PT812320E

PT812320E - Firetanido amorfo piretanido polimorfo processo para a sua preparacao e sua utilizacao

Info

Publication number: PT812320E
Application number: PT96904993T
Authority: PT
Inventors: Yuji Chikaraishi; Yoshihisa Matsuda; Otsuka Makoto
Original assignee: Aventis Pharma Ltd
Priority date: 1995-02-22
Filing date: 1996-02-12
Publication date: 2000-12-29
Also published as: EP0812320B1; CA2213693C; MX9706339A; GR3034605T3; DE69609314T2; DK0812320T3; CN1072215C; CN1175948A; ATE194607T1; DE69609314D1; WO1996026197A1; HK1006783A1; ES2150105T3; EP0812320A1; KR100419355B1; BR9607295A; KR19980702374A; CA2213693A1; US6096779A

Description

2U3ZO jj ^^

DESCRIÇÃO

"PIRETANIDO AMORFO, PIRETANIDO POLIMORFO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO" A presente invenção refere-se a um piretanido amorfo novo, a uma nova classe de piretanidos polimorfos, a um processo para a sua preparação e sua utilização. 0 piretanido [nome químico: ácido 4-fenoxi-3-(1- pirrolidinil)-5-sulfamoil-benzóico] é conhecido como sendo um agente farmacêutico como medicamento diurético. 0 piretanido amorfo e o piretanido polimorfo da presente invenção têm uma elevada solubilidade em solução aquosa a vários valores de pH e consequentemente podem apresentar uma biodisponibilidade superior.

Uma substância tendo a mesma composição química, mas uma estrutura cristalina diferente e uma forma cristalina, tem sido referida como "polimorfa". Em geral, é conhecido que muitos compostos orgânicos têm os seus polimorfos, dependendo das diferenças do tipo dos solventes de cristalização, valores de pH, temperaturas e pressões na cristalização. 0 piretanido é normalmente cristalizado a partir de uma mistura de solventes de metanol e água (daqui para a frente referido como a forma A de piretanido: Ver, Patente Japonesa Patente Kokai N° 83 547/1977). Contudo, tem uma solubilidade em água tão baixa como 7,9 mg/100 ml (a 20°C) e, particularmente, é para além disso ligeiramente solúvel num meio ácido. Por exemplo, a forma A do piretanido tem uma solubilidade (a 37°C)

X

V

de 7,5 mg/100 ml e 4,2 mg/100 ml num tampão com um valor de pH de 1 e 3, respectivamente.

Para melhorar a baixa solubilidade da forma A de piretanido em meio ácido, tem sido sugerido um piretanido polimorfo obtido por cristalização de piretanido a partir de um álcool alifático inferior ou de um éter cíclico para formar um solvato cristalino e em seguida aquecendo o solvato resultante (daqui para a frente referido como piretanido na forma B: Ver, Patente Japonesa Kokai N° 230 044/1993 e Chem. Pharm. Buli., (1994), Vol. 42, pp. 1123--1128). A forma B de piretanido tem uma solubilidade (a 37°C) de 12.4 mg/ml e de 6,4 mg/100 ml num tampão a um valor de pH de 1 e 3, respectivamente, e a sua solubilidade num meio ácido aumentou de um factor de 1,5 - 1,7 em relação à forma A de piretanido. Tendo em consideração um valor de pH de aproximadamente 1 no suco gástrico, a forma B do piretanido tem uma forma cristalina mais adequada para administração oral. 0 piretanido tem sido aplicado não somente como preparação farmacêutica para administração oral mas também como injecção e, no último caso, a solubilidade mais elevada a um. valor de pH à volta da neutralidade é desejável. Como as formas de piretanido A e B têm uma solubilidade de 193,8 mg/100 ml e de 195.4 mg/100 ml a um valor de pH de 6,8 (a 37°C) , respectivamente, têm uma solubilidade mais elevada do que num meio ácido. Apesar disso, é desejável um piretanido cristalino tendo uma solubilidade mais elevada a um valor de pH à volta da neutralidade.

Desta forma é um objectivo primário da presente invenção a obtenção de um piretanido cristalino tendo uma solubilidade excelente a um valor de pH à volta da neutralidade. 2 Γ

Em conformidade com a presente invenção, apresenta-se: 1) um piretanido amorfo tendo as caracterlsticas seguintes: (a) picos exotérmiços a aproximadamente 136°C e a aproximadamente 209°C, (b) um pico endotérmico a aproximadamente 207°C, e (c) um pico de fusão a aproximadamente 225°C em curvas térmicas diferenciais; (d) um padrão halo sem pico de difracção (2Θ) em análise de difracção de pó em raios-X; e (e) absorções caracterlsticas à volta de 1700 cm-1 e 3200 - 3500 cm"1 num espectro de absorção de infravermelho; e 2) um piretanido polimorfo tendo as caracterlsticas seguintes: a) um pico endotérmico a aproximadamente 132°C, b) um pico exotérmico a aproximadamente 143°C, e c) um pico de fusão a aproximadamente 224°C, em curvas térmicas diferenciais; d) picos de difracção (2Θ) a 10,5, 12,2, 15,6, 19, 1, 19, 9, 22,0, 22,8, 25,6 e 30,6° em análise de difracção de pó por raios-X, e e) absorções caracterlsticas à volta de 1700 cm"1 e 3200 - 3500 cm"1 em espectro de absorção de infravermelho. 3 r~ ^^

Em conformidade com a presente invenção, também se apresenta um processo para a preparação 1) do piretanido amorfo acima definido que compreende a dissolução do piretanido numa solução aquosa de uma base, ajustando o valor de pH da solução através de um ácido para um intervalo de pH não inferior a 3,87 e não superior a 4,37 e recuperação do precipitado assim separado; 2) do piretanido polimorfo acima definido que compreende a dissolução do piretanido numa solução aquosa de uma base, ajustando o valor do pH da solução para um intervalo de pH inferior a 3,50 através de um ácido e recuperação do precipitado assim separado.

Para além disso, também se fornece um método para o tratamento e prevenção do edema administrando uma quantidade efectiva de piretanido amorfo acima mencionado ou piretanido polimorfo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 mostra uma curva térmica diferencial do piretanido amorfo presente. A Fig. 2 mostra uma curva térmica diferencial do piretanido polimorfo presente. A Fig. 3 mostra uma curva térmica diferencial da forma A de piretanido. A Fig. 4 mostra um padrão de difracção de pó por raios-X do piretanido ^morfo presente. 4 Γ U,

A Fig. 5 mostra um padrão de difracção de pó por raios-X do piretanido polimorfo presente. A Fig. 6 mostra um padrão de difracção de pó por raios-X da forma A do piretanido. A Fig. 7 mostra um espectro de absorção no infravermelho do piretanido amorfo presente. A Fig. 8 mostra um espectro de absorção de infravermelho do piretanido polimorfo presente. A Fig. 9 apresenta um espectro de absorção de infravermelho da forma A de piretanido.

Como consequência os cristais de piretanido presente (de acordo com a Fig. 4) são amorfos, porque não aparece qualquer pico de difracção que indique ser cristalino na análise de difracção de pó por raios-X. 0 piretanido amorfo presente mostra, como estabelecido acima, picos caracteristicos diferentes dos cristais de piretanido anteriormente conhecidos nas curvas térmicas diferenciais, na análise de difracção de pó por raios-X e no espectro de absorção no infravermelho.

Em conformidade com o presente processo para a preparação de um piretanido amorfo, o piretanido é primeiro dissolvido numa solução aquosa de uma base à temperatura ambiente com agitação. 0 solvente que é empregue na presente invenção inclui água e um solvente orgânico aquoso como álcool aquoso, e.g. o metanol aquoso, o etanol aquoso, o propanol aquoso e os análogo. A solução aquosa de uma base inclui, por exemplo, as soluções 5 Vιι

aquosas de bases como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio e os análogos. Uma solução aquosa básica de piretanido tem um valor de pH de 11 - 13, de preferência um valor de pH de 12. À solução aquosa básica de piretanido é em seguida adicionada uma solução aquosa de um ácido para ajustar o valor de pH da solução resultante para um intervalo entre não menos do que 3,87 e não mais do que 4,37, de preferência para um valor de pH de 4,0 - 4,3. 0 valor de pH a ser ajustado aqui é significativo e um piretanido amorfo puro pode ser obtido dentro de um intervalo de pH como definido acima. Num intervalo de pH inferior a 3,87 e superior a 3,50, obteve-se uma mistura de piretanido amorfo e piretanido polimorfo tendo uma forma cristalina, diferente do referido piretanido e em seguida é indesejavelmente necessário realizar um procedimento adicional de separação dos cristais das duas formas. Num intervalo de pH inferior a 3,50, obtém-se o piretanido polimorfo puro como estabelecido anteriormente, enquanto os precipitados não podem ser satisfatoriamente separados num intervalo de pH superior a 4,37. A solução aquosa de um ácido que é empregue na presente invenção inclui uma solução aquosa de ácidos inorgânicos ou orgânicos como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico ou o ácido acético, e uma solução aquosa de ácido clorídrico é particularmente preferida.

Os precipitados assim separados (o piretanido amorfo presente) são em seguida recuperados por filtração e secos na presença de um agente de secagem com o pentóxido de fósforo e os análogos sob pressão reduzida, de preferência 2 kPa (15 mmHg) ou 6

menos, à temperatura ambiente .por um período de 10 ou mais horas, de preferência por um período de 12 - 15 horas. O piretanido amorfo presente é confirmado ser um dos piretanidos polimorfos de acordo com HPLC e TLC e em seguida investigam-se as propriedades físico-químicas destes, assim como a solubilidade numa solução aquosa a vários valores de pH.

As diferenças nas propriedades entre o piretanido amorfo presente e o piretanido na forma A será discutida em seguida de um ponto de vista das propriedades físico-químicas, utilizando análise térmica (curva térmica diferencial), análise de difracçãò de pó por raios-X e espectro de absorção no infravermelho. O presente piretanido amorfo mostra um pico de fusão a aproximadamente 225°C após mostrar um pico exotérmico a aproximadamente 136°C devido a uma mudança nas formas cristalinas e picos contínuos endotérmicos a aproximadamente 207°C e exotérmicos a aproximadamente 209°C devido a re-cristalização de fusão nas curvas térmicas diferenciais como mostrado na Fig. 1, que é claramente diferente da forma A de piretanido como mostrado na Fig. 3. Na difracçãò de pó por raios-X, todos os picos incluindo os picos característicos da forma A de piretanido (2Θ = 8,3, 10,3, 13,2, 20,7 e 21,7°) desaparecem e é mostrado um padrão halo (Ver, J. Pharm. Pharmacol., 1992, Vol. 44, pp. 627 - 633) . Os resultados da análise de difracçãò de pó por raios- -X do piretanido amorfo presente e da forma A de piretanido são mostradas nas Figs. 4 e 6, respectivamente. 0 espectro de absorção no infravermelho revela que dois picos à volta de 17 00 cm-1 atribuíveis a uma vibração de tensão no ácido carboxílico da forma A de piretanido 7 foram deslocados para um lado do número de onda um pouco superior para formar um pico, enquanto os dois picos da forma A de piretanido a 3359 cm"1 atribuível a uma vibração de tensão na sulfonamida e a 3411 cm'1 atribuível a uma vibração de tensão no ácido carboxílico têm um espectro de absorção que forma um pico com uma curva com ressalto a 3386 cm-1. 0 espectro de absorção de infravermelho do piretanido amorfo presente e da forma A de piretanido são'mostrados nas Figs. 7 e 9, respectivamente.

Confirmou-se que o piretanido amorfo presente continha uma molécula de água por duas moléculas de piretanido de acordo com a determinação de humidade, enquanto a forma A de piretanido quase não contém água. Tendo em vista a solubilidade numa solução aquosa a vários valores de pH, o piretanido presente num ambiente ácido mostrou uma solubilidade de 15,2 mg/100 ml e de 6,5 mg/100 ml num tampão a um valor de pH de 1 e 3, que aumentou de um factor de 2,0 e 1,5 em relação à forma A de piretanido, respectivamente. Para além disso, o piretanido amorfo num meio neutro mostrou uma solubilidade de 901,3 mg/100 ml num tampão a um valor de pH de 6,8, que aumentou de um factor de 4,5 em relação à forma A de piretanido. O piretanido polimorfo presente mostra, como estabelecido acima, picos característicos diferentes dos cristais de piretanido anteriormente conhecidos . nas curvas térmicas diferenciais, na análise de difracção de pó por raios-X e no espectro de absorção no infravermelho (ver Fig. 2, 3, 5, 6, 8, 9) .

Em conformidade com o processo presente para a preparação de um piretanido polimorfo, o piretanido é primeiro dissolvido numa solução aquosa de uma base à temperatura ambiente com 8 Γ

agitação. 0 solvente que é empregue na presente invenção inclui água e solvente orgânico aquoso como o álcool aquoso, e. g. o metanol aquoso, o etanol aquoso, o propanol aquoso e os análogos. A solução aquosa de uma base inclui, por exemplo, as soluções aquosas de bases como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio e os análogos. Uma solução aquosa básica de piretanido tem um valor de pH de 11 - 13, de preferência um valor de pH de 12. À solução aquosa básica de piretanido é em seguida adicionada uma solução aquosa de um ácido para ajustar o valor de pH da solução resultante para um intervalo inferior a 3,50, de preferência um valor de pH de 2,0 - 3,4. O valor de pH a ser ajustado aqui é significativo e um piretanido polimorfo puro pode ser obtido dentro de um intervalo de pH como definido acima. Num intervalo de pH não inferior a 3,50 e não superior a 3,87, obtém-se uma mistura do piretanido polimorfo presente e de um outro piretanido amorfo diferente e em seguida é indesejavelmente necessário realizar um procedimento adicional de separação dos cristais das duas formas. A um intervalo de pH não inferior a 3,87, obteve-se o piretanido amorfo puro como estabelecido acima. A solução aquosa de um ácido que é empregue na presente invenção inclui uma solução aquosa de ácidos inorgânicos ou orgânicos como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico ou o ácido acético, e uma solução aquosa de ácido clorídrico é particularmente preferida. Os precipitados assim separados (o piretanido polimorfo presente) são em seguida recuperados por filtração e secos na presença de um agente de secagem com o pentóxido de fósforo e análogos sob pressão reduzida, de preferência 2 kPa (15 mmHg)) ou inferior, à 9 Γ ^ temperatura ambiente por um periodo de 10 ou mais horas, de preferência por um periodo de 12 - 15 horas. 0 piretanido polimorfo presente está confirmado ser um dos piretanidos polimorfos de acordo com HPLC e TLC e em seguida investigam-se as propriedades físico-químicas destes, assim como a solubilidade numa solução aquosa de vários valores de pH.

As diferenças nas propriedades entre o piretanido polimorfo presente e o piretanido na forma A serão discutidas aqui em baixo de um ponto de vista das propriedades físico-químicas, utilizando análise térmica (curva térmica diferencial), análise de difracção de pó por raios-X e espectro de absorção no infravermelho. O piretanido polimorfo presente mostra, nas curvas térmicas diferenciais, picos contínuos endotérmicos a aproximadamente 132°C e exotérmicos a aproximadamente 143°C e um pico de fusão a aproximadamente 224°C como mostrado na Fig. 2, que é claramente diferente da forma A de piretanido a aproximadamente 224 °C como mostrado na Fig. 2, o que é claramente diferente da forma A de piretanido como mostrado na Fig. 3. Na difracção de pó por raios-X, uma parte dos picos característicos da forma A de piretanido (2Θ = 8,3, 10,3, 13,2, 20,7 e 21,7°) desaparece e aparecem novos picos (2Θ = 10,5, 12,2, 15,6, 19,1, 19,9, 22,0, 22,8, 25,6 e 30,6°). Os resultados da análise de difracção de pó por raios-X do piretanido polimorfo presente e da forma A de piretanido são mostrados nas Figs. 5 e 6, respectivamente. 0 espectro de absorção no infravermelho revela que dois picos à volta de 1700 cm'1 atribuíveis a uma vibração de tensão no ácido carboxílico da forma A de piretanido foram deslocados para um lado do número de onda superior, enquanto os dois picos da forma A de piretanido a 3359 cm-1 atribuível a uma vibração de tensão na sulfonamida e a 3411 cm"1 10

V ^ --cw atribuível a uma vibração de tensão no ácido carboxílico têm um espectro de absorção que forma um pico com uma curva com ressalto a 3386 cm-1. Os espectros de absorção no infravermelho do piretanido polimorfo presente e da forma A de piretanido são mostrados nas Figs. 8 e 9, respectivamente. 0 piretanido polimorfo presente tal como obtido pelo processo descrito acima continha uma molécula de água por duas moléculas de piretanido de acordo com a determinação de humidade, enquanto a forma A de piretanido quase não contém água.

Tendo em consideração a solubilidade numa solução aquosa a vários valores de pH, o piretanido presente num meio ácido mostrou solubilidades de 12,2 mg/100 ml e de 6,7 mg/100 ml num tampão a um valor de pH de 1 e 3, tendo todos aumentado de um factor de 1,6 em relação à forma A de piretanido. Para além disso, o piretanido polimorfo presente num meio neutro mostrou uma solubilidade de 927,3 mg/100 ml num tampão a um valor de pH de 6,8, que aumentou de um factor de 4,8 em relação à forma A de piretanido. A invenção também se refere a preparações farmacêuticas compreendendo um composto de piretanido amorfo ou de piretanido polimorfo.

As preparações farmacêuticas contêm uma quantidade efectiva do piretanido amorfo activo ou de piretanido polimorfo e se necessário outros compostos activos em conjunto com um excipiente inorgânico ou orgânico farmaceuticamente utilizável. A administração pode ser realizada intranasalmente, intravenosamente, subcutaneamente ou oralmente. A dosagem do 11 ' L·. Κ composto activo depende das espécies de mamíferos, do peso do corpo, da idade e da forma de administração.

As preparações farmacêuticas da presente invenção são preparadas num processo de dissolução, mistura, granulação ou revestimento conhecidos per si.

Para uma forma de administração oral, os compostos activos são misturados com os aditivos vendidos para esse fim como os excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes e levados através dos métodos do costume a formas de administração adequadas como os comprimidos, os comprimidos revestidos, as cápsulas de gelatina rija, as supensões alcoólicas aquosas ou oleosas ou as soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Os excipientes inertes que podem ser utilizados são, por exemplo, a goma arábica, a magnésia, o carbonato de magnésio, o fosfato de potássio, a lactose, a glucose, o fumarato de estearilo magnésio ou o amido, em particular o amido de milho. A preparação neste caso pode ser grânulos secos ou húmidos. Os excipientes ou solventes oleosos adequados são, por exemplo, óleos vegetais ou animais, como o óleo de girassol ou o óleo de fígado de bacalhau.

Para administração sub-cutânea ou intravenosa, os compostos activos ou os seus sais toleráveis fisiologicamente são levados a soluções, suspensões ou emulsões, se apropriado com as substâncias vendidas para esse fim como os solubilizantes, os emulsionantes ou outros auxiliares. Os solventes adequados são, por exemplo, a água, os álcoois ou soluções salinas fisiológicas, como o etanol, o propanodiol ou o glicerol, e soluções de açúcar como as soluções de glucose ou de manitol ou misturas dos referidos solventes. 12 \

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Exemplo 1

Preparação de Piretanido Amorfo A 10 g de forma A de piretanido adicionou-se 1000 ml de hidróxido de sódio 0,1 N e dissolveu-se à temperatura ambiente. À solução resultante adicionou-se 160 ml de ácido clorídrico 0,5 N com agitação a 700 rpm. Após a separação do precipitado foi redissolvido, adicionaram-se mais 35 ml de ácido clorídrico 0,5 N para ajustar o valor de pH para 4,0, e a forma amorfa assim separada foi recuperada por filtração e em seguida seca sobre pentóxido de fósforo sob pressão reduzida à temperatura ambiente por um período de 12 horas para obter 9,2 g do produto desejado.

Exemplo 2

Confirmação do Piretanido Polimorfo

1) Confirmação do piretanido por HPLC A forma amorfa obtida como descrito no Exemplo 1 foi analisada por HPLC com vista a confirmar que era piretanido, como estabelecido a seguir abaixo.

Pesou-se aproximadamente 15 mg da forma amorfa e dissolveu--se em 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N e em seguida adicionou-se água para perfazer um volume exacto de 10 ml. Tomou-se um alíquota de 2 ml desta solução e levou-se a um volume exacto de 25 ml com metanol, e utilizou- 13 Γ

t se esta solução como solução amostra. Realizou-se o ensaio com 15 μΐ de uma amostra sob as condições seguintes: [Condições de operação] Dêtêctôr : fotómetro de absorção de ultravioleta (comprimento de onda : 254 nm)

Coluna: coluna èm âçõ inoxidável dè 4 mm de diâmetro interno e 30 cm de comprimento, enchimento de sílica gel de òctadêcilsilicato (diâmetro de partícula dê 10 μία) (pBondàpâk C18)

Fase Móvel: mistura de metanol, água e ácido acético glacial (60:40:0,2). Consequentemente, a forma amorfa obtida como descrito no Exemplo 1 mostrou picos com o mesmo tempo de retenção do piretanido.

2) Confirmação do piretanido por TLC A forma amorfa obtida como descrito no Exemplo 1 foi analisada por TLC com vista a confirmar que era piretanido.

Pesou-se aproximadamente 10 mg da forma amorfa e dissolveu--se em 1 ml de metanol, e utilizou-se esta solução como solução amostra. Colocou-se 10 μΐ da solução amostra num prato de camada fina e desenvolveu-se còm um solvente dê desenvolvimento até uma distância de aproximadamente 10 cm e em seguida o prato de camada fina foi seco ao ar. O prato foi irradiado com luz ultravioleta (254 nm) e em seguida observou-se. 14 V Γ

\!

[Condições de operação]

Prato de camada fina: Prato de sílica gel 60F254 pré-re-vestido com uma espessura 0,25 mm (disponível na E. Merck AG)

Solvente de revelação: uma mistura de isopropanol, benzeno e ácido acético glacial (14:6:1), uma mistura de clorofórmio, metil etil cetona e ácido acético glacial (50:50:1), uma mistura de isopropanol, metil etil cetona e ácido acético glacial (50:50:1).

Consequentemente, a forma amorfa obtida como descrito no Exemplo 1 mostrou o mesmo valor de Rf que o piretanido nos três solventes de revelação como definido acima.

Exemplo 3

Análise Instrumental do Piretanido (curva térmica diferencial, difracção de pó por raios-X e espectro de absorção no infravermelho) A forma amorfa obtida como descrito no Exemplo 1 foi analisada com curva térmica diferencial (Rigaku Denki K.K., Type: 8085E2), difracção de pó por raios-X (Mac Science K.K., Type: MXP3) e espectro de absorção no infravermelho (JEOL Co., Type: JIR5500), utilizando a forma A de piretanido como controlo. Os resultados são mostrados nas Figs. 1, 3, 4, 6, 7, 9. 15

V

L-Cj

Exemplo 4

Determinação da Humidade do Piretanido Amorfo 0 conteúdo em humidade de aproximadamente 10 mg do piretanido amorfo obtido como descrito no Exemplo 1 foi determinado através de um dispositivo de determinação da humidade (Hiranuma Sangyo K.K., Type: AQ 5).

Consequentemente, o conteúdo em humidade como determinado pelo dispositivo foi aproximadamente 0,22 mg. Com base no peso molecular do piretanido (367,40) e no peso molecular da água (18,0), verificou-se que está incluída uma molécula de água por duas moléculas de piretanido.

Exemplo 5

Solubilidade do Piretanido Amorfo 0 piretanido amorfo obtido como descrito no Exemplo 1 foi analisado em relação à solubilidade num tampão a vários valores de pH através de um ensaio de dissolução, utilizando a forma A de piretanido como controlo.

Adicionou-se uma quantidade suficiente de piretanido amorfo para assegurar a sobressaturação a 500 ml de cada um dos tampões a diferentes valores de pH como indicado abaixo, e aproximadamente 10 ml de uma solução foram analisados a intervalos apropriados e filtrados utilizando filtros de 0,45 |xm. Deitou-se fora 5 ml da solução inicial e a restante foi utilizada como solução amostra e, se necessário, diluída com o mesmo tampão. A solubilidade foi determinada por absorvância a 275 nm. 16 V y

[Condições Operacionais]

Tampão: pH 1 Sistema de cloreto de potássio-ácido clorídrico pH 3 Sistema de cloreto de sódio-glicina- -ácido clorídrico pH 6,8 JP XII, segundo fluído Temperatura da solução: 37°C Volume de solvente: 500 ml

Velocidade de rotação: 200 rpm

Consequentemente, o piretanido amorfo mostrou uma solubilidade de 15,2 mg e 6,5 mg em 100 ml de cada um dos tampões a um valor de pH de 1 e 3, respectivamente, e a solubilidade respectiva aumentou de um factor de 2,0 e 1,5 em relação à forma A de piretanido (7,5 mg/100 ml a um valor de pH de 1 e 4,2 mg/100 ml a um valor de pH de 3). O piretanido amorfo num meio neutro mostrou uma solubilidade de 901,3 mg em 100 ml de um tampão a um valor de pH de 6,8 e a sua solubilidade aumentou de um factor de 4,7 em relação à forma A de piretanido (193,8 mg/100 mg).

Em consequência dos resultados acima, o piretanido amorfo presente pode mostrar uma solubilidade numa solução aquosa em meios ácidos e neutros, especialmente num meio neutro. Por exemplo, a solubilidade a 37°C num tampão a um valor de pH de 1 do piretanido amorfo presente aumentou de um factor de 2 e 1,2 em relação às formas A e B de piretanido, respectivamente, enquanto a sua solubilidade aumentou de um factor de 4,7 e 4,6 a 37°C num tampão a um valor de pH de 6,8 em relação às formas A e B de piretanido, respectivamente. Como o suco gástrico tem um 17

V ^ L-C, valor de pH de aproximadamente 1 e uma injecção é normalmente ajustada para um estado neutro, o piretanido amorfo presente tem uma biodisponibilidade superior e pode ser preferivelmente utilizado para uma preparação farmacêutica para administração oral e injecção.

Exemplo 6

Preparação de Piretanido Polimorfo A 10 g da forma A de piretanido adicionou-se 1000 ml de hidróxido de sódio 0,1 N e dissolveu-se à temperatura ambiente. À solução resultante adicionou-se 160 ml de ácido clorídrico 0,5 N com agitação a 700 rpm. Após a separação do precipitado redissolveu-se, adicionaram-se mais 35 ml de ácido clorídrico 0,5 N para ajustar a um valor de pH de 4,0, e a forma amorfa assim separada foi recuperada por filtração e em seguida seca sobre pentóxido de fósforo sob pressão reduzida à temperatura ambiente durante um período de 12 horas para obter 9,5 g do polimorfo desejado.

Exemplo 7

Confirmação do Piretanido Polimorfo

1) Confirmação do piretanido por HPLC A forma amorfa obtida como descrito no Exemplo 6 foi analisada por HPLC com vista a confirmar que era piretanido, como estabelecido a seguir em baixo. 18 \l

Li t

Pesou-se 15 mg da forma amorfa e dissolveu-se em 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N e em seguida adicionou-se água até perfazer um volume exacto de 10 ml. Tomou--se uma aliquota de 2 ml desta solução e perfez-se até um volume exacto de 25 ml com metanol, e utilizou-se esta solução como solução amostra. Realizou-se o ensaio com 15 μΐ de uma amostra sob as condições seguintes: [Condições operatórias]

Detector: fotómetro de absorção no ultravioleta (comprimento de onda: 254 nm)

Coluna: coluna de aço inoxidável de 4 mm de diâmetro interno e 30 cm de comprimento, enchimento de sílica gel octadecilsililada (diâmetro de partículas de 10 μιη) ^Bondapak C18)

Fase móvel: mistura de metanol, água e ácido acético glacial (60:40:0,2).

Consequentemente, a forma amorfa obtida como descrito no Exemplo 6 mostrou picos como o mesmo tempo de retenção do piretanido.

2) Confirmação do piretanido por TLC A forma amorfa obtida como descrito no Exemplo 6 foi analisada por TLC com vista a confirmar que era piretanido.

Pesaram-se aproximadamente 10 mg da forma amorfa e dissolveu-se em 1 ml de metanol, e utilizou-se esta solução como solução amostra. Colocou-se 10 1 da solução de ensaio num prato de camada ^fúna e foi feita a revelação com um solvente de 19 \ \

revelação até uma distância de aproximadamente 10 cm e em seguida o prato de camada fina foi seco ao ar. Irradiou-se o prato com luz ultravioleta (254 nm) e em seguida observou-se.

[Condições operatórias]

Prato de camada fina: Prato pré-revestido de silica gel 60F254 com uma espessura 0,25 mm {disponível na E. Merck AG)

Solvente de revelação: mistura de isopropanol, benzeno e ácido acético glacial (14:6:1), uma mistura de clorofórmio, metil etil cetona e ácido acético glacial (50:50:1), uma mistura de isopropanol, metil etil cetona e ácido acético glacial (50:50:1).

Consequentemente, a forma amorfa obtida como descrito no Exemplo 6 mostrou o mesmo valor de Rf que o piretanido nos três solventes de desenvolvimento como definido acima.

Exemplo 8

Análise Instrumental do Piretanido (Curva térmica diferencial, difracção de pó por raios-X e espectro de absorção no infravermelho). O piretanido polimorfo obtido como descrito no Exemplo 6 foi analisado através de curva térmica diferencial (Rigaku Denki K.K., Type: 8085E2), difracção de pó por raios-X (Mac Science K.K., Type: MXP3) e espectro de absorção no infravermelho (JOEL Co., Type: JIR5500), utilizando a forma A de piretanido como controlo. Os resultados são mostrados nas Figs. 2, 3, 5, 6, 8, 20 9.

Exemplo 9

Determinação da Humidade do Piretanido Polimorfo

Determinou-se o conteúdo em humidade de aproximadamente 10 mg de piretanido polimorfo obtido como descrito no Exemplo 6 através de um dispositivo de determinação de humidade (Hiranuma Sangyo K.K., Type: AQ 5).

Consequentemente, o conteúdo em humidade como determinado pelo dispositivo foi aproximadamente 0,25 mg. Com base no peso molecular do piretanido (367,40) e no peso molecular da água (18,0), verificou-se que estava incluída uma molécula de água por duas moléculas de piretanido.

Exemplo 10

Solubilidade do Piretanido Polimorfo 0 piretanido polimorfo obtido como descrito no Exemplo 6 foi analisado em relação à solubilidade num tampão a vários valores de pH através de um ensaio de dissolução, utilizando a forma A de piretanido como controlo.

Adicionou-se uma quantidade suficiente de piretanido amorfo para assegurar a sobressaturação a 500 ml de cada um dos tampões a vários valores de pH como indicado abaixo, e aproximadamente 10 ml de uma solução foi retirada como amostra a intervalos apropriados e filtrada utilizando filtros de 0,45 μτη. Deitaram--se fora os 5 ml iniciais de solução e a restante foi utilizada como solução amostra e, se necessário, diluída com o mesmo 21

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tampão, se necessário, a solubilidade foi determinada por absorvância a 275 nm.

[Condições Operatórias]

Tampão: pH 1 Sistema de cloreto de potássio-ácido clorídrico pH 3 Sistema de cloreto de sódio-glicina--ácido clorídrico pH 6,8 JP XII, segundo fluído

Temperatura da solução: 37°C Volume de solvente: 500 ml

Velocidade de rotação: 200 rpm

Consequentemente, o piretanido polimorfo mostrou uma solubilidade de 12,2 mg e 6,7 mg em 100 ml de cada um dos tampões a um valor de pH de 1 e 3, respectivamente, e a solubilidade respectiva aumentou de um factor de 1,6 em relação à forma A de piretanido (7,5 mg/100 ml a um valor de pH de 1 e 4,2 mg/100 ml a um valor de pH de 3). O piretanido polimorfo num meio neutro mostrou uma solubilidade de 927,3 mg em 100 ml de um tampão a um valor de pH de 6,8 e a sua solubilidade aumentou de um factor de 4,8 em relação à forma A de piretanido (193,8 mg/100 mg).

Em consequência dos resultados acima, o piretanido polimorfo presente pode mostrar uma solubilidade superior numa solução aquosa em meios ácidos e neutros, especialmente num meio neutro. Por exemplo, a solubilidade a 37°C num tampão a um valor de pH de 1 do piretanido polimorfo presente aumentou de um factor de 1,6 em relação à forma A de piretanido e uma solubilidade aproximadamente similar à forma B de piretanido, e também 22 aumentou cie um factor de 4,8 e 4,7 em relação às formas A e B de Pi^etan^do, respectivamente a 37°c num tampão a um valor de pH de 6,8. Como o suco Çfástrico tem um valor de pH de aProximadamente 1 e uma mjecçâo é normalmente ajustada para um estado neutro, o piretanido polimorfo presente tem uma diodisponibilidade superior e pode ser preferivelmentè utilizado Para uma preparação farmacêutica para administração oral e lnjecção.

Lisboa, 9 de Outubro de 2000

JCIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 23

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Piretanido amorfo tendo as seguintes caracteristicas: (a) picos exotérmicos a aproximadamente 136°C e aproximadamente 209°C, (b) um pico endotérmico a aproximadamente 207°C, e (c) um pico de fusão a aproximadamente 225°C, em curvas térmicas diferenciais; (d) um padrão halo sem picos de difracção (2Θ) em análise de difracção de pó por raios-X; e (e) absorções caracteristicas à volta de 1700 cm-1 e 3200 -- 3500 cm”1 num espectro de absorção no infravermelho.
2. Processo para a preparação de piretanido amorfo de acordo com a reivindicação 1, que compreende a dissolução do piretanido em solução aquosa de uma base, ajustamento do valor do pH da solução para um intervalo de pH não inferior a 3,87 e não superior a 4,37 através de um ácido e recuperação do precipitado assim formado.
3. Piretanido polimorfo tendo as seguintes caracteristicas: (a) um pico endotérmico a aproximadamente 132°C, (b) um pico exotérmico a aproximadamente 143°C, e (c) um pico de fusão a aproximadamente 224°C, 1 t ' u em curvas térmicas diferenciais; (d) picos de difracção (2Θ) a 10,5, 12,2, 15,6, 19,1, 19,9, 22, 0, 22,8, 25, 6 e 30,6 em análise de difracção de pó por raios-X; e (e) absorções caracteristicas à volta de 1700 cm-1 e 3200 -- 3500 cm-1 num espectro de absorção no infravermelho.
4. Processo para a preparação de piretanido polimorfo de acordo com a reivindicação 3, que compreende a dissolução do piretanido numa solução aquosa de uma base, ajuste do valor do pH da solução através de um ácido para um intervalo de pH inferior a 3,5 e recuperação do precipitado assim formado.
5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 3 para utilização como medicamento.
6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 3 para utilização como medicamento para o tratamento e para a prevenção de edema.
7. Preparação farmacêutica contendo piretanido, em que o piretanido está de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 3.
8. Processo para a produção de uma preparação de acordo com a reivindicação 7, que compreende levar um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 3 a uma forma de administração adequada em conjunto com um excipiente 2 fisiologicamente aceitável e, se apropriado, outros aditivos ou auxiliares.
9. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 3 para a preparação de uma preparação farmacêutica para o tratamento e para a prevenção de edema. Lisboa, 9 de Outubro de 2000

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