-4-carboxílico, obtendo-se o ácido 7-(2-(2-amínotiazol-4-i1)-2-sin -(1,2-difeni1-metoxi-2-oxo-1,1-dimeti1-etoxi-imino)acetamido -3- (3-meti l-tien-2-il)meti1-3-cefem-4-carboxi1ico.

Seguindo o procedimento do Exemplo 4, este produto foi convertido, por desprotecção, no composto em epígrafe:

RMN 1,42 (s, 6H); 2,15(s, 3H); 3,2-4,1 (m); 5,16 (d, J=

5Hz, 1H); 5,78 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,82

7,25 (AB, J=5Hz); 9,38 (d, J=8Hz, 1H); e _ ι

Espectro de infravermelho (KBr): 1760 cm .

Exemplo 15

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-(2-fluoro-etoxi-imino)acetamido)-3-(3-metil-tien-2-i1)meti1-3-cefem-4-carboxi1 ico.

Pelo procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir o acido 2-(2-formamido-tiazol-4-i1)-2-sin(2-fluoro-etoxi-imino)acetico com o ácido 7-amino-3-(3metil-tien-2-il)-3-cefem-4-carboxi1i co.

Obteve-se o acido 7-(2-(2-formamido-tiazol-4-i 1 )-2-£iji-(2-f luoro-etoxi-imi no) acetamido) -3-(3-metil-tien-2-i1)meti 1-3-cefem-4-carboxi1ico:

RMN 2,18 (s, 3H); 3,1-5,2 (m); 5,16 (d, J=5Hz); 5,76 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,83 ; 7,25 (AB, J=5Hz); 7,42 (s,

1H); 8,51 (s, 1H);

_ -ι Espoctro de infravermelho (KBr): 1770, 1675 cm

-29Seguindo o mesmo procedimento de desprotecção descrito no Exemplo 5, este produto foi con vertido no composto em epígrafe:

RMN 2,16 (s, 3H); 3,0-5,2 (m); 5,16 (d, J=5Hz, 1H);

5,75 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,82 ; 7,23;

(AB, J=5Hz); 9,60 (d, J=8Hz, 1H);

Espectro de infravermelho (KBr): 1760 cm .

Exemplo 16

Acido 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-ciano-metoxi-imino-acetamido)-3-(3-metil-tien-2-il)metil-3-cefem-4-carboxi1 ico.

Pelo procedimento do Exemplo 1, fez-se reagir o acido 2-(2-formamido-tiazol-4-i1)-2-sin-ciano-metoxi-imino)acético com o acido 7-amino-3-(3-meti1-tien-2-il)meti1-3-cefem-4-carboxi1ico.

Obteve-se o acido 7-(2-(2-formamidoe-tiazol-4-il-2-sj_n-ciano-metoxi-imino-acetamido)-3(3-metil-tien-2-i1)metil-3-cefem-4-carboxilico.

RMN : 2,19 (s, 3H); 3,1-4,3 (m); 5,08 (s, 2H); 5,20 (d,

J=5Hz, 1H); 5,81 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,85; 7,28 (AB,

J=5Hz); 7,55 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,88 (d, J=8Hz, 1H);

12,8 (s, 1H);

Espectro de infravermelho (KBr): 1770, 1675 cm .

Seguindo o mesmo procedimento de desprotecção, descrito no Exemplo 5, este produto foi convertido no composto em epígrafe:

RMN 2,16 (s, 3H); 3,0-4,1 (m); 4,98 (s, 2H); 5,15 (d,

J=5Hz, 1H); 5,72 (dd, J=5Hz, 8Hz, 1H); 6,86 (s, 1H);

6,82 ; 7,26 (AB, J=5Hz); 9,76 (d, J=8Hz, 1H);

Espectro de infravermelho (KBr): 1760 cm .

Preparação A

Acido 7-amino-3-(4-hidroxi-feni1)meti1-3-cefem-4-carboxi1ico

A uma solução de 2,6-di-terc-butij. fenol (57,2 g) e uma solução BF^ a 17% em acetonitrilo (280

-31ml), adicionou-se acido 7-amino-cefalosporânico (50 g) a

-20°C. A solução resultante foi aquecida a 0°C e vazada em água gelada (500 ml).

pH foi ajustado a 3,5 com carbonato de sodio. 0 precipitado solido foi isolado, depois retriturado em água-éter di-etilico (1:1), e seco in vacuo, tendo-se obtido 33,4 g (44%) de acido 7-amino-3-(4-hidroxi-3,5-di-terc-butilfeni1)metil-3-cefem-4-carboxilico:

RMN 1,37 (s, 18H); 3,0-4,5 (m, 4H); 4,99 (d, J=4,6 Hz);

7,06 (s, 2H);

_ 1

Espectro de infravermelho (KBr): 1770 cm .

A uma mistura deste produto (19,2 g) anisole (25 ml) e tolueno (45 ml) adicionou-se cloreto de aluminio (20 g) a 0°C.

A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente agitada durante 5 horas, e vazada em agua gelada (200 ml). 0 pH foi ajustado a 3,5 com bicarbonato de sodio. 0 precipitado solido foi isolado por filtração, lavado com água e depois tolueno, seco in vacuo tendo-se obtido o composto em epígrafe (11,75, 85%).

RMN 2,9-4,0(m, 4H); 4,75 (d, J=5Hz, 1H); 5,05 (d, J=5Hz,

1H); 6,70 (d, J=8Hz, 2H); 7,10 (d, J=8Hz, 2H);

_ 1

Espectro de infravermelho (KBr): 1780 cm

-32Preparação Β

Acido 7-amino-3-feni1-meti1-3-cefem-4-carbóxi1ico procedimento da Preparação A, substituindo 2,6-di-terc-buti1 fenol por benzeno deu o composto em epígrafe:

RMN: 3,10; 3,53 (AB, J=18Hz); 3,55 ; 3,85 (AB, J=16Hz);

4,72 (d, J=5Hz, 1H); 5,00 (d, J=5Hz, 1H); 7,30 (bs, 5H).

Pelo mesmo método são preparados o outro 7-amino-feni1-meti1 substituído ou derivados do ácido tienil-metil-3-cefem-4-carboxilico usados nos Exemplos.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇ

   1^â.- Processo para a preparação de um composto antibacteriano cefalosporínico de fórmula: em que

   R¹ ê alquilo inferior substituído por carboxilo, ciano, halogenio ou por um grupo carboxilo protegido; e

   A é fenilo, fenilo substituído, tienilo ou tienilo substitu_í do, onde o substituinte é alquilo inferior, hidroxilo ou halo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um seu éster hidrolizâvel, in vivo; caracterizado por se fazer reagir um composto cefalosporínico 7-amino-3-substitu_£ do de fórmula com um agente de acilação de fórmula em que

   Q é amino ou um grupo amino protegido; seguido por remoção do grupo protector, quando Q é um grupo amino protegido
2. 2^S.- Processo de acordo com a re_i vindicação 1, caracterizado por o agente de acilação ser activado por conversão no anidrido misto, cloreto de acido, imidazolida de ácido ou éster activado.

   -353^â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de acilação ser activado por conversão no cloreto de acido.
3. 4^â.- Processo de acordo com a rej. vindicação 3, caracterizado por a reacção ser realizada a baixas temperaturas (-20°C a 0°C) num solvente orgânico.
4. 5-.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o solvente orgânico ser seleccionado a partir de : diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, acetona e N,Ν-dimetiIformamida.
5. 6³.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R' ser -ch₂-ch₂-cooh, -ch₂-ch₂-f, -ch₂-ch₂-cn, ou -c(ch₃)₂-, -COOH; e A ser 4-hidroxifenilo, 3,5-dimeti1-4-hidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo ou 3-fluoro-4-hidroxifenilo.