KR890004694B1

KR890004694B1 - 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR890004694B1
Application number: KR1019870005444A
Authority: KR
Inventors: 이사오 나가꾸라; 스수무 나까니시
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 알렌 제이. 스뫼겔
Priority date: 1987-05-30
Filing date: 1987-05-30
Publication date: 1989-11-25
Also published as: KR880013949A

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법

본 발명은 항균제로서 유용한 신규 세팔로스포린류이 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 7위치에 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-치환된 하이드록시이미노 아세트아미도) 그룹을 함유하는 신규 3-세펨 화합물에 관한 것이다.

세팔로스포린은 최근 수년간 인간 및 동물의 병원성 감염증 치료에 널리 사용되어온 잘 알려진 종류의 항균제이다. 세팔로스포린 핵의 3 및 7위치에 존재하는 치환체를 변화시킴으로써 다수의 세팔로스포린을 제조하였다. 그러나, 높은 활성 및 고도의 안정성을 갖는 화합물에 대한 조사가 끊임없이 추구되고 있다.

몇몇 새로이-발견된 세팔로스포린은 그램-양성 및 그램-음성균에 대해 광범위 항균 스펙트럼을 나타내기 때문에 무한한 가치가 있는 것으로 판명되었으나, 이들 세팔로스포린은 특정 박테리아종, 예를들면, 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리시(Proteus mirabillisci), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로테우스 모르가니(Proteus morganii) 및 특히 슈도모나스 에루기노자(Pseudomonas aeruginosa)에 대해서는 효과가 있는 것으로 보이지 않는다. 이들은 병원 및 진료소에서 심한 감염을 유발시키는 원인균으로 알려져 있다.

일본국 특허원 제55-175,263호(일본국 공개공보 제57-99,592호, 1982년 6월 21일자로 공개)에는 다음 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린이 기술되어 있다.

상기식에서, R은 수소 또는 알킬이며, X는 -CH₂-B(여기에서 치환체 B는 치환된 방향족 그룹일 수 있다)이다.

상기 일본국 특허원에는 R이 비치환된 알킬인 화합물만이 기술되어 있을뿐, R이 카복실, 니트릴, 할로 등에 의해 치환된 알킬인 화합물은 기술되어 있지 않다.

미합중국 특허 제4,409,214호에는 R이 카복시, 시아노 또는 보호된 카복실 그룹에 의해 치환된 저급알킬일수 있으며 X가 비닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 기술되어 있다. 1985년 8월 30일자로 출원되었으며 본 발명과 동일항 양수인에게 양도된 계류중인 일본국 특허원 제60-191,459호에는 R이 메틸이며 X는

일반식(Ⅰ)의 화합물이 기술되어 있다.

본 발명의 신규한 3-세펨 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르는 다음과 같은 일반식으로 나타낸다 :

상기식에서, R'는 카복실, 시아노, 할로겐 또는 보호된 카복실 그룹에 의해 치환된 저급 알킬이고 ; A는 페닐, 치환된 페닐, 티에닐 또는 치환된 티에닐이며, 여기에서 치환체는 저급알킬, 하이드록실 및 할로로 이루어지는 그룹중에서 선택된다. "저급 알킬"이란 용어는 탄소원자 6개 까지, 바람직하게는 4개 까지 함유하는 알킬을 말하며, 경우에 따라서 그러한 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

"할로"라는 용어는 불소,염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. "보호된 카복실 그룹"이란 용어는 카복실 그룹을 보호하는데 통상 사용되는 그룹을 말하며, 예를들면 벤질, 벤즈히드릴, p-니트로벤질 등이 있다.

약제학적으로 허용되는 염은 산-부가염 또는 양이온성염을 말한다. 산부가염에는 염산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, p-톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 등과의 염이 포함되며, 이들로만 제한되는 것은 아니다. 양이온성 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 트리에틸아민, 프로카인 등과의 염이 포함되며, 이들로만 제한되는것은 아니다.

"생체내에서 가수분해가능한 에스테르"란 용어는 아세톡시메틸, 파발로일옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시메틸, 3-프탈리딜, 감마-부티로일아세톤-4-일 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소-4-일메틸과 같은, 생리적 조건하에 가수분해할 수 있는 에스테르를 말한다. 그러한 에스테르는 일반적으로 경구 흡수를 향상시키는데 사용되며 현재 페니실린 또는 세팔로스포린 분야에서 충분히 실증되고 있다.

그룹 R'는 카복실, 시아노 또는 불소에 의해 치완된 C₁-C₄알킬그룹일 수 있다. 이의 바람직한 그룹은 다음과 같다.

A가 치환된 페닐일 경우, A는 각각 독립적으로 저급알킬, 하이드록실 및 할로로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환된 페닐이 바람직하다.

치환된 페닐로서의 A의 예는 다음과 같다 : 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3,5-디메틸-4-디하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 2,5-디하이드록시페닐 3,5-디하이드록시페닐 및 3-플루오로-4-하이드록시페닐. 그중에서도 4-하이드록시페닐, 3,5-디메틸-4-하이드록시페닐, 3,4-하이드록시페닐 및 3-플루오로-4-하이드록시페닐이 바람직하다. 가장 바람직한 그룹은 3-플루오로-4-하이드록시페닐 및 3,4-디하이드록시페닐이다.

A가 치환된 티에닐일 경우, A는 바람직하게는 각각 독립적으로 저급알킬, 할로 및 하이드록시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 티에닐이다. 치환된 티에닐로서의 A의 예는 다음과 같다 : 3-메틸-티엔-2-일, 4-메틸-티엔-2-일, 5-메틸-티엔-2-일, 3-메틸-티엔-2-일이 가장 바람직하다.

일반식(Ⅱ) 화합물의 예로는 다음과 같다 : 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-카복시메톡시이미노 아세트아미도)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-△³-세펨-4-카복실산 : 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-카복시메톡시이미노 아세트아미도)-3-(3,4-디하이드록시페닐)메틸-△³-세펨-4-카복실산 : 및 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3,4-디하이드록시페닐)메틸-△³-세펨-4-카복실산.

일반식(Ⅱ) 화합물에 존재하는 이미노에테르부위의 기하 이성질 현상으로 인하여 기하이성체가 존재할 수도 있다. 일반식(Ⅱ)에는 신-이성체형만을 도시하였으며 이것이 바람직하지만, 안티 이성체 또한 존재할 수 있다. 이성체 및 그의 혼합물 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.

또한, 본 발명에는 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물과 포유동물에서 항균 유효량의 일반식(Ⅱ) 화합물을투여함을 특징으로 하는 포유류의 세균 감염증 치료방법도 포함된다.

본 발명의 신규한 일반식(Ⅱ)의 세팔로스포린 화합물은 7-아미노-3-치환된 세팔로스포린을 적절히 보호된 아실화제로 아실화한 다음 보호그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.

일반식(Ⅱ) 화합물을 제조하는 대표적인 반응 경로는 하기와 같이 도시할 수 있다 :

상기 일반식에서, R' 및 A는 상기에서 정의한 의미와 같으며, Q는 아미노 또는 보호된 아미노 그룹이다. 출발물질은 예를들어, 일본국특허원제59-160,998호에 기술된 방법으로, 7-ACA를 루이스산의 존재하에 치환제(즉, AH)와 반응시켜 제조할 수 있다.

아실화제의 카복실산 그룹은 혼합 무수물, 산 클로라이드, 산 아미다졸리드 또는 활성 에스테르로의 전환 반응과 같은 표준 방법으로 활성화한다. 바람직한 활성 유도체는 산 할라이드(예, 산 클로라이드)이다. 아실화제가 유리 카복실 그룹을 함유하는 경우, 아실화제는 바람직하게는 최종적으로 제거하여 유리산 그룹을 제공할 수 있는 그룹을 사용하여 차단 또는 보호할 수 있다. 적합한 보호그룹으로는 t-부틸, 벤즈히드릴, 벤질, p-메톡시벤질 및 p-니트로벤질이 있다. 이들은 모두 통상의 방법으로 제거할 수 있다. Q가 보호된 아미노산그룹일 경우, 제거공정은 본 분야에서 공지된 방법에 의해 편리하게 수행된다. 이러한 목적에 적합한 보호 그룹에는 아지도,트리클로로에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 벤질메톡시카보닐, 트리메틸실릴, p-메톡시벤질옥시, 클로로아세틸 및 포름아미도가 포함된다.

아실화 반응은 전형적으로 유기용매(예, 디클로로메탄)중, 저온(-20℃ 내지 0℃)에서 산의 산 클로라이드를 사용하여 수행한다. 이 반응에 사용할 수 있는 다른 용매로는 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란,에틸아세테이트, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등이 있다. 출발물질 각 1몰에 대해서, 아실화제는 적어도 1당량, 바람직하게는 1.2 내지 3당량을 사용할 필요가 있다. 반응온도는 중요하지 않지만, -40℃ 내지 50℃의 범위가 바람직하다.

경우에 따라, 어떤 보호그룹은 아실화 반응후에 제거할 수 있다. 예를들면, Q가 포름아미도일 경우, 보호그룹은 염산과 같은 강산 수용액 소량에 노출시킴으로써 간단히 제거할 수 있다. R'가 벤즈히드릴을 함유하는 경우에는, 트리플루오로 아세트산 또는 아니솔/ AlCl₃등으로 처리하여 제거할 수 있다. 최종적으로, 목적하는 세팔로스포린 화합물에 대한 통상적인 방법으로, 예를들면 재결정화법 또는 크로마토그라피법으로 정제할 수 있다.

본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염은 표준방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 예를들면, 상응하는 양이온성 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 1당량을 유기 또는 수성용매중에서 카복실산과 혼합한다.

특히 바람직한 양이온성염은 나트륨염이다. 유사한 방법으로, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또한 표준방법으로 제조한다. 이들 염이 침전되면, 여과에 의해 회수한다. 또한, 이들 염은 용매를 증발시키거나 또는, 수용액의 경우에는 동결건조시켜 회수 할 수 있다.

본 발명의 화합물은 쯔지터이온(Zwitterion)으로 존재할 수 있는데, 이 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명 화합물의 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르도 또한 통상적으로 제조할 수 있다. 대부분의 경우에, 이들 에스테르는 포유동물의 혈액 또는 조직에 노출되면 용이하게 가수분해되어 상응하는 세팔로스포린을 생성할 수 있다 : 이들은 세팔로스포린의 흡수 특성을 개선시키는 것으로 여겨진다. 따라서 이들 에스테르 또한 본 발명의 목적으로 간주된다.

일반식(Ⅱ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르의 효율은 그의 항균 활성으로부터 명백해질 것이다. 본 발명의 화합물은 그램-양성 및 그램-음설균 둘다, 특히 대장균, 클랩시엘라 뉴모니아에,프로테우스 불가리스, 엔테로박터 클로아세(Enterobacter cloacae), 세라티스 마르세서스(Serratia marcescers) 및 슈도모나스 에루기노자와 같은 그램-음성균에 대해 활성이 있다. 시험관내 실험에서 공지의 디스크-플레이트 방법에 따라 측정한 최소억제농도(MIC)의 범위는 0.1 내지 100㎍/ml 이다.

본 발명의 화합물은 단독으로나, 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 경구투여하거나 근육내, 피하, 복강내 또는 정맥내로 비경구 투여할 수 있다. 경구투여의 경우, 화합물을 정제, 캅셀제, 로젠지(lozenges), 트로키제(troches), 산제, 시럽제, 엘릭서제(elixirs), 수성액제 및 현탁제 등의 형태로 사용할 수 있다. 비경구투여의 경우에는, 멸균작용이 통상적으로 사용된다.

사용되는 일일 투여량은 다른 임상용 세팔로스포린과 크게 차이나지 않는다. 지정된 환자에게 적합한 투여량은 처방의가 결정할 것이며, 이는 환자 개개인의 연령, 체중 및 반응 뿐만 아니라 환자 증상의 성질 및 중증도에 따라 변화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 보통 경구투여의 경우 1일에 체중 kg당 약 20 내지 200mg, 비경구투여의 경우에는 체중 kg당 약 10 내지 100mg 범위의 투여량을 통상 수회에 나누어서 사용한다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이지 본 발명의 범위를 제한 하는 것은 아니다.

핵자기 공명 스펙트럼(NMR)은 60MHz에서 과중수소 디메틸 설폭사이드(DMSO-D₆)중의 용액에 대해 측정하며, 피크 위치는 TMS로부터 다운필드(downfield)된 ppm으로 표시한다. 피크형태에 사용되는 약자는 다음과 같다 : s : 단일선, bs : 브로드 단일선, d : 이중선, t : 삼중선, q : 사중선, m : 다중선.

[실시예 1]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소-에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-메틸-3-세펨-4-카복실산

N,N-디메틸아세트아미드(DMAC)(0.7ml) 및 디클로로메탄(5ml)의 혼합물에 0℃에서 옥시염화인(0.66ml)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소에톡시이미노)아세트산(1.09g)을 -15내지 20℃에서 가하고 20분동안 더 교반을 계속한다. 디클로로메탄(10ml)중의 7-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산(0.968g)을 실온에서 한시간동안 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)(3.0ml)와 혼합한다음, -30℃에서 10분에 걸쳐 상기 언급한 용액과 합한다. 다시 1시간동안 -30℃에서 교반을 계속한 후 온도를 실온까지 상승시킨다. 메탄올(20ml)을 가하고 용액을 30℃에서 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트(140ml) 및 물(70ml)중에 용해시키고 불용성 물질은 경사시켜 제거한다. 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 2.5로 조정한다. 유기층을 분리한다음, 물로 세척하고 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 황산나트륨상에서 건조시키고 고체로 농축시켜 에테르로 세척하고 건조시켜 표제화합물을 수득한다(992mg, 54.2%) : NMR 1.40(s, 9H), 3.0-3.9(m), 4.55(bs, 2H), 5.15(d, J=5Hz, 1H), 5.73(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.4-6.9(m, 3H), 6.79(s, 1H), 7.20(bs), 9.54(d, J=8Hz) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1765cm^-1.

[실시예 2]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-카복시메톡시이미노 아세트아미도)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예1의 생성물(250mg)을 트리플루오로아세트산(1.5ml)에 용해시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한후, 생성된 용액을 농축한다. 잔사를 에테르(5ml)중에서 연마하고, 여과하여 진공하에 건조시켜 표제화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 수득한다(242mg, 83.7%) : NMR 3.1-4.1(m), 4.54(s, 2H), 5.16(d, J=5Hz, 1H), 5.76(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.4-6.8(m, 3H), 6.90(s, 1H), 9.55(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1765, 1670cm^-1.

[실시예 3]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-디페닐-메톡시-2-옥소-1,1-디메틸에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3,4-디하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법에 따라, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-디페닐메톡시-2-옥소-1,1-디메틸에톡시이미노)아세트산을 7-아미노-3-(3,4-디하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시킨다. 생성물을 오일로서 분리한다(수율 52%) : NMR 1.50(s, 6H), 3.0-4.1(m), 5.15(d, J=5Hz, 1H), 5.80(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.3-6.9(m), 7.0-7.6(m) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1765, 1740cm^-1.

[실시예 4]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3,4-디하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 3의 표제 화합물(0.3g)을 실온에서 2시간동안 아니솔(0.9ml) 및 트리플루오로아세트산(0.9ml)의 혼합물로 처리한다. 혼합물을 농축하고 생성된 오일을 디이소프로필에테르(10ml)중에서 연마하여, 여과하고 디이소프로필 에테르로 세척한다. 고체를 물(20ml)속에 넣고 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH8.0으로 조정하여 용해시킨다. 다음에는 6NHCl로 pH2.2로 재조정한다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(84.5mg, 36.3%) : NMR 1.43(s, 6H), 3.0-4.2(m), 5.16(d, J=5Hz, 1H), 5.80(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.4-7.5(m), 8.75(bs), 9.33(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1760cm^-1.

[실시예 5]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-시아노메톡시이미노 아세트아미도)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법에 따라, 2-(2-포름 아미도-티아졸-4-일)-2-신-시아노메톡시이미노아세트산을 7-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시킨다. 7-2-(2-포름 아미도-티아졸-4-일)-2-신-시아노메톡시이미노 아세트아미노)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산을 수득한다(수율 20%) : NMR 2.9-4.1(m), 5.05(s, 2H), 5.20(d, J=5Hz, 1H), 5.80(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.8-7.3(m, 3H), 7.53(s , 1H), 8.55(s, 1H), 9.66(bs, 1H), 9.85(d, J=8Hz, 1H), 12.66(s, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1770, 1675cm^-1.

메탄올(1.2ml)중의 상기 생성물(0.2g)을 실온에서 2.5시간 동안 농염산(0.21ml)으로 처리한다. 메탄올을 감압하에 제거하고 생성된 오일에 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml)을 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트(10ml)로 세척하고 수층은 6N HCl를 사용하여 pH2.5로 조정한다. 고체를 여과하여 수거하고 물로 세척하여 오산화인 상에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 수득한다(103mg, 54.2%) : NMR 3.0-4.1(m), 5.01(s, 2H), 5.18(d, J=5Hz, 1H), 5.75(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.92(bs), 9.80(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1760cm^-1.

[실시예 6]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법에 따라, 2-(2-포름아미노-티아졸-4-일)-2-신-(2-플루오로에톡시이미노)아세트산을 7-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시킨다. 7-(2-(2-포름아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-플루오로에톡시이미노)-아세트아미도)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산을 수득한다(수율 45%) : NMR 3.0-5.2(m), 5.16(d, J=5Hz, 1H), 5.73(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.8-7.3(m), 9.55(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1770, 1670cm^-1.

[실시예 7]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(카복시메톡시이미노)아세트아미도)-3-(4-하이드록시페닐)-메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법으로, 2(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소에톡시)아미노)아세트산을 7-아미노-3-(4-하이드록시페닐)-메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시킨다. 에틸아에테이트 용액중의 조생성물질을 디페닐디아조메탄으로 처리한다. 혼합물을 농축시켜 고체를 수득한다. 석유 에테르로 세척한 후에 2:3 에틸아세테이트 : 디클로로메탄을 용출제로 사용하여 실시카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피함으로써 디페닐메틸 7-(2(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소에톡시이미노)아세트아미도)-3-(4-하이드록시페닐)-메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 수득한다(수율 36%) : NMR 1.39(s, 9H), 4.53(s, 2H), 5.23(d, J=5Hz, 1H), 5.83(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.5-7.7(m) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1770, 1740cm^-1.

실시예 2의 방법에 따라, 상기 생성물(0,40g)의 카복실 그룹을 탈보호 시켜 표제화합물로 전환시킨다(265mg, 73%) : NMR 3.1-4.2(m), 4.63(s, 2H), 5.15(d, J=5Hz, 1H), 5.73(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.67(d, J=8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1765, 1670cm^-1.

[실시예 8]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시-2-옥소-에톡시이미노)아세트아미도)-3-벤질-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법으로, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소에톡시이미노)아세트산을 7-아미노-3-페닐메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시켜 표제화합물을 수득한다 : NMR 1.40(s, 9H), 3.0-4.2(m, 4H), 4.53(s, 2H), 5.18(d, J=5Hz, 1H), 5.75(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 7.27(s, 5H), 9.42(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1765cm^-1.

[실시예 9]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-카복시메톡시이미노 아세트아미도)-3-벤질-3-세펨-4-카복실산

실시예 2의 방법에 따라, 실시예 8의 표제화합물을 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-카복시메톡시이미노 아세트아미도)-3-벤질-3-세펨-4-카복실산으로 전환시킨다 : NMR 3.1-4.2(m), 4.60(s, 2H), 5.20(d, J=5Hz, 1H), 5.76(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 7.30(s, 5H), 9.55(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1770, 1670cm^-1.

[실시예 10]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법에 따라, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-디페닐메톡시-2-옥소-1,1-디메틸에톡시이미노)아세트산을 7-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시켜 7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-디페닐메톡시-2-옥소-1,1-디메틸에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산을 수득한다. 이 생성물을 실시예 4의 방법에 따라 표제화합물로 전환시킨다 : NMR 1.45(s, 6H), 3.1-4.0(m), 5.18(d, J=5Hz, 1H), 5.80(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.88(s), 6.8-7.2(m), 9.48(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1760, 1670, 1630cm^-1.

[실시예 11]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-카복시메톡시이미노 아세트아미도)-3-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법에 따라, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소 에톡시이미노) 아세트산을 7-아미노-3-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시켜 7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소-에톡시이미노)아세트아미도-3-(3,5-디메틸-4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산을 수득한다. 실시예 2의 방법에 따라, 상기 생성물을 탈보호하여 표제화합물로 전환시킨다 : NMR 2.12(s, 6H), 3.0-4.0(m), 4.63(s, 2H), 5.15(d, J=5Hz, 1H), 5.95(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.8-7.1(bs, 3H), 9.53(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1770, 1670, 1200cm^-1.

[실시예 12]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-카복시메톡시이미노 아세트아미도)-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법에 따라, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소에톡시이미노)아세트산을 7-아미노-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시켜 7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소에톡시이미노)아세트아미도-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산을 수득한다. 실시예 2의 방법에 따라, 상기 생성물을 탈보호하여 표제 화합물로 전환시킨다 : NMR 2.16(s, 3H), 3.0-4.1(m), 5.15(d, J=5Hz, 1H), 5.87(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.83, 7.28(AB, J=4Hz), 9.53(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1770, 1670cm^-1.

[실시예 13]

7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-3급-부톡시-2-옥소에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법에 따라, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(1,2-디페닐메톡시-2-옥소-1,1-디메틸에톡시이미노)아세트산을 7-아미노-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시켜 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(1,2-디페닐메톡시-2-옥소-1,1-디메틸에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산을 수득한다. 실시예 4의 방법에 따라, 상기 생성물을 탈보호하여 표제화합물로 전환시킨다 : NMR 1.42(s, 6H), 2.15(s, 3H), 3.2-4.1(m), 5.16(d, J=5Hz, 1H), 5.78(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.82, 7.25(AB, J=5Hz), 9.38(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1760cm^-1.

[실시예 14]

7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법에 따라, 2-(2-포름아미도-티아졸-4-일)-2-신-(2-플루오로에톡시이미노)아세트산을 7-아미노-3-(3-메틸-티엔-2-일)-3-세펨-4-카복실산과 반응시켜 7-(2-(2-포름아미노-티아졸-4-일)-2-신-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도)-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산을 수득한다 : NMR 2.18(s, 3H), 3.1-5.2(m), 5.16(d, J=5Hz, 1H), 5.76(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.83, 7.25(AB, J=5Hz), 7.42(s, 1H), 8.51(s, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1770, 1675cm^-1. 실시예 5에 기술된 바와 동일한 탈보호 과정에 따라, 상기 생성물을 표제화합물로 전환시킨다 : NMR 2.16(s, 3H), 3.0-5.2(m), 5.16(d, J=5Hz, 1H), 5.75(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.82, 7.23(AB, J=5Hz), 9.60(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1760cm^-1

[실시예 15]

7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-시아노메톡시이미노 아세트아미도)-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산

실시예 1의 방법에 따라, 2-(2-포름아미도-티아졸-4-일)-2-신-시아노메톡시이미노 아세트산을 7-아미노-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산과 반응시켜 7-2-(2-포름아미도티아졸-4-일-2-신-시아노메톡시이미노 아세트아미도)-3-(3-메틸티엔-2-일)메틸-3-세펨-4-카복실산을 수득한다 : NMR 2.19(s, 3H), 3.1-4.3(m), 5.08(s, 2H), 5.20(d, J=5Hz, 1H), 5.81(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.85, 7.28(AB, J=5Hz), 7.55(s, 1H), 9.88(d, J=8Hz, 1H), 12.8(s, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1770, 1675cm^-1

실시예 5에서 기술된 바와 동일한 탈보호 방법에 따라, 상기 생성물을 표제화합물로 전환시킨다 : NMR 2.16(s, 3H), 3.0-4.1(m), 4.98(s, 2H), 5.15(d, J=5Hz, 1H), 5.72(dd, J=5Hz, 8Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.82, 7.26(AB, J=5Hz), 9.76(d, J=8Hz, 1H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1760cm^-1

[제조실시예 A]

7-아미노-3-(4-하이드록시페닐)메틸-3-세펨-4-카복실산

2,6-디-3급-부틸페놀(57.2g) 및 17% BF₃-아세토니트라일 용액(280ml)의 혼합물에 7-아미노세팔로스포란산(50g)을 -20℃에서 가한다. 생성된 용액을 0℃까지 가온시키고 빙수(500ml)에 붓는다. 탄산나트륨 사용하여 pH3.5로 조정한다. 침전된 고체를 분리시킨후 물-디에틸 에테르(1:1)중에서 재펄핑하고 진공하에서 건조시켜 7-아미노-3-(4-하이드록시-3,5-디-3급-부틸페닐)메틸-3세펨-4-카복실산 33.4g을 수득한다(44%) : NMR 1.37(s, 18H), 3.0-4.5(m, 4H), 4.72, 4.99(d, J=4.6Hz), 7.06(s, 2H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1770cm^-1

상기 생성물(19.2g), 아니솔(25ml) 및 톨루엔 (45ml)의 혼합물에 염화 알루미늄(20g)을 0℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간동안 교반한후, 빙수(200ml)에 붓는다. 중탄산 나트륨을 사용하여 pH3.5로 조정한다. 침전된 고체를 여과하여 분리하고, 물로 세척한 다음 톨루엔으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 표제화합물을 수득한다(11.75g, 85%) : NMR 2.9-4.0(m), 4.75(d, J=5Hz, 1H), 5.05(d, J=5Hz, 1H), 6.70(d, J=8Hz, 2H), 7.10(d, J=8Hz, 2H) : 적외선 스펙트럼(KBr) : 1780cm^-1.

[제조실시예 B]

7-아미노-3-페닐메틸-3-세펨-4-카복실산

제조실시예 A의 방법으로, 2,6-디-3급-부틸페놀 대신 벤젠을 사용하여 표제화합물을 수득한다 : NMR 3.10, 3.53(AB, J=18Hz), 3.55, 3.85(AB, J=16Hz), 4.72(d, J=5Hz, 1H), 5.00(d, J=5Hz, 1H), 7.30(bs, 5H).

동일한 방법에 따라, 실시예에 사용된 다른 7-아미노-치환된 페닐메틸 또는 티에닐메틸-3-세펨-4-카복실산 유도체를 제조한다.

Claims

일반식(Ⅲ)의 7-아미노-3-치환된 세팔로스포린 화합물을 일반식(Ⅳ)의 아실화제와 반응시킨다음, Q가 보호된 아미노 그룹일 경우, 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱ)의 세팔로스포린 항균 화합물, 또는그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법.

상기식에서, R'는 카복실, 시아노, 할로겐 또는 보호된 카복실 그룹에 의해 치환된 저급알킬이고 ; A는 페닐 또는 티에닐이며 ; Q는 아미노 또는 보호된 아미노 그룹이다.
제 1항에 있어서, 아실화제를 혼합 무수물, 산 클로라이드, 산 이미다졸리드 또는 활성 에스테르로 전환시켜 활성화하는 방법.
제 1항에 있어서, 아실화제를 산 클로라이드로 전환시켜 활성화하는 방법.
제 3항에 있어서, 반응을 유기용매중, 저온(-20℃ 내지 0℃)에서 수행하는 방법.
제 4항에 있어서,유기용매를 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, 아세톤 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 그룹중에서 선택하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R'가 -CH₂-CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-F, CH₂-CH₂-CN 또는 -C(CH₃)₂-COOH인 방법.
다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르.

상기식에서, R'는 카복실, 시아노, 할로겐, 또는 보호된 카복실 그룹에 의해 치환된 저급알킬이며 ; A는 페닐 또는 티에닐이다.
제7항에 있어서, R'가 CH₂-COOH-CH₂-CH₂-F,
로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.