PT81293B

PT81293B - Processo para a preparacao de derivados de purina e de composicoes faramceuticas que os contem

Info

Publication number: PT81293B
Application number: PT81293A
Authority: PT
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1984-10-12
Filing date: 1985-10-11
Publication date: 1988-02-17
Also published as: PT81293A; AU584126B2; EP0178178A2; FI853891L; HUT40131A; CA1260934A; DK458485D0; NO854050L; ES553606A0; ES547805A0; AU4829285A; OA08120A; IL76546A0; NZ213798A; IL76546A; DK458485A; EP0178178A3; GR852468B; KR860003255A; ES8801273A1

Description

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Os compostos com a Fórmula I e intermediários com as Fórmulas II e IV da presente invenção existem em formas tautoméricas de pu rinas ou guaninas como se exemplifica abaixo. Ambas as formas estão incluídas como parte da invenção e são descritas indiscriminadamente na especificação.

- 8 sosoo

I I

IV

II

IV

- 9 -neseu': '

0 termo "alquilo de um a quatro átomos de car bono" significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada até quatro átomos de carbono, como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou butilo teriário. "Hidroxialquilo de um a quatro átomos de carbono" significa o mesmo radical alquilo com um grupo hidroxilo terminal

0 termo "arilo" inclui um anel aromático não substituído ou substituído, como por exemplo fenilo ou fenilo substituído com halogéneo, isto é, flúor, cloro, bromo ou iodo, alquilo de um a quatro átomos de carbono, tal como metilo ou etilo, hidroxi, alcoxi de um a quato átomos de carbono, tal como metoxi ou etoxi ou trifluorometilo.

0 termo "arilalquilo" signifi um anel aromático ligado a uma cadeia alquilica até quatro átomos de carbono, tal como feniletilo ou benzilo não substituídos ou substituídos em que os substituintes do anel aromático podem ser os mesmos que se definiram acima.

0 termo "heteroarilo" significa um anel aromático de cinco ou seis membros contendo um ou mais heteroátomos, tal como azoto, oxigénio e enxofre. Os radicais preferidos são o 2- ou o 3-furanilo;

2- ou 3-tienilo; 2- 3- ou 4-piridilo; ou radicais 2-, 4- ou 5-tiazolilo.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são os sais derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, sulfurico e semelhantes, assim como de ácidos orgânicos como metanosulfónico, toluenosulfónico, tartárico e semelhantes. Estes sais também podem ser prepa rados por métodos padrão conhecidos na especialidade.

Os sais de base farmaceuticamente aceitáveis são os derivados de bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidroxido de potássio ou hidróxido de amónio, ou de bases orgânicas como arginina, N-metil-glucamina, lisina e semelhantes. Estes sais podem também ser prepara dos por métodos padrão conhecidos na especialidade.

Uma das concretizações preferidas da presente invenção é um composto da Fórmula I em que R^ é OH ou SH; é hidrogénio

ou NH ; R é hidrogénio, bromo ou NH ; n é zero ou um; m é zero ou um, onde 2 3 2

n ou m tenham de ser um; R^ e R são cada um independentemente hidrogénio, alquilo de 1-4 átomos de carbono ou hidroxialquilo de um a quatro átomos de carbono e Ar é 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, ou 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2- ou 3-furanilo, 2-,4- ou 5- tiazolilo, 2- ou 3-tienilo, ou 2-, 3- ou 4-pi• ridilo substituídos com alquilo de um a quatro átomos de carbono, ou um sal

- 10 1

srsss»

PS!»

de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Outra concretização preferida da presente invenção é um composto da Fórmula I em que é OH; R^ é NH^; R^ é hidrogénio, bro mo ou NH^; néOoul; méOoul, onde n ou m tenham de ser 1 e Ar é 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, ou 2-, 3- ou 4-piridilo, ou 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, ou 2-, 3- ou 4piridilo substituidos com metilo ou etilo, ou um sal de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

As concretizações particulares da presente inven

ção incluem:

9-[(3-piridil)metil] guanina;

9-(2-tienil) guanina;

9-[(2-piridil)metil] guanina;

9-[(5-etil-2-tienil)metil] guanina;

8-bromo-9-(2-tienilmetil) guanina;

8-bromo-9-(5-etil-2-tienil) guanina;

8-bromo-9-(2-furfuril) guanina;

8-bromo-9-[(3-piridil)metil] guanina;

8-amino-9-(5-etil-2-tienil) guanina;

8-amino-9-(2-tienilmetil) guanina; e

8-amino-[9-(3-piridil)metil] guanina.

0 composto mais preferido é a 8-amino-9-(2-tienilmetil) guanina.

Os compostos 8-bromo não só são úteis farmacológicamente mas são também úteis como intermediários para a preparação de certos compostos da presente invenção.

Os compostos da Fórmula I podem ser preparados de acordo com os Métodos Β, A, e/ou C que se mostram nos seguintes Esquemas 1, 2 e 3, respectivamente.

Em geral, o Método A é preferido.

11

I. Esquema 1 - Método B

Ar

Id

- 12 6θ$οα|

we·

II. Método Β - Discussão

Os compostos da Fórmula 8 acima apresentada podem também ser usados como materiais de partida e podem ser preparados por reacção de 2-amino-6-cloro-4-hidroxi-5-nitropirimidina, o composto da fórmula 2 descrito em J. Am. Chem. Soc., 1962, p. 4186, com a heteroaril(alquil)amina apropriada da fórmula 3 na presença de uma base orgânica a temperaturas eleva das. 0 composto resultante da fórmula 4 é então tratado com ditionito de sódic e ãcido fórmico, seguindo-se outro tratamento com ácido fórmico e formamida a temperaturas elevadas para originar o composto da Fórmula 8.

Em alternativa, os materiais de partida da Fórmu la 8 podem ser também preparados de acordo com um método modificado de C. W. Noelland e R. K. Robins em J. Med. Chem,, 5, 558 (1962), partindo de um composto da Fórmula 5 o qual se faz reagir com uma heteroarilalquilamina aproprie da da Fórmula 3, e depois com ácido nitroso para formar a 5-nitrosopirimidina, 6, a qual é reduzida e sofre fecho do anel por tratamento com ditionito de só dio, ácido fórmico e formamida tal como se descreve acima.

As heteroaril(alquil)aminas da Fórmula 3 são comercialmente acessíveis ou podem ser preparadas por métodos conhecidos.

0 tratamento de um composto da Fórmula 8 com Nbromosuccinimida em ácido acético, dimetilformamida ou metanol produz um composto da Fórmula la, o qual, tratado com hidrato de hidrazina, origina a hidre zina ou directamente o 8-amino-derivado da Fórmula lb. A reacção do composto 8-bromado com hidrazina pode ou não prosseguir completamente até ao composto 8-aminado. Assim, quando se obtém o composto de 8-hidrazina, ele pode ainda fazer-se reagir com niquel Raney para completar a redução e obter o composto 8-aminado desejado. Os compostos da fórmula lb podem ser ainda convertidos por métodos conhecidos para originar substituintes R_g da fórmula ld ou, onde R por 0, pode converter-se o referido composto num composto de fórmula 1c em que é R- é S por reacção do referido composto com PS em presença de uma bai <_ o

se como a piridina (dão-se exemplos).

13 -

III. Esquema 2 - Método A

NH

refluxo; 18h:

Ar _(CH_nJ

ΛΛ

d. m

5/ n

xx 2

x 3

^Na2^S2°4’ ^HC0°^H’

HCONH

Ψ em ebulição a

CHgOH/HCl (g)

>90%

10

14 CH₃OH/HC1 (g)

> 90%

Aq NH4OH Aq H₂NNH₂

100%

8

DCC

XDMF

(Pequeno tempo de vida quando armazenado)

7

(não precisa de ser isolado)

10

- 15 IV. Esquema 3 - Método C

•W3K·

1) Separação

Cromatográfica

2) HCl

hn'

Ar —(CHX2 m

nh₂

N

- 16 Em geral, os processos da presente invenção mostrados no Esquema 2 acima descrito são como segue.

Suspende-se em metoxi-etanol um 2-amino-6-cloro4-pirimidinol, que pode encontrar-se na forma monohidratada, na presença de excesso de amina ou uma base orgânica como a trietilamina. 0 composto da Fórmula XXX em que n, m, R., R_ e Ar são definidos como acima é adicionado à sus

4 5 —

pensão e aquecido, do modo óptimo, a uma temperatura à qual a suspensão reflu xe. 0 refluxo é continuado até que a cromatografia em camada fina, por exemplo com 20% de metanol em cloreto de metileno, indique que a: reacção para produzir

um composto da Fórmula XX, em que n, m, R_, R_ e Ar se definem como acima, es4 5

tá completa.

A mistura reaccional contendo o composto da Fórmula XX é então diluída com água e tratada com nitrito de sódio na presença de ácido acético. Do tratamento com nitrito obtém-se um composto nitroso da Fórmula X de novo com n, m, R , R^ e Ar definidos como acima, o que é evidenciado por uma mudança de cor e formação de precipitado. A temperatura do tratamento é aproximadamente a temperatura ambiente.

A mistura resultante do tratamento, contendo o composto nitroso da Fórmula X, é posta em contacto com ditionito de sódio numa mistura de solventes como formamida e ácido fórmico a uma temperatura desde 60-90°C, de preferência desde 70-80°C. A temperatura é então elevada até ao ponto de ebulição da mistura de solventes, aproximadamente 130-140°C duran te um período de uma hora no máximo, de preferência pelo menos 20 minutos, ou atê que a cor do composto nitroso na mistura descrita acima desapareça e precipite um sal inorgânico. 0 produto deste contacto é um composto da Fórmula

IV em que n, m, R., R,_ e Ar são definidos como acima.

4 5

Subsequentemente, o composto da Fórmula IV é seco e suspenso num solvente anidro como metanol, etanol ou semelhantes. A suspensão é então tratada com um ácido seco como HC1, para formar o sal de ácido apresentado na Fórmula IV a, em que n. m. R , R^ e Ar se definem como acima, ou o sal correspondente ao ácido usado para o tratamento.

0 sal IVa é alcalinizado com uma mistura concentrada de NH^OH e hidrazina a 97% para obter uma base da Fórmula IVb em que n,

m, R„, R_r. e Ar se definem como acima. A base instável, no entanto seca-se, por 4 5

exemplo em vácuo sob P^O^.

A base livre seca IVb é adicionada a uma solução

de R OOCNCS em que R„ é definido como acima. A solução de R OOCNCS pode ser 6 6 6

17 -

preparada fazendo uma suspensão de tiocianato de potássio num solvente como o acetonitrilo e tratando-a com um pouco menos de um equivalente de CICQORg, em que Rg é definido como acima, em refluxo durante cerca de uma hora, e seguida mente arrefecendo e depois agitando para assegurar que todo o cloroformato de alquilo reagiu antes de adicionar a base IVb. A reacção da base livre seca IVb com o RgOOCNCS é seguida por cromatografia em camada fina até se completar, usando sílica e metanol a 20% em cloreto de metileno, obtendo-se um composto da Fórmula II em que Rg, n, m, R^, R^ e Ar se definem como acima.

Agita-se aproximadamente à temperatura ambiente

uma mistura do composto da Fórmula II e um agente de acoplamento como a N, Ν'diciclohexilcarbodiimida, num solvente como dimetilpomamida anidra, até que a

cromatografia em camada fina mostra que a reacção está completa, obtendo-se

um composto da Fórmula III em que R , n, m, R , R e Ar se definem como acima.

o 4 5

A mistura reaccional contendo o composto da Fórmula III e carbonato de potássio anidro é suspensa num solvente como metanol anidro, e sujeita-se a refluxo até que a cromatografia em camada fina mostre

que a reacção produz um composto da Fórmula I em que R é 0 ou OH, R ê í J. o

NHCOOR., em que R se define como acima, e n, m, R , R e Ar se definem como 6 b 4 b

acima.

0 composto da Fórmula I em que R é 0 ou OH e R X o

é NHCOOR pode então, se se desejar, ser utilizado para produzir por métodos 6

conhecidos um composto de Fórmula I em que Rg θ NHR, em que R se define como

acima mas é diferente de COOR .

6

Do mesmo modo, pode preparar-se por métodos conhecidos, um composto da Fórmula I em que R é S ou SH, a partir dos compostos da Fórmula I em que é 0 ou OH.

A preparação dos compostos IV, II, III e I pode ser realizada num único recipiente. No entanto, a separação e purificação de cada um dos compostos IV, II, III ou I pode ser realizada por métodos convencionais, se se desejar.

Em geral os processos da presente invenção mostrados no Esquema 3 - Método C apresentado atrás são como segue:

Agita-se sob azoto desde cerca de 2 até 48 horas uma mistura de 2-amino-6-cloropurina, carbonato de potássio, e o material de partida representado como 2 no Esquema 3-Método C, o qual é em geral acessível comercialmente ou pode ser preparado por métodos análogos aos conhecidos

• na especialidade. Obtém-se uma mistura de cloropurinas substituídas em 7- e

- 18

f βοφ·οο |

9-, representadas como Fórmula 4 e Fórmula 5 no Esquema 3-Método C. 0 Composto desejado da Fórmula 4 é separado e tratado com um ácido aquoso como o HC1, seguindo-se a adição de uma solução diluída de uma base como NaOH. A mistura é aquecida para assegurar que está neutralizada, seguindo-se a separação con

vencional do produto desejado da Fórmula I em que R é hidrogénio. A seguir,

O

as reacções para produzir os compostos da Fórmula 7 e da Fórmula 8 como se indica no Esquema 3-Método C estão descritas atrás para os passos correspondentes do Esquema I-Método B.

Verificou-se que os compostos da presente inven ção possuem actividade de inibição enzimátíca e actividade citotóxica apreciáveis. No ensaio enzimático da fosforilase do nucleósido de purina (PNP-4), conseguiu-se inibição total a uma concentração inferior a cerca de 300 micro moles com certos compostos da presente invenção. A actividade PNP-4 foi medi, da radioquimicamente por medição da formação de [14-C]-hipoxantina a partir de [l4-C] inosina [ Biomedicine, 33, 39 (1980)] usando eritrócito humano como ponte enzimãtica. Também severificou por um teste padrão (HTBA-1) [Science, 214, 1137, (1981)] que os mesmos compostos são citotóxicos de modo selectivo para as cêlulas-T na presença de 2'-desoxiguanosina numa gama semelhante de concentrações e não tóxicos para a célula-B na presença da mesma quantidade de 2'-desoxiguanosina. Apresentam-se exemplos representativos na tabela de actividade.

- 19 -

TABELA DE ACTIVIDADE

Exemplo Número	1 \| Ar¹ 1 1	\| Método de Preparação 1 \|	PNP-4 ' IC₅₀ <\|Λ) '	HTBA-1 Célula-T (10 μΜ) IC50 (μΜ)
1	1 3-Py	1 \| B	21.9 \|	54.1
2 or 9a	i 2-Th	\| A or B	0.17 \|	0.83
3	\| 2-Th-5-Et	1 B	0.93 \|	4.15
9b	\| 2-Fu	\| B or A	0.25 \|	2.57
9c	I 3-Th	\| A, B, or C	0.085 I	0.49
9d	\| 2-Th-3-CH₃	1 B	4.05 \|	8.6
16Ad	\| 3-TH-2-CH₃	1 A	1.72 \|	18.2
16Ac	I CH₂-2-Th	1 A	6.25 \|	17.6
16Ak	1 3-TH-5-CH₃	1 A	0.63 1	2.8
16Ag	1 1	1 A \|	8.45 1	12.5
	' ÔP?	J
		I
9e	1 1	B 1	140
		1
	I	1 I
16Ae	1 ι 2-Th-5-Me	1 ^A
16Af	j 2-Py 1	1 ^A 1	4.6 \|

Lpy = piridina, Th = tiofeno, Fu - furano

- 20 ‘""'i

«Snj» 3

Dado que as células-T desempenham um papel cen trai na reacção imunitária, o uso dos compostos desta invenção é apropriado para a imunoregulação de doenças auto-imunitárias tais como artrite reumatoide, lupus erythematosus sistémico, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, myasthemia gravis, transplantação, diabetes juvenil, cancro e doenças virais. A presente invenção inclui assim composições contendo um composto da Fórmula I no tratamento de doenças como a doença auto-imunitária caracterizadas por uma reacção imunitária anormal em animais de sangue quente. De acordo com este aspecto da invenção, as propriedades dos compostos da invenção são utilizadas administrando a um animal de sangue quente uma quantida de efectiva de uma composição farmacêutica contendo como ingrediente activo pelo menos cerca de 0,1 por cento em peso, baseado no peso total da composiçãc de pelo menos de um dos referidos compostos da presente invenção.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas de qualquer modo aproriado, de preferência com um excipiente inerte para administração oral, parentérica, oftálmica, tópica ou por supositório .

Por exemplo, os compostos da presente invenção são formulados em formas de dosagem como comprimidos ou xaropes por meio de mistura com um excipiente farmacêutico inerte, como lactose ou xarope simples, por métodos bem conhecidos na especialidade. As formas de dosagem injectáveis são formuladas com veículos como água, propileno-glicol, óleo de amendoim, óleo de sésamo e semelhantes. Nestas formas de dosagem, o ingrediente activo vai desde 0,05 gramas a 0,5 gramas por unidade de dosagem.

A presente invenção é ainda ilustrada através

dos seguintes exemplos.

EXEMPLO 1

9- [(3-Piridinil)metilj guanina

Adicionou-se 3-piridilmetilamina (15,8 ml; 0,1517 mole) a uma suspensão de 2-amino-6-cloro-4-hidroxi-5-nitropirimidina (14,45 g; 0,0758 mol) em isopropanol (600 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante duas horas e a seguir agitada durante a noite à temperatura ambiente, dando-se a cristalização do produto, 2-amino-4-hidroxi-6-Q3-piridil) metilamino]-5-nitropirimidina. 0 produto foi filtrado, lavado com água e seco ao ar.

- 21

Fez-se uma suspensão da nitropirimidina impura (25,32 g) obtida acima em formamida (150 ml) e ácido fórmico a 90% (50 ml), e aqueceu-se a suspensão em banho de água a 70°C. Adicionou-se cuidadosamente ditionito de sódio à suspensão quente e elevou-se à ebulição durante 15-20 mi nutos. A mistura reaccional foi diluída com água quente (300 ml), tratada com carvão e seguidamente levada à ebulição durante mais 20-25 minutos, filtrada através de celite, arrefecida e concentrada a pressão reduzida para originar formamido-pirimidina que foi recolhida por filtração, lavada com acetona, e seca sob vácuo a 56°C.

0 produto referido acima foi de novo suspenso em formamida (100 ml) e ácido fórmico (8 ml) e aquecido em refluxo durante 3,5 horas, deitado sobre 400 ml de água gelada e depois filtrado. Com duas cristalizações em água quente obteve-se a amostra analítica do produto desejado (4,5 g), p.f. > 300°C.

EXEMPLO 2

0 procedimento descrito no Exemplo 1 foi repe tido para preparar as seguintes 9-(heteroaril ou heteroaril substituido) metil-guaninas, a partir das apropriadas metilaminas de heteroarilo ou heteroa rilo substituido.

9-(2-Tienilmetil)guanina, p.f.> 300°C.

9-[(2-Piridinil)metillguanina, p.f.^=> 300°C.

9-(2-Furanilmetil)guanina, p.f. 296-299°C, dec.

(composto conhecido: J. Am. Chem. Soc., 1959, 81:3046).

9-[(3-metil-2-tienil)metilJguanina, p.f. 290°C (dec.).

9-f(2-metil-3-tienil)metiljguanina, p.f. 270°C (dec.).

9-[(benzo£b]tieno-3-il)metiljguanina, p.f. =--- 300°C (dec).

9-(3-tienilmetil)guanina, p.f. 320-322°C (dec.)

EXEMPLO 2A

2- Amino-9-Ç(2-tienil)metil]-6-cloropurina

Agitou-se sob azoto à temperatura ambiente durante 48 horas uma mistura de 2-amino-6-cloropurina (Aldrich Chemical Co.) (7,47 g ; 0,44 mol), carbonato de potássio (6,64 g ; 0,048 mol), e brometo de

3- tienilo (veja-se a Patente dos EUA número 3,746,724) (7,8 g ; 0,044 mol) em DMF (200 ml). A mistura foi filtrada, o filtrado foi evaporado à secura sob

- 2

re»

vácuo, adicionou-se éter etílico e o precipitado foi recolhido por filtração, obtendo-se uma mistura de cloropurinas substituídas em 7- e 9-. Preparou-se uma amostra de isómero 9 puro por cromatografia em sílica-gel com metanol a 5%/cloreto de metileno como solvente eluente para o separar do isómero 7. Obteve-se uma amostra analítica por cristalização de uma mistura de acetona e metanol, rendimento 2,36 g, p.f.: amolece a 185 C (dec.) e a seguir funde a 203-204°C (dec).

EXEMPLO 2B

0 procedimento descrito no Exemplo 2A foi repe tido para preparar as seguintes 2-amino-9-[(heteroaril ou heteroaril substituído) metil]-6-cloropurinas, a partir dos apropriados metil-halogenetos de heteroaril ou heteroarilo substituído.

2-Amino-9-[(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-6-cloropurina, p.f. 190-192°C (o material de partida cloreto de 2,5-dimetil-3-tienilo foi preparado de acordo com o procedimento da lit.; Buu-Hoi e NguyenHoan, Rec, Trav. Chim., 1949, 68: 5).

2-Amino-9-(3-furanilmetil)-6-cloropurina (o ma terial de partida cloreto de 3-furfurilo foi preparado de acordo com o procedimento da lit.; S.P. Tanis, Tet. letters, 1982, 23: 3115).

EXEMPLO 2C

9- [(2,5-dimetil-3-tienil)metil]guanina

Uma mistura de 2-amino-9-£(2,5-dimetil-3-tienil)metil]-6-cloropurina (3,8 g, 0,0129 mol) e HC1 2N foi aquecida em banho de vapor durante 3,0 horas e a seguir aquecida em refluxo durante mais uma hora. No fim deste período adicionou-se à solução uma solução de NaOH IN até reacção alcalina e aqueceu-se a mistura durante mais cinco minutos. A mistura foi então acidificada com ácido acético, arrefecida e filtrada, obtendo-se 3,6 g do produto. Obteve-se uma amostra analítica por cromatografia sobre sílica-gel usando metanol a 10%/clorofórmio como solvente eluente, p.f.> 300°C (dec.).

EXEMPLO 2D

0 procedimento descrito no Exemplo 2C foi repe tido para preparar 9-(3-tienil)guanina, p.f. 320-322°C (dec.).

23

i

EXEMPLO^ 2E

9-(3-furanilmetil)guanina

Fez-se uma suspensão em metanol (175 ml) da 2amino-9-(3-furfuril)-6-cloropurina impura (4,74 g, 0,019 mol), e adicionou-se lentamente à suspensão uma solução de metóxido de sódio, preparada a partir de sódio metálico (l,75g ; 0,076 átomo-g) e metanol (75 ml), seguindo-se a adição de 2-mercaptoetanol (6,1 ml = 6,8 g; 0,087 mol) e água (0,35 ml). A mistu ra reaccional foi aquecida em refluxo (atmosfera de N^) durante duas horas, seguindo-se a adição de outra quantidade de metóxido de sódio obtido a partir de 1,14 g de sódio (0,05 átomo-g) e 25 ml de metanol. Após mais 2,5 horas de refluxo, a mistura reaccional foi concentrada sob vácuo até 75 ml e a seguir diluída com água (200 ml), e acidificada com ácido acético (pH 5,5). 0 precipi tado branco foi filtrado, lavado com água e seco, rendimento 4,05 g ; p.f. 308-310°C.

EXEMPLO 3

9-[(5-Etil-2-tienil)metil]guanina

Fez-se uma suspensão de monohidrato de 2-amino -6-cloro-4-pirimidinol (22,96 g ; 0,1193 mol) em metoxietanol (300 ml) e adicionou-se à suspensão 5-etil-2-tienilamina (16,58 g ; 0,1193 mole) preparada a partir de 2-etiltiofeno de acordo com o procedimento da Lit. (JACS, 1948, 7C 4018). A solução resultante foi aquecida em refluxo durante uma hora e a seguir adicionaram-se 16,8 ml de trietilamina, continuando o refluxo por mais 18 horas. A mistura reaccional foi deitada sobre água gelada (600 ml), diluída com ácido acético (100 ml) e a seguir tratada com uma solução de nitrito de sódio (16 g) em água (100 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e o composto nitroso resultante, cor de salmão, foi recolhi do por filtração e lavado com água.

A nitrosopirimidina impura foi então reduzida com ditionito de sódio em formamida (200 ml) e ácido fórmico a 90% (100 ml) a 70°C, levando-se seguidamente à ebulição durante 20 minutos. A mistura reac cional foi diluida com água (300 ml) e continuou-se a ebulição durante mais 30 minutos; filtrou-se a quente, e a seguir deixou-se cristalizar no frigorifico. 0 derivado de N-formilo impuro (28 g) foi recolhido por filtração, lava do com água e seco ao ar, e a seguir ciclizado com ácido fórmico (10 ml) e

• formamida (100 ml) à temperatura de refluxo durante quatro horas. A mistura

- 24 I

reaccional quente foi deitada sobre 500 ml de água gelada, obtendo-se a guani na impura que foi a seguir purificada por dissolução em HCl 1,5 N à ebulição, tratamento com carvão e seguidamente precipitação com hidróxido de amónio. A guanina impura foi então redissolvida numa solução quente de NaOH IN, tratada com carvão, filtrada, sendo o filtrado acidificado com ácido acético para se obter o produto desejado, o qual foi usado no passo seguinte sem mais purificação .

EXEMPLO 4

0 procedimento descrito no Exemplo 3 foi repetido para preparar 9-(2-tienil)guanina, p.f. > 300°C, a partir de 2-amino-6cloro-4-pirimidinol e 2-tienilamina.

EXEMPLO 5

8-bromo-9-(2-ti enilmetil)guanina

Adicionou-se N-bromosuccinimida (2,82 g ; 15,7 mol) a uma suspensão fria (0°C) de 9-(2-tienil)guanina (3,5 g ; 14,1 mmol) em DMF (100 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0°C e depois à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluiu-se depois a mistura de reacção eom 75 ml de ãgua e filtrou-se. A recristalização do produto, a partir de DMF, deu uma amostra analítica, produção 3,1 g ; pf 294-295°C (dec.).

EXEMPLO 6

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 5 a fim de preparar as seguintes 8-bromo-9-[(heteroaril substituido)metil] guaninas em cada caso.

8-bromo-9-(5-etil-2-tienilmetil)guanina 8-bromo-9-(2-furanilmetil)guanina, pf >· 340°C 8-bromo-9-[(2-metil-3-tienil)metil]guanina, pf > 280°C (dec.).

8-bromo-9-[(benzo[b]tien-3-il)metil]guanina, pf 258-260°C (dec.).

EXEMPLO 7

8-bromo-9-[(3-piridinil)metil] guanina

Adicionou-se N-bromosuccinimida (1,59 g ; 8,95 • mmol) a uma suspensão de 9-f(3-piridil)metil]guanina (2,0 g ; 8,14 mmol) em

- 25 -

ácido acético glacial (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e depois diluida com água e filtrada. 0 produto bruto foi triturado com água, filtrado e lavado com água e exsicado. Produção 1,91 g ; pf > 300%.

EXEMPLO 8

8-amino-9-(5-etil-2-tienilmetil)guanina

Aqueceu-se uma mistura de 8-bromo-9-(5-etil-2tenil)guanina (6,5 g ; 18,3 mmol) e 60% de hidrazina aquosa (200 ml), sob re fluxo, numa atmosfera de hidrogénio durante 20 horas. Adicionou-se 2-metoxie tanol (50 ml) e continuou-se o refluxo durante 48 horas adicionais ao ar livre. Arrefeceu-se a solução, de um castanho alaranjado, diluiu-se com água (150 ml) e deixou-se cristalizar no refrigerador de um dia para o outro. 0 produto bruto assim obtido foi convertido no sal cloridrato por meio de recristalização a partir de isopropanol fervente e IN HC1. Produção, 0,49 g ; pf 215-218%, dec.

EXEMPLO 9

Repetiu-se o processo decrito no Exemplo 8 para preparar as seguintes 8-amino-9-[(heteroarilo substituido)metil]guaninas, a partir de 8-bromo-9-[heteroarilo substituído)metil]guaninas: 8-amino-9-[(3piridil)metil]guanina, pf > 300°C e, adicionalmente, preparam-se os compostos seguintes, de a a e.

a. 8-amino-9-(2-tenil)guanina ou 8-amino-9-[(2-tienil)metil]guanina, sob a forma de sal cloridrato, 0,5 H^O, pf 223-226°C (dec).

b. Monocloridrato de 8-amino-9-(2-furanilmetil)guanina, 1,0 H^O, pf 197-199°

C (dec).

c. ^Monocloridrato, monohidrato de 8-amino-9-[(3-tienil)metil]guanina, pf 275278% (dec).

d. 8-amino-9-[(3-metil-2-tienil)metil]guanina, 0,25 H^O, pf 290° C (dec).

e. 8-amino-9-[(benzo[b]tien-3-il)metil]guanina, 0,5 H 0, pf => 300%.

As substâncias básicas, tais como 2-, 3- ou 4piridilmetilaminas, 2-tenilamina, também chamada 2-(aminometil)tiofeno ou 2tiofenometilamina e 2-furfurilamina encontram-se à venda (por exemplo, são distribuídas por Aldrich Chemical Company). As tenilaminas substituídas foram sintetizadas a partir de tiofenos substituídos, usando um processo de

_ 26

literatura geral (H.D. Hartough e S.L. Meisel, J.Am.Chem.Soc., 1948, 70:4018).

Sintetizou-se a 2-amino-6-cloro-4-hidroxi-5-nitro

pirimidina, de acordo com um método descrito na literatura (A.Stuart e H.C.S. Wood, J. Chem. Soc., 1963:4186).

0 monohidrato de 2-amino-6-cloro-4-pirimidinol foi comprado ã Aldrich Chemical Company

EXEMPLO 10

2-amino-4Q [(2-tienil)metil]amino]-5-(formamido)-6-pirimidinol

(Um composto do Esquema 2, Fórmula IV, em que n é um, m é zero, R e R são hi

drogénio, Ar é 2-tienilo)

Suspendeu-se 2-amino-6-cloro-4-pirimidinol, monohidrato (85%, 100,0 g, 0,5197 mole) em metoxietanol (700 ml) e adicionou-se à suspensão 2-tiofenometilamina (96%, 61,3 g, 0,5197 mole). A mistura foi aquecida sob refluxo durante duas horas e depois adicionaram-se-lhe 73 ml (d=0,726 0,52 mole) de trietilamina; o refluxo foi mantido durante 18 horas adicionais. (A reacção foi seguida por meio de TLC: 20% metanol-CHCl^). A mistura de reacção foi vertida sobre água gelada (1000 ml), diluida com ácido acético (400 ml) e depois tratada com uma solução de nitrito de sódio (80 g, 1,16 mole) em água (300 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas e o composto nitroso de cor avermelhada que se obteve (X) foi recolhido por meio de filtração e lavado com água (a reacção foi seguida pela observação da alteração de cor na formação do precipitado).

A nitrosopirimidina em bruto da Fórmula X (do Esquema 2, Fórmula X, em que n é um, m é zero, R. e R são cada um hidrogénio e

— —· 4 5

Ar é 2-tienilo), preparada conforme acima se indica, foi dividida em dois lotes e cada um por sua vez foi depois reduzido com ditioneto de sódio (> 90%,

70 g, 0,36 mole) em formamida (300 ml) e 90% de ácido fórmico (300 ml) a 80°C, sendo seguidamente fervido durante 20 minutos. A temperatura foi aproximadamente de 130-140°C neste ponto. A reacção foi completa quando a cor vermelha desapareceu totalmente e o sal inorgânico se precipitou. A mistura de reacção foi diluida com água (300 ml) e a fervura continuou durante mais 30 minutos, filtrando-se quente e deixando depois cristalizar no refrigerador. A reacção foi acompanhada até final por meio de TLC (SiO^; 20% CH^OH em CHCl^). 0 derivado de N-formilo em bruto, g-amino-4f |(2-tienil)metil3amino2~5-(formamido)6-pirimidinol, (100 g) foi recolhido por meio de filtração, lavado com água, exsicado e usado na fase seguinte sem qualquer outra purificação, na maior

parte dos casos.

messe?'

1

EXEMPLO 10A

Repetiu-se oprocesso descrito no Exemplo 10 para se preparar 2-amino|[ [(3~tienil)-metil]aminoJ-5-(formamido)-6-pirimidinol, a partir de 3-tiofenometilamina e de 2-amino-6-cloro-4-pirimidinol.

EXEMPLO 11

2-amino-4-[ [2-furanilmetilaminoJ -5-(formamido)-6-pirimidinol

Agitou-se uma mistura de 2-amino-6-cloro-5~nitro4-pirimidinol (J.Chem.Soc., 1962, p. 4186) (31,5 g ; 0,15 mol) metanol (1200 ml)e furfurilamina (29,1 g ; 0,3 mol) e aqueceu-se sob refluxo (N^ atm) durante seis horas. A mistura de reacção foi arrefecida, filtrada, lavada com água e exsicada ao ar a fim de se obterem 34,43 g de sólido amarelo, pf 286-289°C (dec), que se usou na reacção seguinte.

A nitropirimidina em bruto (33,9 g ; 0,135 mol) foi suspensa em formamida (290 ml) e 88% de ácido fórmico (145 ml), depois aqueceu-se atê atingir os 80°C. Adicionou-se lentamente ditioneto de sódio (57 g; 0,327 mol) à suspensão (80-85°C) quente durante um período de 50 minutos, manteve-se a essa temperatura (85°C) durante outros 30 minutos, depois diluiu-se com água a ferver (1200 ml), e aqueceu-se a mistura até a temperatu ra atingir cerca de 85°C durante outros 20 minutos, quando se formaram cristais coloridos acastanhados. 0 produto foi filtrado, lavado com água e exsica do sobre P_0,_, em vácuo, de um dia para o outro. Produção, 23,4g, of 246-247°C (dec.). Na maior parte dos casos estes compostos foram conduzidos através das sequências de reacção sem caracterização.

EXEMPLO 11A

0 processo descrito no Exemplo 11 foi repetido a fim de se prepararem os seguintes 2-amino-4[[(heteroarilo ou heteroarilo substituido)metil]amino]-5-(formamido)-6-pirimidinóis, (Quadro 1), a partir de heteroarilo ou heteroarilometilaminas substituidas e 2-amino-6-cloro-5-nitro-4-pirimidinol adequados.

- 28 Ar

2- tienilo

3- tienilo

3-furanilo

(2-tienil)metilo

3-Me-2-tienilo

2-Me-3-tienilo

5-Me-2-tienilo

QUADRO 1

29

QUADRO 1 (Cont.)

Ar

ou

2-piridinilo

Benzo fb]tien-2-il

2-tiazolilo

4-tiazolilo

(3-tienil)metilo

5-Me-3-tienilo

5-Me-2-furanilo

4-Me-3-tienilo

4-jVIe-2-ti enilo

ίίβΜ

ÃO

N -/

(.

^xs

S ^CH3

_n CH 0 3

'-/^CH3

’S

/CH_

- 30

EXEMPLO 12

2,5-diamino-4-[(2-tienilmetil)amino]pirimidin-6-ol, dicloridrato

(Um composto do Esquema 2, Fórmula IVa, em que n é um, m é zero, R^ e R ^s^° cada um hidrogénio e Ar é 2-tienilo

Os derivados de N-formilo em bruto, conforme pre parado no Exemplo 10 supra (40 g, 0,1508 mole) foi suspenso em metanol anidro (500 ml) e fez-se passar uma corrente de HC1 seco (g) através da solução, enquanto se aquecia a mistura em refluxo. A reacção foi continuada durante 2,5 horas, quando se formou uma solução límpida, seguida de um precipitado cristã lino. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e depois filtrada, a fim de se obter o sal, 2,5-diamino-4-[(2-tienilmetil)aminoJpirimidin-6-ol, dicloridrato (28,6 g). A concentração do licor-mãe deu uma quantidade adicional do sal (8,65 g). Produção total 37,25 g (79%). A substância foi resumida sem mais qualquer purificação.

Alternativamente, o derivado de N-formilo foi refluxado com 5% de HCl-metanólico (g), a fim de se obter o desejado sal de diamina 2 HC1.

EXEMPLO 12A

0 processo descrito no Exemplo 12 foi repetido, a fim de se preparar o seguinte 2,5-diamino-4-[[(heteroarilo ou heteroarilo substituido)metil]amino]pirimidin-6-ol, sob a forma de sal dihidro-cloridrato (Quadro 2), a partir do 2-amino-4-[[(heteroarilo ou heteroarilo substituido) metil]amino]-5-(formamido)-6-pirimidinol adequado (Quadro 1).

QUADRO 2

Ar

ou

Ar

3-tienilo

V

_ 31

(Cont.)

!R£_: -=*?

QUADRO 2

Ar ou

2- furanilo

3- furanilo

(2-tienil)metilo

3-Me-2-tienilo

2-Me-3-tienilo

5-Me-2-tienilo

2-piridinilo

Benzo(b)tien-2-ilo

Ar

- 32

QUADRO 2 (Cont.)

Ar

ou

2-tiazolilo

4-tiazolilo

(3-tienil)metilo

5-Me-3-tienilo

5-Me-2-furani1o

4-Me-3-tienilo

4-Me-2-tienilo

Ar

S

CH,

_ 33

EXEMPLO 13

Metil [L[2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-4-[(2-tienil-metil)amino] -5-pirimidinil]

amino]tioxometil]-carbamato (Um composto do Esquema 2, Fórmula II, em que

R é metilo, n é um, m é zero, R. e R são cada um hidrogénio e Ar é 2-tieo_4_5

nilo)

0 sal de cloridrato em bruto, conforme preparado

no Exemplo 12 anterior (37,2 g, 0,12 mole) foi suspenso em água (300 ml) e de

pois basifiçado com uma mistura de concentrado NH^OH e 97% de hidrazina (3:1)

(40 ml) a fim de se obter a base livre, que foi exsicada sobre vácuo, em P 0 2 b

durante 20 horas. Produção de 26,1 g (97%) da base, apresentada como composto

do Esquema II, Fórmula IVb, em que n, m, R„, R^ e Arsão conforme anteriormen4 b

te definidos. Esta base livre era instável.

Tratou-se uma suspensão de tiocianato de potássio (18,1 g; 0,186 mole) em acetonitrilo (250 ml) com cloroformato de metilo (99%) (13,8 ml, 0,177 mole) e aqueceu-se a mistura em refluxo durante uma hora, arrefeceu-se e depois filtrou-se a fim de se removerem sais inorgânicos.

0 filtrado de tom amarelo claro foi agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente, sob azoto. Deve ter-se o cuidado de evitar a reacção de todo metilcloroformato antes de se prosseguir. A base seca (26,1 g) foi adicionada à solução de metoxicarbonilisotiocianato e continuou-se a agitar durante 36 horas à temperatura ambiente, sob azoto. A reacção foi monitorizada até fi nal por meio de TLC (SiO ; 20% CH 0H em CHC1 ). 0 produto foi filtrado e lava do com metanol, a fim de se obter o derivado de tiureia, metil [[[2-amino-l,6 -dihidro-6-oxo-4-](2-tienilmetil)-amino]-5-pirimidinil] amino]tioxometil]carba mato. Produção 37,4 g (96%), pf 225-226°C; (96,6% puro por meio de HPLC).

Alternativamente, as nitro ou nitrosopirimidinas foram cataliticamente reduzidas e feitas reagir imediatamente com etoxicarbonilisotiocianato, a fim de se obter o derivado de tioureia.

! Esta substância foi levada à próxima fase sem

purificação posterior.

EXEMPLO 13A

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 13 para se preparar o seguinte metil (ou etil) [[[2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-4-[[

• (heteroarilo ou heteroarilo substituido)metil]amino]-5-pirimidinil] amino] tio. xometil]carbamato (Quadro 3), a partir de sal de dicloridrato 2,5-diamino-4- 34 [[(heteroarilo ou heteroarilo substituído)metil]amino] pirimidin-6-ol adequa do (Quadro 2)

QUADRO 3

Ar

2-tienilo

3-tienilo

2-furanilo

3-furanilo

(2-tienil)metilo

- 35 Ar

ou

2-Me-3-tienil

CH

3

pf 235-237°C (dec)

5-Me-2-tienil

CH,

pf 227-230 C (dec)

) 2-Me-2-tienil

Et

2-piridinilo

CH

Benzo[b] tien-2-ilo

ch₃

2-tiazolilo

^CH3

pf 214-215°C

4-tiazolilo

CH

pf 217-218 C

(3-tienil) metilo

-H C . .

73

- 36 Ar ou

Ar

5-Me-3-tienilo

CH.

5-Me-2-furani1o

pf 228-229°C (dec)

4-Me-3-tienilo

4-Me-2-tienilo

CH , Et 3'

CH₃, Et

EXEMPLO 14

Metil [5-amino-7- [(2-tienilmetil)amino] -oxazolo[5,4-d] pirimidin-2-il] carbamato (Vidé Esquema 2, Fórmula III, em que Rg é metilo, n é um, m é zero, R^ e Rg são cada um hidrogénio e Ar é 2-tienilo)

Suspendeu-se em DMF seco (1800 ml) uma mistura de derivado de tiureia, conforme preparado no Exemplo 13 (35 g; 0,096 mole) e Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (59,4 g; 0,288 mole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 decorrer da reacção foi seguido por meio de TLC (Si0₂; 20%, CH^OH em CHCl^). Retirou-se completamente o DMF sob vácuo a o resíduo foi triturado duas vezes com CHgCl^, a fim de se obter o carbamato desejado, metil[5-amino-7-[(2-tienilmetil)amino]oxazolo[5,4-d]-pirimidin-2-il] carbamato. Produção 27,8 g (90%), pf 300°C. Pureza 97,6% (HPLC).

Esta substância foi transferida para a fase seguinte sem qualquer outra purificação.

- 37 -

EXEMPLO 14A

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 14, a fim de se preparar o seguinte metil (ou etilo) [5-amino~7-[[heteroarilo ou heteroarilo substituído)-metil]amino]oxazolo [_"5,4-d]pirimidin-2-il] carbamato (Quadro 4), a partir do metil (ou etilo) [|_(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-4-[t(he teroarilo ou heteroarilo substituído)metil]amino]-5-pirimidinil]-amino] tioxo metil]carbamato adequado (Quadro 3).

QUADRO 4

Ar

ou

2-tienilo

3-tienilo

2-furanilo

3-furanilo

Ar

Et

CH

3

CH

3

CH

3

pf 288-291°C (dec)

- 38

Ar

ou

Ar

R

(2-tienil)metilo

CH,

pf > 270 C (dec)

2-Me-3-tienilo

CH

5-Me-2-tienilo

2-piridinilo

Benzo[b]tien-2-ilo

2-tiazolilo

4-tiazolilo

pf > 270°C (dec)

CH,

S

- 39 -

R

6

Ar

ou

Ar

(3-tienil)metilo

-H

CH.

5-Me-3-tienilo

CH.

5-Me-2-furanilo

CH.

5-Me-2-tienilo

CH , Et 3'

5-Me-3-tienilo

CH.

4-Me-2-tienilo

CH

3

Et

pf>. 26O°C (dec)

- 40 -

EXEMPLO 15

Metil Q2-amino-6,9-dihidro-6-oxo-9-(2-tienilmetil-lH-purin8-il]carbamato

(Vidé Esquema 2, Fórmula I, em que R3 é NHC00R6, em que R6 é metilo, n é um,

m é zero, ReR são cada um hidrogénio e Ar é 2-tienilo)

4 5

Suspendeu-se uma mistura de oxazolocarbamato, conforme preparado no Exemplo 14 (25 g ; 0,078 mole) e K-^COg anidro, em metanol anidro e aqueceu-se até atingir o refluxo durante oito horas.0 decorrer da reacção foi seguido pelo sistema TLC, anteriormente mencionado. Deixou-se depois evaporar a mistura de reacção até secar, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o residuo em solução de cloreto de amónio (16,8 g; 0,312 mole em 200 ml de água). 0 precipitado resultante foi recolhido e exsicado, obten do-se 24,39 g de metil (2-amino~6,9-dihidro-6-oxo-9-(2-tienilmetil)-lH-pirin -8-il]carbamato, por vezes contaminado com o composto 8-amino, i.e., neste exemplo, 89,58% de carbamato e 9,54% de composto 8-amino, 8-amino-9[(2-tienil)metil] guanina da Fórmula I, em que R é NH .

O e—

Esta substância foi transferida para a fase se guinte sem qualquer outra purificação.

EXEMPLO 15A

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 15 para preparar o metil (ou etilo) [2-amino-6,9-dihidro-6-oxo-9/heteroarilo ou heteroarilo substituido)metil-lH-purin-8-ilo]-carbamato seguinte (Quadro 5), a partir do metil (ou etilo) [5-amino-7-[f(heteroarilo ou heteroarilo substi tuido)metil]aminoJoxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]carbamato (Quadro 4).

- 41

QUADRO 5

Ar

2 - tienilo

3 - tienilo

2- furanilo

3- furanilo

(2-tienil)metilo

2-Me-3-tienilo

pf => 270°C

(dec)

CH

- 42

•fclS* AÃ· '.'T'

Ar

5-Me-2-tienilo

2-piridinilo

Benzo [b]tien-2-ilo

2-tiazolilo

4- tiazolilo

(3-tienil)metilo

5- Me-3-tienilo

ou

Ar

CH, . Et 3

- 43 Ar

ou

QUADRO 5,;(Cont.)

AR

5-Me-2-furanilo

0 CH

4-Me-3-tienilo

CH.

4-Me-2-tienilo

CH.

^CH3

pf s. 250°C (dec)

CH Et 3,

CH₃, Et

EXEMPLO 16

8-amino-9-f(2-tienil)metil]guanina (Vidé Esquema 2, Fórmula I, em que Rg é NH , n é um, m é zero, R e R são cada um hidrogénio e Ar é 2-tienilo).

Suspende-se em isopropanol (125 ml) e 1 N HCl

(125 ml; 0,125 mole) o carbamato em bruto, conforme preparado no Exemplo 15

(89,5% carbamato mais 9,5% composto 8-amino (20,39 g ; 0,064 mole) a partir da reacção prévia, e aquece-se a mistura em refluxo durante 20 horas ( a reacção é monotorizada por meio de TLC (Si0₂:20% MeOH em CHClg,· CHgCNzHOAc: HgO 8:1:1), quando se forma uma solução limpida. Ao arrefecer, o produto cristaliza a partir da solução, sob a forma de sal de cloridrato de 8-amino9-[(2-tienil)-metil]guanina. Produção 15,1 g (76%). Pureza 98% por meio de HPLC, pf 219—222°C (dec).

A hidrólise também foi efectuada em 10% de solução de hidróxido de sódio metanólico, sob temperatura de refluxo, seguindo -se a neutralização e recristalização a partir do solvente adequado.

- 44 -

EXEMPLO 16A

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 16, a fim de se prepararem as 8-amino-9/"(heteroarilo ou heteroarilo substituido) metil/ guaninas seguintes (Quadro 6), a partir do metil (ou etilo) [,2-amino6,9-dihidro-6-oxo-9[(heteroarilo ou heteroarilo substituido)metil-lH-purin8-il]-carbamato adequado (Quadro 5).

QUADRO 6

Ar

2-furanilo

a. 3-tienilo

b. 3-furanilo

c. (2-tienil)metilo

or

S

0

-h₂c S

HCl

HCl.HO

HCl

HCl.HO

pf°C

253-7

275-8

(d)

293-4

(d)

153-5

(d)

- 45 Ar

ou

QUADRO 6 (Cont.)

Ar

d. 2-Me-3-tienilo

HC1

e. 5-Me-2-tienilo

f. 2-piridinilo

g. Benzo[b]tien-2-ilo

h. 2-tiazolilo

i. 4-tiazolilo

j. (3-tienil)metilo

'K

HC1.0.25

1.5 HCL.

0,25 H₂0

1.2 HC1 1.2 H₂0

1.1 HC1

0.3 H 0 2

0.9 HC1

^H2°

O

pf C

266-8

(d)

' 260

270-2

(d)

300

(d)

250

•250

177-83

(d)

- 46 -

,·>

Ar

ou

QUADRO 6 (Cont.)

k. 5-Me-3-tienilo

HCl’0.5 H₂0

1. 5-Me-2-furanilo

HC1'1.15

m. 4-Me-3-tienilo

n. 4-Me-2-tienilo

pf°C

212-5

(d)

212-4

0 CH.

3 1.25 H₂O

CH

CH.

h₂°

0.9 HC1

> 240

EXEMPLO 17

:,8-diamino-l,9-dihidro-9-(2-tienilmetil-6H-purina-6-tiona

Aqueceu-se sob refluxo uma mistura de P S 2 5

(2,4 g; 10,95 mmol), piridina (30 ml) e 8-amino-9[(2-tienil)metil]-guanina (1,5 g; 4,87 mmol), durante 4,5 horas e depois verteu-se sobre 200 ml de água fervente, durante uma hora. Deixou-se descansar a msitura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Recolheu-se o precipitado sólido, dissol veu-se em 1 N NaOH, tratou-se com carvão activado, filtrou-se e depois acidi ficou-se com ácido glacial acético, até se obter um pH de 5,4. Recolheu-se o precipitado sólido, dissolveu-se em 1 N HC1, tratou-se com carvão activado,

filtrou-se e neutralizou-se com NH 0H, para se obter um pH 7,07, a fim de o

dar 542 mg do produto desejado, pf ·> 300 C

- 47 ÍW$íCIEl·]

taii

EXEMPLO 17A

Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 17, a fim de se preparar a 2,8-diamino-l,9-dihidro-9-[(heteroarilo ou heteroarilo substituido)-metil]-6H-purin-6-tiona seguinte, a partir da 8-amino-9[(heteroa rilo ou heteroarilo substituido) alquilo]guanina adequada.

2.8- diamino-l,9-dihidro-9-(3-tienilmetil)-6Hpurina-6-tiona, 0,5 HO, pf 275°C (dec).

2.8- diamino-l,9-dihidro-9-[2-(2-tienil)etilo]6H-purina-6-tiona, 0,25 H^, pf 260°C (dec).

) EXEMPLO 18

2-amino-7,9-dihidro-9-(2-tienilmetil)-lH-purina-6,8-diona

Aqueceu-se uma mistura de 8-bromo-9-[(2-tienil) metil]-guanina (vidé Exemplo 5) (3,12 g ; 9,56 mmol), anidrido acético (75ml) ácido glacial acético (75 ml) e acetato de sódio anidro (14,9 g ; 0,1816 mol) sob refluxo, durante 20 horas. Evaporou-se depois a solução escura que se for mou até ficar seca, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em metilamina aquosa (150 ml), agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas e depois aqueceu-se em refluxo durante 2,5 horas. Destilou-se a metilamina sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura fervente de água-metanol, a fim de se obter 1,23 g do produto analítico, pf >

} 300°C.

EXEMPLO 19

2-amino-l,7,8,9-tetrahidro-9-(2-tienilmetil)-8-tioxo-6H-purin-6-ona

Aqueceu-se uma msitura de 8-bromo-9-[(2-tienil) metil]guanina (vidé Exemplo 5) (2,0 g ; 6,13 mmol), DMF (250 ml) e tiureia (0,93 g ; 12,26 mmol), sob refluxo, durante 20 horas e depois deixou-se evaporar o solvente até secar, sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em IN NaOH, tratou-se com carvão, filtrou-se e acidificou-se com AcOH glacial, a fim de se obter um sólido amarelo pálido. Preparou-se uma mistura analítica repetindo o processo de purificação, produção 709 mg ; pf 280°C.

- 48 -

EXEMPLO 20

Ν, Ν¹ — [6,9-dihidro-6-oxo-9-(2-tienilmetil)-lH-purin-2,8-di-il] bis acetamida

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 36 horas, uma mistura de 8-amino-9-[(2-tienil)metil]-guanina (0,5 g ; 1,88 mmol), DMF (10 ml), piridina (5 ml) e anidrido acético (5 ml). Diluiu-se a mistura com éter (50 ml) e filtrou-se, a fim de se obter o produto analítico puro, pf 243-4°C.

SUBSTANCIAS BASICAS

As substâncias básicas são preparadas como se segue, usando um processo conhecido ou seguindo um processo análogo ao já conhecido na especialidade.

5-metil-2-tienilmetilamina, H. Hartoug, et al., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70 : 4018.

Benzo[b]tiofen-2-il-metilamina, D. Shirley, et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 : 664.

3-metil-2-tienilmetilamina, H. Hartough, et al., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70 : 4018.

Preparou-se benzo[bj tiofen-3-il-metilamina pela Síntese de Gabriel, a partir do clorocomposto correspondente (W.King, et al., J. Org. Chem., 1948, 13 : 635).

Preparou-se 2-metil-3-tienilmetilamina por meio da redução, através do hidreto de alumínio de litio (LAH) do nitrilo correspondente (M. Janda, et al., Coli. Czech. Comm., 1974, 39 : 959).

Prepararam-se 2-(2-tienil)etilamina e 2-(3-tienil)etilamina pelo método lit. de W. Hertz, et al., in J. Am. Chem. Soc.,1951 73 : 351

Preparou-se 2-metil-4-tienilmetilamina por meio da redução LAH de 2-metil-4-ciano-tiofeno, que se preparou a partir do compos to correspondente 4-bromo (Y. Goldfarb, et al., Zh. Obs. Khim. 1964, 34 : 969) e CuCN.

Preparou-se de modo semelhante 3-metil-4-tienilmetilamina, como se segue:

- 49

Preparou-se 4-metil-2-tienilmetilamina por meio da redução LAH da aldoxina correspondente.

Prepararam-se 2- e 4-tiazolilmetilaminas de acor do com os processos da literatura (R. G. Jones, et al., J. Am. Chem. Soc.,1950, 72 : 4526).

- 50 «"ff-

IV

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 13. Processo para a preparação de um composto da fórmula

na qual R, e OH ou SH; R é hidrogénio, NHR em que R ê hidrogénio ou COR , em 12 6

que R é alquilo com um a quatro átomos de carbono, arilo ou arilalquilo; R„ é 6 3

hidrogénio, hidroxilo, mercapto, bromo ou NHR, em que R é hidrogénio ou COR^; n é zero ou um; m é zero, um, dois ou três; com a condição de m ou n serem pelo menos um; R e R serem cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono, arilo, ariloalquilo ou cicloalquilo com três a seis átomos de carbono, hidroxialquilo com um a quatro átomos de carbono e Ar ser heteroarilo ou heteroarilo substituido por alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ou -C=C-C=C ligados a carbonos adjacentes, de maneira a formar um radical benzo, ou halogéneo, ou de um seu sal de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitável, excluin51

do o composto em que R é OH, R é amino, R é hidrogénio, n é zero, m é um e 12 o

Ar é 2-furanilo, caracterizado por no caso de R^ ser NH^, da fórmula

fazer-se reagir um composto da fórmula

com ácido fórmico e formamida a temperaturas elevadas, a fim de se obter um

composto da fórmula I, em que R ê NH e R é hidrogénio e, se se pretender,

por se converter o composto resultante num composto de Fórmula I, em que R é O

Br e, posteriormente, num composto de fórmula I, em que Rg é NHR, R é hidrogé

nio ou COR e depois num seu sal de adição de base ou de ácido, farmaceutica6

mente aceitável.
- 2- Processo para a preparação de um composto, de fór mula I, em que R^ é NH , da fórmula

Ar

caracterizado por se tratar um composto da fórmula

com N-bromosuccinimida num solvente orgânico e, se se pretender, por se conver ter, o composto resultante num seu sal de adição de base ou de ácido, farmacêu ticamente aceitável.
- 3^ Processo para a preparação de um composto, de fór mula I, em que R^ é NHR, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula

com hidrazina a temperaturas elevadas e, opcionalmente, com niquel-Raney num solvente de álcool e se desejado, se converter o composto resultante, em que R é hidrogénio, num composto em que R é COR com um halogeneto de alcanoilo, halogeneto de aroilo ou halogeneto de arilalcanoilo, na presença de uma base orgânica e, se se desejar, quando R.^ fôr 0 ou OH, se converter o referido composto num composto em que R é S ou SH e, ainda se se desejar, se converter o composto resultante num seu sal de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitável.

_ 45 _

Processo para a preparação de um composto, de fór mula I, caracterizado por se aquecer um composto da fórmula

53 -

Ar —(CH J— 2 m

n

na qual R . R , R . n,m e Ar são como definidos na reivindicação 1, a fim de 4 5 6

se obter o composto de fórmula I em que R é OH e R é NHCOR , em que na pre_L Ο Ό

sença de uma base tal como K CO , num solvente alcoólico tal como metanol, R (4. o o

é alquilo com um a quatro átomos de cartono, arilo ou arilalquilo e, se se pre tender, por se converter o referido composto de fórmula I, em que R^ é OH, num composto em que R^ é S ou SH, através ce método conhecido.

Processo para a preparação de um composto de acor do com a reivindicação 4, caracteri zcc..; por se fazer contactar um composto da fórmula

S

em que R , R,_, R„, n.m e Ar são conforme definidos na reivindicação 2 com um 4 5 6

agente de acoplamento, por exemplo N, N¹ - diciclohexilcarbodiimida, na presen ça de um solvente, a fim de se obter o composto de fórmula III.

n

Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto de fórmula II ser preparado (l) fazendo reagir 2-amino

-6-cloro-4-pirimidinol com

NH.

Ar

-(CH

em que R , R , Ar n e m são conforme acima definidos; (2) tratando o produto 4 5

com (1) uma solução aquosa de nitrito de sódio; (3) tratando o produto com (2) ditioneto de sódio em formamida e ácido fórmico, a fim de se obter um composto de fórmula

em que R , R , n, m e Ar são como anteriormente definidos; (4) tratando o com4 5

posto de fórmula IV em HC1 metanólico anidro a fim de se obter um composto de fórmula

2HC1

n

IVa

em que R , R_, n, m e Ar são como anteriormente definidos; (5) tratando o composto IVa.HCl com hidrazina em solução aquosa de NH OH, a fim de se obter a ba

se livre IVa ou, alternativamente, tratando o composto da fase 2 acima ou o

composto nitro correspondente, por exemplo, 2-amino-6-amino substituido-5-nitro-4-pirimidinol preparado a partir de 2-amino-6-cloro-5-nitro-4-pirimidinol

e a amina A, por meio de redução catalítica; e (6) tratando o produto de fase

(5) com R OOCNCS, em que R é metilo ou etilo, a fim de se obter o composto de 6

fórmula II.

_ 7ã _

Processo, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que R. é OH ou SH; R^ é hidrogénio ou NH^; R₃ é hidrogénio, hidroxilo, mercapto, bromo ou NH ; n ê zero ou um; m é zero ou um, em que n ou m devem ser um; R e R₍são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de carbono ou hidroxialquilo com um a quatro átomos de carbono e Ar ê 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3tienilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcóxi com um a quatro átomos de carbono, -C=C-C=C ligados aos carbonos adjacentes de maneira a formar um radical benzo, ou halogéneo; ou um sal de base ou de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 83 Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por se obter um composto, em que R é OH; R é NH ; R é hidrogénio, hi

JL O

droxilo, mercapto, bromo ou NH^; n ou m são um, e Ar é 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo, ou 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, substituído por metilo, etilo ou -C=C-C=C ligados aos carbonos adjacentes, de maneira a formar um radical benzo.

- 93 Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obter um composto, em que Ar é 2- ou 3-furanilo substituído por metilo ou etilo.

-103 Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obter um composto em que Ar é 2- ou 3-tienilo substituído por me tilo ou etilo.

- 56 -

113 Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obter um composto em que Ar é 2-, 3- ou 4-piridinilo substituido por metilo ou etilo.

- 123 Processo de acordo com a reivindicação 8, caracte rizado por se obter um composto em que Ar é 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituido por metilo ou etilo.

- 133 Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o composto obtido ser 9-[(3-piridinilo)metiloj-guanina.

- 14a Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 9-[(2-tienil)metilo]guanina.

- 153 Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o composto obtido ser 9-[(2-piridinilo)metilo]-guanina.

- 163 Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 9-[(5-etilo-2-tienilo)-metilo]guanina.

- 173 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-bromo-9-(2-tienilmetilo)-guanina.

- 183 Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-bromo-9-f(5-etilo-2-tienilo)metilo.]guanina.

- 57 -

- 19§

terizado por o composto

na.

Processo de acordo com a reivindicação 9, caracte rizado por o composto obtido ser 8-bromo-9-(2-furanilmetilo)guanina.

- 20® Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o composto obtido ser 8-bromo-9-j](3-piridinilo)-metil]guanina.

- 21§ _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracobtido ser 8-amino-9- [(5-etilo-2-tienilo)metilo]guani- 225 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino[9-(2-tianilo)metilo] guanina.

- 235 _

Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino~|]9-(3-piridinilo)-metilo]guanina.

- 245 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 9-[(3-metilo-2-tienilo)-metilo]guanina.

- 25§ Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 9-[(2-metilo-3-tienilo)-metilo]guanina.

- 265 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 9-[(benzo[’b]tien-3-il)-metilo]guanina.

- 275 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracte

- 58

rizado por o composto obtido ser 9-(3-tienilo)metilogAanina.

- 283 Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 9-[2,5-dimetilo-3-tienilo)-metilo]guanina.

- 29^ã Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto obtido ser 9-(3-furanilometilo)guanina.

- 303 _

Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto obtido ser 8-bromo-9-(2-furanilmetilo)guanina.

- 313 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-bromo-9-[(2-metilo-3-tienilo)metilo] guanina.

- 323 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-bromo-9-[(benzo[b] tien-3-il)metilo]gua nina.

- 333 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-bromo-9-[(2-tienilo)-metilo]guanina.

- 343 Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o composto obtido ser um monocloridrato hemihidratado do composto.

59 -

- 35^â racterizado por o

composto

Processo de acordo com a reivindicação 9, obtido ser 8-amino-9-(2-furanilmetilo)guanina.

ca- 363 Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o composto obtido ser um monocloridrato hidratado do composto.

- 373 Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-f(3-tienilo)metilo]guanina.

- 38^â Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por o composto obtido ser um monocloridrato monohidratado do composto.

- 393 Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-f(3-metilo-2-tienilo)metilo] guanina.

- 403 Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por o composto obtido ser 0,25 H^O do composto.

- 413 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-|_( benzo fb] tien-3-il)metilo]gua nina.

- 423 _

Processo de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por o composto obtido ser um hemihidrato.

- 60 'ã

-43^ Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser [2-amino-6,9-dihidro-6-0xo-9-(2-tienilometilo-lH-purina-8-il]carbamato de metilo.

- 442 Processo de acordo com a reivindicação 10, ca racterizado por o composto obtido ser |_2-amino-6,9-dihidro-6-oxo-9-(2-tienilolH-purina-8-ilJcarbamato de etilo.

- 452 Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[(3-furanilo)metilo]guanina.

- 462 Processo de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por o composto obtido ser o cloridrato.

- 47§ Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[2-(2-tienilo)etilo]guanina.

- 482 Processo de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por o composto obtido ser o cloridrato monohidratado.

- 49^ _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[(2-metilo-3-tienilo)metilo] guanina.

- 502 _

Processo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado por o composto obtido ser o sal cloridrato.

- 61 -

Processo de acordo com a reivindicação 10,caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[(5-metilo-2-tienilo)metilo]guanina.

- 52^â Processo de acordo com a reivindicação 10, carac terizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[(2-piridinilo)metilo]guanina.

- 53§ Processo de acordo com a reivindicação 52, carac terizado por o composto obtido ser o sal 1,5 HCl. 0,25 H^O.

- 54^â Processo de acordo com a reivindicação 10, carac terizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[(benzojjbj tien-2-il)metilo]guanina.

- 55^ Processo de acordo com a reivindicação 54, caracterizado por o composto obtido ser o hidrato 0,25 H^O.

- 56^â Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[(2-tiazolil)metilo]guanina.

- 57§ Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[(4-tiazolil)metilo] guanina.

- 583 Processo de acordo com a reivindicação 10, carac

terizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[2-(3-tienil)etilo]guanina.

- 62 -

- 59²

Processo de acordo com a reivindicação 58, caracterizado por o composto obtido ser o monohidrato 0,9 HCl.

- 60§ Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[(5-metilo-3-tienilo)metiloJ guanina.

- 615 Processo de acordo com a reivindicação 60, caracterizado por o composto obtido ser o cloridrato hemihidratado.

- 62^â Processo de acordo com a reivindicação 9, carac terizado por o composto obtido ser 8-amino-9- [](5-metilo-2-furanilo)metilo] guanina.

- 63^â Processo de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por o composto obtido ser o cloridrato 1,15 H₂0.

- 64§ Processo de acordo com a reivindicação 9, carac terizado por o composto obtido ser 8-amino-9-£(4-metilo-3-tienilo)metilo] guani na.

- 65² Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 8-amino-9-[(4-metilo-2-tienilo)metilo] guanina.

- 66² Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 2,8-diamino-l,9~dihidro-9-(2-tienilmeti- 63 -

lo)-6H-purina-6-tiona.

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 2,8-diamino-l,9-dihidro-9-(3-tienilmeti1o)-6H-purina-6-1i ona.

- 683 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 2,8-diamino-l,9-dihidro-9-[2-(2-tienilo) etilo]6H-purina-6-tiona.

- 693 Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 2-amino-7,9-dihidro-9-(2-tienilmetilo)~ lH-purina-6,8-diona.

- 703 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser 2-amino-l,7,8,9-tetrahidro-9-(2-tienilmetilo)-8-tioxo-6H-purina.

- 713 _

Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto obtido ser N, N'-[6,9-dihidro-6-oxo-9-(2-tienilmetilo)-lH-purina-2,8-diil]bisacetamida.

- 723 Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula

64 I

na qual é OH ou SH; R^ é hidrogénio, NHR em que R é hidrogénio ou COR^, em

que R é alquilo com um a quatro átomos de carbono, arilo ou arilalquilo, R„

6 3

é hidrogénio, hidroxilo, mereapto, bromo ou NHR, em que R ê hidrogénio ou COR^

n é zero ou um; m é zero, um, dois ou três; com a condição de m ou n serem pelo menos um; R e R serem cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo com
4 5

um a quatro átomos de carbono, arilo, ariloalquilo ou cicloalquilo com três a seis átomos de carbono, hidroxialquilo com um a quatro átomos de carbono e Ar ser heteroarilo ou heteroarilo substituido por alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de carbono, ou -C=C-C=C ligados a carbonos adjacentes, de maneira a formar um radical benzo, ou halogéneo; ou de um seu sal de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitável, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram depositados nos Estados Unidos da América em 12 de. Outubro de 1984 e em 22 de Agosto de 1985, sob os números de série 660, 152 e 767,202, respectivamente.