NO854050L - Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater. - Google Patents
Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater.Info
- Publication number
- NO854050L NO854050L NO854050A NO854050A NO854050L NO 854050 L NO854050 L NO 854050L NO 854050 A NO854050 A NO 854050A NO 854050 A NO854050 A NO 854050A NO 854050 L NO854050 L NO 854050L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- methyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- -1 alkanoyl halide Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- HANOSGYMKMNFON-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-(thiophen-2-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1CC1=CC=CS1 HANOSGYMKMNFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Chemical group 0.000 claims description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HJXJNSKEOFNHCU-UHFFFAOYSA-N thiohypobromous acid Chemical compound BrS HJXJNSKEOFNHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UTTPUMOOQSNOHH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(Cl)N1 UTTPUMOOQSNOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VBWACOJLJYUFKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(O)=CC(Cl)=N1 VBWACOJLJYUFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBQIJULVUFJCMD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-1h-pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.NC1=NC(=O)C=C(Cl)N1 KBQIJULVUFJCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTFXTKZURZECQR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-bromo-9-(thiophen-2-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound BrC1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CS1 RTFXTKZURZECQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGUKQMNJZJKOAB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(thiophen-2-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CS1 XGUKQMNJZJKOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLFZMCJIHCDWKG-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosopyrimidine Chemical compound O=NC1=NC=CC=N1 FLFZMCJIHCDWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- LBFAAYMITJMZOC-UHFFFAOYSA-N methyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound COC(=O)N=C=S LBFAAYMITJMZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- RRHCYHMIRJNBBE-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-6-(thiophen-2-ylmethylamino)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(NCC=2SC=CC=2)=N1 RRHCYHMIRJNBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDYTYOWSIRPMB-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-benzyl-3h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1CC1=CC=CC=C1 DPDYTYOWSIRPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWGSCBXLUQAPSJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CN=C1 FWGSCBXLUQAPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZJOIOLODSTRKQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(thiophen-3-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC=1C=CSC=1 IZJOIOLODSTRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=N1 UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- UUYYBUQXUBNWBO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(2,5-dimethylthiophen-3-yl)methyl]purin-2-amine Chemical compound S1C(C)=CC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C UUYYBUQXUBNWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXHYIFCRBFLFJV-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-oxo-6-(thiophen-2-ylmethylamino)-1h-pyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound NC1=NC(O)=C(NC=O)C(NCC=2SC=CC=2)=N1 GXHYIFCRBFLFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVCDLICHQNGTDQ-UHFFFAOYSA-N (2-methylthiophen-3-yl)methanamine Chemical compound CC=1SC=CC=1CN UVCDLICHQNGTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N (3-methylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CC=1C=CSC=1CN SWZNXCABBUKIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQHNKAVFNDGMK-UHFFFAOYSA-N (4-methylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=CSC(CN)=C1 CKQHNKAVFNDGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUOZTFAOKMVNAU-UHFFFAOYSA-N (4-methylthiophen-3-yl)methanamine Chemical compound CC1=CSC=C1CN NUOZTFAOKMVNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBYYXLOEBELSB-UHFFFAOYSA-N (5-methylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)S1 XCBYYXLOEBELSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- YFEQTUUFQKDATK-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-ylmethanamine Chemical class NCC1=CSC=N1 YFEQTUUFQKDATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTPXNOFEHTZAD-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CSC2=C1 WHTPXNOFEHTZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 2'-deoxyguanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHDYMUTPWGWOS-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3N)=CSC2=C1 FNHDYMUTPWGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBVURXVSQVSRV-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-(2-thiophen-2-ylethyl)-3h-purine-6-thione Chemical compound NC1=NC(C(NC(N)=N2)=S)=C2N1CCC1=CC=CS1 OLBVURXVSQVSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYGYCWXHKOAMBG-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-(furan-2-ylmethyl)-3h-purin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1CC1=CC=CO1 NYGYCWXHKOAMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVQPAAULQUWLA-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1CC1=CC=CN=C1 QHVQPAAULQUWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXSWYYLKBNAER-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-(thiophen-3-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1CC=1C=CSC=1 KDXSWYYLKBNAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJNMPHPNOVEHBF-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-(thiophen-3-ylmethyl)-3h-purine-6-thione Chemical compound NC1=NC(C(NC(N)=N2)=S)=C2N1CC=1C=CSC=1 AJNMPHPNOVEHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXRHXGJJDANLN-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-[(3-methylthiophen-2-yl)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=CSC(CN2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2N)=C1C NMXRHXGJJDANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBEZMJMQYVIOCV-UHFFFAOYSA-N 2,8-diamino-9-thiophen-2-yl-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1C1=CC=CS1 IBEZMJMQYVIOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOXTIWIKNTMGX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitro-6-(pyridin-3-ylmethylamino)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=NC=CC=2)=N1 UKOXTIWIKNTMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREHWLIZVPFWFS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-bromo-9-(furan-2-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound BrC1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CO1 PREHWLIZVPFWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQGUURMARPOSM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-bromo-9-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound BrC1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CN=C1 CWQGUURMARPOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZPNGRCBLGXDO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-bromo-9-[(2-methylthiophen-3-yl)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound S1C=CC(CN2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2Br)=C1C KEZPNGRCBLGXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCJDBQVUIVSEG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-bromo-9-[(5-ethylthiophen-2-yl)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound S1C(CC)=CC=C1CN1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1Br YBCJDBQVUIVSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQUKPPEAVWGPM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-sulfanylidene-9-(thiophen-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound S=C1NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CS1 AHQUKPPEAVWGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGUPPFXTBXGOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=4N=C(NC(=O)C=4N=C3)N)=CSC2=C1 AVGUPPFXTBXGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDSMYDMHAIMIF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)-8-bromo-3h-purin-6-one Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=4N=C(NC(=O)C=4N=C3Br)N)=CSC2=C1 VZDSMYDMHAIMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIESXWHNAVYZRL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(furan-2-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1CC1=CC=CO1 YIESXWHNAVYZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKXIOIMNRMMNU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(furan-3-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC=1C=COC=1 ZMKXIOIMNRMMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWDAJVWTHBUPME-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(pyridin-2-ylmethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CC=N1 YWDAJVWTHBUPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAAXBSDIBQKNA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(thiophen-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurine-6,8-dione Chemical compound O=C1NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CS1 AHAAXBSDIBQKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZGJOZPYJVYWIX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[(2,5-dimethylthiophen-3-yl)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound S1C(C)=CC(CN2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)=C1C NZGJOZPYJVYWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRIGUNBCXUPSC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[(2-methylthiophen-3-yl)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound S1C=CC(CN2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)=C1C CSRIGUNBCXUPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSQAJRAGTMCJAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[(3-methylthiophen-2-yl)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=CSC(CN2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)=C1C DSQAJRAGTMCJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKGOZGSAOGTMM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[(5-ethylthiophen-2-yl)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound S1C(CC)=CC=C1CN1C(N=C(N)NC2=O)=C2N=C1 JBKGOZGSAOGTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OANLWIQYRRVBPY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylethanamine Chemical compound NCCC=1C=CSC=1 OANLWIQYRRVBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)thiophene Chemical compound BrCC=1C=CSC=1 KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTESLEPUDPKBQS-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2,5-dimethylthiophene Chemical compound CC1=CC(CCl)=C(C)S1 KTESLEPUDPKBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZZEFHDRVGBYNKP-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CS1 ZZEFHDRVGBYNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFUAIWTNMWSEP-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosopyrimidine Chemical compound O=NC1=CN=CN=C1 YZFUAIWTNMWSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKJLIZMXQIUOD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-(furan-3-ylmethyl)purin-2-amine Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1CC=1C=COC=1 JBKJLIZMXQIUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYJTYGVCCBDIN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-(thiophen-2-ylmethyl)purin-2-amine Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1CC1=CC=CS1 ARYJTYGVCCBDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical class O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC=NC2=C1 BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- DFYIGRMVKIBMAE-UHFFFAOYSA-N ethenoxycarbamic acid Chemical compound OC(=O)NOC=C DFYIGRMVKIBMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- NKKLCOFTJVNYAQ-UHFFFAOYSA-N formamidopyrimidine Chemical compound O=CNC1=CN=CN=C1 NKKLCOFTJVNYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- VHWYCFISAQVCCP-UHFFFAOYSA-N methoxymethanol Chemical compound COCO VHWYCFISAQVCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- CZPIFUKBPKTEBW-UHFFFAOYSA-N methyl n-[5-amino-7-(thiophen-2-ylmethylamino)-[1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl]carbamate Chemical compound N1=C(N)N=C2OC(NC(=O)OC)=NC2=C1NCC1=CC=CS1 CZPIFUKBPKTEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZHKILXEHNVAGQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[[2-amino-4-oxo-6-(thiophen-2-ylmethylamino)-1h-pyrimidin-5-yl]carbamothioyl]carbamate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C(NC(=S)NC(=O)OC)=C1NCC1=CC=CS1 HZHKILXEHNVAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- OOPUOUDGOMMYFX-UHFFFAOYSA-N n,5-dimethylthiophen-3-amine Chemical compound CNC1=CSC(C)=C1 OOPUOUDGOMMYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCARUSOBDOKFAW-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-oxo-6-(thiophen-3-ylmethylamino)-1h-pyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C(NC=O)=C1NCC1=CSC=C1 DCARUSOBDOKFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJLVQQODYZIH-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-6-(furan-2-ylmethylamino)-4-oxo-1h-pyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound NC1=NC(O)=C(NC=O)C(NCC=2OC=CC=2)=N1 ILUJLVQQODYZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOXGUAYKVINCV-UHFFFAOYSA-N n-[8-acetamido-6-oxo-9-(thiophen-2-ylmethyl)-3h-purin-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(C(NC(NC(C)=O)=N2)=O)=C2N1CC1=CC=CS1 QZOXGUAYKVINCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOTRSJZDUJWNGN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-benzothiophen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(NC)=CC2=C1 VOTRSJZDUJWNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical class NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylmethanamine Chemical compound NCC=1C=CSC=1 DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
8- aitiinoguanin, en forbindelse som har vært kjent siden århundreskiftet, skal ifølge R. Parks et al., Biochem, Pharm., 31. (2) , 163 (1982) , ha purin-nekleosid-fosforylase-aktivitet (PNP-aktivitet).
9- (2-furfuryl)guanin er omtalt i J. Am. Chem. Soc.,81,
3046 (1959) uten angivelse av bruksformål. Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye purinderivater, spesielt 9-heteroarylguaniner, som har vist seg å ha PNP-inhiberende virkning.
8-amino-9-benzylguanin ble diskutert under det 16. Annual Graduate Student Meeting in Medicinal Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan. De nye forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke nærliggende, hverken med hensyn til syntese eller biologisk aktivitet ut fra hva som er kjent om 8-amino-9-benzylguanin.
Med hensyn til forskjellige fremgangsmåter som anvendes
i henhold til foreliggende oppfinnelse, har Ji-Wang Chern et al. beskrevet "A Convenient Synthesis of 2-N-methoxycarbonyl-aminooxazolo[5,4-d]pyrimidines" i J. Het. Chem., 21, 1245-6
(1984). En lignende syntese er beskrevet av S. Ram et al. i
"A Synthesis of Carmamic Acid[Imidazo-Heteroaromatic]Methyl Ester Derivatives Using Methoxycarbonyl Isothiocyanate", Heterocycles, bd. 22, nr.8, 1984, s.1789-90, hvor metoksy-karbonylisotiocyanat benyttes som reagens i en ringslutnings-reaksjon av et o-diaminopyrimidinderivat for å oppnå et purin-derivat med metoksykarbonylaminofunksjon i 8-stilling. Mekanismen for disse to synteser er behandlet av Ji-Wang Chern et al. i "The Novel Ring Opening of an Oxazolo[5,4-d]Pyrimidine and Subsequent Rearrangement to Form an Imidazo[4,5-d]-Pyrimidine", Heterocycles, bd. 22, nr. 11, 1984, s. 2439-2441. Ingen av disse referanser beskriver de reaksjonsbetingelser som anvendes ifølge oppfinnelsen eller nevner de heteroaryl- eller substituerte heteroaryl-substituenter som er angitt for Ar i henhold til definisjonen av forbindelser med nedenstående formel I.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser med formelen hvor Ri er OH eller SH; R2er NHR, hvor R er hydrogen eller COR6, hvor R6er alkyl med 1-4 karbonatomer; R3er hydrogen, hydroksyl, merkapto, brom eller NHR, hvor R er hydrogen eller COR6, hvor R6er som ovenfor angitt; n er 0-1; m er 0-1, med det forbehold at m eller n minst er 1; og Ar er pyridinyl, furanyl eller tienyl eventuelt substituert med én eller to metylgrupper; benzotienyl eller tiazolyl, eller farmasøytisk akseptable syre- eller base-addisjonssalter derav, med unntak av den forbindelse hvor R^er OH, R2er amino, R3er hydrogen,
n er null, m er én, og Ar er 2-furanyl, dvs. 9-(2-furanylmetyl)-guanin.
Fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen er som følger: a) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R2er NH2 » og med formelen
omsettes en forbindelse med formel
med maursyre og formamid ved høyere temperaturer for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R2er NH2og R3er hydrogen, hvorpå den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse med formel I, hvor R 3 er Br, og deretter til en
forbindelse med formel I, hvor R3er NHR hvor R er hydrogen eller COR6, og eventuelt til en forbindelse hvor R2er NHCOR6, eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R2er NH2, og med formelen
behandles en forbindelse med formel med N-bromsuccinimid i et organisk oppløsningsmiddel, eller c) for fremstilling av en forbindelse mea formel I, hvor<R>3 er NHR,
omsettes en forbindelse med formel
med hydrazin ved høyere temperaturer og, eventuelt, med Raney-nikkel i en alkohol som oppløsningsmiddel, hvorpå den resulterende forbindelse, hvor R er hydrogen, eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R er COR6, med et alkanoylhalogenid i nærvær av en organisk base, og, dersom R^er 0 eller OH, denne forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R^er S eller SH, eller
d) en forbindelse med formel
hvor R6, n, m og Ar er som ovenfor angitt, oppvarmes for å oppnå forbindelse I, hvor R^er OH og R3er NHCOR6, hvor R6i nærvær av en base som K2C03i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som metanol, er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, hvorpå denne forbindelse med formel I, hvor R^er OH, eventuelt på kjent måte, omdannes til en forbindelse hvor R^er S eller SH, e) for fremstilling av en forbindelse med formelen, oppvarmes en forbindelse med formelen
med HC1 til tilbakeløpstemperatur, og gjøres derefter basisk med NaOH for å oppnå en forbindelse med formel I, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formelen behandles en forbindelse med formelen
med natriummetoksyd i nærvær av 2-merkaptoetanol ved tilbake-løpstemperatur fulgt av surgjøring for å oppnå forbindelsen med formel I, og den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller base-salt derav.
Under visse betingelser er det nødvendig å beskytte enten N eller 0 i mellomproduktene i de ovenfor angitte fremgangsmåter, med egnede kjente beskyttelsesgrupper. Innføring og fjerning av slike egnede oksygen- og nitrogen-beskyttelsesgrupper er velkjente innen den organiske kjemi; se for eksempel (1) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, red.
(New York, 1973), s. 43-9 5; (2) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, bd. 3, 191-281 (1963); (3) R.A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry, bd. 3, 159-190 (1963); og (4) J.F.W. McOmie, Chem.&Ind., 603 (1979).
Eksempler på egnede oksygenbeskyttelsesgrupper er benzyl, t-butyldimetylsilyl, metyl, isopropyl, etyl, tertiær butyl, etoksyetyl og lignende. Beskyttelse av en N-H-holdig del er nødvendig for enkelte av de beskrevne fremgangsmåter for de nye forbindelsene. Egnede nitrogen-beskyttelsesgrupper er benzyl, trifenylmetyl, trialkylsilyl, trikloretylkarbamat, triklor-etoksykarbonyl, vinyloksykarbamat og lignende.
Under visse betingelser er det nødvendig å beskytte to forskjellige oksygenatomer med forskjellige beskyttelsesgrupper, slik at én kan fjernes selektivt mens den andre forblir på plass.Benzyl og t-butyldimetylsilyl grupper benyttes på denne måte, idet den ene kan fjernes i nærvær av den andre. Således kan benzyl fjernes ved katalytisk hydrogenolyse og t-butyldimetylsilyl ved omsetning med f.eks. tetra-n-butyl-ammoniumfluorid.
I den her beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, er kravene til beskyttelsesgruppen velkjent inne den organiske kjemi, og bruken av passende beskyttelsesgrupper er følgelig implisitt ved fremgangsmåtene ifølge reaksjonsskjemaene, selv om de ikke uttrykkelig, er vist.
Produktene fra de beskrevne reaksjoner isoleres på konvensjonell måte, for eksempel ved ekstraksjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
Saltene av de ovenfor beskrevne forbindelser med formel I fremstilles ved å omsette en passende base med en støkiometrisk ekvivalent av den sure forbindelse med formel I, for å oppnå farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også forekomme i hydratiserte eller solvatiserte former.
Forbindelsene med formel I og mellomproduktene med formel II og IV forekommer i tautomere former som puriner eller guaniner slik som vist nedenfor. Begge former omfattes av oppfinnelsen og er omtalt vilkårlig i denne beskrivelse.
Foretrukne betydninger for Ar er 2- eller 3-furanyl;
2- eller 3-tienyl; 2-, 3- eller 4-pyridyl; eller 2-, 4-
eller 5-tiazolyl-radikaler.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter oppnås ved omsetning med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og lignende eller organiske syrer som metansulfonsyre, toluen-sulfonsyre, vinsyre og lignende. Også saltene fremstilles etter kjente standardmetoder.
Farmasøytisk akseptable basesalter kan oppnås ved omsetning med uorganiske baser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, eller med organiske baser som arginin, N-metylglukamin, lysin og lignende. Også disse saltene fremstilles etter kjente standardmetoder.
En spesielt foretrukket forbindelse er 8-amino-9-(2-tienylmetyl)-guanin.
8-bromforbindelsene er foruten å være farmakologisk anvendelige, også nyttige mellomprodukter for fremstilling av visse andre forbindelser med formel I.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter metodene vist i reaksjonsskjemaene 1, 2 og 3, som tildels er en kombina-sjon av de ovenstående reaksjoner a)-f).
Generelt foretrekkes reaksjonsskjema 2.
1 • Reaksjor.ssk.-j era a 1
II. D iskusjon
Forbindelser med formel 8 kan også benyttes som utgangsmaterialer og kan fremstilles ved å omsette 2-amino-6-klor-4-hydroksy-5-nitropyrimidin, forbindelsen med formel 2 beskrevet i J. Chern. Soc, 1 962 , s. 4186, med det passende heteroaryl-(alkyl)amin, formel 3_, i nærvær av en organisk base ved høyere temperaturer. Den resulterende forbindelse med formel 4 behandles deretter med natriumditionitt og maursyre og deretter med maursyre og formamid ved høyere temperatur, hvorved forbindelsen med formel 8 oppnås.
Utgangsmaterialet 8, kan alternativt fremstilles etter en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av C.W. Noelland, R.K. Robins i J. Med. Chem., 5, 558, (1982) ved å gå ut fra en forbindelse med formel 5 som omsettes med et passende heteroaryl-alkylamin, formel 3_'Ql? deretter med salpetersyrling under dannelse av 5-nitrosopyrimidin, 6, som reduseres og cykliseres ved behandling med natriumditionitt, maursyre og formamid i henhold til den ovenfor angitte beskrivelse.
Heteroaryl(alkyl)aminer med formel 3_ er enten kommersielt tilgjengelige eller syntetiserbare etter kjente fremgangsmåter.
Behandling av en forbindelse med formel 8 med N-bromsuccinimid i eddiksyre, dimetylformamid eller metanol, fører til en forbindelse med formel J_a som ved behandling med hydrazinhydrat gir hydrazinet eller direkte fører til 8-amino-derivatet med formel J_b. Omsetningen av 8-bromforbindelsen med hydrazin kan eventuelt gå helt til 8-aminoforbindelsen. Når 8-hydrazinforbindelsen oppnås, kan den deretter omsettes med Raney-nikkel for å fullføre reduksjonen og gi den ønskede 8-aminoforbindelse. Forbindelser med formel J_b kan omdannes videre etter kjente fremgangsmåter for å gi R^-substituenter med formel J_d eller, når R^er 0, ved å omdanne denne forbindelse til en forbindelse med formel j_c, hvor R^ er S ved at den omsettes med ^ 2^ 5 ^ nærvær av en hase, så som pyridin (se eksemplene).
III. Reaks jonsskienia 2
IV. Re ak s j ons sk j err.a 3
Generelt foretas omsetningene vist i Reaksjonsskjerna 2 på følgende måte.
Et 2-amino-6-klor-4-pyrimidinol som kan foreligge i mono-hydratformen, suspenderes i metoksymetanol i nærvær av et over-skudd av amin eller en organisk base, så som trietylamin. Forbindelsen med formelXXX, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt, tilsettes til suspensjonen og kokes under tilbakeløps-kjøling. Tilbakeløpsbehandlingen fortsettes inntil tynnskiktkromatografi, for eksempel med 20 % metanol i metylenklorid, viser at reaksjonen som fører til en forbindelse med formel XX, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt, er fullført'.
Reaksjonsblandingen som inneholder forbindelse XX, for-tynnes deretter med vann og behandles med natriumnitritt i nærvær av eddiksyre. Dannelsen av en nitrosoforbindelse med formel X, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt, registreres
ved farveforandring og utfelling. Behandlingen foretas ved romtemperatur.
Blandingen inneholdende nitrosoforbindelsen X bringes i kontakt med natriumditionitt i et oppløsningsmiddel, f.eks., formamid eller maursyre, ved en temperatur på 60-90°C, fortrinnsvis 70-80°C. Temperaturen heves deretter til oppløsningsmidlets koke-punkt, ca. 130-140°C, i opp til 1 time, fortrinnsvis minst 20 minutter, eller inntil farven av blandingen forsvinner og et organisk salt utfelles. Det resulterende produkt er en forbindelse med formel IV, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt.
Forbindelse IV tørkes og suspenderes deretter i et vann-fritt oppløsningsmiddel som metanol, etanol eller lignende. Suspensjonen behandles med en tørr syre, så som HCl, for å
oppnå syreaddisjonssaltet vist i formel IVa, hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt, eller et salt tilsvarende den anvendte syre.
Saltet IVa gjøres basisk med en konsentrert blanding avNH4OH og 97 % hydrazin, for å oppnå en base med formel IVb,
hvor n, m og Ar er som ovenfor angitt. Den ustabile base tørkes, for eksempel under vakuum over P2°5'
Den tørkede frie base IVb, tilsettes til en oppløsning av R^6 -OOCNCS, hvor Rc d er som ovenfor angitt. Oppløsningen av
RgCOONCS, kan fremstilles ved å suspendere kaliumtiocyanat i et oppløsningsmiddel, så som acetonitril, og behandle suspensjonen med i underkant av en ekvivalent C1C00R6 ,, hvor R6 r er som ovenfor angitt, under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvorpå blandingen omrøres for å sikre at all alkylklorformiat er omsatt før basen IVb tilsettes. Omsetningen av tørket fri base IVb med R-OOCNCS, overvåkes ved tynnskiktkromatografi på silika i 20 % metanol i metylenklorid, for å fastslå full omsetning til forbindelse II, hvorR^, n, m og Ar er som ovenfor angitt.
En blanding av forbindelse II og et koblingsmiddel, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, omrøres i vannfri dimetylformamid ved romtemperatur inntil tynnskiktkromatografi viser full-ført omsetning til en forbindelse III, hvor R^, n, m og Ar er som ovenfor angitt.
Reaksjonsblandingen inneholdende forbindelse III og vannfri kaliumkarbonat, suspenderes i vannfri metanol og tilbake-løpsbehandles inntil tynnskiktkromatografi viser at det er dannet en forbindelse I, hvor R1 I er 0 eller OH, R3 _. ' er NHCORb,, hvorRg er som ovenfor angitt og n, m og Ar er ovenfor angitt.
Forbindelsen med formel I, hvor R^1 er O og OH og R^<1>erNHCOR6,, kan deretter eventuelt benyttes for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^er NHR og hvor R kan ha de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra COR^.
Tilsvarende, kan en forbindelse med formel I, hvor R^er S eller SH, fremstilles etter kjente metoder, fra forbindelser med formel I, hvor R^er 0 eller OH.
Fremstillingen av forbindelser med formel IV, II, III og
I kan utføres i en batch. Om ønskes, kan imidlertid hver enkelt av disse isoleres ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Generelt foretas omsetningene vist i Reaksjonsskjerna 3 - Metode C på følgende måte: En blanding av 2-amino-6-klorpurin, kaliumkarbonat og utgangsmaterialet med formel 2 i skjema 3 - Metode C, som er kommersielt tilgjengelig eller lar seg syntetisere analogt med kjente fremgangsmåter, omrøres under nitrogen i ca. 2-48 timer. En blanding av 7- og 9-substituerte klorpuriner, formel 4 og formel 5 i skjema 3 - Metode C, oppnås. Den ønskede forbindelse med formel 4 isoleres og behandles med en vandig syre, så som HC1, og tilsettes deretter en svak oppløsning av en base, så
som NaOH. Blandingen oppvarmes for å sikre nøytralisering, hvorpå det ønskede produkt med formel I, hvor er hydrogen, isoleres. Videre omsetninger for å fremstille forbindelser med formel VII og VIII, som vist i skjema 3 - Metode C, er beskrevet tidligere for korresponderende trinn i skjema 1 - Metode B.
Forbindelsene med formel I har vist seg å ha signifikant enzym-inhiberende virkning og cytotoksisk virkning. I purin-nukleosid-fosforylase (PNP-4) enzymtesten ble det oppnådd fullstendig inhibering ved konsentrasjoner av enkelte av de nye forbindelser på mindre enn 300 mikromol. PNP-aktiviteten ble målt radiokjemisk ved å måle dannelsen av [14-C]-hypoksantin fra [ 14-C]-inosin [ Biomedicine, 3_3, 39 (1980)] med humane erytro-cytter som enzymkilde. De samme forbindelser viste seg også i en standardtest (HTBA-1) [Science, 214, 1137 (1981)] å være selektivt cytotoksiske for T-celler i nærvær av 2'-deoksy-guanosin i et lignende konsentrasjonsområde, og ugiftige over-for B-celler i nærvær av samme 2<1->deoksyguanosin-mengde. Representative eksempler er vist i den følgende aktivitets-tabell.
Siden T-celler spiller en sentral rolle for immunresponsen, Kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen finne anvendelse ved immunoregulering av autoimmune lidelser, så som revmatisk artritt, systemisk lupus erythematosus, inflammatoriske tarmsykdommer, multippel sklerose, myastenia gravis, trans-plantasjoner, juvenil diabetes, cancer og virussykdommer. Preparater inneholdende en forbindelse med formel I kan
benyttes ved behandling av varmblodige dyr for autoimmune lidelser som karakteriseres ved unormal immunrespons. I så fall gis de nye forbindelser i form av en effektiv mengde av et preparat som inneholder minst 0,1 % av preparatets totalvekt av minst en av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen.
Farmasøytiske preparater kan formuleres på forskjellige måter, fortrinnsvis med et inert bæremiddel egnet for admini-strasjon peroralt, parenteralt, oftalmisk, lokalt eller som suppositorium.
Eksempelvis kan forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen tilberedes som tabletter eller sirup, ved blanding med et inert farmasøytisk bæremiddel som laktose eller en vanlig sirup, etter velkjent teknikk. Injiserbare doseringsenheter tilberedes med bæremidler så som vann, propylenglykol, jord-nøttolje, sesamolje og lignende. I disse doseringsformer utgjør virkestoffet ca. 0,05-0,5 g pr. doseringsenhet.
Eksempel 1
9-[( 3- pyridinyl) metyl] guanin
3-pyridylmetylamin (15,8 ml; 0,1517 mol), ble tilsatt til
en suspensjon av 2-amino-6-klor-4-hydroksy-5-nitropyrimidin (14,45 g; 0,0758 mol) i isopropanol (600 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter omrørt over natten ved romtemperatur, hvorved produktet 2-amino-4-hydroksy-6-[(3-pyridyl)metylamino]-5-nitropyrimidin, krystal-liserte ut. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og luft-tørket.
Det ovenfor oppnådde rå nitropyrimidin (25,32 g) ble suspendert i formamid (150 ml) og 90 % maursyre (50 ml) og suspensjonen oppvarmet til 70°C i et vannbad. Den varme suspensjon ble forsiktig tilsatt natriumditionitt og deretter kokt i 15-20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med varmt: vann (300 ml) , behandlet med aktivkull og deretter kokt i ytterligere 20-25 minutter, filtrert gjennom celite, avkjølt og konsentrert under redusert trykk for å gi formamidopyrimidin som ble frafiltrert, vasket med aceton og tørket under vakuum ved 5 6°C.
Det oppnådde produkt ble resuspendert i formamid (100 ml)
og maursyre (8 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer, helt over i 400 ml is-vann og deretter filtrert. To krystal-lisasjoner fra kokende vann ga en analyseprøve av det ønskede produkt (4,5 g), smp. >300°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble benyttet for fremstilling av følgende 9-(heteroaryl- eller substituert heteroaryl) metylguaniner, ved å gå ut fra passende heteroaryl- eller substituert heteroaryl-metylaminer.
9-(2-tienylmetyl)guanin, smp. >300°C.
9-[(2-pyridinyl)metyl]guanin, smp. >300°C.
9-(2-furanylmetyl.) guanin, smp. 296-299°C, dekomp.
(kjent forbindelse: J. Am. Chern. Soc, 1959 , 81 :3046) . 9-[(3-metyl-2-tienyl)metyl]guanin, smp. >290°C (dekomp.). 9-[(2-metyl-3-tienyl)metyl]guanin, smp. >270°C (dekomp.). 9-[(benzo[b]tien-3-yl)metyl]guanin, smp. >300°C (dekomp.). 9-(3-tienylmetyl)guanin, smp. 320-322°C (dekomp.).
Eksempel 2A
2- amino- 9-[( 2- tienyl) metyl]- 6- klorpurin (mellomprodukt)
En blanding av 2-amino-6-klorpurin (Aldrich Chemical Co.)
(7,47 g; 0,44 mol), kaliumkarbonat (6,64 g; 0,048 mol) og 3- tenylbromid (se US-patent 3.746.724) (7,8 g; 0,044 mol) i DMF (200 ml), ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørr-het under vakuum. Etyleter ble tilsatt og bunnfallet samlet opp ved filtrering for å gi en blanding av 7- og 9-substituerte klorpuriner. En prøve av ren 9-isomer ble fremstillet ved kromatografi på silikagel med 5 % metanol/metylenklorid som elueringsmiddel, for å skille det fra 7-isomeren. Analyseprøver ble oppnådd ved krystallisasjon fra aceton/metanol-blanding,
utbytte 2,3 6 g, smp. mykner ved 18 5°C (dekomp.) og smelter deretter ved 203-204°c (dekomp.).
Eksempel 2B (mellomprodukt) Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2A ble gjentatt for å fremstille de følgende 2-amino-9-[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]-6-klorpuriner, ved å gå ut fra de passende heteroaryl- eller heteroaryl-metylhalogenider.
2-amino-9-[(2,5-dimetyl-3-tienyl)metyl]-6-klorpurin,
smp. 190-192°C (utgangsmaterialet 2,5-dimetyl-3-tenylklorid,
ble fremstillet ifølge fremgangsmåten til Buu-Hoi&Nguyen-Hoan Ree. Trav. Chim., 1949, 68:5).
2-amino-9-(3-furanylmetyl)-6-klorpurin (utgangsmaterialet 3-furfurylklorid, ble fremstillet ifølge fremgangsmåten til S.P. Tanis, Tet. Letts., 1982, 23:3115).
Eksempel 2C
9-[( 2, 5- dimetyl- 3- tienyl) metyl] guanin
En blanding av 2-amino-9-[(2,5-dimetyl-3-tienyl)metyl]-6-klorpurin (3,8 g; 0,0129 mol) og 2N HC1, ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer og deretter under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time. 1N NaOH-oppløsning ble tilsatt til oppløsningen inntil basisk reaksjon, hvoretter den ble oppvarmet i ytterligere 5 minutter. Blandingen ble surgjort, avkjølt og filtrert for å gi 3,6 g produkt. En analyseprøve ble oppnådd ved kromatografi på silikagel med 10 % metanol/kloroform som elueringsmiddel, smp. >300°C (dekomp.).
Eksempel 2D
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2C ble gjentatt for å fremstille 9-(3-tenyl)guanin, smp. 320-322°C (dekomp.).
Eksempel 2E
9-( 3- furanylmetyl) guanin
Det rå 2-amino-9-(3-furfuryl)-6-klorpurin (4,74 g;
0,019 mol), ble suspendert i metanol (175 ml) og en oppløsning av natriummetoksyd, fremstillet fra natriummetall (1,75 g;
0,076 g atom), og metanol (75 ml) langsomt tilsatt til suspensjonen etterfulgt av 2-merkaptoetanol (6,1 ml = 6,8 g; 0,087 mol)
og vann (0,35 ml) . Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpsk jøling atm.) i 2 timer, hvorpå en ny porsjon natriummetoksyd fra 1,14 g natrium (0,05 g atom) og 25 ml metanol, ble tilsatt. Etter ytterligere 2,5 timer under til-bakeløpsk jøling, ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum til 75 ml og deretter fortynnet med vann (200 ml) og surgjort med eddiksyre (pH 5,5). Det hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, utbytte 4,05 g, smp. 308-310°C.
Eksempel 3
9-[( 5- etyl- 2- tienyl) metyl] guanin
2-amino-6-klor-4-pyrimidinol-monohydrat (22,96 g;
0,1193 mol), ble suspendert i metoksyetanol (300 ml) og 5-etyl-2-tenylamin (16,58 g; 0,1193 mol), fremstillet fra 2-etyltiofen etter en litteraturmetode (JACS, 1948, 70:4018), ble tilsatt til suspensjonen. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og deretter ble 16,8 ml trietylamin tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt. over i isvann (600 ml), fortynnet med eddiksyre (100 ml) og deretter behandlet med en oppløsning av natriumnitritt (16 g) i vann (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og den resulterende lakserøde nitrosoforbindelse frafiltrert og vasket med vann.
Det rå nitrosopyrimidin ble deretter redusert med natriumditionitt i formamid (200 ml) og 90 % maursyre (100 ml) ved 70°C og deretter kokt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (300 ml) og kokingen fortsatt i 30 minutter, hvorpå blandingen ble filtrert i varm tilstand og deretter satt til krystallisasjon i kjøleskap. Det rå N-formyl-derivat (28 g)
ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket og deretter cyklisert med maursyre (10 ml) og formamid (100 ml) ved koking under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Den varme reaksjonsblanding ble helt over i 500 ml isvann for å gi det rå guanin som der-
etter ble renset ved oppløsning i kokende 1,5N HC1, behandling med aktivkull og deretter utfelling med ammoniumhydroksyd. Det rå guanin ble deretter løst opp igjen i varm 1N NaOH-oppløsning, behandlet med aktivkull og filtrert, hvorpå filtratet ble surgjort med eddiksyre for å gi det ønskede produkt, som ble
benyttet i eiet neste -rinn uten videre rensing.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt for å fremstille 9-(2-tenyl)guanin, smp. >300°C, ved å gå ut fra 2-amino-6-klor-4-pyrimidinol og 2-tenylamin.
Eksempel 5
8- brom- 9-( 2- tienylmety1) guanin
N-bromsuccinimid (2,82 g; 15,7 mmol), ble tilsatt til en kald (0°C) suspensjon av 9-(2-tenyl)guanin (3,5 g; 14,1 mmol)
i DMF (100 ml), hvoretter blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 75 ml vann og filtrert. Omkrystallisasjon av produktet fra DMF ga en analyseprøve, utbytte 3,1 g; smp. 294-295°C (dekomp.).
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5 ble gjentatt for å fremstille følgende 8-brom-9-[(substituert heteroaryl)metyl]-guaniner, ved å gå ut fra de respektive passende 9-[(substituert heteroaryl)metyl]guaniner.
8-brom-9-(5-etyl-2-tienylmetyl)guanin
8-brom-9-(2-furanylmetyl)guanin, smp. >340°C
8-brom-9-[(2-metyl-3-tienyl)metyl]guanin, smp. >280°C (dekomp.) 8-brom-9-[(benzo[b]tien-3-yl)metyl]guanin, smp. 258-260°C (dekomp.).
Eksempel 7
8- brom- 9-[( 3- pyridinyl) metyl] guanin (mellomprodukt)
N-bromsuccinimid (1,59 g; 8,95 mmol), ble tilsatt til en suspensjon av 9-[(3-pyridyl)metyl]guanin (2,0 g; 8,14 mmol) i iseddik (20 ml) og blandingen deretter omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og deretter fortynnet med vann og filtrert. Råproduktet ble utgnidd med vann, filtrert og vasket med vann og tørket.
Eksempel
6- amino- 9 -( 5- ety1- 2 - 1ienyImetyl) guanin
En blanding av 6-orom-9-(5-etyl-2-tenyl)guanin (6,5 g;
18,3 mmol) og 60 % vandig hydrazin (200 ml) ble tilbakeløps-behandlet under nitrogenatmosfære i 20 timer. 2-metoksyetanol (50 ml), ble tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i ytterligere 48 timer i luftatmosfære. Den orangebrune opp-løsning ble avkjølt, fortynnet med vann (150 ml) og deretter satt til krystallisasjon i kjøleskap over natten. Det oppnådde råprodukt ble omdannet til hydrokloridsaltet ved omkrystallisasjon fra kokende isopropanol og 1N HCl. Utbytte 0,49 g;
smp. 215-218°C (dekomp.).
Eksempel 9
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8 ble gjentatt for å fremstille følgende 8-amino-9-[(substituert heteroaryl)metyl]-guaniner, ved å gå ut fra passende 8-brom-9-[(substituert heteroaryl)metyl1guaniner.•
8-amino-9-[(3-pyridyl)metyl]guanin, smp. >300°C samt følgende forbindelser (a-e).
a. 8-amino-9-(2-tenyl)guanin eller 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]-guanin som hydrokloridsalt,
0,5 H20, smp. 223-226°C (dekomp.).
b. 8-amino-9-(2-furanylmetyl)guanin-monohydroklorid,
1,0 H20, smp. 197-199°C (dekomp.).
c. 8-amino-9-[(3-tienyl)metyl]guanin, monohydroklorid-monohydrat, smp. 275-278°C (dekomp.).
d. 8-amino-9-[(3-metyl-2-tienyl)metyl]guanin,
0,25 H20, smp. 290°C (dekomp.).
e. 8-amino-9-[(benzo[b]tien-3-yl)metyl]guanin,
0,5 H20, smp. >300°C (dekomp.).
Utgangsmaterialer som 2-, 3- eller 4-pyridylmetylaminer, 2-tenylamin også betegnet 2-(aminometyl)tiofén, eller 2-tiofenmetylamin, og 2-furfurylamin er kommersielt tilgjengelige, f.eks. Aldrich Chemical Company). De substituerte tenylaminene ble syntetisert fra substituerte tiofener ved hjelp av alminnelige litteraturmetoder. (H. D. Hartough&
S.L. Meisel, J. Am. Chern. Soc, 1948, 70:4018).
2-amino-6-klor-4-hydroksy-5-nitropyrimidin, ble syntetisert etter en 1itteraturmetode (A. Stuart & H.C.S. Wood, J. Chern. Soc. , 1963:4 186) .
2-amino-6-klor-4-pyrimidinol-monohydrat, ble anskaffet fra Aldrich Chemical Company.
Eksempel 10 (mellomprodukt) 2- amino- 4-[[( 2- tienyl) metyl] amino]- 5-( formamido)- 6- pyrimidinol ( en forbindelse ifølge Reaksjonsskjerna 2, formel IV, hvor n er en, m er null, og Ar er 2- tienyl)
2-amino-6-klor-4-pyrimidinol-monohydrat (85 %, 100,0 g, 0,5197 mol), ble suspendert i metoksyetanol (700 ml) og tilsatt 2-tiofenmetylamin (96 %, 61,3 g, 0,5197 mol).Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter tilsatt 73 ml (d = 0,726, 0,52 mol) trietylamin og tilbakeløps-behandlingen fortsatt i ytterligere 18 timer. (Reaksjonen ble overvåket ved TLC:20 % metanol-CHCl^). Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (1000 ml), fortynnet med eddiksyre (400 ml)
og deretter behandlet med en oppløsning av natriumnitritt (80 g, 1,16 mol) i vann (300 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, hvorpå den resulterende rødlige nitrosoforbindelse (X), ble frafiltrert og vasket med vann (reaksjonen ble overvåket ved registrering av farveforandringen under dannelsen av bunnfallet).
Det rå nitrosopyrimidin med formel X, (ifølge Reaksjons-sk jerna 2, formel X, hvor n er en, m er null, R^og R,, er hydrogen og Ar er 2-tienyl), ble delt i to porsjoner som deretter etter hverandre, ble redusert med natriumditionitt (>90 %, 70 g,
0,36 mol) i formamid (300 ml) og 90 % maursyre (300 ml) ved 80°C og deretter kokt i 20 minutter. På dette tidspunkt var temperaturen ca. 130-140°C. Ved fullført omsetning forsvant rødfarven fullstendig og det utfeltes et uorganisk salt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (3 00 ml) og kokingen fortsatt i ytterligere 30 minutter, hvorpå blandingen ble filtrert i varm tilstand og deretter satt til krystallisasjon i kjøleskap. Full omsetning ble fastslått ved TLC (Si02; 20 % CH30H i CHClj). Det rå N-formyl-derivat, 2-amino-4-[[(2-tienyl)metyl]amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinol (100 g), ble frafiltrert, vasket med
vann og i de fleste tilfeller benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Eksempel 10A (mellomprodukt) Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10 ble gjentatt for å fremstille 2-amino-[[(3-tienyl)metyl]amino]-5-(formamido)-6-pyrimidinol, ved å gå ut fra 3-tiofenmetylamin og 2-amino-6-klor-4-pyrimidinol.
Eksempel 11 (mellomprodukt) 2- amino- 4-[[( 2- furanyl) metyl] amino]- 5-( formamido)- 6- pyrimidinol
En blanding av 2-amino-6-klor-5-nitro-4-pyrimidinol (J. Chern. Soc, 1962 , s. 4186) (31,5 g; 0,15 mol), metanol (1200 ml) og furfurylamin (29,1 g; 0,3 mol), ble omrørt og kokt under til-bakeløpsk jøling (N2atm.) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert, vasket med vann og lufttørket for å gi 34,43 g gult faststoff, smp. 286-289°C (dekomp.), som ble benyttet for neste omsetning.
Det rå nitropyrimidin (33,9 g; 0,135 mol), ble suspendert
i formamid (290 ml) og 88 % maursyre (145 ml), og deretter oppvarmet til 80°C. Natriumditionitt (57 g; 0,327 mol), ble langsomt tilsatt til den varme (80-85°C) suspensjon i løpet av 50 minutter og holdt ved denne temperatur (ca. 85°C) i ytterligere 30 minutter og deretter fortynnet med kokende vann
(1200 ml). Blandingen ble oppvarmet til ca. 85°C i ytterligere 20 minutter hvorved brunfarvede krystaller oppsto. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og vakuumtørket over & 2®5
over natten. Utbytte 23,4 g, smp. 246-247°C (dekomp.). I de fleste tilfeller ble disse forbindelsene omsatt videre uten karakterisering.
Eksempel 12 (mellomprodukt) 2, 5- diamino- 4-[( 2- tienylmetyl) amino] pyrimidin- 6- ol, dihydroklorid ( en forbindelse ifølge skjema 2, formel IVa, hvor n er en,
m er null, og Ar er 2- tienyl).
Det rå N-formyl-derivat fremstillet som angitt i
Eksempel 10 (40 g, 0,1508 mol), ble suspendert i vannfri metanol (500 ml) og tørr HCl-gass sendt gjennom oppløsningen under tilbakeløpsbehandlingen. Reaksjonen ble fortsatt i 2,5 timer, hvorved det oppsto en klar oppløsning og deretter et krystallinsk bunnfall. Blandingen ble avkjølt i et isbad og filtrert for å gi saltet, 2,5-diamino-4-[(2-tienylmetyl)amino]-pyrimidin-6-ol, dihydroklorid, (28,6 g). Konsentrering av moderluten ga en ytterligere porsjon av saltet (8,65 g). Totalutbytte 37,25 g (79 %). Materialet ble omsatt videre uten rensing.
Som et alternativ ble N-formyl-derivatet tilbakeløps-behandlet med 5 % metanclisk-HCl gass for å gi det ønskede diamin • 2HCl-salt.
Eksempel 13 (mellomprodukt) Metyl-[[[ 2- amino- 1, 6- dihydro- 6- okso- 4-[( 2- tienylmetyl) amino]-5- pyrimidinyl] amino] tioksometyl] karbamat ( en forbindelse ifølge Reaksjonsskjerna 2, formel II, h vor Rtø , er metyl, n er en, m er null, og Ar er 2- tienyl)
Det rå dihydrokloridsalt, fremstillet ifølge Eksempel 12 ovenfor, (37,2 g; 0,12 mol), ble suspendert i vann (300 ml) og deretter gjort basisk med en blanding av konsentrert NH^OH og 97 % hydrazin (3:1) (40 ml) for å gi den frie base, som ble vakuumtørket over P205i 20 timer. Utbytte 26,1 g (97 %) av basen vist som forbindelse IV i Reaksjonsskjerna 2, hvor n, m,
og Ar er som ovenfor angitt. Den frie base var ustabil.
En suspensjon av kaliumtiocyanat (18,1 g; 0,186 mol) i acetonitril (250 ml), ble behandlet med metylklorformiat (99 %)
(13,8 ml, 0,177 mol) og blandingen kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time, avkjølt og deretter filtrert for å fjerne uorganiske salter. Det gule filtrat ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogen. Det må påses at all metylklorformiat er omsatt før prosessen fortsettes. Den tørre base (26,1 g), ble tilsatt til oppløsningen av metoksykarbonyliso-tiocyanat og omrøringen fortsatt i 36 timer ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonen ble overvåket inntil den var full-ført ved TLC (Si02; 20 % CH3OH i CHCl3). Produktet ble frafiltrert og vasket med metanol for å gi tiourea-derivatet, metyl-[[[2-amino-1,6-dihydro-6-okso-4-[(2-tienylmetyl)amino]-5-pyrimidinyl]amino]tiooksometyl]karbamat. Utbytte 37,4 g (96 %), smp. 225-226°C; (96,6 % rent iflg. HPLC).
Som et alternativ ble nitro- eller nitroso-pyrimidinene katalytisk redusert og omgående omsatt med etoksykarbonyl-isotiocyanat for å gi tiourea-derivatet.
Materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Eksempel 13A (mellomprodukt)Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 ble gjentatt for å fremstille følgende metyl-(eller etyl)[[[2-amino-1,6-dihydro-6-okso-4-[[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]amino]-5-pyrimidinyl]amino]tiooksometyl]karbamat (Tabell 3), ved å gå ut fra det passende 2,5-diamino-4-[[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]amino]pyrimidin-6-ol-dihydrokloridsalt (Tabell 2).
Eksempel 14 (mellomprodukt) Metyl- [ 5- amino- 7- [( 2- tienylmetyl) amino ] oksazolo [ 5 , 4- d ] pyrimidin-2- yl Jkarbamat ( se Reaksjonsskjerna 2, formel III, hvor Rfi er metyl, n er en, m er null, og Ar er 2- tieny]).
En blanding av tiourea-derivatet fremstillet i Eksempel 13 (35 g; 0,096 mol) ogN,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (59,4 g; 0,288 mol), ble suspendert i tørr DMF (1800 ml) og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved hjelp av TLC (Si02; 20 %, CH30H i CHCl3). DMF ble fullstendig for-dampet under vakuum og residuet utgnidd to ganger med CH2Cl2
for å gi det ønskede karbamat, metyl-[5-amino-7-[(2-tienylmetyl ) amino]oksazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl]karbamat. Utbytte 27,8 g (90 %), smp. 300°C. Renhet 97,6 % (HPLC).
Materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.
Eksempel 14A (mellomprodukt) Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14 ble gjentatt for å fremstille følgende metyl-(eller etyl)-[5-amino-7-[[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]amino]oksazolo[5,4-d]-pyrimidin-2-yl]karbamat (Tabell 4), ved å gå ut fra et passende metyl-(eller etyl)[[[2-amino-1,6-dihydro-6-okso-4-[[(heteroaryl-eller substituert heteroaryl)metyl]amino]-5-pyrimidinyl]-amino]tiooksometyl]karbamat (Tabell 3).
Eksempel 15 (mellomprodukt) Metyl-[ 2- amino- 6, 9- dihydro- 6- okso- 9-( 2- tienylmetyl- 1H- purin-8- yl] karbamat ( se Reaksjonsskjerna 2, formel I, hvor R-, er NHCOORg, hvor Rfi er metyl, n er en, m er null, og Ar er 2- tienyl)
En blanding av oksazolokarbamatet fremstillet i Eksempel
14 (25 g; 0,0 78 mol) og vannfri K^ CO^, ble suspendert i vannfri metanol og kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Reaksjons-forløpet ble fulgt ved hjelp av det tidligere omtalte TLC-system. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet løst opp i- ammoniumklorid-oppløsning (16,8 g; 0,312 mol i 200 ml vann). Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og tørket for å gi 24,39 g metyl-[2-amino-6,9-dihydro-6-okso-9-(2-tienylmetyl)-1H-purin-8-yl]-karbamat, som noen ganger var forurenset med 8-aminoforbindelsen, dvs. i dette eksempel, 89,58 % karbamat og 9,54 % 8-aminoforbindelse, 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]guanin med formel I, hvor R3er NH2>
Materialet ble benyttet i det neste trinn uten videre resning.
Eksempel 15A (mellomprodukt) Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15 ble gjentatt for å fremstille følgende metyl-(eller etyl)-[2-amino-6,9-dihydro-6-okso-9-[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl-1H-purin-8-yl]karbamat (Tabell 5), ved å gå ut fra et passende metyl-(eller etyl)-[5-amino-7-[[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]amino]oksazolo[5,4-d]pyrimidin-2-yl]karbamat (Tabell 4) .
Eksempel 16 8- amino- 9-[( 2- tienyl) metyl] guanin ( se Reaksjonsskjerna 2, formel I, hvor er NH2, n er en, m er null, og Ar er 2- tienyl). Det rå karbamat fremstillet som i Eksempel 15 (89,5% av karbamatet pluss 9,5 % av 8-aminoforbindelsen) (20,39 g; 0,064 mol), ble suspendert i isopropanol (125 ml) og 1N HC1 (125 ml; 0,125 mol) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 20 timer (reaksjonen ble fulgt ved hjelp av TLC (Si02; 20 % MeOH i CHCl-j, CH3CN: HOAc: H20 8:1:1), hvorved det oppsto en klar oppløsning. Ved avkjøling utkrystalliserte produktet
33
som hydrokloridsaltet av 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]guanin. Utbytte 15,1 g (76 %). Renhet 98 iflg. HPLC, smp. 219-222°C (dekomp.).
Hydrolysen ble også foretatt i 10 % metanolisk natrium-hydroksydoppløsning under tilbakeløpsbetingelser, og ble etterfulgt av nøytralisasjon og omkrystallisasjon fra passende opp-løsning smidler.
Eksempel 16A
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 16 ble gjentatt for å fremstille følgende 8-amino-9[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl]guaniner (Tabell 6), ved å gå ut fra et passende metyl-(eller etyl)[(2-amino-6,9-dihydro-6-okso-9-[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)metyl-1H-purin-8-yl]karbamat (Tabell 5).
Eksempel 17
2, 8- diamino- 1, 9- dihydro- 9-( 2- tienylmetyl- 6H- purin- 6- tion
En blanding av ?2S5^2'49'10»95 mmol), pyridin (30 ml) og 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]guanin (1,5 g; 4,87 mmol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer og deretter helt over i 200 ml kokende vann og kokt i 1 time. Blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, løst opp i 1N NaOH, behandlet med aktivkull, filtrert og deretter surgjort med iseddik til pH 5,4. Det utfelte faststoff ble frafiltrert, løst opp i 1N HC1, behandlet med aktivkull, filtrert og nøytralisert med NH^OH til pH 7,07 for å gi' 542 mg av det ønskede produkt, smp. >300°C.
Eksempel 17A
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 17 ble gjentatt for å fremstille følgende 2,8-diamino-1,9-dihydro-9-[(heteroaryl-eller substituert heteroaryl)metyl]-6H-purin-6-tion, ved å gå ut fra et passende 8-amino-9-[(heteroaryl- eller substituert heteroaryl)alkyl]guanin.
37
2,8-diamino-1,9-dihydro-9-(3-tienylmetyl)-6H-purin-6-tion, 0.5 H^O, smp. 2 7 5°C (dekomp.).
2,8-diamino-1,9-dihydro-9-[2-(2-tienyl)etyl]-6H-purin-6-tion, 0,25 HO, smp. >260°C (dekomp.).
Eksempel 18
2- amino- 7, 9- dihydro- 9-( 2- tienylmetyl)- 1H- purin- 6, 8- dion
En blanding av 8-brom-9-[(2-tienyl)metyl]guanin (se Eksempel 5) (3,12 g; 9,56 mmol), eddiksyreanhydrid (75 ml), iseddik (75 ml) og vannfri natriumacetat (14,9 g; 0,1816 mol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Den resulterende mørke oppløsning ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble løst opp i vandig metylamin (150 ml), omrørt ved romtemperatur i 48 timer cg deretter kokt under tilbakeløps-kjøling i 2,5 timer. Metylaminet ble avdestillert under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra kokende metanol/vann-blanding for å gi 1,23 g produkt, smp. >300°C.
Eksempel 19 2- amino- 1, 7, 8, 9- tetrahydro- 9-( 2- tienylmetyl)- 8- tiokso- 6H- purin-6- on
En blanding av 8-brom-9-[(2-tienyl)metyl]guanin (se Eksempel 5) (2,0 g; 6,13 mmol), DMF (250 ml) og tiourea (0,93 g; 12,26 mmol), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer, hvorpå oppløsningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble løst opp i 1N NaOH, behandlet med aktivkull, filtrert og surgjort med iseddik for å gi et blekgult faststoff. En analyseprøve ble fremstillet ved å gjenta opprensnings-trinnet, utbytte 709 mg; smp. >280°C.
Eksempel 20
N, N'-[ 6, 9- dihydro- 6- okso- 9-( 2- tienylmetyl)- 1H- purin- 2, 8- di- yl]-bis- acetamid
En blanding av 8-amino-9-[(2-tienyl)metyl]guanin (0,5 g; 1,88 mmol), DMF (10 ml), pyridin (5 ml) og eddiksyreanhydrid
(5 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer. Blandingen ble fortynnet med eter (50 ml) og filtrert for å gi et analytisk rent produkt, smp. 243-244°C.
Utgang smaterialer
Utgangsmaterialer ole fremstillet på følgende måter ved hjelp av, eller analogt med, kjente fremgangsmåter.
5-mety1-2-tienylmetylamin, H. Hartough, et al., J. Am.
Chem. Soc, 1948, 70:4018.
Benzo[b]tiofen-2-yl-metylamin, D. Shirley, et al., J. Am. Chem. Soc, 1952, 74 :664.
3-metyl-2-tienylmetylamin, H. Hartough, et al., J. Am.
Chem. Soc, 1948 , 70:4018 .
Benzo[b]tiofen-3-yl-metylamin ble fremstillet ved Gabriel-syntese fra den korresponderende klcrforbindelse (W. King, et al., J. Org. Chem., 1948, 13:635).
2-metyl-3-tienylmetylamin ble fremstillet ved reduksjon
av det korresponderende nitril med litiumaluminiumhydrid (LAH)
(M. Janda, et al., Coll. Czech. Comm., 1974, 39:959).
2-(2-tienyl)etylamin og 2-(3-tienyl)etylamin ble fremstillet etter metode beskrevet av W. Hertz, et al., i J. Am. Chem. Soc, 1951 , 73 : 351 .
2- metyl-4-tienyl-metylamin ble fremstillet ved LAH-reduksjon av 2-metyl-4-cyano-tiofen, som ble fremstillet fra den korresponderende 4-bromforbindelse (Y. Goldfarb, et al.,
Zh. Obs. Khim. 1964 , 3_4 :969) og CuCN.
3- metyl-4-tienylmetylamin ble fremstillet på følgende måte:
4-metyl-2-tienylmetylamin ble fremstillet ved LAH-reduksjon av det korresponderende aldoksim. 2- og 4-tiazolylmetylaminer ble fremstillet etter beskrevne metoder (R. G. Jones, et al., J. Am. Chem. Soc, 1950, 22:4526)
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive purinderivater med formel
hvor R-L er OH eller SH; R2 er NHR, hvor R er hydrogen eller COR6 hvor R6 er alkyl med 1-4 karbonatomer; R3 er hydrogen, hydroksyl, merkapto, brom eller NHR, hvor R er hydrogen eller COR6 ; n er 0 eller 1; m er 0 eller 1; med det forbehold at m eller n er 1;
og Ar er pyridinyl, furanyl eller tienyl eventuelt substituert med én eller to metylgrupper, benzotienyl eller tiazolyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller base-addisjonssalt derav, med unntak av den forbindelse hvor R± er OH, R2 er amino, R3 er hydrogen, n er 0, m er 1 og Ar er 2-furanyl, karakterisert ved ata) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R2 er NH2 , og med formelen
omsettes en forbindelse med formel
med maursyre og formamid ved høyere temperaturer for å oppnå en forbindelse med formel I, hvor R2 er NH2 og R3 er hydrogen, hvorpå den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse med formel I, hvor R3 er Br, og deretter til en forbindelse med formel I, hvor R3 er NHR hvor R er hydrogen eller COR6 , og eventuelt til en forbindelse hvor R2 er NHCOR6 , eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor
R2 er NH2 , og med formelen
behandles en forbindelse med formel med N-bromsuccinimid i et organisk oppløsningsmiddel, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor <R> 3 er NHR,
omsettes en forbindelse med formel
med hydrazin ved høyere temperaturer og, eventuelt, med Raney-nikkel i en alkohol som oppløsningsmiddel, hvorpå den resulterende forbindelse, hvor R er hydrogen, eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R er COR6 , med et alkanoylhalogenid i nærvær av en organisk base, og, dersom R-^ er 0 eller OH, denne forbindelse eventuelt omdannes til en forbindelse hvor R^^ er S eller SH, ellerd) en forbindelse med formel
hvor R5 , n, m og Ar er som ovenfor angitt, oppvarmes for å oppnå forbindelse I, hvor R^ er OH og R3 er NHCORg, hvor Rg i nærvær av en base som K2 CO3 i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som metanol, er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, hvorpå denne forbindelse med formel I, hvor R^ er OH, eventuelt på kjent måte, omdannes til en forbindelse hvor R-L er S eller SH,e) for fremstilling av en forbindelse med formelen, oppvarmes en forbindelse med formelen
med HC1 til tilbakeløpstemperatur, og gjøres derefter basisk med NaOH for å oppnå en forbindelse med formel I, ellerf) for fremstilling av en forbindelse med formelen behandles en forbindelse med formelen
med natriummetoksyd i nærvær av2 -merkaptoetanol ved tilbake-løpstemperatur fulgt av surgjøring for å oppnå forbindelsen med formel I, og den resulterende forbindelse eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller base-salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8-amino-9-(2-tienylmetyl)guanin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO892780A NO892780D0 (no) | 1984-10-12 | 1989-07-05 | Nye (oksazolo(5,4-d)pyrimidin-2-yl)karbamater. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66015284A | 1984-10-12 | 1984-10-12 | |
US06/767,202 US4772606A (en) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Purine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO854050L true NO854050L (no) | 1986-04-14 |
Family
ID=27097992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO854050A NO854050L (no) | 1984-10-12 | 1985-10-11 | Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0178178A3 (no) |
KR (1) | KR860003255A (no) |
AU (1) | AU584126B2 (no) |
CA (1) | CA1260934A (no) |
DK (1) | DK458485A (no) |
ES (2) | ES8609328A1 (no) |
FI (1) | FI853891L (no) |
GR (1) | GR852468B (no) |
HU (1) | HU197747B (no) |
IL (1) | IL76546A (no) |
NO (1) | NO854050L (no) |
NZ (1) | NZ213798A (no) |
OA (1) | OA08120A (no) |
PH (1) | PH22811A (no) |
PT (1) | PT81293B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ228645A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
DK0460116T3 (da) * | 1989-02-27 | 1998-03-30 | Biocryst Pharm Inc | 9-substitueret-8-usubstitueret-9-deazaguaniner |
US4939252A (en) * | 1989-04-20 | 1990-07-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel intermediates for the preparation of Carbovir |
IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
US5217983A (en) * | 1992-03-27 | 1993-06-08 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories |
US5272169A (en) * | 1992-03-27 | 1993-12-21 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories |
HUT77436A (hu) * | 1994-10-05 | 1998-04-28 | Darwin Discovery Limited | Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására |
DE19501482A1 (de) * | 1995-01-19 | 1996-07-25 | Bayer Ag | 2,9-disubstituierte Purin-6-one |
GB9520364D0 (en) * | 1995-10-05 | 1995-12-06 | Chiroscience Ltd | Compouundds |
GB9520363D0 (en) * | 1995-10-05 | 1995-12-06 | Chiroscience Ltd | Compounds |
DE19541264A1 (de) * | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Purin-6-on-derivate |
EP2336133A1 (en) | 2001-10-30 | 2011-06-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
US7138401B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-11-21 | Conforma Therapeutics Corporation | 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity |
NZ561939A (en) * | 2005-03-30 | 2011-03-31 | Conforma Therapeutics Corp | Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
US9221809B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2844578A (en) * | 1955-09-14 | 1958-07-22 | Du Pont | Pyrimidine derivatives |
-
1985
- 1985-10-02 IL IL76546A patent/IL76546A/xx unknown
- 1985-10-04 AU AU48292/85A patent/AU584126B2/en not_active Ceased
- 1985-10-07 FI FI853891A patent/FI853891L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-08 DK DK458485A patent/DK458485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-10 PH PH32916A patent/PH22811A/en unknown
- 1985-10-10 CA CA000492727A patent/CA1260934A/en not_active Expired
- 1985-10-11 PT PT81293A patent/PT81293B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 NO NO854050A patent/NO854050L/no unknown
- 1985-10-11 HU HU853956A patent/HU197747B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 EP EP85307283A patent/EP0178178A3/en not_active Withdrawn
- 1985-10-11 NZ NZ213798A patent/NZ213798A/xx unknown
- 1985-10-11 ES ES547805A patent/ES8609328A1/es not_active Expired
- 1985-10-11 GR GR852468A patent/GR852468B/el unknown
- 1985-10-11 OA OA58702A patent/OA08120A/xx unknown
- 1985-10-12 KR KR1019850007507A patent/KR860003255A/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-01 ES ES553606A patent/ES8801273A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT81293A (en) | 1985-11-01 |
AU584126B2 (en) | 1989-05-18 |
EP0178178A2 (en) | 1986-04-16 |
FI853891L (fi) | 1986-04-13 |
HUT40131A (en) | 1986-11-28 |
CA1260934A (en) | 1989-09-26 |
DK458485D0 (da) | 1985-10-08 |
ES553606A0 (es) | 1987-12-16 |
ES547805A0 (es) | 1986-09-01 |
AU4829285A (en) | 1986-04-17 |
OA08120A (fr) | 1987-03-31 |
IL76546A0 (en) | 1986-02-28 |
NZ213798A (en) | 1989-01-06 |
IL76546A (en) | 1988-12-30 |
DK458485A (da) | 1986-04-13 |
EP0178178A3 (en) | 1987-08-12 |
GR852468B (no) | 1986-02-12 |
KR860003255A (ko) | 1986-05-21 |
ES8801273A1 (es) | 1987-12-16 |
PT81293B (pt) | 1988-02-17 |
PH22811A (en) | 1988-12-27 |
FI853891A0 (fi) | 1985-10-07 |
HU197747B (en) | 1989-05-29 |
ES8609328A1 (es) | 1986-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4772606A (en) | Purine derivatives | |
DE60101158T2 (de) | 8-chinolinxanthin and 8-isochinolinxanthin derivate als pde 5 inhibitoren | |
US5866702A (en) | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 | |
Robins | Potential purine antagonists. I. Synthesis of some 4, 6-substituted pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines1 | |
NO854050L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av purinderivater. | |
JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
WO2011082098A1 (en) | Lysine and arginine methyltransferase inhibitors for treating cancer | |
EP1784402A1 (en) | PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF | |
Elion et al. | Studies on Condensed Pyrimidine Systems. XVI. Purines and Thiazolo [5, 4-d] pyrimidines from 4-Amino-5-formamido-6-mercaptopyrimidines | |
CA1293727C (en) | 9-deazaguanines | |
US4952693A (en) | Oxazolo-pyrimidine derivatives | |
NO180587B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-substituerte pyrrolo(2,3-d)pyrimidiner | |
NO180049B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-substituerte-8-usubstituerte-9-deazaguaniner | |
CN108349975B (zh) | 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体 | |
NO164542B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater. | |
WO2003106459A1 (en) | Amide substituted xanthine derivatives with gluconeogenesis modulating activity | |
Brown | Improved syntheses in the pyrimidine series. IV. N‐methyl derivatives of 4: 5‐diaminopyrimidine | |
US6919337B2 (en) | 8-Quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as PDE 5 inhibitors | |
Nieto et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of novel substituted 9-deazaxanthines as A2B receptor antagonists | |
US5281708A (en) | 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP | |
JPS61137886A (ja) | プリン誘導体 | |
CA1289138C (en) | Intermediates for purine derivatives | |
US5051429A (en) | "Pyrimidine derivatives" | |
US7361661B2 (en) | 8-quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as PDE 5 inhibitors | |
CS264281B2 (cs) | Způsob výroby purinových derivátů |